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1 저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우, 이저작물에적용된이용허락조건을명확하게나타내어야합니다. 저작권자로부터별도의허가를받으면이러한조건들은적용되지않습니다. 저작권법에따른이용자의권리는위의내용에의하여영향을받지않습니다. 이것은이용허락규약 (Legal Code) 을이해하기쉽게요약한것입니다. Disclaimer

2 의학박사학위논문 조현병환자에서해부학적편측성을통제한 기능적좌우반구편측성연구 : 휴지기상태기능적자기공명영상연구 Whole-brain functional interhemispheric asymmetry controlling anatomical asymmetry in schizophrenia patients: a resting state fmri study 2013년 8월서울대학교대학원의학과정신과학전공김성년

3 조현병환자에서해부학적편측성을통제한 기능적좌우반구편측성연구 : 휴지기상태기능적자기공명영상연구 지도교수권준수 이논문을의학박사학위논문으로제출함 2013 년 4 월 서울대학교대학원 의학과정신과학전공 김성년 김성년의의학박사학위논문을인준함 2013 년 7 월 위원장 ( 인 ) 부위원장 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 ) 위 원 ( 인 )

4 Whole-brain functional interhemispheric asymmetry controlling anatomical asymmetry in schizophrenia patients: a resting state fmri study by Sung Nyun Kim, M.D. A Thesis Submitted to the Department of Medicine in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Medical Science (Psychiatry) Director: Prof. Jun Soo Kwon In Seoul National University, Seoul, Korea July 2013 Approved by thesis committee: Professor Professor Chairman Vice Chairman Professor Professor Professor

5 초록 조현병은흔히유전적으로매개된신경발달학적질환 (neurodevelopmental disorder) 의하나로간주되고있으며, 대뇌반구편측 성 (hemispheric asymmetry) 의변화가조현병의발병원인과깊은연관이 있는것으로제안되고있다. 기능적편측성의변화를조현병의병태생리에 적용시켜볼때, 변화된휴지기의대뇌반구간기능적연결성이언어기 능및대뇌인지기능의저하와통해조현병의발병과관련될가능성이높 다. 본연구에서는해부학적대뇌반구편측성을통제한새로운기능적대 뇌반구편측성연구의방법을이용하여조현병환자에서의기능적편측성 을측정하고증상및언어유창성기능의변화와의관계를탐구하였다. 성 별과손잡이가짝지워진 30 명의조현병환자와일반대조군이연구에참 여하였다. 정상대조군에서는 Broca 영역을포함한전두엽부위와하측측두엽 이랑에서높은기능적편측성이관찰되었다. 조현병환자군내에서의상위 5% 의기능적편측성의관심영역중에서는정상군에서나타난 Broca 영역 i

6 이사라지는것을관찰하였으며, 대신상측두이랑영역과운동영역, 후 측띠이랑을포함한영역이새로이포함됨을관찰하였다. 조현병환자군에 서중측두이랑및하측두이랑의편측성의정도가증가할수록양성증상 이심해지는결과가나타났다. 본연구에서조현병에서의휴지기상태의기능적편측성 network 이 상은언어기능과밀접한관련이있음을나타내었고, 조현병과연관된측 두엽및전두엽의기능적 network 이상에대한추가적인증거를제공하였 다. 본연구결과는언어의미영역의연관성에이상이발생하는것이조 현병의핵심증상발생에연관될가능성을시사한다. 주요어 : 조현병, 기능적연결성, 휴지기, 자기공명영상, 대뇌반구 편측성 학번 : ii

7 목차 초록 ⅰ 목차 ⅲ List of Tables ⅳ List of Figures ⅴ List of Abbreviations ⅶ I. 서론 II. 연구대상및방법 III. 결과 IV. 고찰 V. 결론 VI. 참고문헌 Abstract iii

8 List of Tables Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with schizophrenia and healthy controls iv

9 List of Figures Figure 1. Definitions of the anatomy-to-functional correspondence distance (AFCD) the functional asymmetry distance (FAD) Figure 2. FAD maps in controls and schizophrenia patients Figure 3. Cumulative histogram of FAD in controls and schizophrenia patients Figure 4. Two sample t-test of FAD in normal controls and schizophrenia patients. A) Uncorrected p < 0.05, B) FDR corrected q < Figure 5. Clusters of upper 5% of FAD in normal control and schizophrenia Figure 6. Thirteen clusters of high FAD region of interests Figure 7. Correlation between subtotal score of PANSS positive scale (z score) and regions with high asymmetry v

10 Figure 8. Correlation between semantic verbal fluency (z score) and the inferior temporal gyrus in control group Figure 9. Correlation between subtotal score of semantic verbal fluency (z score) and regions with high asymmetry in schizophrenia group Figure 10. Correlation between phonologic verbal fluency (z score) and regions with high asymmetry in schizophrenia group vi

11 List of Abbreviations AFCD AFNI BOLD EPI FAD FDR FWHM K-WAIS MNI MRI SCID PANSS Anatomy-to-Functional Correspondence Distance Analysis of Functional NeuroImages Blood Oxygen Level-Dependent Echo Planar Imaging Functional Asymmetry Distance False Discovery Rate Full Width at Half Maximum Korean version of the Wechsler Adult Intelligence Scale Montreal Neurological Institute Magnetic resonance imaging Structured Clinical Interview for DSM-IV Positive and Negative Syndrome Scale vii

12 I. 서론 1. 조현병의개요및편측성 조현병은 10대후반에서 20대초반의연령에서발병이시작되어만성화하는대표적인정신질환이다. 또한조현병환자가있는가계에서는일반인구에비해서 2-6배의발병률을보이고일란성쌍생아의한명이질환을앓고있을경우다른한명에서는발병률이일반인의 48배에이르는등높은유전적요인을보인다 [23]. 때문에조현병은흔히유전적으로매개된신경발달학적질환 (neurodevelopmental disorder) 의하나로간주되고있으며, 대뇌반구편측성 (hemispheric asymmetry) 의변화가조현병의발병원인과깊은연관이있는것으로제안되고있다 [10]. 언어기능은대뇌반구의기능적편측화 (hemispheric lateralization) 가가장뚜렷하게관찰되는영역이다 [61]. 조현병의증상과기능손상중에서가장주요한특징중의하나로언어기능의이상이있음이제안되어왔다 [10]. 와해된언어 (disorganized speech) 와같은양성증상과무언증 (alogia) 과같은음성증상은조현병에서발견되는흔한증상이며언어기능의저하는조현병에서나타나는대표적인인지기능의이상으로알려져있다 [35]. 또한언어기능의편측성은잘쓰는손사용 (handedness) 과연관되어있다. 1

13 일반인구의 90% 에서좌반구에서조절되는우측손의운동기능사용이더우세한것으로알려져있는데, 오른손잡이인구의 95% 에서언어기능이좌뇌에서우세한반면, 왼손잡이인구의 70% 에서만언어기능의좌뇌우세를보인다 [8]. 조현병환자의경우일반인구에비해왼손잡이환자의비율이높거나 [57], 왼손잡이또는양손잡이경향이있는환자의비율이더높다고보고되고있다 [59]. 이처럼정상인에서관찰되는대뇌반구편측성 (hemispheric asymmetry) 이조현병환자에게서어떤변화를보이는지에대해서는뇌영상학의발달에따라구조적, 기능적뇌영상연구에서보고되기시작하였다. 2. 조현병에서의해부학적대뇌반구편측성변화 인간의대뇌좌우반구가크게보아대칭적임에도불구하고, 많은뇌영상연구들이정상인의대뇌일부영역에서해부학적편측성을관찰하였다. 가장많이연구된영역은뇌외측틈새 (Sylvian fissure) 와측두평면 (planum temporale) 이다 [61]. 일반인구의우반구에서뇌외측틈새의뒤쪽끝이좌반구에비해더높은것으로알려져있고, 상측두고랑 (superior temporal sulcus) 의뒤쪽에자리하는측두평면의경우좌반구에서더크다는것이알려져있다 [22, 54, 60]. 조현병환자에서는이같은측두평면의정상적인해부학적 2

14 좌우편측성이감소한다는것이반복적으로보고되었다 [29, 39]. 이외에도조현병환자에서전전두엽 (prefrontal) 과감각운동영역 (sensorimotor) 및후두두정엽 (occipitoparietal) 영역에이르는여러부위에서부피의편측성이감소되었으며, 또한이러한해부학적편측성의변화는발병하지않은환자가족에서도관찰되었다 [55]. 이는대뇌반구편측성의연구가조현병의유전적소인과연관되어내적표현형 (endophenotype) 으로기능할수있음을제시한소견이었다. 3. 조현병에서의기능적대뇌반구편측성변화 조현병환자군에서는측두평면이관여하는것으로알려진청각자극의정보처리기능에있어서좌우반구편측성변화가나타난다. Green 등은 dichotic listening 과제를이용한뇌파실험에서환청을겪는조현병환자들에서는정상인에서나타나는우측귀우세효과가줄어들어있다고보고하였다 [25]. 또한조현병의내적표현형으로알려진 mismatch negativity 뇌파의크기및주파수변화의경우정상인에서나타나는편측성이감소함이보고되었다 [45, 56]. 이러한결과들은조현병에서일반적으로좌우반구편측성이감소하는소견이질환의병태생리와깊이연관된다는증거를제시하고있으나, 조현병에서다양한부위의뇌영상학적변화가 3

15 나타남을고려할때, 일부분의해부학적편측성변화가모든뇌연결성의이상과연관된다고판단하기는어렵다. 또한, 이전의연구들은자극제시시나특정과제수행시에나타나는뇌활성도의변화를조사한것으로, 특정인지과제의수행없이휴지기상태의기능적연결성 (resting state functional connectivity) 의편측성이상규명을수행한연구는미미한실정이다. 4. 휴지기상태의기능적연결성과기능적대뇌반구 편측성 최근외부자극이나특정인지과제의수행없이휴지기상태 (resting-state) 에있는뇌기능을이해하려는연구가이루어지고있다. 인간의뇌는전체체중의 2% 에불과하지만전체에너지의 20% 를 소모하는데 [58], 인지과정중에과제와관련하여소모가증가되는 대사량이휴지기에사용하는에너지의 5% 미만임을고려할때 휴지기상태의뇌에대한이해가중요하다고할수있다 [53]. 휴지기 상태의 기능적 연결성은 ' 다양한 뇌 영역에서 신경생리학적인 지표 (neurophysiological index) 로 측정되는 뇌활동도의시간적연결성 (temporal connectivity)' 을의미하며, fmri에서는휴지기상태에자발적으로보이는낮은주파수 (<0.1 Hz) 대역의 Blood Oxygen Level-Dependent (BOLD) signal을 4

16 신경생리학적인지표로하여각뇌영역간의시간적연결성을분석하게된다. 이러한저주파 BOLD signal은과제수행과관련된 BOLD signal과비견되는영역간의연결성을나타낸다고알려짐으로써, 목표지향적인기능수행시가아닌, 기저상태에서의신경세포의기능을나타내는것으로주목받게되었다 [6]. 그러나초기에는이러한 BOLD signal의변화가신경세포활동에의한것이아닌, 호흡또는심혈관계의주기적변화에따른잡음 (noise) 에불과하다는주장에의하여비판적인논란의중심이되었다 [50]. 그러나최근에들어휴지기상태에서의기능적연결네트워크들의일관성이밝혀지고, 또한휴지기대뇌연결성에대한생물학적기전에대한연구가증가하면서이러한논란은사라지게되었다 [14]. 즉저주파 BOLD signal 영역에서나타나는휴지기기능적연결성은뇌내에서내재적으로 (intrinsically) 발생하는신경적활동을반영하는것으로알려지고있으며 [18, 20], 시냅스활동 (synaptic activity) 과수상돌기전압 (dendritic potential) 과도관련되어있음도보고되었다 [41]. Biswal 등 [6] 의연구이후휴지기상태의기능적연결성에대한연구들이계속되어왔으며, 조현병에서의휴지기상태의기능적연결성에대한연구들또한지속되어왔다. 그러나휴지기상태의기능적연결성에있어서의대뇌반구편측성연구는미미한상태였다. 최근까지단두편의연구가휴지기상태의기능적연결성 5

17 편측성의이상을조현병에서보고하였다 [34, 62]. 조현병에서의후측띠이랑 (posterior cingulate ) 영역과하두정소엽 (inferior parietal lobule) 에서의편측성감소가관찰되었고 [62], 한연구에서는편측성의변화가양성증상및음성증상과관계가있음을보고하였다 [34]. 그러나편측성의기능적변화가조현병에서의다양한인지기능변화와는어떠한관계가있는지는밝혀지지않은상태이다. 기능적편측성의변화를조현병의병태생리에적용시켜볼때, 변화된휴지기의대뇌반구간기능적연결성이언어기능장애와연관되고, 이러한현상이조현병의증상발현과관련될가능성이높다. 5. 기존편측성연구방법의한계 최근에는관심영역만이아닌전체대뇌에서의해부학적편측성변화를관찰하기위한부피소기반형태분석방법 (voxel-based morphometry; VBM) 을이용한해부학적뇌영상연구들의경우에는일관되지않은결과들이보고되었다. 측두평면에서의편측성변화가관찰되기도하였으며 [33], 정상인과환자군에서차이가없음을보고하기도하였다 [63]. 또한휴지기의기능적연결성의연구에있어서도연구결과간의 6

18 차이가존재하였다. 가능한원인중의하나는연구방법의한계이다. 이전의연구들은좌우편측성을조사하기위하여모든피험자의뇌영상을좌우대칭의좌표계에표준화시킨후, 좌우를뒤집어 (flipping) 차이를비교하는방법을이용하였다 [34, 62]. 이러한방법은일반인구에서대뇌피질의일부영역들의뇌고랑이다양한차이를보인다는사실 [49] 과, 측두엽과전두엽등기능적편측성이보고된영역들이개인간구조적다양성이큰영역임을고려할때 [31], 정확한뇌기능적편측성연구를제한한다고할수있겠다. 최근해부학적대뇌반구편측성을고려한기능적대뇌반구편측성연구의방법이일반인구에서보고되었다. 이연구에서는해부학적기준점을이용한반대측반구의해부학적대응점을구하는방법을이용하여기존의 flipping 방법과새로운방법에서의반대측해부학적대응부피소의거리차이가대부분의영역에서수 mm에서수 cm 에이를수도있음을보여주었다. 이연구에서도역시외측 전두엽과측두엽, 후두엽부위에서기존의 flipping 방법과큰불일치를보여주었다 [31]. 종합하여볼때, 해부학적편측성을고려한기능적편측성측정방법을이용하여조현병환자의뇌가전체대뇌에서어떠한기능적연결성의차이를주는지여부를발견하고자하는연구는언어기능저하등조현병의뇌기능이상에대한핵심적인특질 (characteristics) 을찾아내는계기를마련해줄수있을것이라고 7

19 할수있겠다. 5. 본연구의목적 본연구에서는기능적자기공명영상검사를이용하여조현병환자의대뇌반구휴지기연결성에서의편측성의변화를탐색하고자하였다. 본연구의목적은다음과같다. 첫째, 해부학적대뇌반구편측성의영향을통제한상태에서조현병환자군과정상대조군사이의휴지기기능적연결성의편측성의차이를조사한다. 둘째, 조현병환자군에서차이나는기능적대뇌반구편측성의영역들의편측성정도와언어유창성과의상관관계를조사하고, 편측성의변화와양성, 음성증상과의상관관계를탐구한다. 8

20 II. 연구대상및방법 1. 연구대상 제일축진단이조현병으로진단된 30명의성인환자와나이와성별로짝지워진 30명의정상대조군을연구대상으로하였다. 조현병환자는서울대학교병원조현병클리닉에내원한환자를대상으로모집하였으며, 정신과적진단은 DSM-IV를위한구조화임상면접 (Structured Clinical Interview for DSM-IV, SCID) [16] 을이용하여 DSM-IV의조현병진단기준에따라진단하였다. 모든연구대상에대하여지능지수 70 미만, 다른내과적장애, 신경학적장애를가지고있는경우, 약물이나알코올중독의병력이있는경우, 두부손상의병력이있는경우에는연구에서배제하였다. 대조군을위한정상자원자는광고를보고자원한사람들중 SCID-NP (non-patient) 에근거하여현재와과거에정신과적질환의병력이없는대상자를모집하였으며, 이외의배제기준은환자군과같은기준을적용하였다. 30명의조현병환자중 5명은약물사용력이없었으며 (drugnaive), 나머지 25명의환자는연구시작시점기준으로한가지이상의비정형항정신병약물을복용하고있는상태였다. 이중 3명의환자는병합요법으로서정형항정신병약물또한복용하고있었다. 9

21 복용하고있는일평균항정신병약물의용량은클로프로마진 (chlorpromazine) 등가용량으로계산되었다. 연구대상자들은연구참여에앞서연구의목적과과정에대하여충분히설명을들었고모두자발적의사를통해연구참여에동의하였으며, 서면으로취득한동의서 (written informed consent) 에자필서명하였다. 18세미만의대상자의경우에는부모의동의를취득하였다. 본연구는헬싱키선언에명시된인간을대상으로하는의학연구에있어서의윤리원칙을따랐으며서울대학교병원의의학윤리심의위원회의승인을받고수행되었다. 2. 임상적평가및언어유창성평가 조현병환자의정신병적증상평가는정신병적증상평가는 the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (Kay et al. 1987) 을사용하였다. 지능 (IQ) 은한국판웩슬러성인지능검사 (the Korean version of the Wechsler Adult Intelligence Scale, K-WAIS) [65] 중어휘, 산수, 토막짜기, 차례맞추기소항목을검사하여추정치를측정하였다. 언어유창성 (Verbal Fluency) 은단어유창성 (Phonologic verbal fluency) 과의미유창성 (Semantic verbal fluency) 으로나누어평가되었는데, 단어유창성평가는한국판통제단어연상검사 10

22 (Controlled oral word association test)[32] 를통하여, 의미유창성검사는범주형언어유창성평가 (Category fluency test)[37, 43] 를통하여평가하였다. 한국판통제단어연상검사는각각 1분동안연상한 ㄱ, ㅇ, 그리고 ㅅ 으로시작하는단어의개수의합으로평가하였다. 범주형언어유창성평가는각각 1분동안연상한동물이름들과슈퍼마켓에서살수있는물건의개수의합으로평가하였다. 3. 기능적자기공명영상획득 뇌영상은 3 Tesla 장비 (MAGNETOM Trio Tim Syngo; Siemens, Erlangen, Germany) 를이용하여획득하였다. 피험자의머리를각도없이 head coil 에고정한뒤기계에의한소음을줄이고자귀마개를착용시킨상태에서촬영하였다. 기능적자기공명영상자료는 T2*-weighted gradient echoplanar imaging (EPI) sequence를사용하였으며, 촬영변수는다음과같다 : 반복시간 (repetition time; TR) = 3.5 s, 에코시간 (echo time; TE) = 30 ms, 영상범위 (field of view; FOV) = 240 x 240 mm, 숙임각 (flip angle; FA) = 90, 부피소 (voxel) 크기 = 1.9 x 1.9 x 3.5 mm, 0.7 mm interslice gap, interleaved, 35 axial slices. 기능적자기공명영상의촬영전에각단면에해당하는 T1 자기공명영상을촬영하였고, 이를통해전교련 (anterior commissure; 11

23 AC) 과후교련 (posterior commissure; PC) 을연결하는 AC-PC평면에평행하게절편의위치를조절하였다. 이러한위치에서먼저뇌의구조적이상이없는지확인하기위하여 T1-weighted gradient를이용하여 T1 자기공명영상을촬영하였다 (TR = 0.3 s, TE = 6.8 ms, FOV = 240 x 240 mm, FA = 90, 부피소크기 = 1.0 x 1.0 x 1.0 mm). 이어서 EPI 영상을촬영하였다. 기능적자기공명영상검사는총 4.68분동안 (116 volumes) 시행하였으며, 피험자에게는뇌영상검사를하는동안편안히눈을감은상태에서별다른생각을하지않도록지시하였다. 뇌영상의화질을유지하기위하여자기공명영상장치의정도관리는 1개월단위로실시되었다. 점검항목으로는중심주파수점검, 트랜스미터획득및감쇄점검, 절편위치정확도, 기하학적정확도 ( 영상에서의측정치와실측정치의비교평가 ), 인공물점검 (percent signal ghosting) 등이실시하였다. 4. 뇌영상정보의전처리과정 기능적자기공명영상자료는 FreeSurfer software (Version 5.1; 와 Analysis of Functional NeuroImages (AFNI; software를이용하여분석하였다. 12

24 4.1. 기능적자기공명영상의전처리과정 기능적자기공명영상의전처리과정은 FreeSurfer software 를 이용하여분석하였다. 1) 자기공명영상이자기적평형상태에도달하기전의처음 4 개의 영상은분석에서제외하였다. 2) 자기공명영상획득시발생하는 slice 영상간의시간차를 보정하였다 (slice timing correction). 3) 피험자의머리움직임을 6개의자유도를가진정합 (3-D rigid body registration) 으로보정하였다 (head motion correction). 기능적자기공명영상의 5번째볼륨을기준으로모든볼륨의정합과정이이루어졌고, 머리움직임보정과정에서발생하는 x축, y축, z축의병진움직임 (translation) 과회전움직임 (rotation) 의정도를구하였다. 4) 각피험자의 T1 이미지에서 FreeSurfer software 에포함된 자동화된파이프라인 (pipeline) 을이용하여피질표면모델화 (cortical surface model) 와전뇌에서의분할화 (whole brain segmentation) 를 13

25 시행하였다. 자동화된파이프라인은기존의검증된방법을이용하였다 [15, 17]. 요약하면, 먼저훈련된연구자에의하여 12명의대뇌자기공명영상에대하여수기로뇌이랑과뇌고랑정보를포함하여각반구당 74개의표지된피질구역으로분할하였다. 이후이정보와 T1 신호차, 인접구역간의관계정보를이용하여부피소단위로대뇌피질에대하여확률적자동화된분할화가이루어졌다. 수기분할결과와의비교에서이방법은높은일치도를보였다 [15, 17]. 74개의피질구역의목록은이전논문에포함되었다 [31]. 5) 이후각피험자의피질표면공간적표준화작업 (spatial standardization) 을시행하였다. 구체적으로는각피험자의기능적자기공명영상을표준화된좌표계 (Talairach coordinate system) 로정합하기위하여, 먼저피험자의기능적영상의 5번째영상을피험자의구조적영상에정합시켜서피험자의기능적영상과구조적영상을정합하였다 (coregistration). 정합된구조적피질표면영상을표준화된피질좌표계 (N27 template) 로표준화시키고, 그과정에서발생하는피질표면표준화변수 (standardization parameter) 를이용하여기능적영상을표준화좌표계로정합시켰다. 6) 각피험자의시간적표준화작업 (temporal normalization) 을 시행하였다. 공간적으로표준화된기능적영상의각부피소로부터의 14

26 평균값을계산하고, 각 time point의부피소값을부피소의평균값으로표준화시켜서기능적자기공명영상이동일한크기 (1,000) 의신호를가지도록기능적영상의시간적표준화 (temporal normalization) 작업도시행하였다. 모든피험자에대해서동일한과정을시행하였으며, 이러한전처리과정을통해서각피험자의정점 (vertex node) 들을 N27 좌표상에서한쪽반구당 36,002개의 node 로표준화하였으며, 이를통해모든피험자들에대하여정점간의일치성 (vertex-by-vertex correspondence) 을보장하였다 기능적자기공명영상의연결성분석을위한전처리과정 기능적자기공명영상의연결성분석을위한전처리과정을 AFNI 의함수를이용하여처리하였다. 1) Band-pass filtering 기법을통하여신경세포의활동신호와관련된특정주파수영역의신호를추출하였다. 기능적자기공명영상의전처리과정 (4.1.) 을거친기능적자기공명영상에서주파수가 Hz < f < 0.08 Hz 대역인신호만을추출하였다. 2) 필터링 (filtering) 된영상의신호대잡음비 (signal to noise ratio) 를 15

27 높이기위하여 8mm FWHM (Full Width at Half Maximum) 의 Gaussian Kernel 로공간적편평화 (spatial smoothing) 작업을하였다. 3) 신경세포의활동신호와관계없는신호를제거하기위하여회귀분석 (regression analysis) 를통한잔류신호 (residual signal) 를계산하였다 [19, 64]. 뇌영역에서신경세포가분포하지않은뇌전체영역, 백질, 뇌척수액 (cerebrospinal fluid) 영역으로부터기능적자기공명영상의신호를추출하고, 기능적자기공명영상의전처리과정 (4.1.) 중에머리움직임보정으로부터얻어진머리움직임정도의파라미터도회귀분석의요소로사용되었다 [43]. 이러한전처리과정을통하여모든피험자들의대뇌표면상의동일성을보장할수있었으며, 휴지기상태에서의신경세포들의활동과관련된신호를추출할수있었다. 전처리과정으로얻어진신호를기능적연결성분석의입력신호로사용하였다. 16

28 5. 해부학적편측성을보정한좌우반구간의기능적 편측성분석 5.1. 해부학적기준점 (Landmark) 기반좌우반구간의해부학적 대응점 (Anatomical correspondence) 분석 1) 각피험자별로총 72,004 개의피질상의정점별로 74-차원의표지벡터를구하였다. 우선 FreeSurfer software 에의해대뇌표면이랑정보에의해자동화된방법으로구해진피질구역별로중심점 (centroid) 을구하였다. 이후각정점의반구의정점별로아래의표지벡터 Ñ 을정의하였다. Ñ = <δ 1, δ 2, δ 3, δ 74 > 이때 δ j 는대뇌표면에서한정점으로부터각반구내에서 j번째 (1~74) 피질구역의중심점까지의최단기선 (geodesic distance) 으로계산되었다. 2) 따라서한정점에대한반대측반구의해부학적대응점은반대측반구의정점중표지벡터값이가장큰 Pearson correlation 을가지는정점으로정의하였다 [17]. 따라서해부학적기준점기반해부학적대응점분석을통하여한반구의피질표면의모든정점 (37,002 개 ) 는반대측반구와가장유사한표지벡터를가진 17

29 정점으로대응하였다 [31] 좌우반구간의기능적대응점 (functional correspondence) 분석 각피험자마다정의된한쪽반구의피질상의정점 (Seed vertex) 별로기능적뇌영상대표신호와반대측반구의모든정점의기능적뇌영상대표신호간의상관을 Pearson's correlation coefficient를통해계산하고, 그중최대상관계수값 (Maximum correlation) 을가지는정점을구하였다. 이반대측정점이기능적대응점 (Functional correspondence) 로정의되었다 기능적뇌편측성지도의통계분석 1) 기능적편측성거리 (Functional asymmetry distance; FAD) 기능적편측성거리 (FAD) 는양측기능적대응점간의최단기선으로정의하였다. 이과정에서, 일측반구상의정점 (seed vertex) 의해부학적대응점과기능적대응점사이의최단기선을해부학적-기능적대응점거리 (anatomy-to-functional correspondence distance, AFCD) 로정의하였다 (Fig. 1). 18

30 Figure 1. The Anatomy-to-functional correspondence distance, AFCD LR for a left seed point Seed LH is defined as the surface geodesic distance from the anatomical correspondence (AC LH ) and the functional correspondence FC LH of Seed LH. The functional asymmetry distance (FAD) describes the geodesic distance between two functional correspondences that result from anatomical correspondences (e.g. Seed and AC Seed ), when the functional correspondences have been remapped to the same hemisphere. LH: Left hemisphere; AC: Anatomical correspondence; FC: Functional correspondence 19

31 2) 그룹간의통계적분석조현병환자와정상인그룹내의통계적분석을위하여, 각피험자의 FAD 지도를두집단 t-검정 (two-sample t-test) 으로검정하였다. 분석한통계적지도에대한다중비교 (multiple comparison) 분석에는 False Discovery Rate (FDR) 방법을이용하였고, q < 0.05 수준에서통계적인지도를만들었다. 3) 그룹내의통계적분석각정점 (vertex) 의 FAD 거리에따른클러스터 (cluster) 분석을통하여상위 5% 의 FAD를보이는영역들을각각의그룹에서계산하였다. 또한조현병그룹에서상위 5% 에해당하는 FAD를기준으로정상인그룹과조현병그룹에서기능적편측성이큰영역들을관심영역 (Region of interest) 으로지정하였다. 이중클러스터의크기가 200mm 3 이하인경우는제외하였다. 4) 임상변인및언어유창성기능과의상관관계분석 5.3.3) 에서정의된관심영역들에서기능적편측성거리 (FAD) 와조현병환자들의 PANSS 양성증상및음성증상, 그리고언어유창성검사결과간의상관관계를 Pearson s correlation coefficient 를이용하여계산하였다. 이를위해우선 PANSS 점수와언어유창성검사결과를 z score 로변환하였다. 20

32 ( χ는원점수, μ 는평균, σ 는표준편차 ) 상관관계의통계적유의수준은양성증상과음성증상, 단어유창성및의미유창성의다중비교를위해각각 p < (0.05/2) 의수준을적용하였다. 21

33 III. 결과 1. 인구학적및임상적정보 본연구에참여한대상자의인구학적및임상적특징은표 1에기술하였다. 30명의조현병환자의평균연령과 30명의정상대조군의평균연령은각각 23.6 (SD=4.1) 세및 24.1 (SD=3.9) 세로두집단간에통계적으로유의한차이는관찰되지않았다. 또한교육정도, 지능등에서도두집단간에차이는나타나지않았다. 두집단모두왼손잡이는 3명, 오른손잡이는 27명이었다. 조현병환자군의평균유병기간은 22.7 개월이었고, PANSS 점수는평균 62.5 점 (SD=15.3) 이었다. 30명의환자들중 3명은자기공명영상촬영시를기준으로항정신병약물을복용한적이없었으며, 나머지 27명은모두한가지이상의비정형항정신병약물을복용하고있었다. 27명중 3명의환자들은비정형항정신병약물과함께정형항정신병약물을복용하고있었다 (Haloperidone 2명, Bromperidol 1명 ). 환자들이일일복용하는항정신병약물의평균클로프로마진등가용량은 mg/day 이었다. 22

34 Table 1. Demographic and clinical characteristics of patients with schizophrenia and healthy controls. Schizophrenia Control Analysis (N=30) (N=30) t score p value Demographic characteristics Age(yr) 23.6(4.1) 24.1(3.9) Sex(M/F) 11/19 13/ Education(year) 13.9(2.0) 14.5(1.7) Handedness(L/R) 3/27 3/27 Estimated IQ 96(12.6) 113.7(11.0) Verbal Fluency test Phonologic 32.30(10.40) 45.29(11.30) <0.001 * Semantic 31.50(8.12) 41.21(8.90) <0.001 * Clinical characteristics PANSS score Positive 13.9(5.2) - Negative 16.7(5.4) - General 31.9(7.8) - Total Score 62.5(15.3) - Duration of illness 22.73(41.79) - (month) Antipsychotic dose b (CPZ equivalent) 422.6(328.9) - a Data given as mean (standard deviation) b Dose given as mg/day * p < Abbreviations: SCZ, schizophrenia; PANSS, The Positive and Negative Syndrome Scale 23

35 2. 기능적편측성 해부학적대응점과기능적대응점의차이로나타낸기능적편측성의거리 (FAD) 는조현병환자에서정상대조군에비하여대부분의피질정점 (vertex) 에서전반적으로증가된소견을나타내었다 (Fig. 3). 그룹간정점 (vertex) 별 FAD 차이를 two sample t-test를통하여분석하였을때에는전부분에걸쳐산발적으로영역들이분포되었다. 통계적으로유의한차이는전두엽영역에서한클러스터가관찰되었다 (Fig. 4, FDR corrected q < 0.05). 정상인군에서그룹내상위 5% 에해당하는가장큰기능적편측성거리를보이는클러스터들을살펴보았을때, 중측두이랑 (middle temporal gyrus) 과하측두이랑 (inferior temporal gyrus) 의일부영역이포함된외측두엽부위 (lateral temporal lobe) 와, 하전두이랑 (inferior frontal gyrus) 이포함된배외측전두엽부위 (dorsolateral frontal area), 그리고하두정소엽의영역이보였다. 이후조현병환자군의휴지기상태에서그룹내상위 5% 에해당하는가장큰기능적편측성거리를보이는클러스터를살펴보았을때, 상측두이랑 (superior temporal gyrus) 및중측두이랑, 상전두이랑 (superior frontal gyrus) 과후측띠이랑 (posterior cingulate gyrus), 전중심이랑 (precentral gyrus) 이발견되었다. 이와 24

36 동일한 FAD 기준으로정상대조군에서휴지기상태가장큰편측성을보이는클러스터를살펴보았을때, 하전두이랑 (inferior frontal gyrus), 및중전두이랑 (middle frontal gyrus) 과하측두이랑 (inferior temporal gyrus) 영역이정상인그룹내에서가장높은편측성거리를나타내었다 (Fig. 5). 이들은모두 13개의관심영역을구성하였다 (Fig. 6) 25

37 Figure 2. FAD maps in controls and schizophrenia patients. FAD values for all vertices presented using color. A) Normal controls. B) Schizophrenia patients. FAD : Functional asymmetry distance 26

38 Figure 3. Cumulative histogram of FAD in controls and schizophrenia patients. FAD : Functional asymmetry distance 27

39 Figure 4. Two sample t-test of FAD in normal controls and schizophrenia patients. A) Uncorrected p < 0.05 (yellow: schizophrenia > controls; blue: schizophrenia < controls) B) FDR corrected q < FAD in schizophrenia was significantly increased in one cluster in frontal area compared to normal controls. FAD : Functional asymmetry distance 28

40 Figure 5. Clusters of upper 5% of FAD in normal control and schizophrenia. Each clusters presented by different colors. FAD : Functional asymmetry distance 29

41 Figure 6. Thirteen clusters of high FAD region of interests. Each clusters presented by different colors. Anatomical labels are presented. FAD : Functional asymmetry distance 30

42 3. 조현병의양성, 음성증상과기능적편측성 거리 (FAD) 와의관계 관심영역중하외측측두엽부위 (inferolateral temporal area) 에해당하는중측두이랑과하측두이랑에서 PANSS 양성척도와의유의한상관관계가관찰되었다 (r= 0.475, p=0.008; r=0.471, p=0.009) (Fig. 7). 즉하외측측두엽부위의기능적편측성거리가증가할수록조현병의양성증상이심해지는것을관찰하였다. PANSS 음성척도는관심영역들과유의한상관관계를나타내지않았다. 31

43 Figure 7. Correlation between subtotal score of PANSS positive scale (z score) and regions with high asymmetry, inferior temporal gyrus (C2) (r=0.471, p=0.009) and middle temporal gyrus (S8) (r=0.475, p=0.008), respectively. In the middle column, cross-hemispheric correlation patterns of two ROIs are shown with dorsal view. Lines connect individual seed vertices to their functional correspondences. PANSS: positive and negative symptom scale; ROI: region of interest 32

44 4. 언어유창성검사와기능적편측성거리 (FAD) 와의 관계 정상인그룹에서의미유창성검사는하측두이랑의편측성거리와유의한상관관계를나타내었다 (r=0.422, p=0.020) (Fig. 8). 그러나단어유창성검사결과는관심영역들과유의한상관관계를나타내지않았다. 조현병환자그룹에서의미유창성검사는전전두이랑에서유의미한부적상관관계를나타내었고 (r= , p=0.008), 하두정소엽에서는통계적유의성은없었으나부적상관관계의경향성을나타내었다 (r= , p=0.037) (Fig. 9). 또한조현병환자그룹에서단어유창성검사는전중심이랑에서는유의한부적상관관계를보였고 (r= , p=0.009), 전전두이랑에서는유의한양적상관관계를보였다 (r=0.494, p=0.006) (Fig. 10). 33

45 Figure 8. Correlation between semantic verbal fluency (z score) and the inferior temporal gyrus in control group, (C2) (r=0.422, p=0.020). In the middle column, cross-hemispheric correlation patterns of the ROI is shown with dorsal view. Lines connect individual seed vertices to their functional correspondences. ROI: region of interest 34

46 Fig 9. Correlation between subtotal score of semantic verbal fluency (z score) and regions with high asymmetry, the intraparietal sulcus (S2) (r= , p=0.037) and the precentral gyrus (S10) (r= , p=0.008), respectively in schizophrenia group. In the middle column, cross-hemispheric correlation patterns of two ROIs are shown with dorsal view. Lines connect individual seed vertices to their functional correspondences. ROI: region of interest 35

47 Figure 10. Correlation between phonologic verbal fluency (z score) and regions with high asymmetry in schizophrenia group, the inferior frontal gyrus (C1) (r=0.494, p=0.006), and the precentral gyrus (S10) (r= , p=0.009) respectively. In the middle column, crosshemispheric correlation patterns of three ROIs are shown with dorsal view. Lines connect individual seed vertices to their functional correspondences. ROI: region of interest 36

48 IV. 고찰 1. 연구결과요약 본논문은조현병에서해부학적편측성을해부학적영역간의벡터정보를이용하여조절한방법을이용하여휴지기상태동안대뇌반구의기능적편측성의변화를보고한최초의연구이다. 정상대조군은언어기능과연관된것으로알려진하전두이랑을포함한배외측전두영역과하측두부위에서가장큰휴지기상태기능적편측성을나타내었다. 이에비해조현병환자군에서하전두이랑은그룹내가장큰휴지기상태기능적편측성을나타내는영역에포함되지않았고, 외측두부위, 후측띠이랑및하두정소엽을포함한어휘-의미영역 (lexical semantic system) 에서의기능적편측성의변화를나타내었다. 기능적편측성거리와임상및언어기능과의상관관계부석에서하측두이랑의기능적편측성거리는정상인에서는의미유창성과의상관관계를나타내었다. 또한, 조현병환자군에서는같은영역과인접한하측두이랑영역의편측성거리와양성증상의정도가유의한상관관계를나타내었다. 2. 정상인에서의언어기능과기능적편측성 37

49 본연구에서정상인에서는하전두이랑, 인접한중전두이랑및하측두이랑에서가장큰편측성이관찰되었다. 언어는좌측반구의편측성이가장뚜렷한인지기능으로여겨져왔다. 언어장애가있던환자에대한 Broca와 Wernicke 의연구와, Wada 등이 1950년대에한쪽반구에아모바비탈 (amobarbital) 을주사하여언어기능의변화를관찰한이후, 언어기능의좌측편측성은널리받아들여져왔다 [13, 26]. 따라서정상인에서 Broca 영역에서의좌우편측성차이가크게나타난것은인간언어영역의반구특이성을고려할때예측된바이다 [9]. 이부위는 Wernicke 영역과함께언어형성을담당하며다양한부위들과기능적연결을갖는것으로알려져있으며 [13], 본연구결과는이러한다양한연결성이기저상태에서도언어기능의유지에기여한다는점을시사한다. Liu 등은언어기능의네트워크가주의력, Default mode network 등과함께휴지기뇌활동의중요한요소중하나라고보고하였다 [40]. 그러나최근뇌영상학등의새로운연구방법을통한언어기능연구에서, 언어기능의뇌연결성이좌우반구의다양한부위를포함하고, 특히언어의의미처리과정에서외측두엽부위가중요한역할을한다는것이알려졌다. 언어를배우고사용하기위해서는저장된어휘적지식 (lexical knowledge) 를늘이용해야하는데, 어휘적지식에는음소적 38

50 분류 (phonetic categorization), 단어의의미, 문법적정보등이포함된다 [24]. 언어를처리하는과정에필수적인어휘적지식, 즉 lexicon 을구성하는신경학적네트워크는많은연구의관심이되어왔다. 하측두엽영역 (inferotemporal area) 은중측두이랑및하측두이랑을포함하는영역으로서, 현재까지어휘-의미적지식이저장되는신경생물학적부위로받아들여지고있다 [27]. 이부위에뇌손상을입은환자들에서단어대기 (naming) 기능의손상이발견되고 [13], 또한정상인 PET 연구를통하여좌측반구에서하측두엽영역이이름대기과제에서활성화되는것이보고되었다 [13]. 본연구에서는정상인에서하측두영역의기능적편측성거리가증가할수록의미적어휘유창성이증가하는유의한상관관계가관찰되었는데, 이는이전의연구들과일치하는소견이다 [2]. 본연구에서는정상인에서의미적지식처리과정과연관된하측두영역이큰기능적편측성을나타낸반면, Wernicke 영역으로알려진상측두이랑등의부위에서는정상적인편측성이관찰되지않았다. Gainotti 등은 Wernicke aphasia 에서상측두이랑의손상이포함되어있었으나, 손상영역은이부위에한정되지않았다고지적하였다 [21]. 상측두이랑의위쪽에위치하는존재하는 Heschl 이랑은일차청각영역 (primary auditory cortex) 를포함한다. Binder 등은가짜단어와뒤집힌문장을이용한기능적뇌영상연구에서청각자극은양측 Heshl 이랑의청각피질을통해처리된후, 좌측상 39

51 측두고랑에이르러단어자극과비언어자극이구분되고, 이후단어-의미 (lexical-semantic) 정보가처리되는것은좌측반구의중측두이랑과하측두이랑이라고주장하였다 [5]. 즉상측두이랑의부위는단어자극과단어자극이아닌자극에대해비특이적으로양반구에서반응한다는것을보고하였다 [5]. 같은연구에서, 단어-의미처리와연관된기능에서활성화되는영역은주로좌측반구의상측두이랑의아래쪽 (ventral) 영역이라고보고하였다. 이러한활동패턴은상측두이랑영역이언어처리에특수화된부위는아니라는것을시사하며, 동시에상측두이랑의아래쪽에위치하는하측두영역이단어처리의의미적측면에많은관여를한다는것을뜻한다. 결론적으로, 정상인에서의본연구결과는언어의미 network 가기저상태에서의뇌활동성에중요한역할을한다는것을뜻한다. Binder 등은의미처리과정은휴지기상태에서나타나는인지활동의많은부분을차지한다고주장하며, 이러한작용의목적은지나간경험에대해의미를이해하는과정이라고주장하였다 [4]. 3. 조현병환자에서의측두엽기능적편측성변화 조현병환자에서는중측두이랑과상측두이랑부위에서높은 편측성이나타났다. 증상과의상관분석에서중측두이랑과하측두 이랑의기능적편측성거리가증가할수록양성증상이심해지는것을 40

52 관찰하였다. 그외위측상측두고랑에서그룹내높은편측성이관찰되었다. 최근 Hickok 등은, 언어처리에있어서이중경로모델 (Dual-stream model of speech processing) 을제시하였다 [27, 28]. 그는배쪽경로 (ventral stream) 는양측상측두이랑에서시작되어상측두고랑을거쳐의미시스템을구성하는중측두이랑및하측두고랑으로연결되어청각언어를해석하는과정을담당한다고하였다. 또한좌측편측성이보다강한등쪽경로 (dorsal stream) 은측두엽의최후측, 두정엽부위가발음네트워크 (articulatory network) 를담당하는전운동피질 (premotor cortex), 앞쪽뇌섬엽 (anterior insula) 등의부위를통해하전두이랑과연결되어, 언어생성의기능을담당한다고하였다 [27]. 배측경로를구성하는중측두이랑및하측두이랑의 lexicon 은전전두이랑을포함한등쪽경로에비하여비교적편측성이적고병렬적인처리기전을가질가능성이있다. Split-brain 환자들과, 좌측반구손상을가진환자들에게서부분적으로라도언어를듣고 lexicon과연결하는기능이보존되어있기때문이다 [46]. 이와관련하여조현병의언어기능이상중우측반구의언어기능이주목받고있다. 좌반구와달리우측반구는은유 [7], emotional prosody[48] 등비언어적감정적 lexicon 등의기능을담당한다고알려져있다 [47]. Mitchel 등은우측중측두이랑이 emotional prosody를이해하는데역할을한다고보고하면서조현병 41

53 환자들에서는우측반구가담당하는언어기능이저하되어있음을주장하였다 [48]. 이와연관하여 Mitchel 과 Crow 등은우측반구언어기능의역할은이차적 lexicon 혹은어휘-의미적저장소를이루고있다고주장하였다 [47]. 특히 Crow 등은언어기능과연관하여좌우반구와각반구에서의앞쪽-운동, 뒤쪽-감각축이 4개구역을이루고, 좌측 Wernicke 영역에서처리한일차의미가우측뒤쪽-감각영역으로넘어와우측언어기능에의해의도등이해석되고, 이것이다시좌측앞쪽-운동영역으로연결된다는 4 구역가설 (four-quadrant concept) 을주장하였다 [10-12, 47]. Crow 등은조현병의일급증상은이러한언어정보흐름에서이상혹은역류 ( back-flow ) 가일어날때자신의언어의도를외부로부터온것으로잘못해석함으로써발생한다고주장하였다. 중측두이랑에서의편측성이증가한본연구의결과는 Hickok 등이주장하듯이배쪽경로의편측성이등쪽경로에비해서는상태적으로낮음을지지하나, Crow 의역류가설과는상반되는결과이다. 상관관계분석에서조현병에서는중측두및하측두이랑에서의기능성편측성의증가가양성증상과연관된다는결과를함께고려하면, 본연구결과는청각언어를처리하는양쪽반구의배쪽경로 network 가기저상태에서상호간에영향을주고받고있으며, 조현병에서는우측반구의의미경로가저하되면서비정상적인좌측편측성의증가및양성증상발생에기여한다는가설을세울수있다. 42

54 또한기존의편측성에관한기능적뇌영상연구에서많은연구들이조현병환자군에서편측성의감소를주장하였는데 [25, 52], 이는일견본연구의결과와는상반되는것이다. 다만일부의뇌영상연구는양쪽편측성의상호연관을나타내는결과를보고하고있다. 뇌자도영상 (magnetoencephalography; MEG) 를이용한 mismatch negativity 연구에서 Kircher 등은정상인에서나타나는우반구편측성이조현병환자군에서는나타나지않음을보고하면서, 환자군에서는좌측편측성의경향이더강하게나타났다고관찰하였다 [38, 56]. 이러한기능적편측성의변화에는언어관련기능에상측두영역과반대측반구와의연결성이관련된다고주장하였다 [38]. 또한본연구결과와이전결과와의차이는인지기능중의기능적자기공명영상변화를관찰한기존의연구들과달리, 기저상태에서의뇌활동을측정하였다는방법적차이에서기인할가능성이있다. 마지막으로, 본연구는해부학적편측성을보정한방법을통해기능적편측성의변화를관찰하였기때문에, 특히반구간해부학적변이성이높은측두영역에서기존의결과와다른결과가나타났을가능성이있다. 한편, Ke 등은 32명의조현병환자와정상인에서배외측전전두엽영역을 seed 영역으로하여휴지기상태편측성의차이와증상과의관계를관찰하였다 [34]. 이연구에서는양성증상이주증상인조현병환자가음성증상이주증상인조현병환자또는 43

55 정상군에비하여좌반구편측성이증가하고, 음성증상이주증상인조현병환자군은우반구편측성이증가한다고보고하였다. 본연구에서는비록음성증상과유의한상관관계가있는결과는발견하지못하였으나, 중, 하측두이랑에서기능적편측성이증가할수록양성증상이심해지는상관관계를관찰하였다. 이영역들이정상인에서좌측편측성이있는부위임을감안할때, Ke 등이보고한양성증상에대한결과는본연구와일치하는소견이다. 다만이연구역시자기공명영상의뒤집기방법을이용하고관심영역과의연결성을비교했다는방법론적차이가있어역시본연구결과와직접적인비교는한계가있다. 한편중측두및하측두이랑에서의연합피질 (association cortex의의미적 network는청각언어자극에서뿐만아니라시각적언어자극에있어서도비슷한역할을한다고받아들여지고있다 [2]. 선천적으로청각장애가있는환자군에서조현병발병의위험증가에대해서는충분한보고가부족하나 [30], 선천적청각장애가있는조현병환자에서환각의양상에대해서는시각적언어자극이청각영역을활성화시킨다는흥미로운연구결과가보고되고있다 [2]. 이들에게서나타나는언어기능과연관된기저상태에서의뇌활성 network를살펴보는것은환청등의조현병의핵심증상의신경생물학적기전에대한이해를넓힐수있을가능성이있다. 44

56 4. 조현병환자에서의두정엽, 전두엽기능적편측성 변화 조현병환자에서는하전두이랑은정상인과달리그룹내가장큰휴지기상태기능적편측성을나타내는영역에포함되지않았고, 하두정고랑, 후측띠이랑및운동영역에서그룹내높은편측성이관찰되었다. 한편운동영역의편측성증가는단어적어휘유창성의감소와연관되어, 언어기능의감소를나타내었다. 편측성변화가나타난영역들은모두언어적의미시스템에포함되는부위들이었다. 최근의의미시스템 (semantic system) 에대한기능적자기공명영상연구의메타분석연구에서, 넓은의미의의미처리과제와연관된 120개의연구를분석한결과후측하두정엽 (posterior inferior parietal lobe), 외측측두피질 (lateral temporal cortex), 내측두피질 (ventral temporal cortex), 배내측전전두엽 (dorsomedial prefrontal cortex), 하전두이랑, 복내측전전두엽 (ventromedial prefrontal cortex) 과후측띠이랑영역들이의미처리시스템을구성한다고분석되었다 [3]. Hickok 등이주장한모델에따르면, 본연구에서측두엽을제외하고편측성변화가관찰된영역들은등쪽경로에해당하는영역들이었다 [27]. 조현병환자에서의좌측언어중추의기능저하는잘알려진사실이며 [1, 47, 51], 와해된언어와 45

57 같은조현병의핵심증상및언어관련인지기능의저하와연관되어있는것으로생각된다 [35]. 본연구에서는하전두이랑외의등쪽경로를구성하는부위들의편측성이증가한소견을보였으며, 특히운동영역의편측성증가는어휘유창성의감소와유의한상관관계를보였다. 이같은사실들을종합하여볼때, 본연구결과는등쪽언어경로를구성하는영역들에서의편측성변화는좌측하전두이랑의기능감소로인하여일어난보상적인결과일가능성을제시한다. 기능적자기공명영상을이용하여조현병환자에서휴지기상태의편측성차이를관찰한소수의기존연구가있었고 [34, 62], 이중 Swanson 등은 28명의조현병환자와 28명의정상인의전뇌영역에서 Default mode network 를비교하였다. 정상인에서는하두정소엽, 쐐기엽 (cuneus), 중측두이랑, 상측두이랑및중전두이랑등에서편측성을관찰하였고, 조현병환자에서는하두정소엽부위와상측두이랑에서정상인과비교하여편측성이감소함을보고하였고, 후측띠이랑에서유의한편측성이나타남을보고하였다 [62]. 또한조현병환자에게서후측띠이랑에서편측성이나타난것은본연구와동일한결과였다. 정상인에서편측성이나타난부위는본연구와유사하였으나, 편측성이가장잘알려진 Broca 영역이포함되지않은것은본연구와의차이점이었다. 이러한차이가나타난원인으로는분석방법의차이에의한것일수있는데, Swanson등은뒤집기방법을이용함으로써해부학적변이가큰 46

58 부위들에서기능적연결성을관찰하는것이영향을받았기때문일수 있다. 5. 본연구의제한점 본연구에는몇가지의제한점이있다. 첫째로, 각집단의크기가 30명으로상대적으로작았다. 본연구와동일한연구를이용한정상인연구에서는 40명의대상자를포함하여연구가진행되었다. 그러나, 본연구의피험자들은그룹별로나이와성별, 손잡이에대하여매칭되었으며, 환자군의경우평균유병기간이 2년미만으로 (22.73개월) 대부분의환자들이질환의초기상태라는일관성을가지고있었다. 둘째, 본연구에서는좌우반구의해부학적편측성의변이성을극복하기위하여각정점에대하여 74개의피질구역의중심점들에대한벡터값을이용하였다. 그러나 74개의피질구역의결정은분석프로그램에포함된확률적자동화된분할화된방법을이용하였기때문에해부학적변이성이큰부위에대해서는중심점의위치가좌우반구편측성의영향을받았을가능성이여전히남아있다. 실제로이전의연구에서 Destrieux 등은확률적자동화된분할화방법에대한구역화방법이수기화된구역화방법과비교하였을때영역별로매우높은일치도를보였음을보고함과동시에, 수기화된구역화방법이 47

59 적용된 12명의피험자에서좌우반구차이를포함한상당한이랑과고랑의개인차를발견하여이를구역화에적용했다고기술하였다 [14]. 다만본연구의방법을기존의뒤집기 (flipping) 방법과비교한이전의논문에서 [31] 본연구는향상된방법적정확도를보였다. 셋째, 환자군의약물치료력이본연구의결과에영향을미쳤을가능성이있다. 항정신병약물이휴지기기능적연결성에미치는영향은명확히밝혀지지않았다. 최근의연구에따르면, 약물복용력이없던조현병환자군에서단 6주간의비정형항정신병약물을투여받은이후의휴지기기능적자기공명영상연구에서국부적인자발적신경활성은증가하고, 멀리떨어진신경네트워크간의연결성은감소한다는연구가있었다 [41]. 이는항정신병약물이휴지기신경네트워크에복잡한영향을미친다는것을의미하며, 대뇌반구간휴지기신경연결성과약물의영향과의관계에대한추후연구가필요할것이다. 48

60 V. 결론 본연구는휴지기상태의기능적자기공명영상검사를통해조현병에서휴지기상태동안대뇌반구의기능적편측성의변화를관찰하고자하였다. 특히해부학적편측성을해부학적영역간의벡터정보를이용하여조절한방법을이용함으로써, 측두엽등해부학적편측성이큰영역에서보다정확한기능적편측성변화를관찰하고자하였다. 또한기능적편측성변화와임상증상및언어기능과의관계를조사하였다. 이번연구의결과를요약하면정상대조군에비해조현병환자군에서하전두이랑은그룹내가장큰휴지기상태기능적편측성을나타내는영역에포함되지않았고, 상측두부위, 후측띠이랑및하두정소엽을포함한어휘-의미영역 (lexical semantic system) 에서의기능적편측성의변화를나타내었다. 조현병환자군에서는같은영역과인접한하측두이랑영역의편측성거리와양성증상의정도가유의한상관관계를나타내었다. 본연구를통해조현병에서의휴지기상태의기능적편측성 network 이상은측두엽및전두엽의기능적 network 이상에대한추가적인증거를제공하며, 특히좌측및우측의미영역의연관성에이상이발생하는것이조현병의양성증상발생에연관될가능성을 시사한다. 49

61 VI. 참고문헌 1. A. Angrilli, C. Spironelli, T. Elbert, T.J. Crow, G. Marano, L. Stegagno, Schizophrenia as failure of left hemispheric dominance for the phonological component of language, PLoS One 4 (2009) e4507. doi: /journal.pone J.R. Atkinson, The perceptual characteristics of voicehallucinations in deaf people: insights into the nature of subvocal thought and sensory feedback loops, Schizophr Bull 32 (2006) J.R. Binder, R.H. Desai, W.W. Graves, L.L. Conant, Where is the semantic system? A critical review and meta-analysis of 120 functional neuroimaging studies, Cereb Cortex 19 (2009) J.R. Binder, J.A. Frost, T.A. Hammeke, P.S. Bellgowan, S.M. Rao, R.W. Cox, Conceptual processing during the conscious resting state. A functional MRI study, J Cogn neurosci 11 (1999) J.R. Binder, J.A. Frost, T.A. Hammeke, P.S. Bellgowan, J.A. 50

62 Springer, J.N. Kaufman, E.T. Possing, Human temporal lobe activation by speech and nonspeech sounds, Cereb Cortex 10 (2000) B. Biswal, F.Z. Yetkin, V.M. Haughton, J.S. Hyde, Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI, Magn Reson Med 34 (1995) G. Bottini, R. Corcoran, R. Sterzi, E. Paulesu, P. Schenone, P. Scarpa, R.S. Frackowiak, C.D. Frith, The role of the right hemisphere in the interpretation of figurative aspects of language. A positron emission tomography activation study, Brain 117 (1994) M.C. Corballis, From mouth to hand: gesture, speech, and the evolution of right-handedness, Behav Brain Sci 26 (2003) M.C. Corballis, Lateralization of the human brain, Prog Brain Res 195 (2012) T.J. Crow, The 'big bang' theory of the origin of psychosis and the faculty of language, Schizophr Res 102 (2008) T.J. Crow, Is schizophrenia the price that Homo sapiens pays 51

63 for language?, Schizoph Res 28 (1997) T.J. Crow, Schizophrenia as the price that homo sapiens pays for language: a resolution of the central paradox in the origin of the species, Brain Res Brain Res Rev 31 (2000) A.R. Damasio, N. Geschwind, The neural basis of language, Annu Rev Neurosci 7 (1984) J.S. Damoiseaux, S.A. Rombouts, F. Barkhof, P. Scheltens, C.J. Stam, S.M. Smith, C.F. Beckmann, Consistent resting-state networks across healthy subjects, Proc Natl Acad Sci U S A 103 (2006) C. Destrieux, B. Fischl, A. Dale, E. Halgren, Automatic parcellation of human cortical gyri and sulci using standard anatomical nomenclature, NeuroImage 53 (2010) M.B. First, R.L. Spitzer, M. Gibbon, J.B. Williams, Structured clinical interview for DSM-IV Axis I disorder, New York State Psychiatric Institute, New York, B. Fischl, D.H. Salat, E. Busa, M. Albert, M. Dieterich, C. Haselgrove, A. van der Kouwe, R. Killiany, D. Kennedy, S. Klaveness, A. Montillo, N. Makris, B. Rosen, A.M. Dale, 52

64 Whole brain segmentation: automated labeling of neuroanatomical structures in the human brain, Neuron 33 (2002) M.D. Fox, M.E. Raichle, Spontaneous fluctuations in brain activity observed with functional magnetic resonance imaging, Nat Rev Neurosci 8 (2007) M.D. Fox, A.Z. Snyder, J.L. Vincent, M. Corbetta, D.C. Van Essen, M.E. Raichle, The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks, Proc Natl Acad Sci U S A 102 (2005) P. Fransson, Spontaneous low-frequency BOLD signal fluctuations: an fmri investigation of the resting-state default mode of brain function hypothesis, Hum Brain Mapp 26 (2005) G. Gainotti, G. Miceli, M.C. Silveri, G. Villa, Some anatomoclinical aspects of phonemic and semantic comprehension disorders in aphasia, Acta Neurol Scand 66 (1982) N. Geschwind, A.M. Galaburda, Cerebral lateralization. Biological mechanisms, associations, and pathology: I. A 53

65 hypothesis and a program for research, Arch Neurol 42 (1985) I.I. Gottesman, T.D. Gould, The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions, Am J Psychiatry 160 (2003) D.W. Gow, Jr., The cortical organization of lexical knowledge: a dual lexicon model of spoken language processing, Brain Lang 121 (2012) M.F. Green, K. Hugdahl, S. Mitchell, Dichotic listening during auditory hallucinations in patients with schizophrenia, Am J Psychiatry 151 (1994) P. Hagoort, On Broca, brain, and binding: a new framework, Trend Cogn Sci 9 (2005) G. Hickok, D. Poeppel, The cortical organization of speech processing, Nat Rev Neurosci 8 (2007) G. Hickok, D. Poeppel, Dorsal and ventral streams: a framework for understanding aspects of the functional anatomy of language, Cognition 92 (2004)

66 29. Y. Hirayasu, R.W. McCarley, D.F. Salisbury, S. Tanaka, J.S. Kwon, M. Frumin, D. Snyderman, D. Yurgelun-Todd, R. Kikinis, F.A. Jolesz, M.E. Shenton, Planum temporale and Heschl gyrus volume reduction in schizophrenia: a magnetic resonance imaging study of first-episode patients, Arch Gen Psychiatry 57 (2000) H.K. Horton, S.M. Silverstein, Visual context processing deficits in schizophrenia: effects of deafness and disorganization, Schizophr Bull 37 (2011) H.J. Jo, Z.S. Saad, S.J. Gotts, A. Martin, R.W. Cox, Quantifying agreement between anatomical and functional interhemispheric correspondences in the resting brain, PLoS One 7 (2012) e doi: /journal.pone Y. Kang, J. Chin, D. Na, J. Lee, J. Park, A normative study of the Korean version of Controlled Oral Word Association Test (COWAT) in the elderly, Korean J Clin Psychol 19 (2000) Y. Kawasaki, M. Suzuki, T. Takahashi, S. Nohara, P.K. McGuire, H. Seto, M. Kurachi, Anomalous cerebral asymmetry in patients with schizophrenia demonstrated by voxel-based 55

67 morphometry, Biol Psychiatry 63 (2008) M. Ke, R. Zou, H. Shen, X. Huang, Z. Zhou, Z. Liu, Z. Xue, D. Hu, Bilateral functional asymmetry disparity in positive and negative schizophrenia revealed by resting-state fmri, Psychiatry Res 182 (2010) J.G. Kerns, H. Berenbaum, Cognitive impairments associated with formal thought disorder in people with schizophrenia, J Abnorm Psychol 111 (2002) A. Kertesz, Western aphasia battery test manual, The Psychological Corporation, San Antonio, TX, T.T. Kircher, A. Rapp, W. Grodd, G. Buchkremer, N. Weiskopf, W. Lutzenberger, H. Ackermann, K. Mathiak, Mismatch negativity responses in schizophrenia: a combined fmri and whole-head MEG study, Am J Psychiatry 161 (2004) J.S. Kwon, R.W. McCarley, Y. Hirayasu, J.E. Anderson, I.A. Fischer, R. Kikinis, F.A. Jolesz, M.E. Shenton, Left planum temporale volume reduction in schizophrenia, Arch Gen Psychiatry 56 (1999) H. Liu, S.M. Stufflebeam, J. Sepulcre, T. Hedden, R.L. Buckner, 56

68 Evidence from intrinsic activity that asymmetry of the human brain is controlled by multiple factors, Proc Natl Acad Sci U S A 106 (2009) N.K. Logothetis, B.A. Wandell, Interpreting the BOLD signal, Annu Rev Physiol 66 (2004) S. Lui, T. Li, W. Deng, L. Jiang, Q. Wu, H. Tang, Q. Yue, X. Huang, R.C. Chan, D.A. Collier, S.A. Meda, G. Pearlson, A. Mechelli, J.A. Sweeney, Q. Gong, Short-term effects of antipsychotic treatment on cerebral function in drug-naive first-episode schizophrenia revealed by "resting state" functional magnetic resonance imaging, Arch Gen Psychiatry 67 (2010) P.M. Macey, K.E. Macey, R. Kumar, R.M. Harper, A method for removal of global effects from fmri time series, NeuroImage 22 (2004) S. Mattis, Dementia rating scale, Psychological Assessment Resources, Odessa, FL, R.W. McCarley, S.F. Faux, M. Shenton, M. LeMay, M. Cane, R. Ballinger, F.H. Duffy, CT abnormalities in schizophrenia. A 57

69 preliminary study of their correlations with P300/P200 electrophysiological features and positive/negative symptoms, Arch Gen Psychiatry 46 (1989) J. McGlone, Speech comprehension after unilateral injection of sodium amytal, Brain Lang 22 (1984) R.L. Mitchell, T.J. Crow, Right hemisphere language functions and schizophrenia: the forgotten hemisphere?, Brain 128 (2005) R.L. Mitchell, R. Elliott, M. Barry, A. Cruttenden, P.W. Woodruff, The neural response to emotional prosody, as revealed by functional magnetic resonance imaging, Neuropsychologia 41 (2003) K. Narr, P. Thompson, T. Sharma, J. Moussai, C. Zoumalan, J. Rayman, A. Toga, Three-dimensional mapping of gyral shape and cortical surface asymmetries in schizophrenia: gender effects, Am J Psychiatry 158 (2001) H. Obrig, M. Neufang, R. Wenzel, M. Kohl, J. Steinbrink, K. Einhaupl, A. Villringer, Spontaneous low frequency oscillations of cerebral hemodynamics and metabolism in human adults, 58

70 NeuroImage 12 (2000) V. Oertel-Knochel, C. Knochel, M. Stablein, D.E. Linden, Abnormal functional and structural asymmetry as biomarker for schizophrenia, Curr Top Med Chem 12 (2012) V. Oertel, C. Knochel, A. Rotarska-Jagiela, R. Schonmeyer, M. Lindner, V. van de Ven, C. Haenschel, P. Uhlhaas, K. Maurer, D.E. Linden, Reduced laterality as a trait marker of schizophrenia--evidence from structural and functional neuroimaging, J Neurosci 30 (2010) M.E. Raichle, M.A. Mintun, Brain work and brain imaging, Annu Rev Neurosci 29 (2006) J. Shapleske, S.L. Rossell, P.W. Woodruff, A.S. David, The planum temporale: a systematic, quantitative review of its structural, functional and clinical significance, Brain Res Brain Res Rew 29 (1999) T. Sharma, E. Lancaster, T. Sigmundsson, S. Lewis, N. Takei, H. Gurling, P. Barta, G. Pearlson, R. Murray, Lack of normal pattern of cerebral asymmetry in familial schizophrenic patients and their relatives--the Maudsley Family Study, Schizophr 59

71 Res 40 (1999) K.S. Shin, J.S. Kim, D.H. Kang, Y. Koh, J.S. Choi, B.F. O'Donnell, C.K. Chung, J.S. Kwon, Pre-attentive auditory processing in ultra-high-risk for schizophrenia with magnetoencephalography, Biol Psychiatry 65 (2009) V. Shukla, P.B. Behere, M.K. Mandal, The right-ear advantage in schizophrenia, Br J Clin Psychol 32 (1993) R.G. Shulman, D.L. Rothman, K.L. Behar, F. Hyder, Energetic basis of brain activity: implications for neuroimaging, Trends Neurosci 27 (2004) I. Sommer, N. Ramsey, R. Kahn, A. Aleman, A. Bouma, Handedness, language lateralisation and anatomical asymmetry in schizophrenia: meta-analysis, Br J Psychiatry 178 (2001) H. Steinmetz, J. Volkmann, L. Jancke, H.J. Freund, Anatomical left-right asymmetry of language-related temporal cortex is different in left- and right-handers, Ann Neurol 29 (1991)

72 60. T. Sun, C.A. Walsh, Molecular approaches to brain asymmetry and handedness, Nat Rev Neurosci 7 (2006) N. Swanson, T. Eichele, G. Pearlson, K. Kiehl, Q. Yu, V.D. Calhoun, Lateral differences in the default mode network in healthy controls and patients with schizophrenia, Hum Brain Mapp 32 (2011) H. Takao, O. Abe, H. Yamasue, S. Aoki, K. Kasai, K. Ohtomo, Cerebral asymmetry in patients with schizophrenia: a voxelbased morphometry (VBM) and diffusion tensor imaging (DTI) study, J Magn Reson Imaging 31 (2010) J.L. Vincent, G.H. Patel, M.D. Fox, A.Z. Snyder, J.T. Baker, D.C. Van Essen, J.M. Zempel, L.H. Snyder, M. Corbetta, M.E. Raichle, Intrinsic functional architecture in the anaesthetized monkey brain, Nature 447 (2007) T.H. Yum, Y.S. Park, K.J. Oh, Y.H. Lee, The manual of Korean-Wechsler adult intelligence scale, Korean Guidance Press, Seoul,

73 Abstract The disturbance of hemispheric asymmetry has been regarded as the core pathophysiological process in schizophrenia. Abnormalities in structural and functional asymmetry have previously been reported in brain regions including temporal and frontal lobes in schizophrenia. However, previous studies have not compared interhemispheric functional asymmetry precisely in consideration of the anatomical asymmetry. A resting state functional connectivity is a relatively novel functional magnetic resonance imaging approach that represents intrinsic neuronal activities. The authors investigated functional interhemispheric asymmetry controlling anatomical asymmetry by surface landmarks in resting state brain of schizophrenia patients. Thirty schizophrenia patients and 30 age- and sex-matched healthy comparison subjects were included in this study. All subjects received resting state functional magnetic resonance imaging scanning under eyes-closed conditions. 74-dimensional label vector consisting of the geodesic distances from a vertex to the centroid of the 74 parcellated cortical regions were used to control the anatomical asymmetry. Functional correspondences in the contralateral hemisphere were defined whose time-series were maximally correlated 62

74 to that of the seed vertex. The functional asymmetry distance (FAD) were measured in both groups which describes the geodesic distance between two functional correspondences that result from anatomical correspondences. Correlations between FAD of the high asymmetry regions and scores of symptom scale and fluency test were also assessed. Patients with schizophrenia demonstrated different pattern of high asymmetry in regions of the superior temporal gyrus, the middle temporal gyrus, motor area and the posterior cingulate, compared to normal controls who showed regions of high asymmetry in the inferior frontal and the inferior temporal gyrus. FADs in the middle and inferior temporal region in schizophrenia patients were correlated with positive symptom scores. In addition, FAD in the precentral gyrus was negatively correlated with verbal fluency. The current study found that resting state functional asymmetry was closely related with language network connectivity, both in lexical-semantic network and articulatory network and showed abnormalities in fronto-temporal network connecting hemispheres. Results from the current study support the notion that language dysfunction is mediated by aberrant functional networks of hemispheric asymmetry which might be the core defect in schizophrenia. 63

75 Keywords: Schizophrenia, functional connectivity, resting state, magnetic resonance imaging, hemispheric asymmetry 학번 :