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일화 난
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1 R&D 동향분석보고서 비만치료펩타이드제의연구동향 손은수

2 < 목차 > Ⅰ. 서론 1 Ⅱ. 기술개발동향 2 1. 기술의개요 2 2. 연구개발동향 4 1) 중추신경계작용펩타이드 4 2) 비중추신경계작용펩타이드 9 Ⅲ. 기술특성분석 14 Ⅳ. 결론및전망 16 < 표차례 > < 표 1> 작용기전별비만치료제의종류 3 < 표 2> 중추신경계에작용하는새로운비만치료펩타이드 5 < 표 3-1> 개발중인비만치료제신약현황 13 < 표 3-2> 임상II상이상의비만치료제후보물질 13 < 표 4> 비만관련유전자와역할 16 < 그림차례 > < 그림 1> 비만과관련된장기 (organ) 시스템의개략도. 3 < 그림 2> 렛트의시상하부두정 ( 頭頂 ) 부위그림과식욕과대사조절에관련된시상하부 CNS 기전의개략도. 4 < 그림 3> 과량의 agouti 단백질에의해유도되는비만모델. 7 < 그림 4> 렙틴신호전달체계에서비만치료약제개발의주요타겟부위. 9 < 그림 5> 렙틴과지방세포의조절. 12

3 Ⅰ. 서론 1893년비만을치료하기위해노르아드레날린 (noradrenalin) 과아드레날린 (adrenalin) 의열대사촉진작용을이용한갑상선호르몬제 ( 예 ; levothyroxine, liothyronine) 가사용된바있었다. 그러나이들약제는지방조직을줄이는데효과를나타내기보다는제지방체중 (lean tissue mass) 의소실을가속화하고질소음균형 (negative nitrogen balance) 을초래하여심장독성등의부작용을나타내었고, 현재갑상선저하증이있는경우에만제한하여사용하고있다. 1930년대부터는비만치료제의개발이미국을중심으로본격적으로시도되었는데주로식욕억제제가개발되었다. 초기에는식욕억제작용이있는암페타민 (amphetamine) 이사용되었으나약물의존성 (drug dependence) 이있어장기간투여할수없게되자, 암페타민과같은페네틸라민 (β-phenethylamine) 유도체이면서약물의존성이없는펜터민 (phentermine), 디에틸프로피온 (diethylpropion), 펜플루라민 (fenfluramine), 시부트라민 (sibutramine) 등이개발되었다. 그러나비만환자에게사용되었던대부분의치료제가심혈관계에부작용을나타내었는데, 미국식품의약국 (FDA) 의승인을받고 1996년 4월부터미국에서본격시판된덱스펜플루라민 (dexfenfluramine, REDUX ) 의경우는, 1997년초부터복용하던환자들중에심장판막질환 (valvular heart disease)( 드물게는폐순환고혈압증 (pulmonary hypertension)) 으로사망하는경우가생기는등치명적인부작용을초래하게되어 1997년 9월 FDA가전제품을수거하게되었다. 덱스펜플루라민뿐아니라, 펜플루라민, 플루라민 (fluramine) 펜터민복합처방역시이러한심장질환과고혈압, 부정맥, 폐순환고혈압과우울증, 기억력장애같은정신질환을나타냄으로써사용이금지되었다. 이와같이비만치료제의개발이성공적으로이루어지지못하고있음에도불구하고세계는차세대비만치료제를개발하기위해치열한경쟁을펼치고있는데, 현재미국내에서만최종단계의임상실험중이거나 FDA의승인을기다리고있는비만치료제들이 13여종에달하는것으로파악된다 1). 전문가들은현재개발중인대부분의비만치료제들이실제상품화되기어려울것이고또개발에성공할일부약물들도시장에출현하기까지는최소한 2년이상의시간이필요할것으로전망하고있음에도불구하고이와같이비만치료제에대한연구가계속빠르게진행되고있는현상은미국, 유럽국가의비만인이전체인구의 50% 를넘고있고, 외모를중시하는사회적풍토의확산과비만증이당뇨병 심장병 고혈압 뇌졸중등합병증을일으키는원인으로인식되어성인병만성질환에비만치료제의개발이크게요구되기때문이다

4 Ⅱ. 기술개발동향 1. 기술의개요 비만 (obesity) 은체내에과잉상태인에너지가지방으로축적되어체지방이비정상적으로많아대사이상이유발되어나타나는현상이며, 그원인은신경내분비적원인, 약물원인, 활동량감소, 유전적질환등으로추정된다. 비만증은이제당뇨병 심장병 고혈압 뇌졸중등합병증을일으키는원인으로인식되어지는만성질환으로치료제개발이절실히요구되고있다. 현재우리나라에서인정된비만치료제는식욕억제제인시부트라민과지방흡수억제제인올리스태트 (orlistat) 가전부이지만비만치료제로연구되고있는약제들을작용기전에따라나누어보면 < 식욕억제제 >, < 음식물흡수억제제 >, < 에너지대사촉진제 >, < 호르몬조절물질 > 로구분할수있다 (< 표 1>). 중추신경계에작용하여식욕억제작용을나타내는모노아민 (monoamine) 류는뇌의 α1-아드레날린수용체 (α1-adrenergic receptor), β-아드레날린수용체 (β -adrenergic receptor), 혹은도파민 (dopamine) 수용체를통하여식욕억제나포만감을증대하여체중감소를일으킨다. 세로토닌계약물 (serotoninergic agents) 은주로탄수화물대사를조절하는중추에서세로토닌농도를증가시켜식욕억제작용을나타낸다. 세로토닌계약물은세로토닌의재흡수를억제하는약물 ( 플루옥세틴 (fluoxetin)), 세로토닌의재흡수억제및유리를촉진시키는효과를가진약물 ( 펜플루라민, 클로로암페타민 (chloroamphetamine), 노펜플루라민 (norfenfluramine)) 그리고세로토닌수용체에직접작용하는약물 ( 퀴파진 (quipazine), 클로로페닐피페라진 (m-chlorophenylpiperazine), MK212, RU24969) 으로분류할수있다. 위장관과같은말초조직에작용하여음식물흡수를방해하거나포만감을높여에너지흡수에영향을미치는약물로는위장관내에서이탄당분해효소나지방분해효소를억제하는약물들이이에속한다. 식욕억제제류와는달리전신작용이없는새로운비만치료제로알려진올리스태트제제가이에속한다. 정상인보다낮은열량소모량을갖는비만환자들은식욕억제제나음식물흡수억제제로효과를나타내지않는경우가있다. 이런경우에적용하는에너지대사촉진제는발열작용과에너지소비량을증가시킨다. 그밖에도비만에관련된신경계와에너지대사작용은매우복잡하게연결되어있고, 이를조절하는다양한호르몬및펩타이드들이참여하고있다 (< 그림 1>) 2)

< 표 1> 작용기전별비만치료제의종류 분류 작용기전 비만치료제 Noradrenergic agents Benzphetamine, Phendimetrazine, Dietylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamine, Phentermine Fenfluramine, Dexfenfluramine, Fluoxetrine, Appetite

5 < 표 1> 작용기전별비만치료제의종류 분류 작용기전 비만치료제 Noradrenergic agents Benzphetamine, Phendimetrazine, Dietylpropion, Mazindol, Phenylpropanolamine, Phentermine Fenfluramine, Dexfenfluramine, Fluoxetrine, Appetite Serotonic agents suppressants Sertraline SNRI * Sibutramine Dopaminergic agents Topiramate Histaminergic agents Histamine Lipase Inhibitor Orlistat Digestive Fat substitutes Olestra inhibitors Glucagon-like peptide-1 GI peptides Enterostatin Exercise mimetics Ephedrin/Caffeine combination Thermogenic β3-adrenoceptor agonists agents UCP-2, UCP-3 Hormonal manipulation Leptin, Neuropeptide Y Methionyl human leptin * SNRI: serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors, GI peptides: Gastrointestinal peptides, UCP: Uncoupling protein, NPY: neuropeptide Y < 그림 1> 비만과관련된장기 (organ) 시스템의개략도. 뇌 ( 중추신경계 ) 와음식물섭취에따라반응하는장기들의상호작용경로에서나타나는체중조절관련호르몬및펩타이드들을나타낸그림이다

최근비만치료제의개발은이러한체중조절에관련된새로운펩타이드를규명하고이들작용기전을이용하여새로운비만치료제를개발하는데초점을맞추고있다. 따라서본연구에서는비만치료가능물질을 호르몬및펩타이드조절 부분에한정하여그에대한기술개발동향을분석하고자한다. 2.

6 최근비만치료제의개발은이러한체중조절에관련된새로운펩타이드를규명하고이들작용기전을이용하여새로운비만치료제를개발하는데초점을맞추고있다. 따라서본연구에서는비만치료가능물질을 호르몬및펩타이드조절 부분에한정하여그에대한기술개발동향을분석하고자한다. 2. 연구개발동향 1) 중추신경계작용펩타이드 < 그림 2> 2) 에서보는바와같이식욕조절에관계하는펩타이드들이발견되었는데, 식욕을김퇴시키는렙틴과식욕증가작용을가진뉴로펩타이드 (neuropeptide Y, 이하 NPY), 오렉신 (orexin) 등이대표적인물질이다. < 그림 2> 렛트의시상하부두정 ( 頭頂 ) 부위그림과식욕과대사조절에관련된시상하부 CNS 기전의개략도. 식욕촉진및억제효과에영향을미치는인자들로그린색화살표 ( 흐린화살표 ) 는식욕촉진효과를나타내며적색화살표 ( 진한화살표 ) 는식욕감퇴효과를나타낸다. (1) 뉴로펩타이드Y (NPY; Neuropeptide-Y) NPY는시상하부에서생산, 분비되는 36개의아미노산으로구성된펩타이 - 4 -

7 드이다. 강력한식욕항진작용이있으며, 교감신경계의억제에의한에너지소비감소효과, 그리고리포단백 (lipoprotein) 리파아제활성화에의한지방축적작용을가지고있다. NPY는 Y-5와 Y-1 수용체에결합하여작용을나타내기때문에수용체에대한길항제를개발하여 NPY의작용을억제하고음식섭취를줄이는효과를나타낸다 (< 표 2>) 3-5). 현재연구개발자들은 NPY 길항제의물질을규명하는데집중하고있다. < 표 2> 중추신경계에작용하는새로운비만치료펩타이드 화합물 회사 화학구조참고 작용기전 Axokine Regeneron US CNTF analogue BIBO 3304 Boehringer Ingelheim Reference 13 NPY-1 antagonist 1229U91(GW1229) Banyu/Glaxo Reference 14 NPY-1 antagonist Benzylamines substitute Neurogen US NPY-1 antagonist dihydropyridines, Bristol-Myers Squibb US , , NPY-1 antagonist dihydropyrimidones , L Banyu NPY-5 antagonist CGP 71683A Novatis/Synaptic Reference 15 NPY-5 antagonist Spiro-indolines Banyu/Merck WO00/27845 NPY-5 antagonist Imidazolones Bristol-Myers Squibb US , , NPY-5 antagonist amides and (thio)alkoxyamides Bayer US , NPY-5 antagonist Diarylimidazoles Neurogen/Pfizer US NPY-5 antagonist Tricyclics Synaptic US NPY-5 antagonist Spiropiperidines Merck WO99/64002 MC4R agonist Isoquinolines Trega US MC4R agonist (2) MCH (Melanin-concentrating hormone) MCH는경골어류에서분리되어피부착색에관계하는호르몬으로알려져왔다. 1990년대 MCH의식욕조절에관련된연구가이루어졌고, 1999년식욕촉진작용이있음이밝혀졌다 6). 식욕에관련된 MCH를함유하는신경세포에렙틴수용체가존재하는것으로보아, 렙틴이 MCH 조절요소라고여겨진다. 최근에시상하부에서 MCH와친화적으로결합하는 SLC-1(somatostatin-like receptor) G-단백질결합 (G protein coupled) 수용체가발견되었으며, SLC-1 길항제가비만치료제개발가능성을제시하고있다

8 (3) 갈라닌 (Galanin) 식욕조절과영양균형에관여하는단백질로갈라닌 (galanin) 안티센스의반복투여가체중감소를일으켰다는보고가있었다 7). 개발과정과타겟수용체가분명히밝혀지진않았지만, 브리스톨마이어스퀴브, 뉴로젠, 시냅틱社가비만치료제로갈라닌길항제를연구하고있다. (4) 오렉신 (Orexins; orexigenic peptides) 미국과학자들에의해새로운식욕자극호르몬이발견되었다 8). Orexin-A 와 orexin-b로명명된이두가지호르몬은두뇌의 ' 식욕 ' 을관장하는부위에서분비되며, 이를내대뇌정맥 (icv; internal cerebral vein) 으로주사했을때식욕을증가시키는결과를나타냈다. 오렉신의식욕자극효과를억제하기위하여 Orexin-A에대한항체와 OX1(orexin-1) 수용체길항제 (SB334867) 를개발하여항비만효과를유도하는약물이개발되고있다. 오렉신은오렉신-A 의효능이오렉신-B보다우수한결과를나타내고있지만, NPY를이용한식욕억제효과보다는낮게나타난다. 제약회사들은 OX 수용체에대하여길항작용을나타내는약물을비만치료제로개발하고있다. (5) 멜라노코르틴 (melanocortins) 과아고티 (agouti) 단백질멜라노코르틴 (melanocortin) 은아드레노코르티코트로픽호르몬 (adrenocorticotrophic hormone), 베타-엔돌핀 (β-endorphin), α-,β-,γ-msh를만드는전구체프로피오멜라노코르틴 (POMC; pro-opiomelanocortin) 에서유도되는펩타이드로중추와말초에넓게퍼져있으며, 식욕억제작용과에너지소비증가효과가있다. 멜라노코르틴은멜라노코르틴수용체 MCR(melanocortin receptor) 를자극하여효과를나타내는데이러한작용과정을이용하여비만치료제의개발이이루어지고있다. 지금까지 MTII(Melanotan II) 와 NDP-MSH 물질이개발되었는데이들약물은각각 MC-4R와 MC-2R에선택적으로작용하여식욕억제작용을나타낸다. 특히 MTII의 MC-4R에대한식욕억제효과는약물복용 1주일후에도체중이다시증가되는현상이발견되지않아, 장기적으로에너지대사항상성을조절하는비만치료제개발로기대된다. 또머크社는 MCR의작용제스피로피페리딘 (spiropiperidine) 유도체의물질규명에특허를등록하였다 (WO , EP ). 아고티단백질은 MC-3R, MC-4R 길항제로 MCH나 MSH-유사리간드에의한 MCR 결합과 adenylate cyclase 활성에대해길항한다 (< 그림 3>) 9). 아고티단백질의주입이비만을일으키는현상을이용하여아고티와상동성 (homology) 를가진아고티-관련단백질 - 6 -

9 (AgRP; agouti-related protein) 을만들어식욕증가와비만을유도함으로써, MCR과의주요결합부위를찾고있다. 글락소웰컴사 ( 社 ) 은 MC-1R에대한특이적인길항작용의아고티단백질을보고하였다. < 그림 3> 과량의 agouti 단백질에의해유도되는비만모델. Agouti 단백질은정상적으로는모근 (hair follicle) 에서만분비된다. Agouti 단백질은 alpha-msh 가 melanocortin-4 수용체에결합하는것을방해하고 eumelanin 의생성을촉진한다. 모근에서만발현되어야하는 agouti 단백질이과도하게발현되는유전변이가있다. 이경우시상하부에서는 agouti 단백질이고농도로나타나고이결과로증가된 agouti 단백질이시상하부에서 alpha-msh 와 melanocortin-1 수용체의결합을방해하여비만이유발된다. (6) 렙틴 (Leptin) 렙틴은지방세포의 ob(obes) 유전자에서분비되는사이토카인과유사한 146 개의아미노산으로구성된펩타이드다. 비만인에게렙틴농도가높은것이알려지면서비만증에대한렙틴의저항성이연구되었다. 렙틴은지방세포에서분비되어시상하부의음식섭취를강력하게자극하는 NPY의생성을억제하고, 멜라노코르틴의생성 분비를증가시켜식욕을감소시키는작용을가지며, 지방량에따라신호를전달하여음식섭취와에너지소모의에너지균형을유지하게하는역할을담당한다. 이러한렙틴의작용이새로운비만치료제로서주목받게되었다. 릴리社의 LY ) 는렙틴수용체에작용하는재조합항비만단백질을개발중이며, 암젠社도렙틴과관련된펩타이드를연구하고있다. 최근엔렙틴수용체에대한작용제를비 ( 非 ) 펩타이드약물로개발하여약물전달의한계성을극복하려는움직임이있다. 이는수용체자체를자극하는펩타이드성 - 7 -

10 물질이아니라렙틴수용체로부터자극이전달되는신호전달체계 (signal transduction pathway) 에관련된물질을타겟으로정하여렙틴작용을조절하는물질을개발하는방법이다. < 그림 4> 11) 는렙틴수용체의 JAK-STAT 신호전달과정과이를이용하여개발할수있는렙틴작용조절물질들을나타낸그림이다. 현재는렙틴활성화를억제하는물질 SOCS-3(suppressor of cytokine signalling-3) 와 CIS(cytokine-inducible SH2-containing protein) 가유망한항비만치료제의타겟이되고있는데, SOCS-3와 CIS에대한억제제를개발하여렙틴의신호전달을증대 (amplify) 하는방법이다. 이러한치료제의단점은 JAK, STAT, 포스파타아제, 사이토카인신호조절인자의작용이렙틴수용체에서만선택적으로작용하는게아니므로알려지지않은부작용을유발할수있다는점이다. 레게논社가개발한악소킨 (Axokine ) 은렙틴에의한 STAT 활성화를유도하는 CNTF(ciliary neurotrophic factor) 와관련된펩타이드로렙틴에대하여반응하지않았던동물에서좋은결과를나타내었으며, 예비실험에서당뇨병과비만치료에체중감소효과를보였다. 렙틴시스템과렙틴저항성을이용한비만치료제의개발은매우유망하게평가받고있다. 현재기술로서는렙틴수용체자체에대한약제개발이부작용을줄이고효과적인비만치료제로기대되고있으며, 신호전달과정조절물질개발은아직극복해야할점이많다

11 < 그림 4> 렙틴신호전달체계에서비만치료약제개발의주요타겟부위. 렙틴이수용체와결합하면 JAK 카이네즈는타이로신 (tyrosine) 인산화가자체적으로일어나고, 수용체와 STAT3 가인산화된다. 또, SH2 도메인을함유한포스파타아제 (SHP-1; SH2 domain-containing phosphatase) 가인산화되면서렙틴작용기전인 JAK-STAT 경로신호전달을종료하게된다. 이런반응경로에서 SOCS-3 와 CIS 는렙틴에의해활성화되는 STAT3 활성화를억제하는물질이다. 이들에대한억제제가비만치료제로개발되고있다. 2) 비중추신경계작용펩타이드 (1) 봄베신 (bombesin) 과 GRP(gastrin-releasing peptide: Cholecystokinin; CCK) 최근미주신경의구심성신경섬유에작용하여포만감을주는봄베신, 콜레시스토키닌 (cholecystokinin; 이하 CCK) 췌장성글루카곤 (pancreatic glucagon) 과같은펩타이드계약물이밝혀져비만치료에도움이되고있다. 봄베신은봄베신개구리 Bombina bombina와 Bombina variegata의피부에서분리된 14개의아미노산으로구성된펩타이드다. 봄베신은가스트린과위산의분비를자 - 9 -

12 극하는강력한물질이며, 가스트린-방출펩타이드 (gastrin-releasing peptide; 이하 GRP) 인 CCK, 세크레틴, 췌장폴리펩타이드 (pancreatic polypeptide), 인슐린, 글루카곤 (glucagon) 및위억제펩타이드분비를자극하고위장관의운동성와췌장효소의분비를촉진한다. GRP는봄베신과매우유사한생물학적활성을가지고있는데최근 GRP를사람에게정맥주사하여음식섭취의현저한감소효과가증명되었다. 봄베신은 CCK 농도를높임으로써효과를나타내는데, 위장관호르몬 CCK는미주신경을자극하여포만감을유도하고음식섭취를감소시킨다. 따라서봄베신수용체작용제가강력한비만치료제로기대된다. GRP의작용을이용하기위해유사체를개발중에있으며실험적으로적용되고있으나임상적인데이터가아직발표되고있지않다. 글락소스미스클라인과에보트社는 CCK-A 수용체길항제를이용해임상단계에적용하고있다. 또최근기술은 CCK 분해를줄임으로써 CCK활성을조절하려는시도도진행중이다. 이들펩타이드는동물과사람에서많은연구가시도되고있으나아직까지는부작용이많은것으로나타나고있다. 부작용을줄인효과적인약제가개발된다면시상하부의식욕조절시스템조절에영향을미치지않고, 포만감을조절할수있는약제선택의폭이넓어질것이다. (2) GLP-1(Glugagon-like peptide-1) 음식섭취에자극을받아장관에서분비되는글루카곤은농도비례적으로음식섭취를감소시킨다. 글루카곤의조각 (6~29개의아미노산 ) 인 GLP-1 역시위장관운동을억제하고포만감을유도하여식욕감퇴를일으킨다. GLP-1은다른신경펩타이드 NPY, 렙틴, 코티코트로핀분비요소 (corticotropin-releasing factor) 와도상호작용하며, 산소소비 (oxygen consumption) 와에너지소비를증가시킨다. 연구자들은 GLP-1 수용체찾는데집중하고있는데, 현재아밀린 (Amylin) 사 ( 社 ) 에서 GLP-1 작용제 exendin4를개발하여인간에적용하고있다. (3) 엔테로스태틴 (Enterostatin) 지방흡수후에소장에서분비되는펜타펩타이드 (pentapeptide) 로강력한식욕억제작용을일으킨다. 인간의비만증은엔테로스태틴계 (enterostatin system) 의이상조절에기인한것으로생각되어이에관련된약물을개발하고있다

13 (4) GIP(Gastric inhibitory polypeptide) 지방이풍부한식사를하게되면십이지장으로부터 GIP라는호르몬이분비된다. 일본교토대학교유타카세이노 (Yutaka Seino) 팀과공동연구원들은 GIP라는물질이지방세포의 GIP수용체에결합하면혈액중의지방을쉽게흡수하도록도와준다는사실을발견하였다 12). 따라서 GIP와 GIP수용체의결합을억제하여지방흡수를억제한다면항비만효과를가질수있다. (5) 기타그밖에도그렐린 (ghrelin) 이라고명명한식욕조절호르몬이 1999년일본국립심혈관연구소에서처음발견되어지금까지 100편이상의관련논문이쏟아져나오고있다. 28개의아미노산으로이루어진그렐린은초기에성장촉진호르몬으로생각되었으나위에서생산 분비되어혈액을통해뇌로전달돼배고픔을느끼게한다는사실이밝혀졌다. 현재일본과학자들은수술, 에이즈, 암, 심장병으로식욕이크게떨어져있는환자에게그렐린을투여해생존율을끌어올리려하고있다. 또한위에서그렐린이적게분비되도록하는약물을찾아비만억제제로개발하려는시도가이루어지고있다. 최근지방세포에서분리된 Acrp30이라는단백질의특정부위 gacrp30이혈액을따라순환하면서체내지방산이근육에서빨리소모되도록촉진하는작용을나타낸다고미국화이트헤드연구소 (Whitehead Institute) 와진셋 (Genset) 社는발표했다 13). 이러한작용이체내지방축적을방지할수있어새로운비만치료단백질개발의가능성을제시하였다. 또진셋사는지방조직에서생성된 Famoxin이라는단백질이체중을조절하고지질의이화작용에영향을미치는주요성분임을밝혔다. 덴마크의노보노르디스크 (Novo Nordisk) 社는비만랫트의뇌에는정상랫트에비해유전적으로 CART(cocaine and amphetamine regulated transcript) 라는펩타이드수치가매우낮다는것을발견했다. 이물질은렙틴과 NPY와반응하여식욕및포만감을유도하는작용을가지고있다. 즉, 지방세포가생산하는렙틴은뇌내의 CART 수치증가를유도하며 CART는포만감을주고음식섭취를중지하도록하는신호를보내고, 반대로지방세포가줄어들면서수치가낮아진렙틴은뇌속의 NPY 농도를높여식욕을증가하는방식으로지방세포의양과신경펩타이드들이작용하게된다 (< 그림 5>). 과학자들은렙틴과 NPY를포함하여 CART 펩타이드가향후비만치료제로사용될수있는강력한후보물질이라고네이처 (Nature) 과학전문지에서주장하고있다 14)

< 그림 5> 렙틴과지방세포의조절. 렙틴은일정량의지방량을유지하기위해피드백곡선으로작용한다. 증가된지방의양은렙틴의농도를증가시키고, 렙틴은시상하부의 NPY 와 AGRP 를감소시키는반면, POMC 와 CART 의발현을증가시킨다. 이러한작용은차례로음식섭취를낮추고당대사와에너지소비를증가시킴으로써지방세포의에너지저장을낮추게한다.

14 < 그림 5> 렙틴과지방세포의조절. 렙틴은일정량의지방량을유지하기위해피드백곡선으로작용한다. 증가된지방의양은렙틴의농도를증가시키고, 렙틴은시상하부의 NPY 와 AGRP 를감소시키는반면, POMC 와 CART 의발현을증가시킨다. 이러한작용은차례로음식섭취를낮추고당대사와에너지소비를증가시킴으로써지방세포의에너지저장을낮추게한다. AGRP, agouti-related protein; CART, cocaine- and amphetamine-regulated transcript; NPY, neuropeptide Y; POMC, pro-opiomelanocortin. 참고로 < 표 3> 는현재개발중인비만치료제의신약현황 (< 표 3-1>) 과임상 II상이상의단계에있는비만치료제후보물질 (< 표 3-2>) 을나타내었다

15 < 표 3-1> 개발중인비만치료제신약현황 약물명 개발회사 임상단계 Axokine Regeneron Phase III Glucagon peptide-1 Amylin Phase II p57 Phytopharm, Pfizer Phase II Ecopipam Schering-Plough Phase II Leptin Amgen Phase II GW GlaxoSmithKline Phase II Human steroid hormone analogue Supergen Phase II RF-1051 Supergen Phase II SB GlaxoSmithKline Phase I/II Leptin(second generation) Amgen Phase I Lipase inhibitor Alizyme Phase I Gl GlaxoSmithKline Phase I 1426 Aventis Phase I Corticotropin releasing Lily, Neurocrine, Janssen, factor Dupon Pre-clinical Galanin antagonist Neurogen, Synaptic Pre-clinical Melanocortin(MC-4) Trega, Pharmocopia, Novatis, Millennium, Roche, Amgen Pre-clinical Neuropeptide Y inhibitor Aguron, Synaptic, Novatis Neurogen, Pfizer Pre-clinical < 표 3-2> 임상 II 상이상의비만치료제후보물질 화합물개발단계작용기전회사 Mazindol Marketed Adrenergic agonist Novartis Orlistat Marketed Lipase inhiorsbit Hoffmann La Roche Sibutramine Marketed SNRI Knoll Posatirelin Phase III Thyrotropin-releasing hormone analogue Dainippon Sertraline Phase III SSRI Pfizer Topiramate GABA agonist, glutamate antagonist, Phase III Johnson&Johnson sodium-channel blocker SR Phase III Cannabinoid antagonist Sanofi-Synthelabo Bupropion Phase II Dopamin reuptake inhibitor Glaxo-Wellcome Enterostatin Phase II unknown receptor AstraZeneca Linititript Phase II CCK-A antagonist Sanofi Pegylated leptin Phase II Anoretic Hoffmann La Roche AD 9677 Phase II β3- adrenergic agonist Dainippon

16 Ⅲ. 기술특성분석 비만치료제의기술은식욕억제에관여하는신경물질과지방대사율에관련된물질을중심으로개발되어왔다. 중추신경계에작용하는모노아민류, 칸나비노이드류, 신경펩타이드류와말초에작용하는베타3-아드레노수용체와 UCP류가개발의중심이되어왔다. 1990년중반에렙틴이발견되고 obes(ob) 유전자와당뇨병 diabetes(db) 유전자가분리되면서드디어비만치료연구가생명공학기술을이용한비만치료제개발로활용되었다. 특히지방세포증가에따른렙틴분비증가가시상하부의 NPY의생성을억제하고멜라노코르틴의생성및분비를증가시켜식욕을감소시키는작용이밝혀지면서렙틴및멜라노코르틴작용제등이가장주목받게되었다. 또, 최근에는혈액과뇌의장벽을형성하는세포들에렙틴수용체와유사하지만크기가작은 OBR-A라는수용체가발견되었는데과학자들은이수용체가렙틴을뇌로운반하는역할을하고있을것으로추측하고있으며만약그가설이확인된다면 OBR-A 유전자의돌연변이가렙틴저항성환자들이왜높은농도의렙틴을가지고도비만에걸리는지를설명해줄것이며비만증의원인을규명해낼수있을것이다. 미래의약물로손꼽히고있는비만치료제는 1) 렙틴 2)NPY 길항제 3)MC-R 4)β3-아드레노수용체작용제 5)GRP, CCK 등이다. 최근의연구는생명공학기술을이용하여체중조절펩타이드물질을타겟으로하는약물을개발하는것을특징으로발전하고있으며, 더나아가이들작용을나타내는수용체신호전달을억제하거나증대시킴으로써보다선택적이고효과적인치료제개발을시도하고있다. 특히많은신경펩타이드수용체들은신호전달경로가많이연구된 seven-membrane G 단백질결합구조를가지고있어서이를타겟으로한비만치료제개발이유망하다. 약물개발에있어문제점은다양한시상하부신경펩타이드수용체중에서타겟을선정하기가어렵다는점이다. NPY를발견하고이에대한 NPY 수용체길항제를개발했으나실제연구결과가예상치보다좋지못했으며, 연구된위장관펩타이드중 CCK 작용제도아직체중감량효과가기대에못미치고있다. 이러한결과는발견된새로운펩타이드의주효능을나타내는분자위치를결정하는데어려움이있는것으로지적되고있다. 그밖에, GLP-1 펩타이드는작은분자로이루어져있어모방해내기가기술적으로어려운상태이며, 엔테로스태틴수용체도비만치료제의타겟으로물질규명이이루어지지못한상태다

17 이와같이새롭게발견되는식욕조절관련펩타이드가과연안전하고효과적인비만치료제로사람에게사용될수있을지를결정하기위해서는앞으로더많은연구가수행되어야한다. 1) 식욕조절이나체중조절을나타내는펩타이드들을전신투여 ( 정맥주사 ) 했을때작용경로 (pathway) 를규명하는일과, 2) 이러한작용기전에영향을미치는선택적인경구용생체이용물질을개발하는일, 그리고 3) 안전하고효과적인방법으로투여된작용제의효과가생체내작용과비슷하게나타나는지를결정할일들이남았다. 국내기술의주요특징은천연물을이용한비만치료제개발이이루어지고있다는데있다. 천연물에관해축적된임상정보를바탕으로테스트된결과들에기초해항비만효과가발표되고있는데, 물질규명까지이루어진예가인삼에서추출한파낙시논A(panaxynone-A) 이다. 민간요법으로이미사용되었던천연물을이용하는약물개발기술은부작용이적어안전한비만치료제를개발할수있다. 국내에서는천연물질활성의주성분물질을규명하여체중조절물질을활성화시키거나신호전달을차단하는분자수준에서약물의타겟을찾으려는움직임이일고있다. 최신비만치료제개발의특징은두가지방향으로이루어지고있다. 첫째, 비만에관련된신경계약물연구에서지방세포에대한연구로방향이전환되고있다는점이다. 지방조직이단순히에너지를저장하는수동적인조직이아니라다양한호르몬과성장인자, 사이토카인등을분비하는내분비기관으로인식되어짐에따라지방세포에서분비되는물질 (adipsin, 렙틴, 앤지오텐시노겐 (angiotensinogen), TNF-α, 유리지방산등 ) 과지방세포의전사조절인자 (PPAR-γ, C/EBP-α, C/EBP-β 등 ) 가비만치료제의타겟으로등장했다. 이러한연구는식욕조절에관련된중추신경물질을이용하는비만치료제와는달리비만치료의안전성 (safety) 을늘리고, 직접적으로지방세포성장을방해하는효능성 (efficacy) 을지닌약제개발을기대하고있다. 둘째, 비만을유전적질환으로해석하여, 비만에걸리기쉽게하는인간유전자를확인 (< 표 4>) 15) 하고이러한유전자발현을조절하는약제를개발하는방향으로이루어지고있다는점이다. 지금까지보고된인간유전자지도를비만에중점을두고스캐닝 (scanning) 하는작업이현재진행중이며, 비만유전자에관한연구는더욱가속화될전망이다. 유전적인접근에의한비만치료제의개발은비만에관련된유전자를확인하여유전자발현을조절하는전사인자나타겟유전자에대한안티센스올리고뉴클레오타이드를주입하여항비만효과를나타내는기술이중심을이룰것이다

18 < 표 4> 비만관련유전자와역할 유전자 * 표현형염색체위치문헌 ASIP obesity 20q11.2-q12 Michaud et al., 1997 CPE obesity 4q28 Hall et al., 1993 LEP obesity 7-q32 Geffroy et al., 1995 LEPR obesity 1-p31 Tartaglia et al., 1995 TUB obesity 11p15.4-p15.5 Klyen et al., 1996 UCP1 energy balance 4q31 Cassard et al., 1990 UCP2 energy balance 11q13 Fleury et al., 1997 UCP3 energy balance 11q13 Solanes et al., 1997 MC3R feeding behavior 20q13 Magenis et al., 1994 MC4R feeding behavior 18q21.3-q22 Huszar et al., 1997 POMC obesity(leptin levels?) 2p23.2 Mountjoy and Wong, 1997 NPYR5 appetite regulation 4q31-q22 Nakamura et al., 1997 MSTN skeletal mucle growth 2q32.1 McPherron and Lee, 1997 CCKAR satiety 4p15.1 Huppi et al., 1995 TNFA obesity 6p21.3 Norman et al., 1995 PPAR-γ adipocyte differentiation 3p25 Chawla et al., 1994 ADRB3 adipocyte differentiation 8p11.2-p12 Mitchell et al., 1998 * ASIP, agouti signaling protein; CPE, carboxypeptidase E; LEP, leptin; LEPR, leptin receptor; TUB, tubby; UCP, uncoupling protein; MCR, melanocortin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; NPYR, neuropeptide Y receptor; MSTN, myostatin (also called growth differentiation factor 8); CCKAR, cholecystokinin A receptor; TNFA, tumor necrosis factor ; PPAR-, peroxisome proliferator activated receptor-; ADRB3, beta-3-adrenergic receptor. 참고문헌은생략 ( 출처 ; Science. Vol May p) Ⅳ. 결론및전망 21세기의의약품개발의특징은치료제중심에서벗어나인류의생활양식을개선하는신약들 (lifestyle drugs) 의등장이다. 이런신약들은소비자들의육체와정신의쇠퇴를늦추어주거나일시적으로멈추어줌으로써일상생활의활력까지넣어줄수있기때문에엄청나게큰새로운수요를창출하여 2000년대초의세계의약품시장규모는마침내연간 3천억달러에이를것으로전망하고있다. 현재출품되거나개발중인신약에는폭발적인매출고를올리고있는발기제비아그라를비롯하여비만치료제, 대머리용발모제와주름살제거제, 기억상실증치료제, 요실금치료제까지매우다양하다. 이중특히비만치료제는체중과관련이있는성인병들인당뇨병, 심장질환, 관절염등의발생률을낮춰줄것이어서더욱높은관심의대상이되고있다

19 비만치료제의개발은체중을조절하는유전자와이와관련된펩타이드들이발견되면서유전자재조합기술을접목하여다양하게개발될수있다. 그러나아직현재의기술이동물모델에서밝혀진효과가인간에게나타나지않는경우가다소관찰되고있다. 비만증은유전적요인이있는사람이환경적인행동요소와상호작용결과에따른복잡한형질로나타나기때문에어느한인자에대한연구로비만의병리과정을완전히규명할수는없을것이다. 따라서인체에대한비만의연구가체중조절과에너지균형을조절하는신경회로, 다양한펩타이드들의작용기전뿐아니라환경에반응하는인간의많은변이등여러가지환경적요인이충분히고려되어야할것으로보인다

20 < 참고문헌 > 1. 윤경애. 비만치료제관련특허동향. 보건산업기술동향, 2001;8: Van der Ploeg LH. Related Obesity: an epidemic in need of therapeutics. Curr Opin Chem Biol. 2000;4(4): Wieland HA, Engel W, Eberlein W, Rudolf K, Doods HN. Subtype selectivity of the novel nonpeptide neuropeptide Y Y1 receptor antagonist BIBO 3304 and its effect on feeding in rodents. Br J Pharmacol. 1998;125(3): Kanatani A, Ishihara A, Asahi S, Tanaka T, Ozaki S, Ihara M. Potent neuropeptide Y Y1 receptor antagonist, 1229U91: blockade of neuropeptide Y-induced and physiological food intake. Endocrinology. 1996;137(8): Criscione L, Rigollier P, Batzl-Hartmann C, Rueger H, Stricker-Krongrad A, Wyss P, et al. Food intake in free-feeding and energy-deprived lean rats is mediated by the neuropeptide Y5 receptor. J Clin Invest. 1998;102(12): Tritos NA, Maratos-Flier E. Two important systems in energy homeostasis: melanocortins and melanin-concentrating hormone. Neuropeptides. 1999;33(5): Kalra PS, Dube MG, Kalra SP. Effects of centrally administered antisense oligodeoxynucleotides on feeding behavior and hormone secretion. Methods Enzymol 2000;314: Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior Cell 1998;92(4): Kulkarni SK, Kaur G. Obesity: An insight into its neurochemical basis and treatment. Indian Journal of Pharmacology 1999;31: Brown-Augsburger P, Masnyk M, Santa P, Gingerich RL, Bowsher RR. An immunoadsorption strategy to produce specific antisera against analogs of human proteins: development of sensitive and specific radioimmunoassays for two analogs of human leptin. J Pharm Biomed Anal. 2000;23(4):

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