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1 치매치료제

2 머리말 21 세기에들어서전세계적으로고령화사회가진행되고있으며, 우리나라도 65세이상노령인구가전체인구의 7.2% 이상을차지하면서, 고령화사회로진입하였으며, 2020년대에는초고령사회에도달할것으로전망되고있습니다. 고령화사회로의진입과과학기술의눈부신발전은건강한삶을추구하려는사회적니즈를증가시키고, 노인성질환에대한사회적관심을증대시키고있습니다. 또한, 노인인구의급격한증가는노인성질환에의한사회적비용부담을크게증가시킬것으로예상되고있습니다. 본보고서에서다루고있는치매는점차노령인구가증가하는현대사회에서최대의노인성질환일뿐만아니라, 21세기에인류가당면할심각한보건문제가될것으로예상되고있어 21 세기질환 으로명명되고있습니다. 게다가아직치매에대한뚜렷한치료제가없는상태여서새로운치료제가개발되었을경우경제적파장이매우클것으로전망되어서집중적인연구개발이필요한상황입니다. 치매치료제의경우, 최근국내에서정부출연연구소및대학교연구실들을중심으로뇌과학분야의연구기반확립을위해투자가확대되고있어서, 향후 10년후연구개발능력이선진국수준에근접할것으로예상되고있습니다. 그러나아직까지는치매에대한발병메카니즘에대한연구, 치매관련유전자및단백질을규명하기위한연구등은선진국에비해낙후되어있는형편입니다. 그러므로초기에는개량형치매치료제의개발을통하여기술을축적하고, 치매관련유전자및단백질에대한국가차원의체계적인생물정보시스템구축을통해신규표적및발병기전을확보함으로써독창적인치매치료제의개발이가능할것으로판단되고있습니다. -2-

3 본보고서는점차개발의필요성이증대되고있는치매치료제의연구개발동향, 학술ㆍ특허 정보및국내외산업ㆍ시장에대한정보를체계적이고심도있게분석하여제공하고자하였 습니다. 이를통해국가과학기술정보의확산및국가경쟁력증대에작으나마도움이되었 으면합니다. 끝으로본보고서는김유일초청연구원, 손은수, 고병열선임연구원이집필한것으로노고 에깊이감사드리며, 보고서에수록된내용은연구자개인의의견으로서한국과학기술정보 연구원의공식의견이아님을밝혀두고자합니다. 2002년 12월한국과학기술정보연구원원장조영화 -3-

4 목 차 제장서론 1 1. 연구의배경및필요성 2. 연구의목적 3. 연구의방법 제2장치매치료제의기술개발동향 1. 치매의개요가. 치매의정의나. 치매의발병현황다. 치매의분류 (1) 알츠하이머형치매(Alzheimer-type dementia) (2) 혈관성치매(Vascular dementia) (3) 특정뇌질환또는전신성질환에의한치매라. 치매의증상 (1) 신경인지기능장애증상 (2) 정신증상 (3) 치매의진행과정 (4) 건망증과의비교마. 치매의진단 (1) 임상적병력조사 (2) 환자진찰 (3) 신경심리학적검사 (4) 검사실검사 (5) 조기진단의필요성 -4-

5 바. 치매의예방 (1) 예방적약물요법 (2) 치매예방법사. 치매환자의관리 (1) 치매환자관리법 (2) 치매요양시설아. 치매의치료 (1) 치매치료의원칙 (2) 약물요법 2. 치매치료제의개발동향가. 개발중인치매치료제 (1) 콜린에스테라제저해제 (2) 아세틸콜린수용체작용약 (3) 기타신경전달물질의조절 (4) 신경세포보호효과가있는약물들 (5) 기타임상시험중인약물들나. 해외연구개발동향 (1) 치매관련유전자및단백질연구 (2) 치매백신 (3) 새로운기전의연구 (4) 기타다. 국내연구개발동향 (1) 관련업계의개발동향 (2) 관련학계및연구계의개발동향 (3) 천연물유래물질의개발동향 3. 치매치료제의개발전망 제3장학술ㆍ특허정보분석 1. 학술문헌정보분석가. 분석방법 (1) 정보분석대상 DB (2) 분석범위및방법나. 치매치료제의문헌정보동향 -5-

6 (1) 학술문헌발표건수추이 (2) 국가별현황 (3) 주요저자및연구기관현황 (4) 주요저널의현황 (5) 기술분야별동향 2. 특허정보분석가. 분석의범위및방법나. 치매치료제의특허출원동향 (1) 전체특허동향 (2) 국내특허동향 (3) 해외특허동향 3. 학술ㆍ특허정보분석을통한기술전망 제장시장동향및향후전망 4 1. 시장의개요및특성가. 시장의개요 (1) 정의및범위 (2) 치매치료제의현황나. 시장의특성 2. 시장환경분석가. 외부환경분석 (1) 경제상황 (2) 사회적인식 (3) 학문의발달 (4) 정부정책나. 시장기회요인및위협요인분석 (1) 기회요인 (2) 위협요인 3. 국내외시장동향분석가. 세계시장동향분석나. 국내시장동향분석 -6-

7 (1) 시장동향 (2) 업체동향 (3). 가격동향다. 시장예측 (1) 환자추이 (2) 치료제개발동향 (3) 시장예측 제장결론 5 < 참고문헌> -7-

8 표목차 < 표 2-1> 치매의 10가지주증상 < 표 2-2> 치매의진행단계 < 표 2-3> 치매와건망증의비교 < 표2-4> 치매조기발견을위한10가지증상 < 표 2-5> 국내에서시판되는퇴행성질환치료제 < 표 2-6> 국내에서시판중인뇌기능개선제 < 표 3-1> 특허분석에이용된데이터베이스 < 표 3-2> 치매치료제특허분석용검색식 < 표4-1> 국내시판중인대표적인치매치료제 < 표 4-2> 알츠하이머병및관련치매의세계시장규모 < 표 4-3> 국내알츠하이머형치매치료제시장규모 < 표 4-4> 제품별가격동향 < 표 4-5> 치매치료제동향 < 표4-6> 알츠하이머형치매치료제의시장예측 -8-

9 그림목차 < 그림 2-1> Tacrine 및 Donepezil의화학구조 < 그림 2-2> 아밀로이드전구단백질(APP) 의분해및베타- 아밀로이드(Aβ) 형성과정 < 그림 3-1> 치매치료제관련문헌발표건수추이 < 그림 3-2> 치매치료제관련문헌의국가별비율 < 그림 3-3> 치매치료제관련문헌의주요저자의현황 < 그림 3-4> 치매치료제관련문헌의주요저자의연도별추이 < 그림 3-5> 치매치료제관련문헌의주요연구기관의현황 < 그림 3-6> 치매치료제관련문헌의주요연구기관의동향 < 그림 3-7> 치매치료제관련주요저널의현황 < 그림 3-8> 치매치료제관련주요저널의연도별추이 < 그림 3-9> 치매치료제관련문헌의주요기술분야별현황 < 그림 3-10> 치매치료제관련문헌의연구대상별현황 < 그림 3-11> 치매치료제의국가별특허출원동향 < 그림 3-12> 기술분류에따른치매치료제의특허출원동향 < 그림 3-13> 치매치료제의기술에따른국가별특허출원현황 < 그림 3-14> 국제특허분류(IPC) 별치매치료제의특허출원비율 < 그림 3-15> 치매치료제의주요출원인현황 < 그림 3-16> 치매치료제의국적별특허출원현황 < 그림 3-17> 치매치료제관련국내특허의기술별출원동향 < 그림 3-18> 치매치료제관련국내특허의기술에따른출원인의국적현황 < 그림 3-19> 치매치료제관련국내특허의주요출원인현황 < 그림 3-20> 치매치료제관련국내특허의기술에따른출원인현황 < 그림 3-21> 치매치료제관련국내특허의국적별출원비율 < 그림 3-22> 치매치료제관련국내특허의국적별출원동향 < 그림 3-23> 치매치료제관련미국특허의기술별특허등록동향 < 그림 3-24> 치매치료제관련미국특허의주요출원인현황 < 그림 3-25> 치매치료제관련미국특허의기술에따른출원인현황 -9-

10 < 그림 3-26> 치매치료제관련유럽특허의기술별출원동향 < 그림 3-27> 치매치료제관련유럽특허의주요출원인현황 < 그림 3-28> 치매치료제관련유럽특허의기술에따른출원인현황 < 그림 3-29> 치매치료제관련일본특허의기술별출원동향 < 그림 3-30> 치매치료제관련일본특허의주요출원인현황 < 그림 3-31> 치매치료제관련일본특허의기술에따른출원인현황 < 그림 4-1> 알츠하이머병및관련치매치료제시장의국가별점유율 < 그림 4-2> 알츠하이머형치매치료제의제품별매출실적 < 그림 4-3> 국내알츠하이머형치매치료제의시장점유율 < 그림 4-4> 알츠하이머형치매환자수의추이 -10-

11 제1장서론 1. 연구의배경및필요성 세계인구가 2001년현재 60 억명이고, 이중약 6.9%( 약 4억 2 천만명) 가 65세이상의노령인구로세계가점차고령화사회로진행하고있다. 우리나라의경우평균수명의연장과출산율감소로인하여 65세이상노령인구가 2000년현재전체인구의 7.2% 로고령화사회에이미진입을하였고, 이러한추세라면 2019년에는 14.4% 로고령사회에, 2026년에는 20.0% 로초고령사회에도달할것으로전망되고있다. 노령인구의급격한증가와사회의고도화에따라노인성질환에대한사회적비용부담이크게증가할것으로예상되고있으며, 이분야의신약개발은삶의질향상차원에서반드시필요한분야로평가되고있다. 특히, 평균수명의연장으로노령인구가증가하고노령인구의상당수( 약 8.3%) 가치매환자로추정되어치매치료제에대한잠재적시장은점차커지고있는추세이다. 또한, 치매는아직뚜렷한치료제가개발되어있지않아서새로운치료제가개발되면시장이급격히팽창할것으로추정되어산업적으로집중적인연구가필요한분야이다. 이분야에대한중요성이점차부각되면서최근에는정부출연연구소와대학교연구실을중심으로연구기반확립을위한투자가확대되고있어서향후 10년후에는관련연구기반이선진국수준에근접할수있을것으로전망되고있다. 그러나, 아직까지독창적인치매치료제를개발할수있는기반이형성되지않았으며, 특히치매의발병메카니즘에대한연구, 치매관련유전자및단백질의역할규명에대한연구등이낙후되어있는분야이다. 따라서, 국가차원에서치매관련유전자및단백질에대한생물정보시스템을구축하여, 새로운표적물질발굴과발병기작을밝혀낸다면독창적인신규치매치료제개발이가능할것으로보인다. -11-

12 치매치료제를개발하는산업은고령화사회로진행하는현재, 고부가가치를창출할수있는기술집약적산업이며, 지식을기반으로하는산업이다. 치매치료제의개발은고령화사회에진입에따른사회적경비를줄여주고, 국가기술경쟁력을향상시킬수있으므로치매치료제개발산업은국가차원의관심과육성이필요한산업이라할수있다. 2. 연구의목적 최근산ㆍ학ㆍ연등각분야에서관심있는주요산업에대한종합적이고신뢰성있는분석정보의수요가증대하고있다. 그러나실제연구ㆍ분석기관들을통한공급은미미한실정이다. 따라서한국과학기술정보연구원(KISTI) 에서는최근고령화사회진입으로사회적관심과필요성이증가하고있어서기술개발이절실히요구되고있는치매치료제를분석대상으로선정하였다. -12-

13 치매치료제에대한기술및연구개발동향, 학술ㆍ특허정보, 그리고산업 시장에대한정보들에대해체계적이고심도있는분석을수행하여, 국가정책수립자에게국가연구개발자원의효율적활용과 R&D의성공가능성을높일수있는기초분석자료를제공하는데본연구의일차적인목적이있다. 그리고정보획득및분석에한계가있는기업및연구기관들에게는기업의사업계획또는 R&D 계획수립시변화하는기술적ㆍ사회적요구등을비롯한객관적이고충실한정보를제공하는데목적이있다. 3. 연구의방법 본보고서에서는다양한종류의치매와, 이들의치료제에대하여다루었으며, 알츠하이머병 에서유래된치매와그치료제에대하여주로언급하였다. 제2 장기술개발동향에서는치매의증상, 진단, 예방등질병에관하여살펴보았으며, 개발된 치료제에대하여상세히다루었다. 또한, 국내외연구개발동향에대하여다양한관점에서 심도있게서술하였다. 제3 장학술ㆍ특허정보분석에서는한국과학기술정보연구원(KISTI) 이보유하고있는문헌과 해외발표저널, 그리고 STN International의검색시스템을통하여치매치료제개발에관한 정보분석을수행하였다. 또한, 조사된특허정보를중심으로특허맵핑(Patent Mapping) 을행 하여, 지난 10 여년간의기술흐름의추이, 최근의기술동향, 출원인분석을통한기술의우 위현황및기술의주요분포도등을다각적으로분석하여, 기술의동향을파악함은물론앞 으로의기술의방향을조망하였다. -13-

14 제4장시장동향및향후전망에서는최근에발간된외국분석보고서와국내조사기관의발 표자료, 업계및관련단체들의자료를바탕으로시장의특성, 외부환경, 기회요인및위협요 인에대하여살펴보았다. 또한, 국내외시장동향을조사ㆍ분석하고, 이를바탕으로향후국 내외시장을전망하였다. -14-

15 제2장치매치료제의기술개발동향 1. 치매의개요 가. 치매의정의치매란기억력장애, 판단력상실등정신기능의전반적인장애가나타나는것을특징으로하며, 결국은인간의삶을황폐하게만드는진행성ㆍ퇴행성질환이다. 치매를뜻하는 Dementia 는라틴어에서유래한말로 제정신이아닌(out of mind) 상태를의미하며, 흔히말하는 노망 또는 망녕 을일컫는다. 치매는주로내과적, 신경과적원인으로인하여뇌신경의일시적혹은지속적인손상이발생함으로써사회생활과일상생활유지에현저한곤란이발생하는 증후군 이라할수있으며, 의학적으로는광범위한인지기능과인격의변화가따르는대표적인기질성장애로단기및장기기억장애가특징으로나타나며, 사고력, 지남력, 이해력, 계산능력, 언어및판단력등을포함하는고도의뇌피질기능의다발성장애이다. 치매는한번발병하면질병의진행을억제하기어려우며, 단시일내에해결되지않는만성적질환으로막대한국가적, 사회적비용을치르게된다. 또한치매는 망각의늪 에빠져있는환자자신보다가족에게끼치는고통이더욱커 가정파괴질환 으로불리기까지하며, 노인인구가급격히증가하고있는현대고령화사회에서최대의노화질환일뿐만아니라 21 세기에인류가당면하게되는심각한보건문제로인지되어 21 세기질환 으로명명되기까지한다. -15-

16 나는지금내인생의황혼으로가는긴여행을시작하려고합니다. 이는 1994년레이건전( 前 ) 미국대통령이자신이알츠하이머병에걸렸음을고백하면서한말이다. 그당시만해도일반인들에게는치매가그저노인에게오는노화과정쯤으로가볍게여겨져왔으나, 한정치가의이러한고백으로인해알츠하이머병은대중들에게알려지기시작하였고, 조기진단의중요성과함께연구비지원등국가적역량의집결이절대적으로필요한질환으로인식되어주목을받게되었다. 오늘날에는치매가정상노화과정에서오는인지기능의감퇴와구별되는특별한질병으로이해되고있다. 나. 치매의발병현황미국의경우알츠하이머병은전체인구의사망원인중심혈관질환, 악성종양, 뇌졸증에이 어제4 위를차지하며, 치료경비면에서도암, 심장병에이어제3위를점유하고있어사회경 제적으로미치는영향도상당히심각한질환이다. 구체적으로는알츠하이머병환자 1명당 약 4 만달러의의료비지출및사회적경비가소모되는것으로추산되며, 질병으로인한수 입의감소와기능상실을고려할경우비용은약17 만달러에이른다고한다. 현재서구사회에서는 65세이상인구의약 7%, 85세이상인구의약 50% 에서알츠하이머 형치매가발생되고있으며, 이미미국에서는환자수가 400만명에이르는것으로알려져 있고, 2025년까지전세계적으로 2천2 백만명이알츠하이머병에걸릴것으로추정된다. -16-

17 최근통계청발표에따르면, 2000년 7월 1일현재우리나라는 65세이상인구가 337만명으로전체인구의 7.1% 에달해유엔이규정한 노령화사회 에빠르게진입하였다. 이때문에각종노인성질환자도늘고있으며, 이중에서치매는본인은물론가족들의고통이상당하여기피대상1 호의질병으로꼽히고있다. 우리나라의경우 65세이상노인 30만명이치매를앓고있어노인 10명당 1명꼴로치매환자가있는것으로추정되고있고해마다 6만명이상의신규환자가발생할것으로예상된다. 보건산업연구원등이조사한자료에따르면국내치매환자수는 95년 21만명에서 2000 년 27 만명으로늘었으며, 2020년에는 62 만명에이를전망이다. 2002년 1 월현재, 한일간지의발표에의하면서울시의 65세이상노인인구 56만 2천명가운데치매성질환자는 2만 8 천여명에달한다. 이중 12.8% 인 3천 5백여명은중증치매를앓고있다. 서울시에따르면지난해기준으로 2만 8천명으로집계된시내치매노인인구는올해 2만 9천명으로늘어나는것을비롯하여 2003년 3만 1 천명, 2004년 3만 3 천명, 2005 년 3만 5 천명수준으로증가할것으로추산된다. 한국치매가족회에따르면, 치매노인의 68% 가여성으로남성에비해많으며, 치매노인의연령대를보면, 80대 37.3%, 70대 37.2% 등 70, 80대가 74.5% 로대부분이고, 50대치매환자도 3% 가량을차지하는것으로나타나치매가고령노인만의문제는아닌것으로조사되었다. -17-

18 다. 치매의분류치매는겉으로드러나는증상일뿐발병경로는다양한데, 노인연령에서가장흔히관찰되는치매의원인은알츠하이머병(Alzheimer's disease : AD) 과혈관성치매(Vascular dementia : VaD) 로전체치매환자의 80 90% 에해당한다. 기타알코올성치매, 파킨슨병치매, 다발성경색치매, 가성치매, 정상압뇌수종, 두개강내종양, 두부외상, 산소결핍후뇌증상등치매를일으키는원인질환으로보고된것은 90 여가지가넘으며, 약 15 20% 는알츠하이머형과혈관성치매양쪽을다앓고있는것으로알려져있다. (1) 알츠하이머형치매(Alzheimer-type dementia) 알츠하이머병은이질환을처음으로보고한독일인의사알로이스알츠하이머 (Alois Alzheimer) 의이름을따서지어졌는데, 그는 1907 년우울증과기억력감퇴, 환상으로 4년간고생하다사망한 51세의중년여성을부검하고그녀의뇌조직소견을기술하면서이질환을관찰하고명명하였다. 전체치매환자의반이상을차지하고있으며, 70세이상인구의 10% 가고통받고있는것으로알려져있고, 노인에서만나타나는것이아니라어느연령대에서도발병할수있다. 실제로 50세이전에증상이나타나는경우는드물지만 60세이후로는나이가들어감에따라발생빈도가점진적으로증가하기때문에노인인구가증가하고있는나라에서는중요한의료, 사회및경제적문제를야기하고있다. 실제로이병의유병율은 65 74세는 10%, 75 84세는 19%, 85세이상에서는 47% 로나타나있다. 일본과중국에서도혈관성치매에비해알츠하이머형치매의발병율이해마다증가하고있어커다란사회문제를야기하고있다. -18-

19 알츠하이머병은나이가많거나우울증이있거나가족중에치매환자가있는사람이걸리기쉽다. 의식을상실한뇌외상, 낮은교육수준, 제산제( 制酸劑 ) 의섭취, 고혈압, 비타민 B12 결핍등이위험인자인것으로알려져있으며, 대부분의연구에서흡연량이증가함에따라알츠하이머형치매의위험빈도가비례적으로높아지는경향이있다고보고되어왔다. 최근에는니코틴이치매를방지하는요인으로작용한다는연구결과도있었으나이를입증하려면보다지속적인연구가필요하다. 초기증상은가벼운건망증정도로시작되며, 시간이흐르면서점차증상이악화되어모든뇌기능을상실하게되며, 평균생존기간은 8 년정도다. 알츠하이머형치매의발병기전은아직까지명확히밝혀져있지않고여러가지가설이제시되어왔으나최근에는뇌병변에침착하는신경독성단백질 (β-amyloid protein) 의독성이가장중요한원인으로제시되고있다. 이물질은아밀로이드전구단백질(APP: amyloid precursor protein) 의잘못된대사로인해생성되는것으로알려져있고, APP의정상대사물은신경세포보호작용이있는것으로보고되고있다. 즉, 정상적으로뇌신경세포막을구성하는물질의변형이초래되어이것이과다하게뇌속에축적됨으로써점차뇌신경세포를파괴하는것이라고생각되고있다. 알츠하이머병으로사망한환자의뇌를살펴보면전반적으로뇌위축이관찰되며, 뇌신경세포가병적으로많이파괴되어없어진사실을알수있다. -19-

20 최근유전공학적방법을이용한연구결과에서는베타- 아밀로이드(β-amyloid) 나타우(Tau) 등독성단백질이세포와혈관에쌓여신경세포에독성을미침으로써결과적으로뇌기능에장애가초래된다는사실이밝혀졌다. 레이건전( 前 ) 미국대통령이이질환으로고통을받고있다는것이알려지면서특히일반인들의관심이높아졌으며, 아직원인이밝혀지지않아치료가불가능하고, 다만증세를개선하거나악화되지않도록하는약물이개발되어사용되고있다. 알츠하이머초기환자에게 6 개월간투약한결과인지기능이나아졌다는연구결과가있으며, 최근에는그효과가 1년이상지속된다는결과도나왔으나병의진행을막을수있는아니다. (2) 혈관성치매(Vascular dementia) 혈관성치매는알츠하이머형치매와다르게기억력감퇴등의치매증상이뇌졸중뒤에오거나마비, 발음장애등다른증상이동반될경우갑자기발병하는게특징이며, 조기발견으로치료가가능하다. 동맥경화나고혈압, 당뇨병, 뇌졸중, 고지혈증, 심장질환, 흡연등이있는사람에게서반복적으로뇌혈관이막혀뇌세포가죽기때문에생기는질환이므로뇌혈관질환위험인자를가진사람에게생기기쉽다. 또한나이가많거나교육수준이낮을수록발생위험이높다. 남성이여성보다잘걸리고배우자를일찍잃어심한우울증에시달리거나오랜독신생활로인한고립감, 사업실패등으로분노가심한사람에게찾아온다. 전체치매환자의 10 20% 를차지하며, 다발성경색치매, 피질하동맥경화성뇌증상, 대뇌아밀로이드혈관종, 다발성대뇌색전증등이있다. 다발성경색치매는급성으로시작하며, 단계적으로악화된다. 다발성경색치매를일으키는뇌졸중은큰동맥보다는작은동맥이막힐때잘발생한다. 특히서양에비해동양권에서는전체치매환자중 50% 이상이혈관 성치매로밝혀지고있으며, 국내치매환자 4명중 1 명은혈관성치매를앓고있다. -20-

21 혈관성치매는이미파괴된뇌세포의복구는어렵지만뇌혈류를정상화하여추가적인뇌손상을예방함으로써병의진행을막을수있다. 또한뇌졸중에서와같은치료법으로증상도개선시킨다. (3) 특정뇌질환또는전신성질환에의한치매뇌가충격에의해상하거나뇌종양, 신경매독, 일산화탄소중독, 알코올중독, 결핵, 바이러스성뇌염, 악성빈혈, 갑상선저하증, 산소결핍증, 기타질환에의해두뇌가영향을받은결과치매증상으로이어지는것들을말한다. 여러종류의퇴행성뇌질환이나파킨슨씨병에서생기는치매는근본적인치료법이없으나, 수두증, 두부외상에의한뇌출혈, 뇌종양, 악성빈혈, 만성간질환, 갑상선기능이상, 매독혈관염등에의한치매는원인질환을치료하면된다. 라. 치매의증상 치매에서발생하는증상으로는뇌신경의손상으로인한기억장애, 언어장애등을포함하는 신경인지기능장애와망상, 환각, 착각, 행동장애, 성격변화, 수면장애등의정신증상및신경 과적징후등이있다. -21-

22 (1) 신경인지기능장애증상 기억력장애 처음에는정상인의건망증과유사하게최근에있었던사건에대한기억이감퇴되기시작한 다. 시간이지날수록오래전에있었던일에대해서도기억을못하게되며, 더욱진행되면 자녀나친척의이름을제대로말하지못할뿐아니라생년월일, 주소, 과거직업, 자신의이 름까지도모르게된다. 지남력의상실자신이있는곳이어딘지, 현재시각이몇시나되었는지, 내주위에있는사람들이누군지 에대해잘모르게된다. 초기에는시간에대한개념부터상실되었다가점차장소, 사람에 대한개념까지감소된다. 화장실에간다음자신의방을찾지못한다. 시ㆍ공간능력의장애 기하학적인 2 차원적, 3 차원적도형을따라그리지못하며, 익숙한거리에서길을잃어버리 고, 거리를측정하는능력이떨어진다. 언어의장애모호하고부정확하며같은말을반복하고우회적이고특히물체의이름을말하는데어려움을느낀다. 점차적으로말수가적어지고묻는말에똑같이따라하거나앞서한말을반복하며다음말로진행하지못한다. 병의말기단계에는전혀말을하지않을수도있다. -22-

23 실행증의식이말짱하고감각및운동기관이온전한데도불구하고과거에능숙하게하던동작을제대로수행하지못한다. 운동화끈을잘못매는등의사소한증상으로부터시작하여몇가지순서를밟아서행해야하는일들에어려움을느끼게된다. 치매가진행됨에따라식사를하거나옷을입는등의단순한동작조차잘하지못하게된다. 실인증가족이나거울속에있는자신의모습조차알지못한다. 판단력장애판단력에장애를보여일상적인일을수행하는데어려움을겪게된다. 아울러생활주변에서일어나는크고작은문제들에적절히대처하지못하는문제해결능력의장애를보일수있다. (2) 정신증상 정동장애불안, 조증, 우울증, 심한감정의굴곡및감정실조, 무감동등이발생한다. 특히혈관성치매 는우울증을흔히동반한다. 환각 환청, 환시, 환촉과같은감각기능상의이상이발생할수있다. -23-

24 망상피해망상이흔히발생한다. 도둑이들어내돈을훔쳐갔다., 남편이나아내가바람을피운다., 가족들이나를무시한다., 집에낯선사람이들어왔다 고호소한다. 행동장애흔히발생하는것이공격적행동이다. 이것은화를내는정도일수도있지만심각해지면타인에게해를가하거나자해행동으로나타날수도있다. 이밖에도똑같은행동을반복하기도한다. 석양증후군밤이되면초조, 불안감이심해져일시적으로정신착란상태가되어큰소리를지르거나안절부절하며, 때로는난폭한행동을보인다. (3) 치매의진행과정먼저인지기능이변화돼기억력이상실로장- 단기기억의결핍, 혼돈등이나타나고집중력의결핍으로정보습득능력과판단력의저하, 언어의반복, 실어증등이생긴다. 특히단기기억장애가장기기억장애보다더심하여최근일이나대화를잊어버리는경우가종종발생한다. 기억장애, 언어장애, 시간과방향감각의상실, 성격및감정의변화등이온다. 일반적으로기억력감퇴와표현력저하증상이먼저나타나고, 그다음으로방향감각상실, 계산실수, 성격변화등의증상을보인다. 중기엔오래된기억가지망각하며, 화장실을가거나세수를하고옷을갈아입는것도도움을받아야하고집을나가배회하다길을잃기도한다. -24-

25 말기는남에게완전히의존하는상태가되고기억은없는상태이다. 시간, 장소, 사람이름등을모르게되고심한경우의식이혼미해진다. 음식을먹지못하며가족과자신이아끼던물건도알아보지못한다. 주변상황에대한이해나분석능력이전혀없으며, 집안에서도방향을찾지못하고대소변을가리지못한다. 또한정서가변화되어불안, 근심, 분노등감정변화가표출되며우울해져자살충동까지일으키게된다. 특히행동의변화가성격의변화를유발하여흥분, 억지, 폭력적인행동등이나타난다. (4) 건망증과의비교치매는뇌세포가병적인요인에의해심하게그리고지속적이고도반복적인손상을입어기억력, 추리력, 판단력등이떨어지는병적인현상이므로노화에의한건망증과는분명히구별된다. < 표 2-1> 치매의 10가지주증상 1. 최근일에대한기억력상실 2. 익숙한일을처리하는데어려움겪음 3. 언어사용에어려움 4. 시간과장소를혼동 5. 판단력이감소하거나그릇된판단을자주함 6. 추상적인사고능력에문제가생김 7. 물건을잘못간수함 8. 기분이나행동의급격한변화 9. 의심ㆍ충동적행동등성격의급격한변화 10. 자발성이떨어지고수동적으로행동함 자료 : 미국알츠하이머협회 -25-

26 < 표 2-2> 치매의진행단계 정상 분류 초기치매 1 기 초기치매 2 기 중간정도치매 심한매 치 말기치매 1기 말기치매 2기 기억력간혹사소한건망증만있음사소하지만지속적인건망증이있음 최근일에대한기억장애, 일상생활에지장을받음 심한 기억장 애, 새로운 사실은 금방 잊고 과거의 중요한 일만 기억함 심한 기억장 애, 부분적이 고 단편적인 사실만 기억 함 단편적 사실 도 거의 잊 음. 부적절한 언어를 써서 기억력 여부 를 알기 어 려움 기억기능이 전혀 없음. 이해력도 없 음. 시간ㆍ공간ㆍ사람에대한인식 판단력과문제해결능력 사회활동 집안활동과취미생활 위생및몸치장 정상정상정상정상정상 시간파악이 가끔씩 안 됨 시간파악이 안될 때가 많음. 길을 찾기 어려 워 할 때 있음. 시간파악못함. 길을못찾을때가많음 사람만아봄 알 본인이름만인식할정도 자신에 대 해서도 아 는게없음 이전보다약간떨어져보임 이전보다는꽤떨어지지만사회생활은할정도 심한장애로사회생활어려움 판단이나문제해결능력없음 간단한 지 시도 수행 할수없음 상황에대한이해능력전혀없음 약간이상이있는듯마는듯함 언뜻 보기엔 정상이나 사 실상 혼자서 업무를 수행 하기어려움 집밖활동은불가능. 외견상정상으로보일수있음 일견봐도집밖에서의활동이불가능해보임 전혀불가능 불가능 이전보다관심이약간떨어짐 어려운일은아예못함예 ( : 바둑 ) 정상 가끔개인위생에대해조언이필요함 관심이나옷입기, 흥미도거개인위생의없고, 아을위해주간단한주변의도일외엔못움이필요함주변의도움이필요없음하며, 자주대소변을지림옷입기, 식사등을하려고는전혀불가함. 주변능도움없이움직이지못함식사는먹전혀불가여줘야능함. 늘누워지냄 또한노인성정신병의일종으로의욕, 집중력감소, 정신작용의속도지연등이심해노인 성치매로오인될수있는가성치매( 노인성우울증) 과도구분되어야한다. -26-

27 < 표 2-3> 치매와건망증의비교 치매의기억장애 건망증 뇌세포의고장으로생긴질병 나이가많아짐에따라나타나는자연스러운정상적인노화과정으로스트레스조절이중요함 광범위한기억상실이있으며, 기 기억의일부분을선택적으로잊어버리고, 자신이어 억상실자체를모름 병식이 떤기억을상실했는지, 특정시기나사물을앎 병 없음 식이있음 지남력, 판단력의장애가있음 지남력과판단력의장애는없음 마. 치매의진단현재까지치매는그확실한원인이밝혀지지않았으므로치매를완전히예방할수는없으나, 치매의위험인자로알려져있는요인들에대한규명과관심은매우중요하다. 그예로치매의유전적인위험인자로이미보고된바있는아포지단백질 (Apolipoprotein E, ApoE) 에대한연구는최근수년동안에치매의원인을규명하는데있어서중요한방향을제시해왔다. 실제로치매의임상증상이나타나기이전에발견이가능한중요한생물학적인변화등도아울러제시되고있다. 치매의생물학적지표로중요하게시사되는것으로서는치매의병인에핵심적인역할을한다고알려져있는아밀로이드(amyloid) 단백질을비롯하여프리세닐린(PS: presenilin) 및타우(tau) 단백질등이있으며, 이러한물질의혈중농도가동일연령군의정상치보다높아져있는경우에는치매가생길가능성이상대적으로높다는연구결과들이최근에보고되고있다. 따라서향후이점들이좀더확실히규명되면, 이러한특수단백질의혈중농도또는뇌척수액농도를미리측정하여치매를조기발견또는예방할수있는방법을가까운미래에제시할수있을것으로기대된다. -27-

28 (1) 임상적병력조사치매진단의가장중요한과정은환자나가족과의면담을통한병력조사이며, 주요한질문은다음과같다. - 증상의시작은급성인가만성인가? - 증상은진행되고있는가또는줄어들고잇는가? - 치매의가족력이있는가? - 정신질환의과거력이나심한환경적스트레스가있는가? - 환자는과거에비슷한증상을가진적이있는가? - 증상이지속적인가또는간헐적인가? - 복용하고있는약물이있는가? - 알코올이나약물남용의병력이있는가? (2) 환자진찰다른신경과질환과마찬가지로신체검사및신경학적검사를통해서원인질환을파악할수있는단서를찾아야한다. 정신상태검사는인지기능의장애를직접측정하는것으로서날짜와시간에대한지남력, 통찰력, 일반적지식, 기억력, 언어기능, 공간지각능력, 판단력, 수리계산능력, 추상적사고능력등이평가된다. 병실에서는이러한요소들을포함한간편하고체계적인검사방법을이용해쉽게환자의인지기능의장애를알아볼수있다. -28-

29 (3) 신경심리학적검사외래나병실에서간단한정신상태검사를통해인지장애가있다고판단된경우신경심리학적검사를실시함으로써인지장애의유무를확정짓고더나아가인지장애의특성과뇌의장애부위를알아보는데큰도움을얻을수있다. (4) 검사실검사 기본검사 혈액검사, 생화학검사, 소변검사및흉부방사선검사, 심전도검사등 뇌영상화검사뇌촬영은꼭필요한검사로진단에결정적인역할을한다. 그러므로모든치매환자는뇌전산화단층촬영(CT) 을해야하고, 급작스러운경과변동이있으면다시실시하여새로운병변의발생여부를확인해야한다. 최근에는 CT보다더예민한영상력을가진뇌자기공명촬영법(MRI) 이등장하여점차많이이용되고있다. 뇌의구조상의이상을알아내는 CT나 MRI와는달리뇌의혈류변화나대사변화등의기능적이상을탐지할수있는검사가몇가지있는데, 대표적인것이단일광자방출전산화단층 촬영(SPECT) 과양전자방출단층촬영(PET) 이다. -29-

30 뇌파검사알츠하이머병에서는뇌파검사소견이정상이거나매우경미한이상을보이므로뇌파검사가별도움이되지않으나, 다른원인질환을진단할수있는경우가있으므로자주이용된다. 뇌척수액검사감염성질환이나비특이적소견을보이는질환을확인하는데필요하며, 모든치매환자에게뇌척수액검사를시행할필요는없다. 유전자검사알츠하이머형치매의진단에이용될수있는유전자검사는알츠하이머형치매의유형에따라다르다. ( 가) 조발형(60 세이전에발병하는유형) 조발형중에서특히 50 세이전에발병하며, 상염색체우성양식으로유전되는조발형알츠하이머형치매의가족력이있는경우, 아직증상이없거나, 경미한인지기능감퇴가있는가족구성원들은먼저 Presenilin-1 유전자돌연변이를검사해볼수있다. 그러나 세사이에발병하며상염색체우성양식으로유전되는조발형알츠하이머형치매의가족력이있는경우에는 Presenilin-2, APP( 아밀로이드전구단백질) 및 Presenilin-1 유전자돌연변이를모두검사하는것이좋다. ( 나) 만발형(60 세이후에발병하는유형) APOE 유전자형검사가이루어지고있다. 물론진단이나발병가능성예측에있어이검사의가치에대해서는논란이많지만, 치매진단평가과정에이검사를반드시넣어야할만큼진단예측도가높지않다는데는이견이없다. 따라서이검사를해볼수는있겠지만, 검사결과에대한의미와한계에대한정확한상담이반드시함께이루어져야한다. -30-

31 기타검사비타민결핍이나중금속중독등을알아보는검사나뇌혈관촬영이필요한경우가가끔있으며, 드물지만진단이아주어려울경우에뇌조직생검이고려되는경우도있다. (5) 조기진단의필요성알츠하이머형치매는초기의변화가매우두드러지지않아정확한발병시기를알기어려우며, 신체적상해또는환자의삶에있어서의중대한사건과관련하여급작스런장애의출현이있는것처럼병력에나타나기도한다. 그러나주의깊게살펴보면치매의증상이이미있어왔으나주위에서인식하지못한채지내오다가어떤계기를통하여갑자기환자자신이나가족들이알게되는경우가흔히있다. 이러한문제점과아울러가족이나일반인의치매에대한기초적인지식의부족으로인하여치매의초기증상자체를정상노화현상으로간주하여이를간과하는경우도많다. 또한전문의가진단을내리는과정에서도치매의초기증상인기억력의감퇴및인격의변화현상이우울증등으로오인되어치매의진단이지연될수있으며, 이로인해치매에대한적절한치료가지연되어치매의만성화를초래할가능성도적지않다. -31-

32 치매의조기진단을위해서는상기한치매의생물학적지표가확실히규명되지않은현재로서는, 치매의임상적인진단평가의중요성이강조되지않을수없다. 즉치매가어느정도진행되어증상이확실해진다음에병원을방문하는것보다는일반노인에서인지기능의장애를조기에발견할수있도록치매의간이진단평가도구를개발실시하여 1차선별과정을거친후, 치매를전문적으로진단할수있는의료기관으로의뢰하는시스템의필요성이대두되어왔다. 지역사회내의일반노인들을대상으로이러한평가체계를적용하여노화와관련된인지기능감퇴를보이는노인군을조기에발견하여정기적으로추적하게함으로써치매환자의조기진단뿐만아니라, 적절한치료관리가가능하게하는것이다. 이러한시스템을이미국가정책으로운영해나가고있는외국사례의분석을토대로최근국내에서도이러한간이도구의개발연구가이루어지고있으며, 국가적인차원의효율적이고체계적인치매의조기발견대책이계속추진되어야할것으로사료된다. < 표2-4> 치매조기발견을위한10가지증상 1. 전화번호나사람이름을기억하기힘들다. 2. 어떤일이언제일어났는지기억하지못할때가있다. 3. 며칠전에들었던얘기를잊는다. 4. 오래전부터들었던얘기를잊는다. 5. 일상생활에변화가생겼을때금방적응하기힘들다. 6. 결혼기념일등본인에게중요한사항을잊을때가있다. 7. 다른사람에게같은얘기를반복할때가있다. 8. 어떤일을해놓고잊어버릴때가있다. 9. 약속을해놓고잊어버릴때가있다. 10. 방금자기가한말을잊어버릴때가있다. 자료 : 대한치매연구회 -32-

33 바. 치매의예방 (1) 예방적약물요법알츠하이머병의경우 65세이전에발병하는경우는드문편이며연령의증가에따라유병 률이증가하는데, 대략연령이 5세증가함에따라유병률이배로증가하고 85세때에는 16 30% 정도의유병률을보이게된다. 그러므로치매예방약물의목표는치매의발병을완전히억제하는것이아니라발병의시기를되도록늦추는데초점이맞추어져있다. 만일치매의발병을 5년정도늦출수있다면한세대의치매유병률은 1/2로줄어들수있으며 10년정도늦출수있다면1/4 로줄어들수있다. 오래전부터전세계적으로치매를예방하기위해여러방법들이모색되고있으며특히치매예방약물을개발하기위해많은노력이이루어지고있다. 치매의예방적약물요법은크게두가지로나뉠수있는데, 하나는이미발병하여진행하고있는질병의경과를억제하려는보호적요법(protective therapy) 이고, 또다른하나는치매의발병자체를억제하려는예방적요법(preventive therapy) 이다. 이러한약물을개발하기위해서많은시도가이루어지고있으나노화및질병의병태생리에대한이해가불충분한현시점에서는아직뚜렷한성과가가시화되지는않은상황이며, 개념적시도가이루어지고있는단계에머무르고있다. -33-

34 치매는초기에이를진단하면인지기능감퇴의진행속도를늦추고기억력의완화를가져오는인지기능개선제의약물요법이가능하다. 이미개발되어있는약물로서는뇌의아세틸콜린활성도를높이는작용을하는항아세틸콜린분해효소(AChE 저해제) 약물들이있으며, 이외에도콜린성수용체항진제등을비롯한다양한콜린성약물들과항아밀로이드제제들이개발되고있다. 따라서치매를조기에발견하여약물치료를하게되면, 치매의만성화를방지하여막대한의료비용의낭비를절감할수있을뿐만아니라, 치매환자의삶의질을향상시킬수있게된다. 이러한인지기능개선제이외에도최근에는에스트로젠, 아스피린등의비스테로이드성항염증제, 항산화제등이치매에대한예방효과를보인다고일부에서보고되고있어이에대한대규모연구가진행되고있다. 또한, 은행잎추출물이나토코페롤이라불리는비타민E가치매를예방하거나진행을억제한다는연구결과가속속나오고있는데, 이는노화를억제하는항산화작용과혈관을맑게해주는작용으로치매환자의뇌손상속도를줄여주기때문인것으로풀이되고있으며, 이들성분을함유한건강보조식품도시판되고있는데, 치료제로공인될만큼효능을인정받은것은아니지만간접적으로도움을받을수있다. 그러나비타민E의경우치매치료효과를기대하기위해선보통영양제에포함된함량보다서너배이상고농도로복용해야하며이때뇌출혈등의위험성이높아질수있으므로주의를요한다. -34-

35 (2) 치매예방법 ( 가) 생활습관의변화치매의예방에는무엇보다도생활습관을바꾸는것이중요하다. 특히흡연은심장과뇌질환에많은해를주므로절대금연이필요하며, 알코올자체가뇌세포를파괴시키고비타민결핍증을유발하여치매를일으킬수있으므로지나친음주도삼가야한다. 네덜란드로테르담에라스무스의대의연구결과에의하면 55세이상남녀 5천여명을대상으로추적조사한결과하루 1 3잔의술을마신사람의치매발병위험도가안마신사람의 58% 에불과하다는연구결과도있으나하루넉잔이상매일마신사람은치매발생위험이 1.5 배로높아졌다. 또한여성의경우폐경기후여성호르몬을투여받음으로써우울증등을제때치료받아야치매로발전되지않는다. 머리를많이쓸수록치매에덜걸린다는많은연구결과들은쓰지않는신경세포가활성화하기때문인것으로알려져있는데, 일본에서는치매예방을위해외국어배우기가널리활용되고있고, 시구외우기, 매일 5분간진지하게머리쓰는승부걸기등도권장내용이다. 인지기능을활성화하는음악도치매의예방과진행억제에효과적인것으로알려져있다. ( 나) 식이요법치매예방을위한식이요법으로는노화억제물질로알려진항산화물질이풍부하게들어있는채소, 과일, 콩, 녹차, 카레등이효과적이며, 실제로, 비타민B 복합체등이풍부한현미가잡곡을섞어주식으로하고, 비타민C, E, 베타카로틴, 엽산이풍부한녹황색채소와신선한과일을매끼충분히먹을것이권장되고있다. 일본에서는고등어, 정어리등등푸른생선을자주먹으면치매에걸리지않는다는속설이있어후생노동성이이를증명하기위한조사작업에착수하였다. -35-

36 ( 다) 운동요법치매를예방하기위한운동으로가장손쉬운것은손자극운동으로북치기, 장구치기, 탁자 에손뼉치기, 박수치기, 찰흙반죽으로물건만들기, 인형만들기, 그림그리기, 크레용칠하 기, 설거지, 노래하며박수치기, 카드놀이화투놀이, 컴퓨터의자판두드리기등이권장되고 있다. 또한일본의스포츠트레이너인노자와히데키라가요가와기체조를결합해개발한기 ( 氣 ) 운동요법은 1994 년국내에도도입되어상당한효과가입증되었다. 이는기를통하게하고 혈액을순환시키며, 심폐기능을강화하고장을튼튼하게해치매의원인질환에걸리지않게 하는원리를지니며, 거실, 방안, 사무실등에서한번에 10 분씩(15가지기본동작중 3동작 실시) 하루세번가량하면되도록되어있다. 이밖에도치매의예방과치료에효과가있는레크리에이션무용동작등이개발되어좋은효 과를거두고있다. 사. 치매환자의관리 (1) 치매환자관리법치매는아직확실한치료제가개발되지않은만큼환자의간호가더욱중요하게취급된다. -36-

37 비약물요법을적극활용하는것이권장되는데, 일상생활속의오락, 여가, 취미활동에환자 를적극적으로참여시킨다. 환자의관심사나취미등을고려해환자의능력에맞는활동을 할수있도록배려해주며, 비록환자가실수를하더라도허용이되는내용으로비교적단 순하고반복적인것이좋다. 환자는이런활동을통해자신의존재가치를느끼며이는증상 호전에크게도움이된다. 또한, 주간보호시설등을최대한활용하는것이좋은데, 이러한시설을이용함으로써환자 는규칙적인생활을하게되고낮동안여러활동에참여해소속감과성취감과같은긍정적 인감정을느낄수있다. 이런프로그램을통해환자의일상생활기술을유지하고향상시킬 수있으므로환자의독립적인생활유지에도도움이되고또한낮동안의충분한활동은밤 수면에도움을준다. 가족들은낮동안환자로부터해방되므로덜지치고자신의생활도유 지할수있다. (2) 치매요양시설 단기및중장기보호시설을이용하는것도치매환자의재활에많은도움을줄뿐아니라보 호자의능률을올리는방안이되기때문에환자와보호자에게큰도움이된다. 국내치매요양시설은크게노인요양시설, 단기보호시설, 주간보호시설, 노인전문요양병원 등이있다. 이중노인요양시설과단기보호시설은 65세이상국민기초생활수급자가해당 동사무소사회복지담당자의추천을받아신청하면무료로이용할수있다. 단기보호시설은 일반인도이용할수있다. 1회 일, 연중최대 90 일까지이용할수있다. 생활보호대 상자등은무료이고, 저소득층은 12,000 13,000 원을내야한다. -37-

38 주간보호시설은 65세이상치매환자를오전 10시부터오후 4시까지보호하는것이특징으 로관내주민을우선적으로받는다. 이시간동안가족은시장을보거나친구를만나는등 평소할수없었던일을처리하거나휴식을취할수있다. 국민기초생활수급자는무료이 고, 저소득층은하루 원의실비만받는다. 보장구를이용하거나부축을받을경 우거동이가능하고, 대소변처리가가능한환자들이주로이용한다. 노인전문요양병원은전문의료진과함께간호사와간병인이 24시간환자를돌보는만큼이 용료도비싸다. 일반적으로가정에서보호하기어려운말기치매환자나합병증으로 24시간 간호가필요한사람들이많이찾는다. 노인요양원은국민기초생활보장법수급자중 65세이상치매노인이입원하여사망할때까 지치료를받는곳이다. 저소득층도정원의 20% 내에서혜택을받을수있다. 서울시산하치매노인전문요양원은모두 6 곳으로, 순애전문요양원, 중계노인복지관, 정원 치매노인요양원이현재운영중이며, 청운, 동명, 광림치매노인요양원이개원준비중에있 다. 강북신경정신과등치매전문병원은치료와요양을겸한 24시간개방형병원이란점이특징 이다. 월 만원으로환자간병까지병원에서제공한다. 중기이상의심한치매나 돌볼보호자가없는경우에권장된다. 2002년 2 월현재, 서울시는광진구와강동구에각각 35명을수용할수있는단기보호시설 을짓고있으며, 2003 년까지송파구(80 명) 와중랑구(165 명) 에노인요양원을건립할계획이 지만수요에비하면역시턱없이부족한형편이다. -38-

39 2001 년정부가내놓은 치매노인특별대책 에의하면, 시ㆍ도립치매요양병원이현재 18곳에서 2003년까지 28 개로확대하고, 노령화가급진전되고있는군에도치매요양병원이도입되어 2003년까지 6 곳으로늘릴계획이다. 또한주간보호시설은현재 55곳에서 2003년엔 2 백개로, 단기보호시설은 23곳에서 70 개로확대키로하였다. 아. 치매의치료치매는그형태, 원인, 유병기간, 치매의심한정도등치료대상이이질적이어서모든환자 의치료방법은각환자에따라다르게적용되어야하며, 치료의가능성에따라분류하면 다음과같이나뉠수있다. 치료될수있는치매뇌수종이나뇌혈종, 뇌종양에의한치매는수술로서치료가가능하며대사질환에의한치매 ( 갑상선기능저하증, 비타민 B12 및염산결핍증, 당뇨병, 만성간질환및신장질환의합병증) 는내과적인원인으로원인치료시치료가가능하고, 약물중독에의한치매도중독성의원인제거로치료가가능하며, 매독균이나 AIDS 등다른병원체의감염에의한치매는뇌손상이심해지기전에치료함으로써더이상의진행을막을수있다. 또한가성치매( 노인성우울증) 는의욕감퇴, 집중력감소, 정신작용의속도지연등이심하여노인성치매로오인될수있으나이는정신과적인방법으로치료에도움이될수도있다. -39-

40 완치는어렵지만악화되는것을막을수있는치매고혈압, 당뇨병, 심근경색, 협심증, 심부전등이원인이되어나타나는혈관성치매는최근에많은치료약품이개발되어효과를보고있으므로적절한치료시치매의악화를막을수있다. 현재의의학으로는치료가어려운치매 대표적으로알츠하이머형치매는아직정확한원인이밝혀지지않고있으며효과적인치료 법도개발되어있지않다. 종합적으로볼때, 현재치매의치료는증상을조기에발견해치료함으로써진행을늦추는 데목표를두고있으며, 현단계에서치매의진행을억제하거나예방할수있는약물은없 다. 특히알츠하이머병의경우아직발병기전이확실히규명되지않아원인적치료가불가 능한것이사실이다. (1) 치매치료의원칙치매는일단발병하면 3년에서길게는 20년이상지속되어환자는물론가족들에게심리 적, 정신적고통은물론경제적인부담도주게된다. 따라서최선의방법은환자를조기에 발견하여현재로서가장유용한치료방법을선택하고, 치매의예후를예의주시하면서환자 및가족들이미래에대한계획과준비를하게하는것이다. -40-

41 치매를치료하는데적용되는원칙으로는다음과같은것을들수있다. - 안정유지, 자극을피하고가급적수용적인태도가필요함 - 지속적이고일관성있는치료가필요 - 가족과의협력이중요 - 환자의주변은단순하고안전을늘고려하여꾸민다 - 환자에게활동은권장하되지나치지않도록한다 - 가족들은환자의간호와관리에대한책임을분담하여스트레스를줄이도록한다 - 약물을선택적으로사용하며, 특히많은종류의약물을동시에투여하는것은금한다 - 원인질환의치료: 혈압, 당뇨, 체중조절및금연, 금주 - 약물치료, 가족치료, 대인관계기술훈련, 인지재활훈련등 (2) 약물요법 ( 가) 알츠하이머형치매의치료많은약물이치료제로시도되었으나아직까지효과가뚜렷하게입증된약물은없다. 다만치매에서나타나는인지장애증상이주로대뇌기저부의콜린성신경의손상때문이라는가설을바탕으로병의증세를완화하거나진행을둔화시키기위하여아세틸콜린의농도를높이는여러가지콜린성약물들( 콜린에스테라제억제제) 이개발되었다. 보통시냅스에존재하며, 아세틸콜린을신속히절단하여신경전달을막는아세틸콜린에스테라제(AChE) 라는효소를불활성화하는기전을가지고있으며, 실제로그러한콜린에스테라제억제제들이미국 FDA 의승인을받아전세계적으로시판중이다(tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine). -41-

42 최근치매발생기전이점차규명되면서콜린성제제이외에칼슘통로차단제, 모노아민산화효소억제제, 신경성장인자(NGF), 아밀로이드단백변조제와같은신경인지기능활성제와비스테로이드성항염증제(NSAIDs), 호르몬제인에스트로젠, 혈액순환제인은행잎추출물, 항산화제인비타민E 의병합투여등이시도되고있다. 또한치매의 2차증상인정신증상을호전시키기위한항정신병약물, 항우울제, 항경련제등을보조치료제로사용한다 년미국식품의약국(FDA) 이승인한인지기능개선제인 tacrine(cognex TM ) 은기억력등인지기능의장애를완화시키거나치매의진행속도를늦추는효과가있다. 이밖에도대표 TM 적인약물로는일본에자이社에서개발한 donepezil(aricept ), 노바티스社의 rivastigmine(exelon TM ), 얀센의 galanthamine(reminyl TM ), 여성호르몬, 셀레질린과비타민 E 의병합투여등을들수있다. 이들은뇌속에서기억력을관장하는신경전달물질인아세틸콜린의분해를막아주어농도를올려줌으로써치매악화를늦춘다. 눈에띄게증상이좋아지게하는것은아니지만치매의진행속도를평균 1 2년정도늦추며 4명중 1명꼴로기억력이조금좋아지는효과를얻을수있다. 그러나조기에사용해야효과를볼수있으며, 중증치매의경우엔효과가없다. 비록중증에는효과가약하고, 독성때문에사용에논란의여지가많은상태이긴하지만현재까지다른기전을갖는어떤뇌기능개선제보다알츠하이머병을예방하거나초기치매증상을완화하는데효과를발휘한다. 치매치료의선두제품인 tacrine(cognex TM ) 은간독성이있어사용이전세계시장에서철수한상태이다. rivastigmine(exelon TM ) 은구역, 구토질의부작용발생률이다른제품보다더높고, donepezil(aricept TM ) 는구토, 두통, 식욕부진등의부작용이적어가장무난한약으 로평가받고있으며, 최근(2001 년에는 ) galanthamine(reminyl TM ) 이출시되었다. -42-

43 1 Tetrahydroaminoacridine(THA, Tacrine, Cognex TM ) 알츠하이머형치매치료제로서는최초로미국 FDA 에서공인된약물이다. 중추성으로작용하는가역적콜린에스터라제(cholinesterase,AchE) 억제제로, 경증알츠하이머병환자(MMSE 점) 의약 1/3 에서증상개선이관찰되며고용량(160mg/ 일) 에서효과가더뚜렷이나타난다. 약물의부작용으로는투여환자의절반정도에서간독성이나타나며( 혈중 ALT농도상승), 약 1/3 에서오심, 구토, 설사등이나타난다. 30주이상장기투여에의한지속적효과또는부작용에관한상세한정보는없으며주기적으로치료효과에대한임상심리검사가필요하고적어도 18 24주간매 2 주마다간기능검사를받도록권고하고있다. 2 Donepezil hydrochloride(aricept TM ) donepezil은 piperidine 유도체의가역성 AChE 억제제로다른억제제와화학적으로차이가있다. 즉, 선택적으로중추성 AchE에만작용하여말초에주로분포하는 butyrylcholinesterase(buche) 와는거의친화성이없다. 약물의반감기가길어 1일 1회투여로약효가유지되며나이, 신장기능, 간기능에따라용량조절이필요하지않다. 경중도알츠하이머환자에게 5mg/day 를복용시켜인지기능의회복이관찰되었다. -43-

44 다른 AchE 억제제와마찬가지로일과성의오심, 구토, 설사, 변비등의위장관장애가가장흔히보고되는부작용이다. 3 Rivastigmine(Exelon TM ) phenyl-carbamate 유도체의중추신경계선택적 AChE 억제제로특히해마와대뇌신피질 에국소적선택성을나타낸다. 혈중반감기는 1시간 30 분으로짧으나 pseudo-reversible 효소결합으로약효가 12 시간이상지속된다. 간에서대사되지않고혈장단백과의결합이 40% 정도여서 간독성이 없으며 타약물과 교차반응이 적은 것으로 알려져 있다. 6 10mg/day를이용한임상시험결과환자의약 25 32% 에서인지기능, 일상생활수행능력 등의개선이확인되었다. 약물에의한부작용은다른 AchE 억제제와유사하다. 12mg/day 고용량을이용한임상시험에서약 10% 의환자들이위장관장애로복용을중지 하였으며, 오심, 현기증, 피로감, 근육통, 요실금, 발한, 시각장애등과같은부작용이보고 되고있다. 4 Galanthamine(Reminyl TM ) 알츠하이머치료제로는 4 번째로가장최근에미국식품의약국(FDA) 으로부터승인을받은제품이다. 수선화구근에서추출한가역성 AChE 억제제로, 치매의악화속도가저하되었으며절반정도의환자에서복용하는도중인지기능이기준선을유지하였다. 복용초기에오심, 구토등콜린성부작용이나타난다. 치매환자의인지력, 기억력, 행동능력을향상시켜주며, 기억과학습에중요한역할을하고알츠하이머치매환자에게서현저하게감소돼있는것으로알려진니코틴양아세틸콜린수용체에작용하여이수용체의반응성을높인다. -44-

45 < 그림 2-1> Tacrine 및 Donepezil의화학구조 tacrine tetrahydro-9-aminoecridin(tha) doacpezil hydrochloride 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2yt] piperidine hydrochloride (E-2020, Aricept) 또한뇌내신경물질인글루타메이트모노아민, GABA 등의혈중농도를높이는간접적인효과를가진다. 하루에두번복용하게되어있으며, 임상실험에서기억력을 1년후까지유지하는데도움이된다. ( 가) 혈관성치매의치료혈관성치매는뇌혈관질환으로인해나타나기때문에위험인자를조기에발견하여치료하는것이중요하다. 고혈압당뇨병고지질증심장병흡연비만등이대표적인치매위험요소로꼽히며, 대부분고혈압 뇌혈관손상 치매로진행하므로고혈압만제대로치료해도예방이가능하다. 약물치료는혈관안쪽이좁아져혈관이막히는것을방지하기위해아스피린같은항혈소판제제를투여한다. 경우에따라서는혈관확장수술을시행한다. -45-

46 2. 치매치료제의개발동향 가. 개발중인치매치료제 (1) 콜린에스테라제저해제 ( 가) Eptastigmine MF-201(Mediolanum Pharmaceuticals, 임상 3 상) 약물작용기간이긴 AchE 억제제로서 25주간의전임상시험에서 ADAS-인지지수가개선되었다. 관찰된부작용으로는초조감, 불면증, 위장관증세등이있었다. ( 나) Huperzine A( 임상시험계획중) 고열을치료하기위해사용하던한약재에서추출된알칼로이드이다. tacrine이나 donepezil 에비해강력한항콜린에스터라제효과가동물실험에서확인되었으며, 중국에서는알츠하이머병의치료에허용되고있다. 신경세포보호효과도가지고있는것으로알려져있다. ( 다) Linopirdine DuP996(DuPont Merck, 임상3 상) 해마에서 M-type K+ current를억제하여아세틸콜린의분비를촉진하는것으로알려져있다. 주요부작용은두통이다. -46-

47 ( 라) Metrifonate (Bayer, FDA 허가신청중) 주혈흡충증의치료를위해개발되었던유기인화합물로중증도의알츠하이머환자의인지기능및이상행동을개선시키며질병의악화속도도지연시키는것으로알려져있다. 약리학적으로는효소활성을거치지않고활성형태의효소억제제인 DDVP로변환되어수일간지속하여아세틸콜린에스테라제(AChE) 작용을비가역적으로억제시킨다. 부작용은기존의 AChE 억제제와유사하나드물게호흡장애가보고된다. (2) 아세틸콜린수용체작용약 ( 가) AF 102B( 임상 3 상) M1 무스카린성수용체를통한선택적 M1 작용약으로서, 세포배양실험에서신호전달체계및아밀로이드전구단백질(APP) 의분비를촉진시키는것으로알려져있으며, 신경세포보호효과도가지고있다. 전임상시험에서부작용없이인지기능개선이가능한것으로보고되었다. ( 나) SB202026(Smithkline-Beecham) 등 SB 이외에 Milameline(Parke-Davis/Warner-Lambert), Xanomeline 경구용제(Eli Lilly) 등은심한부작용때문에개발및임상시험이중단되었다. ( 다) ABT-418(Abott Laboratories) 강력한니코틴양수용체촉진제로동물실험에서기억과학습능력이개선되었으나현재임상실험은중단된상태이다. -47-

48 ( 라) Xanomeline Skin Patch(Eli Lilly, 임상 3 상) 선택적 M1 무스카린수용체촉진제인 xanomeline은심한위장관장애때문에내복약의개 발은중단된상태이다. 이를극복하기위하여현재피부도포제형태가임상시험중이다. 경~ 중증도알츠하이머환자의인지기능, 이상행동, 정서장애등의개선효과가관찰되었다. 사용 된약용량에따라부작용의빈도가달라지는데발한, 오심, 소화장애, 오한, 흉통, 실신등이 나타난다. (3) 기타신경전달물질의조절 알츠하이머환자에서는콜린계신경전달물질이외에도다른신경전달물질및펩타이드시 스템의이상도발견되어이에대한연구도함께이루어지고있다. 1 Bespirdine(Hoechst-Roussel) 콜린/ 아드레날린수용체촉진제 2 Ondansteron(GSK) 세로토닌수용체촉진제 3 Cycloserine(Searle) NMDA 수용체조절제 4 Milacemide(Searle) glycine prodrug 5 CX516(Cortex Pharma) AMPA 수용체촉진제: 건강한노인을대상으로한시험에서기억력증진이확인되었다( 미국국립보건원, 임상1 상). -48-

49 (4) 신경세포보호효과가있는약물들 ( 가) L-deprenl(Selegiline) 모노아민산화효소-B(MAO-B: Monoamine Oxidase-B) 의선택적, 비가역적억제제로파킨슨씨병의치료제로개발되었다. 경구투여후시상, 선조체, 대뇌피질, 뇌간등 MAO-B의함량이높은부위에결합한다. 최근에는알츠하이머형치매환자에게투여하여인지기능및이상행동의개선효과가입증되었다. 내재성의신경독성물질, 유리산소물질등으로부터신경세포의손상을방어하는것으로알려져있다. ( 나) ALCAR(acetyl-l-carnitine HCl)(Sigma-Tau Pharm., 임상 3 상) 특히조기발병치매(65 세이하) 에인지기능완화에효과가있다. 정확한약리작용은밝혀지지않고있으나신경세포의미토콘드리아기능을활성화하여에너지대사를회복시키고세포막을안정화시키는기능이있으며신경세포영양인자(NGF) 를증가시키고독성지방산의축적을감소시키는것으로알려져있다. ( 다) Cerebrolysin(Ebewe Pharmaceutical, 임상2/3 상) 뇌단백질을정제한활성펩타이드로신경세포성장및방어효과가있는것으로알려져있다. 환자의약 65% 에서주의집중력이개선되었으며, 정서적안정과피로감해소는약 50% 환자에서, 현훈증은 47% 환자에서개선되었다. 현재유럽및북미 25개국에서임상시 험중이다. 부작용으로는일과성의열감이나초조함, 약물에대한과민반응등이있다. -49-

50 ( 라) Melatonin 멜라토닌은잘알려진천연호르몬으로서수면및각성을조절한다. 실험적으로는지질의과 산화를방지하고 DNA 의산화손상을방어하며아밀로이드독성도완화시킨다. 추천된약 용량(3mg) 일지라도반복투여하면오히려정상수면주기를파괴할수있으며약물에대한 내성, 피로감, 악몽, 저혈압, 격심한복통등의부작용이보고되어있다. ( 마) NeoTrofin AIT-082 (NeoTherapeutics Inc, 임상2 상) 초 중기의치매환자에투여하여전반적인개선효과가관찰되었다. 약물의작용부위는일산 화탄소 생성에 필요한 heme oxygenase이며 2차 메신저계를 통하여 guanylyl cyclase(gc) 를활성화하여신경성장인자(NGF) mrna 생성을촉진한다. 약간의불안감이 외알려진부작용은없다. ( 바) Propentofylline HWA 285 (Hoechst Marion Roussel, 임상3 상) xanthine 유도체로서다양한신경세포보호효과가있는것으로알려져있다. 경 중증도알 츠하이머환자의일반적증상개선효과가있다. 추측되는약리작용은중추신경계의신경성 장인자(NGF) 생성을촉진하여콜린계신경세포의퇴행변화를억제한다. 교세포의증식작용, 사이토카인, 유리기산소및글루타민산생성의증가와같은알츠하이머형및혈관성치매의 공통원인에작용하여혈관성치매의치료에도효과가있는것으로알려져있으며, 신경세포 보호효과를가진아데노신의재흡수를억제하는것으로알려져있다. 부작용으로오심, 현 훈, 복통, 두통등이관찰된다. -50-

51 (5) 기타임상시험중인약물들은행잎추출물, 비타민E, 비타민C 등각종항산화제, 비스테로이드성항염증제, 에스트로젠등다양한약물들이치매증상의완화, 진행의억제를목적으로임상시험중이다. 나. 해외연구개발동향현재이루어지고있는치매치료제의개발전략은다음과같이몇가지로구분된다. 즉, 1 인 지기능장애의개선( 기억력의회복), 2 행동장애또는이상행동의치료, 3 치매진행의억 제, 4 치매발생시기의지연, 5 치매발생의예방등이다. 전세계적으로이루어지고있는 대부분의연구는증상의완화를일차적인목표로하고있다. 지금까지개발된치매치료제들은뇌내신호전달에관여하는아세틸콜린의기능을향상시켜 기억의회복을돕는기전의약물이어서기껏해야 1 2 년정도유지하는데불과하였다. 그러 나최근엔타우(tau) 단백질이나아밀로이드전구단백질(APP) 등치매관련유전자와단백질 을이용하여치매의예방이나원인치료에이르기까지광범위하게연구가진행되고있다. (1) 치매관련유전자및단백질연구 현재까지알려진치매의원인중한가지는 21번염색체에있는아밀로이드유전자에이상 이생기는경우로, 이아밀로이드유전자는아밀로이드전구단백질(APP) 을만든다. 이단백 질은뇌의신경세포가정보를주고받는신경세포사이의작은틈새라할수있는시냅스를 형성하고유지하는중요한역할을하며, 세포성단백분해효소에따라여러다른조각으로 분해된다(< 그림 2-2>). -51-

52 정상인의 APP 는자신의기능을마친뒤, 대개알파- 시크리테이즈(α-secretase) 라는효소에의해분해되어대사되지만, 치매환자의 APP는베타- 시크리테이즈(β-secretase) 에의해분해되어베타- 아밀로이드펩타이드라는물질을만든다. 이물질은치명적인독성물질로신경세포와시냅스를파괴하여치매가발생하게된다는것이다. 최근서울의대서유헌교수는특정그룹의 APP는베타-시크리테이즈에의해분해되지않고감마- 시크리테이즈(γ-secretase) 에의해분해되어 C단단백질이라는독성물질을만들어치매를일으킨다는연구발표로학계의주목을받고있다. < 그림 2-1> 에서감마-시크리테이즈는다른두곳에서 APP 를절단하며, 분해산물 Aβ42는응집체를만들어플라크를형성하나다른산물인 Aβ40 은그렇지못하다. 분해과정의조절메카니즘및 Aβ42 축적을막을수있는방법에대해서는아직정확히밝혀진바가없는상태이다. < 그림 2-2> 아밀로이드전구단백질(APP) 의분해및베타- 아밀로이드(Aβ) 형성과정 -52-

53 현단계의연구에서는이러한 Aβ42 의축적으로많은다른인자, 예컨대염증반응이나타우 (tau) 단백질의인산화증가와신경섬유성농축체(NFT, neurofibrillary tangles) 및 paired helical filaments(phf) 의축적을가져오게되고, 신경손상을증가시켜, 궁극적으로모든인 자가관여하여치매의진행을가속화시키는것으로보고있다. 이 Aβ42 단백질은세가지경로를통해뇌신경세포를해치는것으로알려져있다. 먼저이 물질은뇌세포의소포체수용체와결합, 신경세포를죽이는효소인케스페이스 3을활성화 시킨다. Aβ42가뇌에축적되면그자체의독성으로신경세포가위축돼신호를전달하지못 하고신호전달라인들이잘리는현상이발생한다. 또세포내에해로운유리기산소를증가 시켜그독소로세포를죽인다. 이처럼알츠하이머병에치명적인 Aβ42는프리세니린2(PS2: presenilin2) 라는변이유전자와 도밀접한관련이있다. PS2는케스페이스 3 효소를활성화시키는유전자로치매를일으키 는핵심적인원인유전자로지목받고있다. 또한알츠하이머병환자에서크게증가하는현상이발견되어중요한변수로알려진는효소 콕스 2 는아직그역할과경로가확실히밝혀지지않았다. 미국시비어社는뇌척수액을채취하여알츠하이머병이나타나기전에심하게아밀로이드전 구단백질(APP) 양이떨어진다는것을발견했으며, 프레세니린유전자가베타-아밀로이드 생성에깊은관련이있다는것도파악하였다. -53-

54 스위스로슈社와이이슬란드생명공학회사 DECODE의공동연구팀은 1990년에발견된알츠하이머병관련유전자인 APOE와는다른또하나의유전자를발견하여유전자지도를완성하였는데, 이새로운유전자의위치는아이슬란드의알츠하이머병환자 1,100명과그가계소속원들을대상으로실시된유전자검사를통하여밝혀짐으로써, 이를알츠하이머병의새로운진단법과치료법개발에이용할수있게하였다. 신경정신의학계에서는미국에서신경세포의성장을촉진하는신경성장인자(NGF) 를치매양상을보이는늙은원숭이의뇌에옮기는이식치료연구가호전을보여관심을모으고있다. 이연구는현재미국식품의약국(FDA) 의승인하에 4명의알츠하이머형치매환자에게임상실험중으로그결과가기대되고있다. (2) 치매백신분자생물학의눈부신발전과더불어알츠하이머병환자의뇌에서발견되는이상단백질, 즉베타-아밀로이드를생성하는유전자의이상을발견하려는연구와더불어치매의발병을원천적으로봉쇄하는백신개발에열을올리고있다. 치매치료제개발에있어서연구자들의최대관심사는아밀로이드베타에대한항체를주사하는치매백신을개발하는것으로, 아일랜드의제약회사인엘란파마슈티컬스가아메리칸홈프로덕츠社의제약사업부인와이어스-에어스트社와공동으로개발한알츠하이머백신 (AN-1792) 의인체실험이미국과영국의알츠하이머중ㆍ경증환자 1백명을대상으로시행되어 1 차적으로성공적으로이루어졌음이발표되었으며, 2002년말까지미국과유럽의여러 연구소에서알츠하이머환자 375명을대상으로실시될 2 차임상시험을거칠예정이다. -54-

55 1999 년엘란社는알츠하이머형질전환마우스에아밀로이드단백질을면역시킨결과, 아밀로이드플라크의침착과교세포증식이억제되고, 기형성된베타-아밀로이드플라크도제거되었다고보고함으로써면역요법을통한알츠하이머형치매의예방과치료의가능성을제시하였다. 아직까지면역요법이어떠한기전으로효과를발휘했는지는명확하지않으나면역을시행했던쥐의신경반주위에항체가밀집해있었고다시그주위로소교세포들이모여있는것이관찰되어항체와소교세포가신경반의제거에중요한역할을담당할것으로추정되고있다. 항( 抗 ) 아밀로이드항체의경우베타-아밀로이드단백질의응집과신경독성을억제하며응집된베타-아밀로이드단백질에대한분해효과도있는것으로보고되어아밀로이드플라크의예방과제거에항체가일정한역할을담당할것이라는가설을뒷받침해주고있다. 상기연구결과는형질전환마우스에서아밀로이드플라크의형성을성공적으로예방한최초의연구결과로유관분야의연구자들에게커다란반향을불러일으켰다. 이후베타-아밀로이드단백질을이용한면역치료를통해알츠하이머형치매형질전환마우스의아밀로이드플라크를감소시키거나인지기능을개선시켰다는연구결과들이보고되었다. 현재백신의안전성, 인체적용시동일효능구현등에대한문제제기와아밀로이드플라크의억제만으로는알츠하이머형치매의예방과치료가어려울수도있다는주장도제기되고있으나근원적인치매의예방및치료법으로서의가능성은기대되고있다. 이러한연구로베타-아밀로이드단백질의형성을억제하거나제거를촉진하는기전을지닌치료약물의개발이가능함이입증되었으며, 향후베타- 아밀로이드단백질의생성을막고, 그독성을억제하는약물과플라크를제거하는백신등을혼합한칵테일요법제의개발이가능하게될것으로전망된다. -55-

56 미국메사추세츠종합병원의신경과전문의브래들리하이먼박사는알츠하이머병의특징적현상으로뇌속에형성되는아밀로이드플라그를항체를이용하여감소시키는방법을개발하였는데, 유전자조작을통해아밀로이드플라그의형성을유발시킨쥐들의뇌에항체용액을도포한결과 3 8일사이에아밀로이드플라그가 50 70% 줄어든것을확인하였다. 그는또한뇌를손상시키지않고뇌깊숙이적외선을발사할수있는다광자( 多光子 ) 현미경을개발하여쥐들의뇌에도포한항체에형광표지를달아이현미경으로쥐의뇌속에형성된아밀로이드플라그를탐지해낼수있게함으로써알츠하이머병의새로운치료법개발에공헌하였다. 그는이항체가면역체계의단핵세포와맞먹는역할을하는뇌의소교세포( 小膠細胞 ) 를출동시켜아밀로이드플라그를공격하게하는것으로보았으며, 아직쥐실험결과만으로는알츠하이머병의대표적증세인기억력과인식기능상실을확인하기어려워당장알츠하이머병환자들에게적용하기는어렵다. (3) 새로운기전의연구최근치매치료제로다양한기전의약물들이연구개발되고있는데, 그중에는엽산과비타민 B12 가결핍되면알츠하이머병의위험이높아진다는연구결과가있다. 이두비타민은뇌에신호를전달하는데핵심적인역할을하는화학물질의분비에영향을미치는것으로보이며, 이들이부족하면신경세포에해로운화학물질인호모시스테인분비가증가하게되어알츠하이머병이유발된다는것이다. -56-

57 일본연구팀은비타민E가알츠하이머병과같은퇴행성뇌질환을막아줄뿐만아니라그진행을돌이킬수있다는사실을동물실험을통해밝혀냈다. 유전자조작을통해체내비타민E 의양을유지시키는유전자가결여된쥐를만든결과, 인간의퇴행성신경질환과비슷한공조( 共調 ) 장애, 몸떨림등의증상이나타났으며, 이어비타민E 보충제를투여하자뇌의비타민E 수치가정상의 10 20% 밖에올라가지않았는데도이증상들이거의완전히소멸되었다고밝힘으로써비타민E 결핍쥐를이용하면알츠하이머병과다른노화관련퇴행성신경질환의기전을규명할수있을것이며, 퇴행성뇌질환과관련된산화스트레스에대한강력한해독제가될수있음을시사하였다. 그러나이와는반대로캘리포니아대의과대학신경과전문의레온탈박사는비타민E가알츠하이머병의특징적증세인기억력과인식력을유지시키는데는영향을미치지못하는것으로나타났다고밝힘으로써아직까지논란의대상이되고있다. 최근미국워싱턴대학의과대학의스콧헐트그렌박사는식중독을일으키는대장균이베타 - 아밀로이드를만든다는사실을밝힌바있는데, 그동안베타-아밀로이드가고등동물의뇌세포에서만만들어지는것으로생각되었으나, 세균에서발견된것은최초인셈이다. 한편, 호주시드니대학의앤터니브로박사의연구결과에따르면, 아스피린, 이부프로펜등의비스테로이드계열의항염증제를아주저단위로복용하면알츠하이머병을예방할수있다고하였는데, 연구자는이러한항염증제가뇌속의염증을감소시키기때문일거라는일반적인추측보다는항염증제의심장보호효과와관련하여이러한항염증제가혈액을응고시키는역할을하는혈소판의점액성을감소시킴으로써심장으로의혈액흐름을원활하게하며, 혈관내막세포의기능을개선하는효과때문일것으로보고있다. -57-

58 또한, 미국캘리포니아대학의샐리프라우츠키박사는카레의주성분인강황( 薑黃 ) 이알츠하이머병의진행을지연시키는효과가있음을동물실험결과를통해발표하였다. 이는카레를많이먹는인도사람들사이에알츠하이머병의발병률이서양인들에비해현저히낮은이유를설명해주는것으로볼수있으며, 실제인도의일부지역은 65세이상의알츠하이머발병률이 1% 에불과한것으로나타나고있다. 동물실험에서베타아밀로이드를쥐의뇌에주사하여플라크형성을유발한뒤, 강황의노란색소성분인쿠르쿠민(curcumin) 이많이섞인먹이를준결과, 쿠르쿠민그룹의쥐들은보통먹이를먹은쥐들에비해플라크가 50% 밖에안되었고, 미로를이용한기억력테스트에서도훨씬뛰어난기억력을보여주었다. 게다가쿠르쿠민은산화를방지하고, 알츠하이머병과관련된뇌조직의염증도감소시키는것으로나타나이와유사한약물의개발이기대되고있다. 이외에도일본도쿄대신야가즈오교수는녹차의주성분인카데킨(catechin) 이베타-아밀로이드독성을억제하여치매의예방과치료에효과가있음을밝힌바있다. 또한미국텍사스의대윌리엄스타비노하박사는영지버섯에서추출한 4가지항염활성성분이뇌의염증이나손상으로생기는노화와기억력상실을억제하는것으로확인하여치매에효과가기대된다고밝히고있다. (4) 기타이러한다양한종류의치료제개발이외에도죽은신경세포를재생하는줄기세포 (stem cell) 연구도한창진행중에있다. -58-

59 또한진단에있어서는, 미국보스턴대학의수다세스하드리박사팀에의해아미노산의일종인호모시스테인의혈중농도가높은사람은그렇지않은사람에비해알츠하이머병이나다른형태의치매에걸릴위험이 2배정도높은것으로밝혀지는등간단한혈액검사로알츠하이머병이발생할위험이있는지여부를예측할수있는연구결과가발표되고있다. 영국케임브리지에서는치매여부를 10 분안에진단할수있는검사법(CANTAB-PAL 테스트라) 을개발하였는데, 이는알츠하이머병환자는물론이고우울증환자와신경정신질환이없는사람을구분해낼수있다. 한편치매치료제개발에있어서는동물모델의개발이또한중요한데, 미국메이요클리닉연구팀은알츠하이머병에걸린쥐를교배해낼수있는알츠하이머병에걸린사람의뇌에서관찰되는것과똑같은신경섬유의얽힘현상을나타내는동물모델을개발하였다. 다. 국내연구개발동향 (1) 관련업계의개발동향우리나라에서도치매의병인및기전연구와치료제개발을위하여많은연구가행해지고는있으나아직까지뚜렷한효능을나타내는새로운치료제를개발한사례는없다. 참고로현재국내에서시판되고있는치매치료목적의퇴행성질환치료제및보다넓은 적응증을지닌뇌기능개선제의제품현황을 < 표 2-5> 및 < 표 2-6> 에나타내었다. -59-

60 현재, 제일약품, 유유산업등의국내제약회사와몇몇의바이오벤처기업들이치매치료와관련된연구개발을통해임상을진행중인것으로알려져있다. 유유산업은치매환자에게투여시항우울작용과혈류증가작용으로서로다른작용기전에의해상승효과를나타내며, 항산화작용의증가로신경세포를보호하는기능을겸한약물로서, 셀레길린(selegiline) 과은행엽엑스(Ginko biloba Ex) 를함유하는치매개선제에대한특허를취득하였으며,2 3 년이내에상품화할예정에있다. 제일약품은 2001 년단일생약추출물을원료로한 JES9501 을개발하여현재전임상연구가진행중이며, 임상시험을위한막바지준비작업중에있다. 동사는지난해초까지최초의 FDA 승인치매치료제인코그넥스(cognex) 의라이센스인형태로국내시판했으나전세계제품철수에따라현재는 JES9501 개발에만전념하고있는상태이다. 또한치매치료제의간독성을최소화하는경피투여제형의개발로특허를취득하는등개발에박차를가하고있다. 바이넥스( 구, 순천당제약) 는부산경성대약대와공동으로옥시라세탐(Oxiracetam) 을새로운방법으로제조하는독자기술개발에성공하여임상시험에들어갔다. < 표 2-5> 국내에서시판되는퇴행성질환치료제 성분명 제품명 판매회사 donepezil hydrochloride 아리셉트정 한국에자이 g a l a n t h a m i n e hydrobromide 레미닐정 한국얀센 rivastigmine 엑셀론내복액/ 캅셀 한국노바티스 tacrine hydrochloride 코그넥스캅셀 제일약품 -60-

61 < 표 2-6> 국내에서시판중인뇌기능개선제 성분명 상품명( 회사) acetylcarnitine HCl 뉴렌( 근화제약), 뉴로세틸( 경동제약), 니세틸( 동아제약), 카니틸한미약품 ( ) actovegin 액티겐( 동아제약) almitrine bismesylate 등 덕실( 영진약품) alprostadil 알푸로덱스( 이연제약), 에글란딘( 웰화이드코리아), 푸로스탄틴( 동아제약), 프로스틴브이알( 파마시아코리아) arginine esterase 알기나제( 새한제약) ascorbic acid 등 세르복스( 에이치팜) buflomedil 후메칠( 유영제약), 부롤린( 태준제약), 부메틸( 반도우림제약), 피륵산( 환인제약) cerebrolysin 근화세로브로라이신( 근화제약), 베네스( 메디카코리아), 세라빈참제약 ( ) choline alfoscerate 글리아티린( 대웅제약) cinepazide maleate 브렌딜( 한림제약), 신네트( 진양제약) 극동시티콜린( 극동제약), 동국시티콜린( 동국제약), 레고구 민( 건풍제약), 스타코린( 명인제약), 스타토닐( 한일약품), 신풍 citicoline 시티콜린( 신풍제약), 아주 시티콜린( 아주약품), 알파콜린( 한 국유나이티드제약), 참 시티콜린( 참제약), 태평양 시티콜린 ( 태평양제약) 뉴론( 영일약품), 로스테롤( 한국파마), 리펄스( 삼진제약), 바소 큐( 동성제약), 센슈어( 동신제약), 셀그린( 한국넬슨제약), 슈페 란( 알파제약), 써링( 보람제약), 써브론( 삼성정밀화학 의약사 Crataegus oxyacantha 업부), 써카롤( 진양제약), 써카루.( 신일제약), 써큐란( 동아제 등 약), 써큐메타( 제이알팜), 써키드( 동구약품), 씨씨엘( 대화제 약), 카디나( 진양제약), 카디알( 부광약품), 카디온( 청계파마), 큐렉스( 구주제약), 큐시란( 경남제약), 크라타( 태극약품), 페로 시( 한서제약), 하이로( 한영제약) dihydroergocristine methansulfonate 이스케딜( 한화제약) eburnamonine 셀몬( 유영제약) 바레진( 반도우림제약), 브렌톨( 한국유나이티드제약), 에루골 ergoloid mesylate 린( 삼천리제약), 에르덜진( 환인제약), 에르맥스( 삼남제약), 하 이덜진( 한국노바티스) etofylline nicotinate 헤소타놀( 한올제약) flunarizine HCl 씨베리움( 한국얀센), 플라리진( 동광제약) glutamic acid 등 메모릴( 영일약품) ifenprodil tartrate 부광바디렉스( 부광약품) -61-

62 성분명 Ginkgo biloba kallidinogenase meclofenoxate hydrochloride mecobalamin melilotus 등 extract nafronyl oxalate nicametate citrate 상품명( 회사) 고려민( 유유산업), 기넥신- 에프( 에스케이제약), 긴코센( 태극약품), 동인당은행엽엑스( 동인당제약), 동화은행엽엑스( 동화약품), 동화 행심( 동화약품), 라버랄( 서울제약), 로칸( 한화제약), 바로킨( 영풍제 약), 바소크린( 조아제약), 바소필( 구주제약), 세보칸( 한화제약), 써 클맥스( 일양약품), 에바민( 진양제약), 엑솔민( 메디카코리아), 은엑손 ( 종근당), 지타코( 대한뉴팜), 진고그린( 일화), 진맥톤( 한국파마), 진 코멕신( 고려제약), 진코바( 한국메디텍제약), 징카신( 대우약품), 징코 민( 동방제약), 큐푸란( 성진제약), 키로민( 보람제약), 타나민( 유유산 업), 타나칸( 대웅제약), 파누스( 삼진제약), 플라본( 코오롱제약), 행 맥( 건풍제약), 보메로( 메디카코리아), 토니카( 아주약품) 뉴본( 메디카코리아), 소멕스( 한서제약), 영풍칼리크레인( 영풍제약), 크레 코마드린( 명인제약) 노이라민( 동구약품), 뉴로메틴( 삼천당제약), 메라빈( 대우약품), 메치코발( 대웅제약), 메코민( 신일제약), 메트란( 대원제약), 발코민( 경남제약), 에모던( 건일제약), 엠코발( 동화약품) 데오에스베리벤( 우남약품), 마로비벤- 에스( 삼진제약), 메노론-에프 ( 한올제약), 메릴로스( 하원제약), 멜리스( 동광제약), 멜투스( 대화제약), 멜프로스( 한림제약), 이파신( 한국프라임제약), 일로린( 광명제약), 포릭스( 대우약품), 푸루투스( 진양제약), 프로멜스( 참제약), 프로벤( 명문제약), 프로벤타( 아주약품), 프론( 경동제약) 나드릴( 대우약품), 나베론( 한불제약), 나푸릴( 한올제약), 도나린( 명인제약), 두소릴( 한국메디텍제약), 푸락실렌( 대웅제약) 씨엔( 한국프라임제약) 나이세트( 한국유나이티드제약), 리세린( 명인제약), 리파인( 삼공제 nicergoline 약), 사미온( 일동제약), 세르곤( 국제약품), 셀린( 근화제약), 이부네 인일양약품 ( ) nimodipine 니모톱( 바이엘코리아), 브레딘( 신풍제약), 삼진니모디핀( 삼진제약), 이연니모디핀( 이연제약) oxiracetam 뉴로메드( 고려제약) ozagrel 키산본( 중외제약) phospholipids 세레파인( 명문제약) 게리탐( 대화제약), 금강피라세탐( 미래제약), 뉴세탐( 한유유통), 뉴 트로필( 한국유씨비제약), 라세탐( 삼진제약), 메디카 피라세탐( 메디 piracetam 카코리아), 서울피라세탐( 서울제약), 세레탐( 건일제약), 엔브레인 ( 일성신약), 영풍피라세탐( 영풍제약), 유리탐( 경인제약), 유세탐( 한 국유나이티드제약), 한미피라세탐( 한미약품) protirelin tartrate 세레브렌( 신풍제약), 아라콘( 경동제약), 프레린( 한국유나이티드제약), 히르토닐( 한일약품) pyrisuccideanol 모렉스( 현대약품) riluzole 리루텍( 한독약품/ 아벤티스파마) thymoxamine HCl 티목산( 메디카코리아) tolazoline HCl 벤지돈( 한림제약) trapidil 로코날( 한국유씨비제약) vincamine 빈카푸롤( 경동제약) vinpocetine 빈카톤( 한국유나이티드제약), 참빈포세틴( 참제약) -62-

63 성분명 상품명( 회사) viquidil HCl 데스크리디움( 에이치팜), 비퀴올( 극동제약), 빅킬( 바이넥스) 감초, 길경등 청풍호환( 경남제약) 강활유풍탕 순혈환( 동인당제약) 거풍지보단 순흥환( 동인당제약) 뇌추출가수분해물 베론( 메디카코리아), 세로레인( 유영제약), 세리브( 참제약) 산사자, 마늘등 알린톤( 일화), 징카론( 대우약품), 행본( 종근당) 국내벤처기업몇곳이치매치료제를개발에열의를보이고있는데, 뉴로메딕스, 싸이제닉, 크리스탈지노믹스, 선바이오가대표적이다. 뉴로메딕스( 는원광대한의과대학금경수박사팀과공동으로한방복합추출 물을주원료로한 뉴로크린 상품화하는데성공하여지난해시판을시작하였다. 이제품 은울금, 복령, 진피, 누에분말, 석창포등 10여가지이상의한약재료를원료로사용하고있 으며, 뇌혈류개선및당대사항진에초점을맞춰개발한일종의특수영양식품이다. 동물실 험을통해효과가입증되었으며, 환자의대다수를차지하는초기와중기환자및중년의건 망증환자에게대뇌혈류를개선함으로써치매뇌에서저하된신경세포의여러가지기능을 개선시킬뿐만아니라콜린성신경전달물질의합성을촉진시켜기억및인지기능을향상시 키는효과가있는것으로나타났다. 미국에특허를출원하였으며, 국제특허를출원중에있 고대구열경한방병원에서임상실험이진행중이다. 이회사는이미치매단이라는제품을 개발하여한방복합치매관련제품으로는세계최초로미국특허를취득한바있으나, 이번에 제품의성분과제조방법을개선하고대량생산을위한제품표준화에성공한것이다. 동사는 또한내년중녹십자의료재단과치매치료특수클리닉센터를개소하기로합의하는등치매 치료를위한노력을경주하고있다. -63-

64 벤트리는원광대한의대와공동으로인삼등식물성분을추출한치매치료제개발하여국내에서제조된원료를미국에설립될현지법인에서완제품을생산하는형태로추진중이며, 또한해조류에서추출한천연물질(VNP-811) 이미국에서시판중에있는치매치료보조제인뉴로샤프(Neurosharp) 와비교시베타-아밀로이드의신경독소감소효과가 12% 이상높다고밝힌바있으며, 폴리페놀성분과활성다당류등으로이루어진해조추출물(VNP001) 역시국내외임상실험에서혈액응고와치매치료등에효능을가진것으로나타났다. 최근에는바이오벤처기업인 ( 주) 싸이제닉과한림대의약연구소에서공동개발하여특수영양식품으로시판중인국내자생생약물질(INM176, 상품명은알치마176) 을가지고삼성서울병원신경정신과김도관교수팀이주축이되어 51 79세기억력감퇴자남녀 120명을대상으로실시한임상시험에서알츠하이머치매정도를나타내는평가지수인 아다스(ADAS) 인지지수 가 4.48점낮아진것으로나타나치매예방및치료제로좋은효과를거두었음이발표된바있다. 아다스인지지수는 0-7.0으로점수가높을수록치매정도가심하다는것을의미하며, 치매가심한노인의경우아다스인지지수가평균 6.8 점정도로밝혀져있다. 이제품의주성분인페룰린산은국내자생당귀에서추출된물질로, 치매를유발하는독성물질인베타아밀로이드를차단하여뇌세포보호작용을하며, 뇌세포노화억제기능이있는것으로알려졌다. 또한 ( 주) 싸이제닉은최근이신약후보물질 3천만달러치를 2년간미국시장에독점공급하기로미국의식의약품및화학제품원료공급회사인셀처케이컬스사와계약하여화제를모은적이있다. 크리스탈지노믹스는게놈연구를통해밝혀지고있는유전자연구를기반으로새로운방식의신약개발을주도하고있는바이오벤처로, 치매표적단백질에대해약효반응을보이는선도물질을발굴하여이에대한약효최적화실험을진행중에있다. -64-

65 선바이오역시안양에생산연구기지를갖추고항암제패혈증치료제등과함께치매연구에나서고있다. 노광사장은서울대공업화학과및미국럿거스대생명공학박사출신으로미국바이오테크회사인엔존사등에서연구활동을한경험을토대로지난 97년국내에회사를차렸다. 앤씨바이오텍은노루궁뎅이버섯에서추출한물질로서신경성장인자(NGF) 가다량함유되어있는 HECCN 을치매치료제로자체개발하였으며, 본격적인양산에들어가현재는건강보조식품으로판매중이며, 한편으로는미국식품의약국의승인연구소인안레스코(ANRESCO) 에신물질등록을마치는등의약품으로의개발을추진중에있다. 제넥셀은초파리를이용하여치매등을일으키거나억제하는유전자상당수를발굴하는연구개발에힘쓰고있다. (2) 관련학계및연구계의개발동향치매의원인을밝혀내고치료물질을개발하기위한동물모델의개발에있어서우리나라에서도최근식품의약품안전청실험동물자원실김용규박사팀에의해인간과동일한치매증세를보이는실험쥐가세계최초로개발되어치매발병의연구와치료제개발에획기적인전기를마련한바있다. 이실험쥐는치매의원인유전자의하나인프리세닐린(PS2) 변이유전자를수컷실험쥐의정자핵에주입한뒤암컷의난자핵과결합시켜수정란을만들고, 이를다른쥐에착상시키는유전자이식기술을이용하여탄생되었다. -65-

66 세계적으로는미국에서개발한 2 종류의치매실험쥐만이연구에활용되고있으나, 불완전한 증상으로연구에한계가있었으나, 이들쥐는미로검사등을실시한결과치매환자와거의 똑같은행동장애를보였고, 실제로치매를유발하는아밀로이드베타-42, 콕스-2, 캐스페이 스-3 등의독성단백질이크게증가한것으로나타났다. 서울대학교신의약품개발연구센터주상섭교수팀은베타-아밀로이드의독성을 92% 억제할 수있는 SM-2 를개발하여동물실험을진행중에있다. SM-2 는인도및마다가스카 르, 제주도우도의대표적인자생식물인병풀( 일명적설초) 에서애시애틱산을기본모핵으 로하는 1 백여종의유도체를합성하여추출된물질로, 쥐를이용한동물실험에서인지능력 향상효과가입증되었다. 치매의발생기전에대한연구로그동안학계에서는뇌속의베타-아밀로이드라는독성단백 질이치매의원인으로지목하여왔으나, 서유헌서울대의대교수는베타-아밀로이드의전단 계물질이면서독성이 배강한 C단단백질을치매의주원인으로꼽는새로운기 전을제시하여국제의학계에서주목을받았다. C 단단백질가설 은뇌신경세포를이루는단백질가운데아밀로이드전구단백질(APP) 의 카르복실기말단(C 말단) 쪽에위치한 1백개안팎의아미노산덩어리가떨어져나와신경세 포를직접파괴할뿐만아니라주위의교( 膠 ) 세포를자극하여염증을유발함으로써치매가 생긴다는내용으로, 현재 6 7종의독성단백질이뇌에작용하여치매를일으키는것으로알 려져있지만 C 단단백질은보다근본적인치매의원인으로여겨진다고밝히고있다. 또한 C 단단백질은신경세포를직접파괴할뿐만아니라뇌속의칼슘농도를증가시키고, 세포핵 속에들어가세포사( 死 ) 를유도하며, 염증반응을일으킨다고밝히고있다. -66-

67 또한, 현재치매치료제로유명한 tacrine에비해높은약효를보이면서도독성이적은디하이드로에보디아민(dhed) 을오수유에서추출하여국내및일본과미국에특허를출원하였으며, 전임상을끝내고임상 1 상에착수하였다. 이약물은아세틸콜린신경기능을개선시켜줄뿐만아니라뇌혈류를개선시켜주는효과가크므로알츠하이머와혈관성치매는물론뇌졸중, 고혈압에도효과가있을것으로보고있다. 최근(2000 년말) 에치매의원인연구부터백신등신약개발에이르기까지단계별연구를체계적으로수행하기위한치매전문연구기관인 치매정복창의연구단( 단장서유헌교수) 이설립되어활동을개시함으로써치매관련연구개발에박차를가하게되었다. 이연구단은알츠하이머치매병인과관련된다양한유전자나단백질의기능과특성을파헤쳐이들의상호작용을연구함으로써치매의발병기전을밝혀내고, 이를토대로치료제를개발해내는것을목표로하고있다. 구체적으로는 2009년까지매년약 10억의연구비를투자하여 1단계로 2003년까지는아밀로이드 C단단백질의독성기전및이대사물의기능과독성기전을규명하고, 2단계 2006년까지는 C 단단백질분해효소의특성을밝히며, 2009년까지 3단계에서는치료제및백신을개발해낼계획을가지고있다. 또한, 울산대의대서울중앙병원신경정신과고재영교수는뇌속의신경전달물질인아연에주목하여, 아연이정상상태에서는신경전달에필수적인역할을하지만, 신경세포사이를연결하는시냅스에서지나치게방출되어다른신경세포로들어가면신경세포의죽음을촉발한다고밝힌바있다. -67-

68 한국과학기술원생물과학과김재섭교수와서울대생명과학부임정빈교수팀은치매유발주요유전자인감마- 세크리테이즈(γ-secretase) 를세계최초로분리함으로써치매예방및치료제개발에획기적인전기를마련한바있다. 치매관련유전자인나치유전자와프린지유전자는세포막에박혀있으면서세포끼리의유전정보를전달해주는다리역할을하는데, 감마-세크리테이즈는세포막바로아래에위치해있다가나치의유전정보가안으로들어오면작동하기시작한다. 이감마-세크리테이즈는나치유전자정보를분해하여핵까지전달하는역할을하는데, 이것이망가지면유전정보를전달해주는길이막혀버리게된다. 치매관련유전자의정체가밝혀짐에따라치료물질의개발방향도비정상적인나치유전자를정상유전자로바꿔프린지유전자와의결합을도와주는것과, 고장난감마-세크리테이즈를정상적인기능을하도록만드는두가지방향으로가닥을잡고있다. 향후감마-세크리테이즈의기능을임상실험을통해증명해낼계획을가지고있다. 또한, 한국생명공학연구원세포스위치단백질구조연구단류성언박사팀은활성산소에의해파괴된세포를수선하는 열충격단백질-33 의구조를해명하였다. 열충격단백질-33에포함된시스테인잔기들이활성산소를감지하여이황화결합을하면두개의도메인이펼쳐지게되어활성산소에의해손상된단백질을수선하게된다고규명함으로써치매치료제연구에큰도움을줄것으로보인다. 최근한국생명공학연구원을포함한 6개국국제컨소시엄이침팬지의유전체지도를완성하였는데, 향후침팬지의전체염기서열해독은물론개별염색체의완벽한해독작업으로인간뇌연구에새로운전기를마련할것으로보인다. -68-

69 한편, 동아의료원예방의학교실김준연교수는우리나라, 특히부산지역지하수에알루미늄 의체외배설을늘려주는실리콘이포함돼있어, 깨끗한지하수를매일끓이지않고마실경 우치매예방과치료에도움이된다는연구결과를발표하면서, 국내수돗물의 22.4% 가알 루미늄허용기준치인 0.2mg/l를넘어선상태이며암반지역지하수에다량함유된실리콘 성분이알루미늄의독성을제거해주는효과가있다고밝힌바있다. (3) 천연물유래물질의개발동향 한편으로는한의학적측면에서치매의예방및치료제개발도활발한데, 한나라한의원최병 학원장과한국한의학연구원신약개발팀( 팀장김정숙약학박사) 은원지, 백복신, 맥아등청 열( 淸熱, 스트레스로인해머리에쌓인열을푸는것) 과보심( 補心, 심장기능을안정시켜 정신적안정을주는것) 기능의한약재 8종을주성분으로하여스트레스에의한기억력감 퇴를효과적으로막을수있는한약조성물을개발하여 100여마리의쥐를이용한실험을마 쳤다. 경희대생리학교실배현수교수와예한의원최보업원장팀은최근유전자기법을이용하여 육미지황탕에구기자등뇌기능활성한약재를가미한처방( 뇌력 ) 으로뇌기능증진효과를 밝히는일련의실험을통해기억력증진효과와뇌기능활성화에관여하는유전자의확인, 항산화효과를밝혀내고임상실험을진행중에있다. -69-

70 3. 치매치료제의개발전망 치매는암, AIDS 와함께세계보건기구(WHO) 가정한 21세기인류의 3 대질병중하나이다. 고령화사회가진전됨에따라평균수명이 80세가까이될것이라예상되는 2020년에는치매환자수가폭발적으로증가할전망이며, 따라서치매의극복없이삶의질향상을기대할수는없다. 의학적관점에서뿐만아니라사회ㆍ경제적측면에서도치매에관한연구와치료제개발이절실한상태이며,21세기복지국가실현을위한보건의료정책을수립하는데있어서도우선적으로고려되어야할분야이다. 이미사회적분위기는치매치료제개발에대한기대와관심이증폭되고있는상태로, 21세기과학기술의최대화두( 話頭 ) 로인간의뇌( 腦 ) 가떠오르고있으며, 노인성뇌질환이증가하고있음에도불구하고이를막을수있는효과적인치료법이나약물이전무한상태인현안을해결하기위해미국은 90년 1월 1 일 뇌의 10 년 을, 일본은 21 세기를 뇌의세기 로선포했고, 우리나라도지난 98년 10년간 1 조원을투자하는 뇌과학 21 계획을발표하는등정책적인노력을행하여온것이사실이다. 이와더불어세계각국에서많은과학자들이치매치료제의연구개발에몰두하고있으나아직까지치매의발병원인이나보다근원적인치료법에있어서는뚜렷한성과를보이지않고있다. 그러나유전공학및분자생물학의발전에힘입어앞서살펴본바와같이치매의이론적인발병기전이차츰밝혀지고있으며, 이에따라치료제의개발도기존의콜린성제제이외에모노아민산화효소저해제, 항염증제, 항산화제, 에스트로젠, 무스카린수용체작용제, 아데노신재흡수억제제, 아세틸콜린전구체등다양한기전에서이루어지고있다. -70-

71 차세대치매치료제의개발은유전적, 병리생리학적측면의근본적인연구를통해밝혀진아밀로이드전구단백질(APP) 의발현과정에있어서, 베타-아밀로이드단백질생성에중요한역할을하는 β와 γ- 시크리테이즈(secretase) 에대한억제제를개발하거나, 베타-아밀로이드단백질과아밀로이드 C단단백질의독성기전에참여하는자유라디칼을세포내에서제거할수있는항산화제등의약물개발을통해서이루어질것으로보는견해가설득력을얻고있다. 최근(2001년 8 월), 한국보건산업진흥원은 미래보건기술예측조사 에서나온결과를토대로 2010 년엔노인성치매치료제가개발될것으로전망한바있다. 우리나라에서도제약기업뿐만아니라바이오벤처회사나학계, 연구소를중심으로치매의기초연구및치료제개발이활기를띄고있고, 많은연구결과물을내놓고있는것은상당히고무적인일이다. 특히많은천연물유래의치매예방및치료유용물질이건강보조식품및의약품으로연구개발되고있어국내치매치료제개발전망은상당히밝다고볼수있다. -71-

72 제3장학술ㆍ특허정보분석 본장에서는치매치료제에관한기술문헌및특허정보를중심으로다양한각도에서맵핑 (Mapping) 을행하여, 지난 10 여년간의기술흐름의추이와최근의기술동향, 저자혹은출원인분석을통한기술의우위현황및기술의주요분포도등을국가및기술분야별등으로세분화ㆍ체계화하여다각적으로분석함으로써도식화된그래프를이용하여기술문헌및특허의정보흐름을통해치매치료제관련기술의동향을분석, 파악함과동시에앞으로의기술의방향을조망해보고자하였다. 1. 학술문헌정보분석 가. 분석방법 (1) 정보분석대상 DB 치매치료제에관한기술문헌정보를분석하기위하여세계최대의데이터뱅크인 STN International(The Scientific & Technical Information Network) 의검색시스템을이용하여정보를수집, 분석하였다. STN International은미국의 Chemical Abstracts Service, 독일의 FIZ Karlsruhe, 일본의 JST 가공동으로운영하는온라인데이터뱅크로, 과학기술분야에서는세계최대의정보원이며현재 200 여종의데이터베이스를서비스하고있다. -72-

73 정보분석의대상이되는데이터베이스로는, 의약학전분야에서가장오래된문헌서지정보 데이터베이스로의약학분야에서가장광범위한정보를수집하고있는 MEDLINE을이용하 였다. MEDLINE 은미국국립의학도서관(NLM) 에서제작되어전세계로제공되는의약학데 이터베이스로, 1966년이후부터현재까지천만건이넘는의약학정보를수록하고있고주 마다데이터가갱신되고있다. (2) 분석범위및방법 의약학 전문 데이터베이스인 MEDLINE 을 이용하여 치매(Alzheimer's disease 또는 dementia) 를 검색어로 취하여 치매치료제 기술관련 정보를 수집하였으며, 치매를 제목 (title) 과통제어(controlled term) 로한정함으로써자료의정확성과분석의한도를조정하였 다. 검색대상연도는 1990년이후부터현시점으로하여최근 10여년간의기술의추이를분석 하였다. 세부적인분석에는 STN International 이제공하는분석명령어(ANALYZE 및 TABULATE command) 를활용하였다. -73-

74 나. 치매치료제의문헌정보동향 (1) 학술문헌발표건수추이 < 그림 3-1> 은지난 10여년간치매치료제관련학술문헌의발표건수추이를살펴본것이다. 1991년부터검색시점인현재까지총 30,262 건의문헌이발표된것으로나타났으며, 이를대상으로이하의세부적인문헌정보분석을행하였다. 치매치료제관련문헌의연도별추이에서는 2001년에 3,237건의치매치료제관련문헌이발표된것으로나타나 10년전의 1,832건에비해 1.8배의증가를보임으로써지난 10년간치매치료제에관한연구개발이상당한진척을보였음을짐작할수있다. < 그림 3-1> 치매치료제관련문헌발표건수추이 -74-

75 또한치매치료제관련문헌의누적건수추이에있어서도 10여년간의치매치료제관련학술문헌의발표가 3만건정도에달함으로써치매의극복을위한인류의노력이학문적으로도활발하게이루어지고있음을알수있다. 특히치매치료제관련문헌의누적건수에있어서직선적인증가추이를보임으로써치매치료제관련연구개발이지난 10년간을통해꾸준하고도점진적으로이루어져왔음을알수있다. (2) 국가별현황 < 그림 3-2> 는치매치료제관련문헌의발표국가별비율을살펴본것이다. 미국이 48%(14,481 건) 로거의절반을차지하며, 영국이 18%, 네덜란드가 6% 의순으로나타나치매치료제에관한기술개발이미국과영국에의해주도되고있음을알수있다. < 그림 3-2> 치매치료제관련문헌의국가별비율 -75-

76 미국을제외하고는대부분유럽의여러나라들이치매치료제관련연구개발에참여하고있는것으로나타나고령화사회가먼저진행되고있는선진국을중심으로치매관련연구개발이활발히전개되고있음을알수있으며, 일본의경우는 885건의치매관련문헌을발표하여 6위를차지한것으로나타나노령사회로의빠른진입과이에대한대책의일환으로치매관련연구에대한열의도높음을짐작할수있다. 또한아래그림에는기타에포함되어구체적으로나타내지지는않았으나, 우리나라는 7건의문헌발표가있었던것으로나타나전체적으로는 40위를차지함으로써국내치매치료제관련연구개발이세계적으로상당히뒤져있음을알수있다. (3) 주요저자및연구기관현황 < 그림 3-3> 은치매치료제관련문헌의주요저자를나타낸것이다. < 그림 3-3> 치매치료제관련문헌의주요저자의현황 -76-

77 치매치료제와관련된기술문헌을발표한저자의상위 10 위의랭킹을살펴보면, 가장많은문헌을발표한사람은지난 10년간 234건을발표한 Winblad B 로, 다른연구자에비해치매연구에있어서두드러진활동을벌인것으로추측된다. 전반적으로상위 10위권의저자들이개인당 100~200 여건의기술문헌을발표한것으로나타났다. 치매치료제관련기술문헌을활발히발표하고있는주요저자의연도별동향을살펴보면, < 그림 3-4> 와같이상위의저자들이해마다 10~30 건정도의학술문헌을발표하고있으며, 지난 10년간동향을볼때치매치료제에관한기술문헌을가장많이발표한바있는 Winblad B의활동이 90 년대중반이후특히두드러졌으며, 나머지상위의저자들의활동은 10년간꾸준하게이루어지고있어최근의특정연구자의두드러진활동을찾아보기는힘들다. < 그림 3-4> 치매치료제관련문헌의주요저자의연도별추이 -77-

78 < 그림 3-5> 치매치료제관련문헌의주요연구기관의현황 저자의소속기관분석을통해치매치료제를연구개발하는주요연구기관및이들기관들의기술개발동향을살펴보면 < 그림 3-5> 및 < 그림 3-6> 과같다. < 그림 3-5> 에서보는바와같이치매치료제관련문헌을가장많이발표한기관은 64건을발표한미국의워싱턴대학으로나타났으며, 저자개인에의한학술발표(AOL.com, Hotmail.com) 도비교적많은비중을차지하였고, 미국캘리포니아대학 UCSD 를비롯하여메이요클리닉, 컬럼비아대학등많은대학에서의치매치료제관련학술발표가활발한것으로나타나대학, 특히미국의대학을중심으로한치매치료제관련연구개발이활발히이루어지고있음을알수있다. 이밖에도영국, 스웨덴, 핀란드의학계에서의연구활동또한두드러진것으로나타났으며, 일본의효코현( 懸 ) 순환기병센터고령자뇌기능치료실(HIABCD: Hyogo Institute for Aging Brain and Cognitive Disorders) 등도최근 10년간 30건이넘는연구논문을발표한것으로나타나치매치료제관련연구활동에주력하고있음을알수있다. 한편, 치매치료제관련문헌을활발히발표하고있는주요기관의동향을살펴보면, < 그림 3-6> 와같이전체적으로많은연구논문을발표한것으로나타난미국의워싱턴대학, 캘리포니아대학 UCSD 등의주요기관이 90년대중반이후부터학술발표를본격적으로시작한것으로나타남으로써치매치료제와관련된연구개발의주도세력이최근 5년이내에크게변화하였음을짐작할수있다. -78-

79 < 그림 3-6> 치매치료제관련문헌의주요연구기관의동향 (4) 주요저널의현황 < 그림 3-7> 및 < 그림 3-8> 은치매치료제에관한문헌이발표된주요저널을살펴본것이다. 치매치료제관련문헌이가장많이발표된것은 1,004건을나타낸 Neurology 誌이고, 그뒤를이어 Alzheimer Disease and Associated Disorders, Neuroscience letters, Neurobiology of aging 의순으로, 신경학계통의전문의학지에의한학술문헌의발표가많은것으로나타났으며, 노인학이나노인정신병학과관련된전문지에의한치매관련학술발표도많은것으로나타났다. -79-

80 < 그림 3-7> 치매치료제관련주요저널의현황 < 그림 3-8> 치매치료제관련주요저널의연도별추이 또한이들주요학술잡지에대한연도별추이를살펴보면, < 그림 3-8> 에서도나타내었듯이치매치료제와관련된가장많은연구성과를발표한 Neurology誌를비롯하여 International Journal of Geriatric Psychiatry 등의전문지에의한연구발표가기존의 Alzheimer Disease and Associated Disorders, Neurobiology of aging 誌에의한발표보다최근다소활발한양상을보이고있다. 전반적으로는신경학, 노인학, 정신병학과관련된저명한의학전문지에서치매와관련하여각전문지당매년 여건의연구발표를하고있는것으로나타났다. -80-

81 (5) 기술분야별동향 < 그림 3-9> 는치매치료제관련문헌의주요기술분야를나타낸것으로, 약물에의한치료보다는물질의대사, 병리학, 진단, 정신병학, 유전학, 뇌의학등치매와관련된기초학문적연구가주류를이루고있어, 치매치료제개발에앞서병태생리학적지식에근거한치매의작용기전이나치매관련물질의대사및이를응용한치매진단을중심으로치매치료제관련연구가진행되고있음을알수있다. 이는아직원인이불명확한채많은가설에근거한치료제개발이진행중이며, 치료또한대부분원인치료가아닌증상의완화에의존하고있는알츠하이머형치매등의연구에있어서뇌의학의기초연구가차지하는비중이상당히높음을말해준다. < 그림 3-9> 치매치료제관련문헌의주요기술분야별현황 -81-

82 < 그림 3-10> 치매치료제관련문헌의연구대상별현황 한편치매치료제관련문헌에있어연구의대상분야를성별혹은연령대로나눠살펴보면 < 그림 3-10> 과같다. 치매치료제의성별연도추이를볼때, 지난 10년간을통해남성과여성이거의같은비중으로나타나여성이치매에걸릴확률이남성에비해약간높은수치를보이고는있으나학문적연구대상에있어서는거의동등한수준의연구가되어온것으로사료된다. 또한노인을대상으로하는치매치료제관련연구가최근매년 1,700 1,800건씩이뤄지고있는가운데, 이의절반정도를차지하는 80세이상의고령을대상으로하는연구도최근 10년간 2배에가까운증가추이를보임으로써인구의고령화가진행됨에따라노인을대상으로한치매관련연구도활발해졌음을알수있다. 더불어노인뿐만아니라중년을대상으로한치매치료제관련연구도점진적으로증가하여온것으로나타났으며, 이는치매가발생하는연령의폭이점차넓어지고하향하고있는최근의발병현상과도무관하지않은것으로사료된다. -82-

83 2. 특허정보분석 가. 분석의범위및방법 치매치료제에 관한 특허정보의 분석을 위하여 한국과학기술정보연구원 ( 에서 제공하는 각국의 특허정보 데이터베이스를 활용하였다(< 표 3-1> 참조). 특허검색의범위는정량적인분석을위하여출원연도를기준으로최근 20년간으로제한하 였으며, 분석대상국가는한국, 미국, 일본, 유럽으로하고, < 표 3-2> 에나타낸바와같은 검색식을이용하여관련특허검색을실시하였다. < 표 3-1> 특허분석에이용된데이터베이스 ( 현재) 데이터베내용정보원수록년도수록건수검색어갱신주이스기 KUPA 한국공개특허한국특허청 1983 현재 837,116 한글월2회 EUPA 유럽특허 유럽특허청국제특허청 1976 현재 JEPA 일본특허일본특허청 1978 현재 USPA 미국특허미국특허청 1976 현재 1,925,43 6 5,767,70 9 2,721,35 3 영문 영문 영문 주간 월간 주간 -83-

84 질문식번호 #1 #2 #3 < 표 3-2> 치매치료제특허분석용검색식 질문식 alzheimer? or dementia? or 알츠하이머? or 알쯔하이머? or 치매? therap? or treatment? or 치료? #1 and #2 또한, 본보고서의분석대상이되는특허는미국의경우는등록분이고, 미국을제외한국가는출원분이다. 아울러, 특허출원은조기공개신청을하지않는한통상적으로출원을한후 18 개월이경과한때에일반에게공개되므로, 본특허분석을위해조사된 2000년도이후의특허출원분은당해연도의전체적인정보를반영하지못하므로특허분석에있어서는크게유의성을가지지못함을밝혀둔다. 상기의방법으로조사된치매치료제관련특허정보의총검색건수는 2,249 건이었으나, 정확한특허분석을위하여수차에걸친스크리닝및기술분류를실시하고, 노이즈( 검색키워드로추출은되었으나검색의결과가내용과동떨어진것) 제거및분류기준에적합하지않은특허를스크리닝하여최종적으로관련도가높은 2,039건을추출하여본특허분석을실시하였다. 나. 치매치료제의특허출원동향 (1) 전체특허동향 ( 가) 국가별특허출원동향치매치료제의국가별특허출원의연도추이를 < 그림 3-11> 에나타내었다. 전체 2,039건 중미국이 40.8% 를차지하여가장높게나타났으며, 유럽이 29.0% 로그뒤를잇고있고, 일본(17.3%) 및한국(12.95%) 의순으로나타나치매치료제에관한구미의선도적인기술역 량을짐작할수있다. 또한시대적추이를보더라도지난 20여년을통해치매치료제에관한 특허출원이본격적으로시작된시점에있어서미국이가장앞서고있으며, 유럽, 일본, 한국 의순으로전개되고있다는점이치매치료제에관한구미의기술경쟁력을짐작케한다. 이 는고령사회로먼저진입한구미선진국을중심으로치매에대한연구와그치료제에대한 기술개발이활발하게전개되고있는것으로풀이된다. -84-

85 보다구체적으로는미국과유럽은 1980년대후반들어치매치료제관련특허출원이본격적으로시작되었으며, 미국은 1990 년대중반에접어들면서, 유럽은이보다다소늦게급증추이를나타내고있는데, 이는 1990 년대분자생물학및생명공학기술이급진전하고, 1990년대초중반미국을중심으로생물산업에대한정책적지원이크게이루어지면서이를근간으로하는각종의약치료물질에대한연구개발이활기를띈데연유한것으로사료된다. < 그림 3-11> 치매치료제의국가별특허출원동향 -85-

86 일본은구미에비해서는 2 3 년뒤쳐져있으며, 우리나라는일본에비해서도 4 5년뒤진 1990 년대들어서야본격적인특허출원을시작한것으로나타났는데, 최근일본의증가세가주춤한반면, 국내의출원은지속적인증가추이를보임으로써국내연구진이최근들어치매치료제개발에적극적으로참여하고있음을알수있다. ( 나) 기술별특허출원동향 < 그림 3-12> 는치매치료제의기술분류별특허출원동향을나타낸것이다. 치매치료물질을얻는다양한자원이나방법에따라치매치료제로제제화하는데있어서, 치매치료제를화학적제제, 생물학적제제, 천연물추출제제로나누고, 별도로진단제제나기타로분류하여특허출원의추이를살펴보았다. 그결과화학물질을이용한치매치료제가전체의 73.3% 를차지할정도로압도적인비중을나타냈으며, 생물학적제제가 16.6%, 진단제제가 7.8% 의순으로나타나치매치료제에있어서콜린에스테라제저해제등유기화학물질제제에의존하는성향이상당히높음을알수있다. < 그림 3-12> 기술분류에따른치매치료제의특허출원동향 -86-

87 또한화학적제제가 1980년대후반부터본격적으로특허출원이증가되는추이를보이는반면에, 생물학적제제나진단제제는 1990 년대후반들어서급증하는추이를보이고있어, 오래전부터큰비중을차지하고있던화학적치매치료제영역이최근분자생물학이나생명공학기술의발전으로생물학적제제나진단제제에관한특허출원이상대적으로증가하고있는것으로사료된다. < 그림 3-13> 은치매치료제의기술에따른특허출원현황을국가별로살펴본것으로, 치매치료제의가장큰부분을차지하는화학적제제의 43.2% 가미국이차지하는것으로나타나치매치료제개발에선두적인위치를장악하고있는미국이화학적치매치료제관련연구개발에지속적인노력을기울이고있음을알수있다. < 그림 3-13> 치매치료제의기술에따른국가별특허출원현황 -87-

88 한편, 유전공학기술등을이용한생물학적제제의치매치료제에있어서는미국과유럽, 일본이거의동등한수준의특허출원양상을보임으로써화학적제제와는달리유럽과일본의상대적인기술적우위를짐작할수있다. 반면에생물학적제제의치매치료제에관한국내의특허출원건수는미미한것으로나타나차세대치매치료제로주목되는생물학적기전의치매치료제개발에선진기술강국에의한권리선점을당할우려도있으며, 이에대한대비로국내연구진의분발이필요하다고보여진다. 천연물에서추출한치매치료제는일본과한국에서각각 18 건, 14건의특허출원을한것으로나타나전세계적으로아직많은활발한연구가이루어지지는않는것으로보이며, 치매진단제제에있어서는미국보다는유럽의강세를알수있다. ( 다) 국제특허분류(IPC) 별특허출원동향치매치료제관련특허출원의현황을국제특허분류(IPC) 별로살펴보면, < 그림 3-14> 와같다. 하나의특허에도복합적으로여러가지의 IPC 가부여될수있는데, 치매치료제에관련된모든 IPC를추출하여특허기술분류별점유율을살펴보면아래그림과같이의약용제제관련기술인 A61K 분류가 38% 로가장많은비중을차지하고, 이종원자고리화합물에대한 C07D 분류가 26%, 미생물이나유전공학관련기술에해당하는 C12N 분류가 9%, 펩타이드기술에대한 C07K가 7% 의순으로나타나유기화합물의치매치료효능물질에관한특허가다수를이루고있는가운데, 단백질이나유전공학과관련된생명공학기술도화학적제제에비해비중은크지않지만일정부분을차지함으로써치매치료제가화학적제제에의한접근과생물학적제제에의한접근이가능하다는점을시사해준다. -88-