EndoFest Korea(제4회)-편집.hwp

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서진 선
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1 A-III. Recent Advance in Imaging and Endoscopic Treatments Room A Optical Coherence Tomography 의원리및내시경응용 고려대학교생체의공학과 Principles of Optical Coherence Tomography and Its Applications with Endoscopy Beop-Min Kim Department of Biomedical Engineering, Korea University, Seoul, Korea 서론현대의료공학분야의급속한발달로인체를절개하지않고원하는부위에대한단층영상을비교적쉽게획득할수있다. 대표적인방법으로는컴퓨터단층촬영 (CT), 자기공명영상 (MRI), 양전자방출단층촬영 (PET), 초음파단층영상 (Ultrasound Tomography) 등이있다. 1990년대이후광결맞음단층영상법 (Optical coherence tomography, OCT) 이많은연구자들의관심의초점이되고있다. OCT는기존의단층촬영기법들과비교하였을때깊이방향투과는매우제한적이지만 (1~3 mm) 프로브근처에서고분해능 (1~15 μm) 의영상을얻을수있으며근적외선영역의광원을사용하기때문에인체에해가없다는장점이있다. 또한미세조직으로부터기능적정보를얻어낼수있으며, 화학적인구성성분의분석에도이용이가능하다. 광섬유를이용하여시스템을구성하는경우소요비용이비교적저렴하며사이즈가작아서이동성에서큰장점을지닐수있다. OCT의근간이되는백색광간섭계 (White light interferometry) 는뉴튼에의하여처음제안되었으나실제이용은 1987년 OCDR (Optical Coherent Domain Reflectometry, OCDR) 이란이름으로광섬유를사용하여이루어졌다. 1 이때까지는빛의결맞음길이만을이용하여 1차원상에서반사체의위치를알아내는데연구가국한되었으나 1991년 Science지에 Huang에의하여 Optical Coherent Tomography 라는이름으로논문이게재되면서 2-D 또는 3-D 단층영상취득에대한연구가본격화되었다. 2 OCT는스캐닝방법에따라시간영역 (time-domain) 방법 과주파수영역 (frequency domain) 방법이있다. 3,4 초기에는주로시간영역방법의측정방법을이용한많은연구가진행되었으나, 시간영역방법의여러가지한계점때문에최근에는대부분의시스템이주파수영역에서구성된다. OCT는스캔프로브가광섬유끝단에서매우작은형태로구성될수있어내시경형으로제작되어사용되거나기존내시경과접목되어사용되며그응용분야는지금도지속적으로넓혀지고있는추세이다. 본론 1. OCT 의기본이론 OCT 시스템은백색광간섭계의원리와공초점현미경방식의조합으로생체조직내부의미세구조를획득한다. 기본적인 OCT 시스템은가간섭성 (coherence) 이매우짧은광원을이용한마이켈슨간섭계로구성된다 (Fig. 1). 저가간섭광원 (low coherence source) 에서나온빛은광분배기 (beam splitter, BS) 에서양분되고한쪽은대물렌즈를통해생체조직 (sample) 에집광된다. 입사된빛의일부는조직내부의굴절률이서로다른물질사이에서산란이나반사를일으키게된다. 조직에의해산란된빛중에서대물렌즈의초점심도안에서산란된빛만이시스템으로되돌아오며, 최초의광분배기에서기준거울 (reference mirror) 에서반사된빛과결합된다. 이때, 사용된광원의저가간섭성 (low coherence) 에의해, 기준거울에의해반사되어나온빛과산란광사이에광경로차가가간섭거리안 제 4 회 EndoFest Korea 51

2 Fig. 1. 시간영역 OCT (TD-OCT) 시스템의구성도. Fig. 2. 스펙트럼영역 OCT (SD-OCT) 시스템의구성도. 법으로검출하여이미지를구현하게된다. 2차원과 3차원영상을얻기위한횡방향스캐닝은보통 1축 (2차원영상 ) 또는 2축 (3차원영상 ) 회전거울 (galvano-mirror) 을사용하여행해진다. 이를 B-mode 스캐닝이라한다. 초보적인 OCT 시스템은시간영역 (time domain, TD-OCT) 방법을근간으로하며, 기준거울의기계적인움직임에의한깊이방향 ( 축방향 ) 스캐닝이이루어진다 (Fig. 1). 최근에각광받고있는주파수영역 (Fourier domain) 방법은물리적인움직임에의한깊이방향스캐닝을하지않고, 샘플의간섭신호의스펙트럼특성을분석하여깊이정보를얻기때문에시간영역방법에비해이미징속도와민감도 (signal-to-noise ratio, SNR) 가크게향상된다. 주파수영역방법은 Fig. 2와같이광대역광원과검출단의분광기를사용하는스펙트럼영역 (Spectral domain, SD-OCT) 기술, Fig. 3과같이고속파장가변광원과포토다이오드를검출기로하는파장가변 (Swept source, SS-OCT) 기술이있다. 3,4 OCT 시스템은조직의단면이미지를비침습적인방법으로얻어낼수있다는것이외에간섭원리를사용함으로써아주미약한산란광까지검출할수있는장점이있다. 이는검출되는간섭신호의크기가산란광의강도의제곱근에비례하므로매우강한산란광부터미약한산란광까지넓은범위의광강도를측정할수있다. 또한, 광통신기술의발달로인해광원, 광섬유간섭계, 광검출기등의구입이용이하고저렴하여, 기초적인 OCT 시스템을쉽게꾸밀수있는장점이있다. 하지만, 실용적인 OCT 시스템을구현하기위해서는쉬운원리에비해비교적많은기술적고려가필요하게된다. 2. 광원 Fig. 3. 파장가변광원 OCT (SS-OCT) 시스템의구성도. 에있는경우에만두빛이보강또는상쇄간섭을일으키게된다. 이와같은간섭현상을시간영역방법또는주파수영역방 OCT 시스템에서사용되는광원은다음과같은 3가지정도의요구조건을만족시켜야한다. 우선 1) 생체조직에서비교적산란이적게일어나고흡수도가낮아깊은투과깊이를얻을수있는근적외선 (near infrared) 파장을발생시키고 2) 높은깊이분해능을얻기위해서짧은가간섭길이와가우시안 (Gaussian) 분포에가까운스펙트럼을가지며 3) 생체조직에의한급격한광강도감쇠를상쇄하기위해서높은복사조도 (irradiance) 를필요로한다. 따라서일반적인레이저와같은광원은사용될수없고 superluminescent diode (SLD) 나펨토초 Ti:Sapphire 레이저와비선형광섬유 (nonlinear optical fiber) 를이용한백색광원, 또는레이저빔이일정대역에걸쳐빠르게반복발진되는파장가변형레이저광원 (sweep laser source) 등이사용된다. 일반적으로 800 nm와 1000 nm 대역의광원은안구특히망막영상화에많이사용되며 1300 nm 대역의광원 52 The Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

6 A C B Fig. 5. 광대역광원의생성과이를이용한단층영상. 7 (A) 펨토초레이저와 PCF 로 super-continuum 를만든후의스펙트럼.

1300 nm 대역광원은물의흡수가높아망막의영상화에는사용되지않는다. 일반적인광원을사용할때 3~15 µm정도의깊이분해능과수십 mw 급의광강도를가질수있다.

3 A B Fig. 4. 주파수영역방법을사용한안구망막단면구조이미지 (A) 2 차원단면구조이미지및 ODT 를이용한안구망막혈관이미지 [5] (B) 3 차원안구망막단면구조이미지. 6 A C B Fig. 5. 광대역광원의생성과이를이용한단층영상. 7 (A) 펨토초레이저와 PCF 로 super-continuum 를만든후의스펙트럼. (B) 간섭무늬 (0.75 μm 해상도 ). (C) 초기단계인대장암세포의단층영상. 은그이외일반적인생체조직을영상화할때사용된다 nm 대역광원은물의흡수가높아망막의영상화에는사용되지않는다. 일반적인광원을사용할때 3~15 µm정도의깊이분해능과수십 mw 급의광강도를가질수있다. SS-OCT의경우, 고속광대역파장가변광원의개발이이미징속도와깊 이해상도등의시스템성능을크게좌우하기때문에, 현재 Fourirt Domain Mode-Locking (FDML) 레이저와같이광원의파워, 안정성, 속도를크게향상시키는연구, 필터의대역폭및속도를개선하는연구등이매우활발하게이루어지고있다. 제 4 회 EndoFest Korea 53

Fig. 6. 400 khz 의파장가변속도와 5.3 μm 의깊이해상도를갖는 SS-OCT 로획득한 2 차원및 3 차원망막영상. 9 Fig. 7. 최초의광섬유 OCT 프로브및스캔방식. 11 3. 검출부앞에서설명한바와같이시간영역방식과주파수영역방식은스캐닝방식이틀릴뿐만아니라간섭신호를검출하는방식도다르다.

현재연구되고있는주파수영역방법의 OCT 시스템은시간영역방법보다약 15~20 db 높은 SNR을갖는것으로알려져있다. 또한 2-D 이미지또는 3-D 이미지를획득하는데걸리는시간도시간영역방법보다매우빠르다. SS-OCT 의경우파장에따른간섭신호의주기를 시간영역에서매우빠르게검출하며 dual-balanced 검출기를사용할수있는장점이있다.

4 Fig khz 의파장가변속도와 5.3 μm 의깊이해상도를갖는 SS-OCT 로획득한 2 차원및 3 차원망막영상. 9 Fig. 7. 최초의광섬유 OCT 프로브및스캔방식 검출부앞에서설명한바와같이시간영역방식과주파수영역방식은스캐닝방식이틀릴뿐만아니라간섭신호를검출하는방식도다르다. 시간영역방식의검출부는도플러주파수를가지는간섭신호를추출하기위해광검출기, 증폭기, 대역통과필터, 그리고복조기로구성되어광통신이나기타간섭계의헤테로다인검출과동일한구조를가지게된다. 주파수영역방법중 SD-OCT 방법은파장에따른간섭신호의주기를검출하기때문에스펙트로미터의기본이되는회절격자와선주사카메라가필요하다. 현재연구되고있는주파수영역방법의 OCT 시스템은시간영역방법보다약 15~20 db 높은 SNR을갖는것으로알려져있다. 또한 2-D 이미지또는 3-D 이미지를획득하는데걸리는시간도시간영역방법보다매우빠르다. SS-OCT 의경우파장에따른간섭신호의주기를 시간영역에서매우빠르게검출하며 dual-balanced 검출기를사용할수있는장점이있다. 이처럼실용적인 OCT 시스템을구현하기위해서는다양한분야의지식과기술이요구되고이를통합하는기술또한중요하게된다. Fig. 2는현재안과질환을측정하기위해임상적으로쓰이고있는 OCT 이미지중하나로서 OCT를이용한생체이미징이가지는높은분해능과그효용을보여주고있다. 또한 Fig. 4는주파수영역방법을이용하여망막을측정한이미지들이다. Fig. 4A의위이미지는 2-D 단면구조이미지이며, 아래이미지는 ODT 이미지로위단면구조이미지에서혈관만선택적으로보여준다. 5 Fig. 4B는망막단면구조이미지를 3차원으로구현한것이다 OCT 영상의해상도 OCT 에서샘플의깊이방향에대한해상도는사용하는광원 54 The Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

Fig. 8. MEMS scanner 의사진및이를활용하여구성한 OCT 프로브, 그리고 3 차원 hamster cheek pouch 영상. 12 Fig. 9.

광원의폭을펨토초레이저와 photonic crystal fiber (PCF) 등을활용하여극단적으로넓힐경우 OCT 영상의축방향분해능은 1 µm 이하까지도가능하다.

SLD 광원을이용하여 1060 nm 대역에서는깊이해상도 3.3 µm까지가능함을보인바있다.

최근 MEMS 기반의 Fabry-Perot 의대역폭의개발로 1050 nm 파장에서 400kHz의스캐닝속도와 5.

9 µm까지의깊이 해상도를갖는 SS-OCT 광원이개발되어보고된바있다. 10 5.

5 Fig. 8. MEMS scanner 의사진및이를활용하여구성한 OCT 프로브, 그리고 3 차원 hamster cheek pouch 영상. 12 Fig. 9. Balloon-centering endomicroscopy 의형태와돼지의식도에대한 OCT 영상. 13 의파장대역폭에반비례한다. 따라서고해상도의 OCT영상을얻기위해서는광대역광원에대한개발이매우활발하게진행되어왔다. 광원의폭을펨토초레이저와 photonic crystal fiber (PCF) 등을활용하여극단적으로넓힐경우 OCT 영상의축방향분해능은 1 µm 이하까지도가능하다. 7 최근에는광대역이지만고가인펨토초레이저대신, 경제적이고부피가매우작아이동성있는소형광대역 SLD 의개발과함께 2~3개의광원을합쳐하나의광대역 SLD로개발하는연구가진행되고있다. SLD 광원을이용하여 1060 nm 대역에서는깊이해상도 3.3 µm까지가능함을보인바있다. 8 또한 SS-OCT 시스템에서고속파장가변광원의개발은매우중요한데, 광가변필터의대역폭이제한적이고, 안정적인광파워의구현이어려워 SS-OCT 의고해상도구현은매우제한적이었다. 최근 MEMS 기반의 Fabry-Perot 의대역폭의개발로 1050 nm 파장에서 400kHz의스캐닝속도와 5.3 µm의깊이해상도를갖는 SS-OCT 가구현되었고, 9 SOA (Semiconductor Optical Amplifier) 를 2개사용하여 1020 nm에서 2.9 µm까지의깊이 해상도를갖는 SS-OCT 광원이개발되어보고된바있다 OCT의내시경응용의학진단분야에서는안과영역, 특히망막 (retina) 관련병변의진단에가장먼저사용되기시작하였으며최근에는심장병학, 종양학, 치과, 신경외과, 정형외과, 피부과등그범위가점차다양해지고있는추세이다. 또한간단하고다양한방법으로장비를갖출수있어일반적인진단외에영상기반수술 (imageguided surgery) 등에도사용되고있다. 여러가지임상응용분야중내부기관에대한영상화는내시경형 OCT 장비를통하여이루어진다. OCT의가장큰장점중하나는작은단모드광섬유 (single-mode fiber) 로구성할수있기때문에광섬유프로브를내시경에삽입하여외부로부터의접근이쉽지않은혈관, 후두, 위장등의조직을비침습적또는최소침습적으로진단하는데있다고할수있다. 빛을집적하여스캔하는방법이광섬유프로브의직경을크게늘리지않는방식으로고안될수있으면단독내시경형으로또는기존 제 4 회 EndoFest Korea 55

이 기술은 특히 관상동맥(coronary artery) 등에서 생 성되는 위험한 플라그를 진단하는데 효과적이며 따라서 각종 심장 질환에 효과적으로 대처할 수 있도록 도와준다. Fig.

6 A B Fig. 10. MIT 연구진 의해 획득된 사람 대장의 3차원 이미지14 (A) 정상인의 3차원 이미지 (B) 궤양성 대장염의 3차원 이미지. 의 내시경과 접목되어 임상에 사용될 수 있다. Fig. 7은 1996년 처음 고안된 내시경 프로브의 모식도이다.11 삽입된 프로브는 외부에서 모터 등을 이용해 회전시키며 프로 브의 끝단에 빛을 모아서 90 로 반사시키기 위하여 그린렌즈 (GRIN lens)와 프리즘 등을 사용하여 혈관벽 등의 단면 구조를 얻는다. 이 기술은 특히 관상동맥(coronary artery) 등에서 생 성되는 위험한 플라그를 진단하는데 효과적이며 따라서 각종 심장 질환에 효과적으로 대처할 수 있도록 도와준다. Fig. 7에서 기술한 방식은 인체 외부에서 괌섬유 전체에 대한 스캐닝 기능을 부여하는 방식으로 현재까지도 효과적으로 사용 되고 있기는 하지만 굴곡이 심한 지역을 통과하여 영상화 하는 데는 다소간의 어려움이 따른다. 이를 극복하기 위하여 아예 광 섬유의 끝단에서 스캔을 하기도 하는데 이 때 MEMS (microelectromechanical systems)기술을 사용하여 2차원 스캔이 가 능한 초소형 거울을 사용하여 3차원 영상을 얻는 방법도 주목 받고 있다. 그림 8은 MEMS 스캔 거울 및 프로드의 형태, 그리고 이를 활용하여 얻어진 hamster cheek pouch 조직의 3차원 영 상을 보여준다.12 이들 내시경용 OCT 장비들은 주로 혈관벽 영상화를 대상으 로 하며, 유사한 기능을 하지만 해상도가 현저히 떨어지는 coronary IVUS (intravascular ultrasound)를 대체할 신기술로 받아들여지고 있다. 혈관진단용 OCT 기술은 미국의 Lightlab Imaging Inc.에 의해 상품화되었으며 2010년 St. Jude Medical 에 합병되어 세계 시장을 노리고 있는 상황이다. 현 endoscopic OCT 기술을 GI 분야에 그대로 적용하기에는 한 가지 더 풀어야 할 숙제가 있다. OCT 기술은 빛을 약하게 집적 시켜 비교적 넓은 범위의 축방향 정보를 얻어내는 기술이 다. 따라서 빔의 초점은 고정이 되게 되고 내시경의 크기를 고 56 려할 때 광 프로브로부터 멀리 떨어진 영역을 영상화하기에는 문제점이 있다. GI tract가 일정한 반경을 갖고 있지 않기 때문 이다. 이를 극복하기 위하여 최근에는 balloon을 활용하여 lumen의 반경을 일정하게 하고 빔의 초점을 balloon 벽에 위 치시켜 영상화하는 기술이 제안되었다(Fig. 9 참조).13 프로브와 의 거리가 있어 해상도가 다소 떨어지는 단점은 있지만 이 또한 지속적인 기술의 개발에 힘입어 극복될 수 있으리라 사료된다. Fig. 10은 MGH(Massachusetts General Hospital] 내시경 OCT 연구진에 의해 획득된 정상인과 궤양성 대장염이 있는 환자의 3차원 이미지이다. 현재 MGH 연구진은 인후두와 대 장암, 폐질환 진단을 위한 내시경 연구를 매우 활발히 진행하 고 있으며, 이는 내시경 OCT 의 의학적 진단 및 메커니즘 연 구의 잠재력을 보여준다.14 결론 빛을 이용한 단층영상기법인 OCT는 Huang에 의해서 1991 년 처음 소개되어 이제 20년을 조금 넘긴 길지 않은 역사를 가 지고 있다. 하지만 기존의 광통신 기술과 빠르게 접목되며 세 부 기술 및 응용 분야가 매우 빠르게 진화하고 있는, 경쟁이 매 우 심한 분야이다. 기존의 단층촬영술에 비하여 OCT는 인체에 무해하고 저가이면서도 고해상도의 이미지를 실시간으로 제공 한다는 장점이 있다. 그러나 이런 많은 장점에도 불구하고 영 상화 할 수 있는 깊이가 인체의 경우 수 mm에 불과하다는 단 점을 가지고 있다. 하지만 수 mm 영역에서 OCT와 같은 해상 도를 제공하는 경쟁 기술이 없고 내시경 등 분야에서 그 발전 속도가 눈부실 정도로 빠르기 때문에 조만간 많은 임상 분야에 서 필수 장비로 간주될 것으로 전망된다. The Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy

7 OCT 기술발전은아직까지미국과유럽이주도하고있는형태이나국내의연구진도최근일정부분에서선두권으로부상하는기술을만들어내고있으며국내의우수한인력과광산업이접목되어최고기술수준에도달하기까지그리멀지않았다는판단이다. 참고문헌 1. Youngquist RC, et al. Optical coherence-domain reflectometry: A new optical evaluation technique. Optics Letters 1987;12: Huang D, et al. Optical coherence tomography. Science 1991;254: Bouma BE, et al. Handbook of Optical coherence tomography. Marcel Dekker, Inc., Drexler, et al. Optical Coherence Tomography, Springer, Hendargo HC, et al. Doppler velocity detection limitations in spectrometer-based versus swept-source optical coherence tomography. Biomedical Optics Express, 2011;2(8) Potsaid B, et al. Ultrahigh speed 1050nm swept source / Fourier domain OCT retinal and anterior segment imaging at 100,000 to 400,000 axial scans per second. Optics Express 2010;18(19): Povazay B, et al. Submicronmeter axial resolution optical coherence tomography. Optics Letters 2002;27: Puvanathasan P, et al. High-speed, high-resolution Fourierdomain optical coherence tomography system for retinal imaging in the 1060 nm wavelength region. Optics letters, 2008;33(21): Puvanathasan P, et al. Ultrahigh speed 1050nm swept source/fourier domain OCT retinal and anterior segment imaging at 100,000 to 400,000 axial scans per second, Optics letters 2010;18(19) Lee SW, et al. Wide tuning range wavelength-swept laser with a single SOA at 1020 nm for ultrahigh resolution Fourier-domain optical coherence tomography. Optics Express 2011; 19(22): Tearney GJ, et al. Scanning single-mode fiber optic catheter-endoscope for optical coherence tomography. Optics Letters 1996;21(7) Aguirre AD, Two-axis MEMS Scanning Catheter for Ultrahigh Resolution Three-dimensional and En Face Imaging, 2007; 15(5): Vakoc BJ, et al. Comprehensive esophageal microscopy by using optical frequency-domain imaging. 2007;65(6): Adler DC, et al. Three-dimensional endomicroscopy of the human colon using optical coherence tomography. Optics Express 2009;17(2): 제 4 회 EndoFest Korea 57

. 0.. Planck : sec : sec : : m in radian m in ln sec 심장 발 기압

. 0.. Planck : sec : sec : : sec sec A . 0.. Planck : sec : sec : : m in radian m in ln sec 심장 발 기압 . 0. sec π . 0.. Planck : sec : sec : : sec sec sec sec . 0.. Planck : sec : sec : : m p = 1u=931.5 MeV