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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호 특집 (Special Review) - 다제내성균감염의위협 다제내성결핵의진단과치료 울산대학교의과대학서울아산병원호흡기내과 심태선 Diagnosis and Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis Tae Sun Shim Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Despite global efforts to control tuberculosis (TB), multidrug-resistant TB (MDR-TB) is still a serious problem worldwide. The diagnosis of MDR-TB is based on mycobacterial culture followed by drug susceptibility testing, with results available in weeks to months. This requirement calls for rapid direct tests, especially genotypic tests, in which specimens are amplified directly for the detection of MDR-TB. The treatment of MDR-TB is challenging because of the high toxicity of second-line drugs and the longer treatment duration required compared to drug-susceptible TB. The selection of drugs in MDR-TB is based on the treatment history, drug susceptibility results, and TB drug resistance patterns in each region. Recent World Health Organization guidelines recommend the use of at least four second-line drugs (i.e., a newer fluoroquinolone, an injectable agent, prothionamide, and cycloserine or para-aminosalicylic acid) in addition to pyrazinamide. Kanamycin is the initial choice of an injectable drug, and newer fluoroquinolones include levofloxacin and moxifloxacin. For extensively drug-resistant TB, group 5 drugs such as linezolid and clofazimine need to be included. New drugs such as delamanid and bedaquiline have recently been approved for treating MDR-TB and other agents with novel mechanisms of action that can be given for shorter durations (6-12 months) for MDR-TB are under investigation. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Multidrug-resistant tuberculosis; Diagnosis; Treatment 서론다제내성결핵 (multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB) 은가장중요한항결핵약제인 isoniazid (INH) 와 rifampicin (RIF) 에내성인결핵을의미한다. 전세계적인노력에도불구하고 아직 MDR-TB 는세계보건에서중요한역할을차지하고있다. 국내에서도초치료환자의 2.7%, 재치료환자의 14% 가 MDR-TB 로높은수준의약제내성률을보여주고있다 [1]. MDR-TB 의발생은부적절한약제복용, 부적절한처방등의의원성 (iatrogenic) 원인으로획득내성 (acquired resistance) 으로 Correspondence to Tae Sun Shim, M.D. Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , shimts@amc.seoul.kr Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 5, 발생하는경우와처음부터 MDR-TB 균에의하여감염 / 발병되는경우가있다 ( 초회내성, primary resistance). 따라서 MDR-TB 의퇴치를위하여는 1차표준치료가적절하게처방 / 복용되어획득내성없이성공적으로치료가종료되어야하며, 초회내성을방지하기위해서는 MDR-TB 환자의신속하고도적절한치료및격리를통하여추가감염을예방하여야한다. MDR-TB 의진단은전통적으로배지를이용한약제감수성검사 (drug susceptibility test, DST) 를이용하여진단되어왔으나결과보고까지시간이오래걸리는것이주요단점이다. 따라서최근에는신속하게결과확인이가능한결핵균유전자형약제감수성검사 (genotypic DST) 가많이이용되고있다. 그러나약제내성의빈도가낮은지역에이검사를모든환자에서사용하면양성예측도 (positive predictive value) 가낮아잘못된결과로혼란을초래할수있으므로적절한대상자군을선택하여유전자형 DST를사용하여야한다. 1940년대중반에항결핵약제의개발이래로폐결핵은내과적질환이되었다. 이후약제감수성결핵의경우치료순응도만좋으면아주우수한치료성공률을보여주고있다. 그러나 MDR-TB 치료약제들은독성이높고, 약제비용이고가이며치료기간도 2년정도의장기간을요하게된다. 그럼에도불구하고치료성적은약제감수성결핵에비하여저조하다. 병변이국소적이고치료할약물의선택이쉽지않은경우에는수술적절제술도고려하여야한다. 최근새로운약제의개발, 기존에항결핵약제로분류되지않은약제의항결핵치료제로의사용, 기존의항결핵약제의새로운조합등을이용하여치료성공률을높이거나치료기간을단축시키고자하는연구가지속적으로진행되고있다. 국내에서도최근 bedaquiline, delamanid 같은약제들이 MDR-TB 의신약으로승인을받았다. 본장에서는새로운약제내성결핵의진단법, 특히유전자형방법및자동화방법을이용한상업화된검사법, MDR-TB 치료에서의최근의지침, 연구성과등실제진료에서필요한내용을위주로언급하고자한다. 수술적치료는본장에서제외하였다. 본론항결핵약제감수성검사 DST는크게표현형 (phenotypic) 검사방법과유전자형검 사방법으로구분할수있다. 표현형검사는전통적으로고체혹은액체배지를이용하여특정항결핵약제가포함된배지에균을접종후배양여부를관찰하는방법으로결과보고까지시간이오래걸리는것이단점이다. 국내연구결과고체배지를이용하는경우항결핵치료시작약 3개월후에 DST 결과를확인할수있었다 [2]. 표현형 DST 중에서도 calorimetric redox-indicator법, nitrate reductase법, 박테리오파지법, microscopic observation drug susceptibility (MODS) 법등신속하게약제내성결과를확인할수있는방법들이있으나국내에서보편적으로사용되지는않고있다. 유전자형검사는항결핵약제의내성에관여하는유전자의특정부위의돌연변이를확인하여내성여부를검사하는방법으로객담검체내에소수의결핵균이있어도검출이가능하므로신속히결과확인이가능한장점이있다. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 는최근 MDR-TB 의신속진단을위하여상업화된 line probe assays를사용할것을권고하였다 [3]. 이검사를이용하면 2-3일내에 INH와 RIF에대한 DST 결과의확인이가능하다. 본장에서는최근에사용중인검사방법중 MTBDRplus (Hain Lifescience, Nehren, Germany) 검사법과 Xpert MTB/RIF (Cepheid Inc., Sunnyvale, CA, USA) 검사법을설명하고자한다. MTBDRplus 검사법은 INH와 RIF 내성관련유전자돌연변이를검출하는방법이다. 주로항산균도말양성검체혹은균주를대상으로사용한다. INH 내성진단은 katg, inha 유전자의돌연변이를검출하고, RIF 내성의진단은 rpob 유전자의돌연변이를검출한다. 모든약제내성이위의유전자의돌연변이만으로발생하는것은아니므로약제내성진단의민감도는 100% 에이르지못한다 ( 위음성 ). 메타분석결과 INH 내성진단의민감도는 88.7%, 특이도는 99.2% 이고, RIF 내성진단의민감도는 98.4%, 특이도는 98.9% 이었다 [4]. 이후남아프리카에서항산균도말양성검체를대상으로진료현장에서시행한연구에서 INH 내성진단의민감도는 94.2%, 특이도는 99.7% 이었고, RIF 내성진단의민감도는 98.9%, 특이도는 99.4% 로매우높았다 [5]. 최근국내에서발표된연구에의하면 428명 (168 임상검체및 260 배양균주 ) 에서 INH 내성진단의민감도는 93.8%, 특이도는 98.3%, RIF 내성진단의민감도는 96.6%, 특이도는 98.9% 로매우높음을보여주었다 [6]. 약제내성이진단되는경우는특정한돌연변이가검출되고그에해당되는정상 (wild type) 밴드가

3 - Tae Sun Shim. Multidrug-resistant tuberculosis - 소실되는경우와특정한돌연변이검출은없이단지정상밴드의일부가소실되는경우로구분할수있다. 첫번째의경우는확실하게약제내성을유발하는돌연변이를검출하기위하여제작된 probe 밴드가양성이므로확실히약제내성이있다고간주하면된다. 반면에정상밴드만소실된경우에는돌연변이의종류는알수없다. 이중일부는잠재돌연변이 (silent mutation) 이어서실제약제내성을유발하지않을수도있으며 ( 위양성 ) [7], 일부는표현형 DST는감수성이나유전자형 DST는내성으로진단되어양결과가불일치하는경우가있다 (disputed mutation). 불일치의원인으로는표현형 DST 에서사용하는약제의임계농도 (critical concentration) 가잘못설정되어감수성으로판단되지만실제로는내성을유발하는돌연변이가있는경우 ( 저농도내성 ), 실제로돌연변이가약제내성유발과무관할가능성, 또는내성돌연변이가발생했음에도실제로는타보상기전에의하여감수성을유지하는경우등을열거할수있다. 양검사결과가불일치하는경우에는검사를반복해보거나혹은유전자염기서열결정법을시행한다 [8]. Xpert MTB/RIF 검사는자동화된장비를이용하여 real-time PCR 방법으로결핵의진단및 RIF 약제내성의진단에사용되며, 검체채취후약 2시간내에결과를확인할수있는현장검사법 (point of care test) 이다. 외국에서는대부분신속한결핵진단의목적으로사용되고, 부가적으로 RIF 내성을확인할수있다. 따라서항산균도말여부와상관없이결핵이의심되는환자에서진단에사용된다. 반면에, 국내에서는약제내성의위험인자 ( 과거결핵치료력, 약제내성결핵환자와접촉후결핵발병등 ) 가있거나중증결핵이어서신속한결핵및약제내성의진단이필수적인경우등에서만보험급여가인정되고있다. RIF 내성의진단은 rpob 유전자의 Rifampicin resistance-determining region (RRDR) 부위 ( 코돈 ) 를 5개부위로나누어 probe를제작하여돌연변이여부를확인한다. 따라서이검사로는어느코돈부위에돌연변이가발생하였는지는확인할수있으나특정돌연변이여부는확인할수없다. 또한 RIF 내성은진단이가능하지만 INH 내성진단이불가능하므로추가적인검사가필요하다. 임상연구 (controlled clinical trial) 에서도출된결과에의하면항산균도말음성 / 배양양성검체에서의 1회 Xpert MTB/RIF 검사의결핵진단의민감도는 72.5% 였으나 3회반복하였을경우민감도는 90.2% 로상승하였다. 진료현장에서시행한 결과를종합한자료에의하면결핵진단의민감도는항산균도말양성검체에서 99% 이상, 그리고도말음성검체에서 80% 이상이었고, RIF 내성진단의민감도는 95.1%, 특이도는 98.4% 였다 [9]. RIF 내성률이낮은지역에서는양성예측도가낮으므로 RIF 양성결과가보고되면표현형 DST 혹은다른유전자형 DST 검사를이용하여확인하는과정이필요하다. MDR-TB 의경우치료에가장중요한약제는불소화퀴놀론과 kanamycin (KM) 을포함한 2차주사제이다. MTBDRsl 검사 (Hain Lifescience, Nehren, Germany) 는이두가지약제와 ethambutol (EMB) 에대한약제내성을진단할수있는유전자형검사이다. 메타분석결과퀴놀론내성진단의민감도는간접검사시 88.8%, 직접검사시 83.5% 이었고, 특이도는간접검사시 97.9%, 직접검사시 97.4% 이었다 [10]. KM 내성진단의민감도는간접검사시 67.0%, 직접검사시 96.2% 였고, 특이도는간접검사시 99.4%, 직접검사시 99.0% 였다. 종합하면, 광범위내성결핵진단의민감도는간접검사시 63.3%, 직접검사시 90.2% 이고, 특이도는간접검사시 98.5%, 직접검사시 96.6% 였다. 따라서광범위내성결핵 (extensively drugresistant TB, XDR-TB) 진단의진단 (rule-in) 검사로는사용할수있으나전통적인표현형 DST를대체할수는없는것으로결론지었다 [10]. 다제내성결핵의치료항결핵약제항결핵약제는전통적으로 1차약제와 2차약제로구분되었었다. 그러나약제내성결핵의빈도가증가함에따라약제선택에도움을주고자약제를 5개의군으로구분하고있다 (Table 1) [11]. 1군은과거의 1차경구용약제인 INH, RIF, pyrazinamide (PZA), EMB 를포함하며 rifamycin 계열약제인 rifapentine과 rifabutin도포함된다. 2군은주사제를의미하며, 과거 1차약제에포함되었던 streptomycin (SM) 과 2차약제에포함되었던 KM, capreomycin 및 amikacin이포함된다. 그룹 3은불소화퀴놀론계항생제이며 2014년 WHO에서발표된내용에의하면 moxifloxaci, levofloxacin, gatifloxacin, ofloxacin이포함된다. Ciprofloxacin은항결핵효과가약하여명단에서제외되었다. 106명의 MDR-TB 를대상으로한후향적연구에서 levofloxacin 포함치료군의성공률은 90.0% 인반면에 ofloxacin 포함치료군의치료성공률은 79.7% 로 levofloxacin군이더높았다 [12]. 이후 ofloxacin은항결핵약제로는

4 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호통권제 657 호 Table 1. Anti-tuberculosis drugs [11] Group Description Drug 1 First-line oral anti-tb drugs Isoniazid Rifampicin Ethambutol Pyrazinamide Rifabutin Rifapentine 2 Injectable anti-tb drugs Streptomycin Kanamycin Amikacin Capreomycin 3 Fluoroquinolones Levofloxacin Moxifloxacin Garifloxacin Ofloxacin 4 Oral bacteriostatic secondline anti-tb drugs 5 Anti-TB drugs with limited data on efficacy and/or longterm safety in the treatment of drug-resistant TB TB, tuberculosis. Prothionamide Cycloserine P-aminosalicylic acid Bedaquiline Delamanid Linezolid Clofazimine Amoxicillin/Clavulanate Imipenem/Cilastatin Meropenem High-dose isoniazid Clarithromycin 간주되지만 MDR-TB 치료에는권고되지않는다. gatifloxacin 은이상혈당증 (dysglycemia) 부작용으로국내에서는사용이불가능하다. 따라서 levofloxacin 과 moxifloxacin이신세대퀴놀론에속하며 MDR-TB 의치료에권고된다. 4군은과거 2차약으로분류되던약제들이포함되며, 국내에서사용가능한약제는 prothionamide, cycloserine, para-aminosalicylic acid 이다. 5군은아직항결핵효과자료가불충분하지만일부연구에서효과가있음이보고된약제를나열한군으로, 대표적으로 linezolid가포함된다. 최근새로이 MDR-TB 의치료제로허가된 bedaquiline, delamanid 약제도아직은이군에포함되어있다 [11]. 따라서 5군약제는특히 XDR-TB의치료에는필수적이다. 5군약제를좀더자세히설명하면다음과같다. Linezolid는 oxazolidinone 계열의항생제로단백합성을저해하여다양한그람양성균, 혐기균및비정형균에작용하며, in vitro, 동물실험및임상연구결과항결핵균효과가있음이 발표되었다. 일반적인항생제로서의치료용량은최대 28일간 1일 600 mg 2회이나결핵의치료에서는이보다저용량으로사용하는것이일반적이다. 효과적인치료성적에불구하고가장큰문제점은장기간의치료로인한부작용발생이다. 가장흔한부작용은말초신경염, 시신경염및혈구감소증이다. 최근보고된전향적연구에서는난치성 XDR-TB의치료에서도균음전에효과적임이알려졌다 [13]. 이연구에서대부분의환자 (34/39 [87%]) 에서 linezolid 포함치료후 6개월이내에균음전이이루어졌다. 그러나 linezolid를복용한 38명중 31명 (82%) 에서임상적으로유의한부작용이발생하였고, 3명에서는약제를중단하여야만하였다. 이연구에서중간에 300 mg/ 일로용량을감소한군에서는 600 mg/ 일의용량을지속한군에비하여부작용의빈도가낮았다 [13]. 타보고에서도난치성 MDR/XDR-TB의치료에 300 mg/ 일용량의 linezolid 치료가효과적이며, 신경독성의부작용빈도도더낮았다 [14]. Clofazimine은지용성 riminophenazine dye 계열항생제로나병 (leprosy) 의치료제이다 [15]. 최근여러연구에서 clofazimine 이 MDR-TB 치료제에포함되어우수한치료효과를보여주면서 clofazimine 의항결핵효과에다시주목하게되었다. 그러나아직 clofazimine 의항결핵효과는불분명하다. 마우스실험에서 clofazimine 포함치료군이대조군에비하여 5개월의 2차약치료후에균배양음전율이더높음을보여주었다 [16]. MDR-TB 환자에서우수한치료효과를보여준 Bangladesh법치료에도 clofazimine 이포함되어있다 [17]. 피부변색이가장흔한부작용이며, 긴반감기 ( 약 70일 ) 때문에회복이느리지만장시간후에회복된다 [18]. 그외에 QT 연장도부작용의한가지이다. 최적용량은아직명확하지않으나주로 100 mg/ 일의용량이권고되고있다. 32명의퀴놀론내성 MDR-TB 환자 (11명은 XDR-TB) 에서 clofazimine 이포함된치료를시행한국내연구에서치료성공률은 48.4% (15/31) 였으며, 다변량분석상남자인경우와 linezolid 가치료제에포함된경우가치료성공의예측인자였다. 치료제에 linezolid가포함되지않고, 수술도시행하지않은환자중에서는단지 4명에서만치료에성공하여 clofazimine 의항결핵효과는아직명확하지않다고결론지었다 [19]. 이연구에서 9명에서부작용으로 clofazimine 치료를중단하였다 ( 피부변색 3 명, 간독성 3명, 위장장애 3명 ). 이외에도 phenothiazine, metronidazole, doxycycline, disulfiram, tigecycline, 그리고 co- trimoxazole 등의약제가항결핵효과가있음이보고된바있으

5 - 심태선. 다제내성결핵 - 나아직 WHO 약제구분 5군에포함되어있지는않다 [20]. 항결핵약제의선택최근 WHO 지침은결핵에명백하게혹은상당히높은가능성으로효과가있는 2차약제 4가지와 PZA를병합하여사용하도록권고하고있다 [21]. 약제의선택은 1군에서부터선택하여 5군까지순서대로내려가며선택한다. 1군에서는 PZA 또는 EMB를선택할수있다. RIF 내성결핵중일부는 in vitro 검사상 rifabutin 감수성이고, 후향적임상연구에서 rifabutin 감수성 MDR-TB 의치료효과가양호한것을보고한바있으나일반적으로권고되지는않는다. WHO 는 MDR-TB 에서 EMB의효과는미미하여권고하지않는다. 만일항결핵약제로선택하더라도효과적인약제의개수를계산할때포함하지않는다 [21]. 다음순서로 2군에속하는주사제중 1 가지를선택한다. MDR-TB 의치료에는 SM을제외한 KM, amikacin, capreomycin 중 1개를선택하도록권고하며, 국내에서는 KM의사용이제일먼저권고된다. SM은내성률이높고, 이독성 (ototoxicity) 의빈도가높으므로권고되지않는다 [21]. 그러나 MDR-TB 의치료성적에 SM 내성여부도영향을미치는것으로보고되어있으므로 2차주사제에는내성이지만 SM에감수성인경우에는 SM을추가한다. Capreomycin은국내에서는희귀의약품센터를통하여만구입이가능하다. KM과 amikacin은거의 100% 교차내성을보인다. Amikacin은근육주사도가능하지만주로혈관주사로사용하며, capreomycin의경우비용이고가여서주로 KM이먼저권고된다. WHO 도 KM을첫번째선택주사약제로권고한다 [21]. 그러나주사제 2가지이상의동시사용은권고되지않는다. 3군의불소화퀴놀론항생제중에서는 moxifloxacin 또는고용량 levofloxacin (750 mg/ 일이상 ) 이먼저권고된다. 최근발표된국내전향적연구에의하면 levofloxacin 및 moxifloxacin 포함한치료간에 3개월균음전율및부작용의빈도에서차이가없었다 [22]. 4군에서는 prothionamide, cycloserine, para-aminosalicylic acid의순서로선택이가능하다. 지금까지언급한약제들중에서 DST 결과, 과거치료력, 약제부작용등을고려해서약제를선택하게된다. 만일 1-4군약제중에서효과적인약제 4-5개선택이어려운상황이라면 5군에속하는약제를추가로선택해야한다. MDR-TB 의치료에서가장중요한약제는불소화퀴놀론계항생제이며, 따라서퀴놀론계항생제에도내성인결핵 (pre-xdr-tb quinolone 혹은 XDR- TB) 에서는 5군약제중가장결핵에효과적인것으로알려진 linezolid를추가하는것이일반적이다. DST 결과를모르는상태에서 MDR-TB 의고위험군이거나혹은유전자형 DST로 INH와 RIF 내성임을확인했으나타약제내성여부는아직모르는경우에는과거결핵치료력, 해당지역의약제내성양상, 지표결핵환자의약제내성양상등을참고하여경험적으로약제를선택한다. WHO 의경험적약제선택권고안에의하면 PZA, 주사제 (KM), 불소화퀴놀론 (moxifloxacin 또는 levofloxacin), prothionamide, 그리고 cycloserine 또는 para-aminosalicylic acid (cycloserine 사용이불가능한경우 ) 의병합사용을권고한다 [21]. Xperet MTB/RIF 검사에서 RIF 내성이확인되었을경우 RIF 내성균의 80-90% 는 INH에도내성이므로 MDR-TB 의확률이높다. MTBDRplus 검사처럼 INH, RIF 내성이모두확인가능한검사에서 INH 감수성, RIF 내성으로결과가나왔을때에도 MDR-TB 의가능성은아직존재한다 (INH 내성진단의민감도는 RIF 내성진단의민감도보다낮다 ). 유전자형 DST 결과 RIF 단독내성일경우 INH를치료제에포함시킬수는있으나유효한약제개수계산에서는제외하는것이안전하다. 치료기간전통적으로 MDR-TB 에대한치료기간은총치료기간 18-24개월, 균배양음전후치료기간 12-18개월이다. 최근 9,153명의 MDR-TB 환자메타분석결과, 적어도 8개월이상의집중치료기, 적어도 20개월의총치료기간이최상의치료성적을보였다. 이결과를근거로 WHO는위의치료기간을권고하였다 [21]. 그러나이처럼긴치료기간은비용, 부작용등으로치료성공률을높이기쉽지않은것이현실이다. 이로인하여 MDR-TB 환자의치료중단율이상당히높다. Van Deun 등 [17] 의연구자는 Bangladesh에서 MDR-TB 환자에서 9개월치료후우수한치료성적을보여주었다. 과거 2차약치료경력이없는 206명의 MDR-TB 환자를대상으로적어도 4개월의 gatifloxacin, clofazimine, prothionamide, EMB, PZA, KM, high-dose INH를이용한집중치료기와 5개월간의 gatifloxacin, clofazimine, EMB, PZA를이용한유지치료기치료를하여재발없이치료성공률 87.9% 를이루었다. 이 Bangladesh 연구에서 ofloxacin과 KM에대한내성률은각각 10.3%, 0% 로 년동안국내에서진단된 1,407명 MDR-TB

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 5, 환자에서의각각약제내성률 (16.6% 및 13.3%) 보다는훨씬낮았다 [23]. 이후여러후속연구에서동일한치료법을이용한 9-12개월단기간치료로계속좋은치료성적을보고하였다. 따라서이치료법은현재 STREAM 연구 (Standardized Treatment Regimen of Anti-TB drugs for patients with MDR- TB) 라는제목으로현재의표준 MDR-TB 치료와 9개월치료하는 Bangladesh법치료제의효과를비교하는연구가진행되고있다. 최근국제항결핵연맹지침에서는퀴놀론과 2차주사제에감수성을보이는 MDR-TB 환자에서 9개월의 Bangladesh법치료를권고하였다 [24]. 이외에도최근 MDR- TB/XDR-TB에대하여여러치료기간단축연구가계획 / 진행되고있다 [25]. STREAM 2기 (stage 2) 연구는 STREAM 연구에 bedaquiline을추가하여경구용치료제만으로 9개월치료하거나혹은 KM을포함하여 6개월치료하는치료의효과를무작위전향적연구로검증하고자하는연구이다. STAND 연구는 PA-824, moxifloxacin, PZA 를병합하여 MDR-TB 를대상으로 6개월치료의효과를검증하고자하며, Nix-TB 연구는 bedaquiline, PA-824, linezolid를이용하여 XDR-TB 환자에서 6개월치료하는연구이다. XDR-TB 의치료 XDR-TB는 INH, RIF, 퀴놀론및주사제에내성을보이는결핵이다. 따라서치료성적이단순한 MDR-TB 에비하여열등하다. 그러나약제선택의원칙은단순 MDR-TB 와동일하다. 즉, 1군에서시작하여 5군까지순서적으로효과적인약제를선택하여 4-5가지약제를구성하는것이다. 2군 ( 주사제 ) 과 3군 ( 불소화퀴놀론항생제 ) 에는각각여러약제가포함되는데각약제간에교차내성정도가다양하며 in vitro 검사들에의하면 100% 완벽하지않다. 따라서 XDR-TB라고하더라도일부퀴놀론항생제, 일부주사제사용을시도하게된다. 주사제중에서 SM과 2차주사제내성의발현은다른유전자돌연변이가관여한다. SM 감수성이 pre-xdr-tb 환자에서장기생존율에중요한인자로작용하므로 XDR-TB 환자라도 SM 감수성으로판명되면 SM을추가사용할수있다 [26,27]. In vitro 검사상 ofloxacin 내성균의약 50% 는 moxifloxacin에감수성을보여준다. 따라서 XDR-TB 환자에서신세대퀴놀론 (moxifloxacin 또는 levofloxacin) 을추가해서사용한다. 5군약제중에서는 linezolid 약제가가장많이연구되어있으며효과도좋다. 따라서 linezolid는당연히치료제에 포함되어야한다. 그외에도새로운항결핵약제인 bedaquiline, delaminid도치료제로포함될수있다. Clofazimine도기대되는약제이지만국내자료에서치료효과는불분명했다 [19]. 국소적인병변인경우수술적절제술도함께고려하여야한다. 국내에서 XDR-TB 환자에서적극적인치료한결과치료성공률각각 67%, 53.5% 를보여준바있다 [28,29]. 항결핵신약최근 bedaquiline과 delamanid가 MDR-TB 치료의새로운치료약제로허가를받았다 [30,31]. 그러나 MDR-TB 의치료에는병합요법이필요하므로향후새로운조합의약제에대한연구가지속될것으로예상된다. 현재난치성 MDR-TB 에서 linezolid, bedaquiline, delamanid 등약제를어떻게병합하여사용할지에대한지침은없는상태이다. Treatment Action Group 에의한 2014년 pipeline report에의하면현재임상연구가진행되고있는새로운항결핵약제로는 AZD5847 (oxazolidinone 계열 ), PA-824 (nitroimidazole 계열 ), SQ109 (ethylendiamine 계열 ), sutezolid (oxazolidinone 계열 ) 등이있다 [25]. 논쟁이있는주제들 MDR-TB 의치료에서 rifabutin 의효과 RIF와 rifabutin 간의교차약제내성률은약 90% 로알려져있다 [32,33]. 국내자료에서는 MDR-TB 균주의약 20-30% 에서 rifabtin 감수성을보인다 [34,35]. 두약제간의교차내성여부는 rpob 유전자의돌연변이양상에따라다른것으로보고되고있다. RRDR을구성하는 81 bp ( 코돈 ) 부위에서 526, 531 코돈의돌연변이는대부분 RIF 및 rifabutin 모두에내성을보인다 [36]. 반면에, 511, 516 및 522 코돈의돌연변이일부는 RIF 내성, rifabutin 감수성을유발한다 [37]. 국내후향적연구에서 rifabutin 감수성 MDR-TB 에서 rifabutin 포함한치료성적이 rifabutin 내성 MDR-TB 에비하여우수한치료성적을보여주었다 [38]. 국내결핵연구원에서시행하는약제감수성검사항목에는 rifabutin도포함되어있다. 일반적인사용용량은 300 mg/ 일이다. Ofloxacin 내성 MDR-TB 의치료에서신세대퀴놀론의효과 Levofloxacin, moxifloxacin 같은신세대퀴놀론은 ofloxacin 에비하여반감기가길고, 혈중농도피크가높으며, 분포용적 (volume of distribution) 이높으며, 최저억제농도 (minimum inhibitory concentration, MIC) 도더낮다. 결핵균퀴놀론내성

7 - Tae Sun Shim. Multidrug-resistant tuberculosis - 은결핵균의 gyra 및 gyrb 유전자의돌연변이에의하여발생한다. 가장흔한돌연변이는 gyra 유전자의코돈 90, 91, 및 94에서발생한다 [39]. 돌연변이양상에의하여 MIC값이달라지며, 예로 gyra 유전자코돈 94에서발생하는돌연변이는높은 MIC 값을갖는내성을유발한다 [40,41]. 국내 in vitro 연구에서 63 ofloxacin 내성결핵균중 35 균주 (55.6%) 는 moxifloxacin 감수성이었다 [42]. WHO는 MDR-TB 환자에서신세대퀴놀론을사용할것을권고하고있으며, XDR-TB에서도마찬가지로신세도퀴놀론사용을권고하고있다 [21]. 최근한후향적국내연구에의하면 ofloxacin 내성 MDR-TB 환자중에서 moxifloxacin 감수성인군이내성인군에비하여치료성공률이유의하게높음을보고하였다 (72.7% [16/22] vs. 41.7% [20/48], p < 0.05) [43]. 따라서결핵균 DST 시행시 ofloxacin뿐만이아니라신세대퀴놀론도포함하여 DST를시행하는것이필요하다 [44]. 현재국내결핵연구원에서는 ofloxacin과 moxifloxacin이모두 DST 대상약물로포함되어있다. 국내한후향적연구에서 levofloxacin과 moxifloxacin은치료효과및부작용면에서유사한효과를보였으며 [45], 전향적연구에서도 levofloxacin과 moxifloxacin은 3개월치료균음전율에서차이가없었다 [22]. 결론신속한 MDR-TB 의진단및성공률높은치료법의개발은전세계적으로결핵을퇴치하기위한중요한전략중의하나이다. 배양을이용한전통적인 DST에추가하여신속하게결과를확인할수있는유전자형검사법을적극적으로활용하여야하며, 특히약제내성의위험인자가있는경우에는더욱그러하다. 새로운항결핵약제의개발, 기존의타목적으로사용하던약제의결핵치료제로의사용, 기존항결핵약제의용량의변경등과함께이러한약제들을병합하여 MDR-TB 의치료에최적화된표준치료법을개발하는것도매우중요하다. 중심단어 : 다제내성결핵 ; 진단 ; 치료 REFERENCES 1. Bai GH, Park YK, Choi YW, et al. Trend of anti-tuberculosis drug resistance in Korea, Int J Tuberc Lung Dis 2007;11: Joh JS, Lee CH, Lee JE, et al. The interval between initiation of anti-tuberculosis treatment in patients with culture-positive pulmonary tuberculosis and receipt of drugsusceptibility test results. J Korean Med Sci 2007;22: World Health Organization. Molecular line probe assays for rapid screening of patients at risk of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Geneva: World Health Organization, Ling DI, Zwerling AA, Pai M. GenoType MTBDR assays for the diagnosis of multidrug-resistant tuberculosis: a meta-analysis. Eur Respir J 2008;32: Barnard M, Albert H, Coetzee G, O'Brien R, Bosman ME. Rapid molecular screening for multidrug-resistant tuberculosis in a high-volume public health laboratory in South Africa. Am J Respir Crit Care Med 2008;177: Lyu J, Kim MN, Song JW, et al. GenoType MTBDRplus assay detection of drug-resistant tuberculosis in routine practice in Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2013;17: Lippincott CK, Miller MB, Van Rie A, Weber DJ, Sena AC, Stout JE. The complexities of Xpert MTB/RIF interpretation. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: Van Deun A, Aung KJ, Hossain A, et al. Disputed rpob mutations can frequently cause important rifampicin resistance among new tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis 2015;19: World Health Organization. Policy statement: automated real-time nucleic acid amplification technology for rapid and simultaneous detection of tuberculosis and rifampicin resistance: Xpert MT. Geneva: World Health Organization, World Health Organization. The use of molecular line probe assay for the detection of resistance to second-line anti-tuberculosis drugs: expert group meeting report. Geneva: World Health Organization, World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: World Health Organization, Yew WW, Chan CK, Leung CC, et al. Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: preliminary results of a retrospective study from Hong Kong. Chest 2003;124: Lee M, Lee J, Carroll MW, et al. Linezolid for treatment of

8 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호통권제 657 호 chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2012;367: Koh WJ, Kang YR, Jeon K, et al. Daily 300 mg dose of linezolid for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: updated analysis of 51 patients. J Antimicrob Chemother 2012;67: Dey T, Brigden G, Cox H, Shubber Z, Cooke G, Ford N. Outcomes of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2013;68: Grosset JH, Tyagi S, Almeida DV, et al. Assessment of clofazimine activity in a second-line regimen for tuberculosis in mice. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: Van Deun A, Maug AK, Salim MA, et al. Short, highly effective, and inexpensive standardized treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Gopal M, Padayatchi N, Metcalfe JZ, O'Donnell MR. Systematic review of clofazimine for the treatment of drug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17: Yoo JW, Lyu J, Lee SD, Kim WS, Kim DS, Shim TS. Clinical experience of using clofazimine to treat multidrug-resistant tuberculosis [Correspondence]. Int J Tuberc Lung Dis 2013;17: Alsaad N, Wilffert B, van Altena R, et al. Potential antimicrobial agents for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2014;43: World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Geneva: World Health Organization, Koh WJ, Lee SH, Kang YA, et al. Comparison of levofloxacin versus moxifloxacin for multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: Kim DH, Kim HJ, Park SK, et al. Treatment outcomes and long-term survival in patients with extensively drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Guidelines for clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis. Paris; Clayden P, Collins S, Daniels C, et al pipeline report. HIV, hepatitis C virus (HCV), and tuberculosis (TB). Drugs, diagnostics, vaccines, preventive technologies, research toward a cure, and immune-based and gene therapies in development. HIV i-base/treatment Action Group. London/ New York: Hwang SS, Kim HR, Kim HJ, et al. Impact of resistance to first-line and injectable drugs on treatment outcomes in MDR-TB. Eur Respir J 2009;33: Kim DH, Kim HJ, Park SK, et al. Treatment outcomes and survival based on drug resistance patterns in multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182: Kwon YS, Kim YH, Suh GY, et al. Treatment outcomes for HIV-uninfected patients with multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2008; 47: Kim HR, Hwang SS, Kim HJ, et al. Impact of extensive drug resistance on treatment outcomes in non-hiv-infected patients with multidrug-resistant tuberculosis. Clin Infect Dis 2007;45: Diacon AH, Pym A, Grobusch M, et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2009;360: Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012;366: Telenti A. Genetics of drug resistance in tuberculosis. Clin Chest Med 1997;18: Uzun M, Erturan Z, Anğ O. Investigation of cross-resistance between rifampin and rifabutin in Mycobacterium tuberculosis complex strains. Int J Tuberc Lung Dis 2002;6: Lew WJ, Park YK, Kim HJ, Chang C, Bai GH, Kim SK. The proportion of rifabutin-susceptible strains among rifampicin-resistant isolates and its specific rpob mutations. Tuberc Respir Dis 2005;59: Kim BJ, Oh SH, Cho EJ, Park SK. Cross-resistance between rifampicin and rifabutin and its relationship with rpob gene mutations in clinically isolated MDR-TB strains. Tuberc Respir Dis 2006;60: Yang B, Koga H, Ohno H, et al. Relationship between antimycobacterial activities of rifampicin, rifabutin and KRM and rpob mutations of Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother 1998;42: Williams DL, Spring L, Collins L, et al. Contribution of rpob mutations to development of rifamycin cross-resistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998;42: Jo KW, Ji W, Hong Y, et al. The efficacy of rifabutin for rifabutin-susceptible, multidrug-resistant tuberculosis. Respir Med 2013;107: Maruri F, Sterling TR, Kaiga AW, et al. A systematic review of gyrase mutations associated with fluoroquinolone-resistant Mycobacterium tuberculosis and a proposed gyrase numbering system. J Antimicrob Chemother 2012;67: Sirgel FA, Warren RM, Streicher EM, Victor TC, van Helden PD, Böttger EC. gyra mutations and phenotypic suscepti

9 - 심태선. 다제내성결핵 - bility levels to ofloxacin and moxifloxacin in clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2012;67: Xu C, Kreiswirth BN, Sreevatsan S, Musser JM, Drlica K. Fluoroquinolone resistance associated with specific gyrase mutations in clinical isolates of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis 1996;174: Park YK, Park CH, Koh WJ, et al. Cross resistance of fluoroquinolone drugs on gyra gene mutation in Mycobacterium tuberculosis. Tuberc Respir Dis 2005;59: Jo KW, Lee SD, Kim WS, Kim DS, Shim TS. Treatment outcomes and moxifloxacin susceptibility in ofloxacin-resistant multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2014;18: Farhat MR, Mitnick CD, Franke MF, et al. Concordance of Mycobacterium tuberculosis fluoroquinolone resistance testing: implications for treatment. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: Lee J, Lee CH, Kim DK, et al. Retrospective comparison of levofloxacin and moxifloxacin on multidrug-resistant tuberculosis treatment outcomes. Korean J Intern Med 2011;26: