의학석사학위 청구 논문 말초혈액 조혈모세포의 동종이식 후 발생하는 이식편대 숙주질환의 임상양상 Clinical Features of Graft versus Host Disease after Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transp

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광민 김
8 years ago
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2 의학석사학위 청구 논문 말초혈액 조혈모세포의 동종이식 후 발생하는 이식편대 숙주질환의 임상양상 Clinical Features of Graft versus Host Disease after Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation 인하대학교 의학과(내과전공) 박상돈

3 의학석사학위 청구 논문 말초혈액 조혈모세포의 동종이식 후 발생하는 이식편대 숙주질환의 임상양상 Clinical Features of Graft versus Host Disease after Allogeneic Peripheral Blood Stem Cell Transplantation 지도교수 김철수 이 논문을 석사학위 논문으로 제출함. 인하대학교 의학과(내과전공) 박상돈

4 목 차 국문요약 영문요약 1. 서론 1 2. 방법 2 1 조혈모세포의 채취 2 2 환자의 전 처치 3 3 조혈모세포의 이식 3 4 이식편대 숙주질환의 예방 4 5 생착시까지의 보조요법 4 6 이식편대숙주질환의 치료 4 7 이식편대 숙주질환의 평가 5 3. 결과 5 4. 고찰 8 5. 결론 9 6. 참고문헌 10 그림 목차 및 표 목차

5 <표1> 환자의 특성 11 그림 목차 및 표 목차 <표2> 이식편대숙주질환의 중증도 분류 12 I. CLINICAL CLASSIFICATION OF ACUTE GvHD A. Staging of acute GvHD 12 B. Grading of acute GvHD 12 II. CLINICAL CLASSIFICIATION OF CHRONIC GvHD Limited chronic GvHD Extensive chronic GvHD 13 <표3> 환자특성에 따른 이식편대숙주질환 빈도 14 <표4> 이식편대숙주질환의 세부사항 15 <표5> 환자의 사망원인 16 <Fig. 1> 이식에 사용된 CD4+ Cell, monocyte, CD3+ Cell 에 양에 따른 환자 분포 17 <Fig 2> 환자의 질환명에 따른 분포 17

CLINICAL CLASSIFICIATION OF CHRONIC GvHD Limited chronic GvHD Extensive chronic GvHD 13 <표3> 환자특성에

6 개요 이식편대 숙주질환은 동종조혈모세포이식 환자에게서 가장 흔하고 심각한 합병증이며 대략 동종조혈모세포이식을 받은 50%의 환자에게서 중등도(grad 2~4) 이상의 이식편대 숙주질 환이 발생하는 것으로 보고 되고 있다. 동질환은 그 자체가 심한 면역억제를 동반하는 동시 에 이를 치료하기 위한 면역억제제 역시 더 심한 면역기능의 손상을 초래하기 때문에 흔히 정상인에서 보기 드문 기회 감염을 초래하며 이에 따라 동종조혈 모세포 시술 이후 생기는 재발에 의한 사망을 제외하고는 가장 중요한 사망 원인으로 알려져 왔다. 급성이식편대숙 주질환에서는 기증자의 T세포에 의해 매개되는 동종반응에 의한 염증반응, cytokine 분비, 표적세포 세포자멸사(target cell apoptosis)를 통해 직접적인 조직 손상 및 2차적인 조직 손상이 유발된다. 이식편대숙주질환의 치료는 효과적인 전처치를 통한 급성이식편대숙주질 환의 발생율 및 중증도를 낮추는 것부터 시작하여 발생 이후에 지연면역 재구성(delayed immune reconstitution)에 상응하는 적극적인 보존치료를 필요로 한다. 만성이식편대숙주 질환은 동종조혈모세포이식후 환자의 회복 및 생존율에 또 하나의 장애물이지만 아직 그 병 리생태가 잘 알려져 있지 않다. 최근 들어 이식편대숙주질환의 병리생태에 중요한 요소들을 인지하는 것이 예방 및 치료의 중요한 접근법으로 부각되고 있으며 또한 동종조혈모세포이 식후 잦은 재발을 일으키는 위험요소를 조절할 수 있는 역할을 할 수 있을 것으로 생각 되 고 있다. 이 논문에서는 만성이식편대 숙주질환발생의 위험요소를 평가 하기 위해 1996년부터 2008년까지 인하대병원에서 동종조혈모세포이식을 받은 63명을 후향적으로 분석하였다.

급성이식편대숙 주질환에서는 기증자의 T세포에 의해 매개되는 동종반응에 의한 염증반응, cytokine 분비, 표적세포 세포자멸사(target cell apoptosis)를 통해 직접적인 조직 손상 및 2차적인 조직 손상이 유발된다.

7 Abstract Graft-versus-host disease (GVHD) is the most frequent, morbid complication following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) Approximately 50% of patients who undergo HSCT develop significant ( grad 2-4) GVHD, Its clinical toxicity, requirement for intensive immunosuppressive management, and associated opportunity infections lead to the greatest risks of non-relapse mortality in HSCT. Recipients. In acute GVHD, donor-derived T lymphocyte mediated alloreactivity is complicated by inflammatory responses, cytokine release, direct tissue injury through target cell apoptosis, and secondary tissue injury. The therapeutic management includes effective GVHD prophylaxis to limit the incidence and severity of acute GVHD, prompt and effective and intensive supportive care relevant to its association with delayed immune reconstitution. chronic GVHD is another barrier to patients recovery and long-term survival but its pathogenesis has not been well understood yet. Recognition of the critical elements in the pathogenesis of GVHD has prompted new approaches to its management and its role in controlling the risks of malignant relapse after allotransplantation. To assess the risk factor of GVHD, we reviewed retrospectively 63cases who have undergone HSCT from 1996 to 2008 in INHA University Hospital. keywords : graft-versus-host disease; allogenic hematopoietic stem cell transplantation

8 1. 서론 기증자와 수취자 또는 숙주의 조직적합성 항원이 일치한다 하더라도 기증자의 T세포가 숙주의 조직에 대하여 반응함으로써 발생하는 이식편대 숙주질환은 동종조혈모세포이식 환 자의 절반 이상에서 발생한다. 1.2 동질환은 그 자체가 심한 면역억제를 동반하는 동시에 이 를 치료하기 위한 면역억제제 역시 더 심한 면역기능의 손상을 초래하기 때문에 흔히 정상 인에서 보기드문 기회 감염을 초래하며 이에 따라 동종조혈모세포 시술에 동반되는 가장 흔 한 이식연관 사망 원인으로 알려져 왔다. 이식편대 숙주질환은 크게 급성과 만성으로 나누 며 예전에는 발생시기에 따라 이식 후 100일을 전후로 이를 구분하였으나 지금은 발생시기 보다는 임상양상의 특징으로써 이를 분류한다. 3 급성이식편대숙주질환의 병태생리는 만성이식편대숙주질환보다 잘 규명되어 있으며 이식 시 전처치의 독성에 의하여 숙주의 상피세포가 손상되면 TNF-alpha와 IL-1이 활성화되 고 이어서 숙주의 항원전달세포에 의하여 기증자의 T세포가 활성화되면 IL-2와 interferone-gamma가 활성화되며 마지막으로 세포독성 T세포와 NK세포가 활성화되어 TNF-alpha, IL-1, nitric oxide 등의 cytokine storm으로 인한 세포성 염증 반응이 초래 된다. 4 이식편대 숙주질환의 예방을 위하여서는 보다 정확한 분자적 조직적합성 검사가 필수적이 며, 수혈에 노출되었거나 출산을 많이 한 여성은 가능한 기증자 목록에서 피하여야 하며, 될 수 있으면 독성이 강한 전처치를 피하여야 하고, 반드시 이식직전부터 cyclosporine과 같은 면역억제제를 사용하여야 한다. 최근에는 TNF-alpha, IL-1, IL-6 등과 같은 cytokine유전자의 polymorphism 이나 WNT 신호전달체계의 polymorphism이 급성 이식 편대 숙주질환의 빈도와 관계 있다는 연구결과가 등장하고 있다. 한편 만성 이식편대 숙주 질환은 그, 병태생리가 잘 규명된 것은 아니지만 자가면역성질환과 비슷한 임상양상을 보인 다 이식편대 숙주질환의 빈도는 이식되는 조혈모세포의 종류에 따라 달라지며 제대혈 이식에 서 가장 빈도가 낮은 반면 말초혈액조혈모세포이식에서 가장 빈도가 높고 그 중간쯤에 골수 이식이 위치한다. 7.8 환자의 질환이 악성질환일 경우 이식편대 숙주질환은 곧잘 이식편대종 -1-

이식편대 숙주질환은 크게 급성과 만성으로 나누 며 예전에는 발생시기에 따라 이식 후 100일을 전후로 이를 구분하였으나 지금은 발생시기 보다는 임상양상의 특징으로써 이를 분류한다.

9 양반응으로 이어지기 때문에 최근 골수이식 대신 흔히 시행되는 말초혈액조혈모세포이식에 서는 악성질환의 경우 이식편대숙주질환으로 인한 사망률이 이식편대종양반응으로 인하여 상쇄되고 있다. 특히 말초혈액조혈모세포이식에서는 만성이식편대숙주질환이 증가하며 악성 질환이 아닌 병에 대해서는 말초혈액조혈모세포 이식 시 상당한 주의를 요한다. 7 시대의 흐 름에 따라 인하대병원에서도 고전적인 골수이식보다는 말초 혈액조혈모세포이식 시술의 빈 도가 증가하고 있다. 이에 따라 말초혈액조혈모세포이식술에 따른 이식편대숙주질환의 빈도, 이식연관 사망률, 무병생존기간, 단순생존기간 등에 영향을 끼치는지 유무를 조사하고 말초 혈액조혈모세포이식에 동반된 이식편대숙주질환의 위험인자를 파악하기 위하여 인하대병원 에서 시행된 골수이식 및 말초혈액조혈모세포이식 63예에 대한 후향적인 분석을 시도하였 다. 2. 방법 1998년 4월부터 2008년 3월까지 10년간 인하대병원에서 동종골수이식 또는 동종말초혈 액조혈모세포이식을 시행한 혈액암환자 63명의 의무기록을 분석하였다. 대상 환자의 임상 적 특성 및 조혈모세포 이식 방법은 표 1과 같다. 본 환자에서 사용된 조혈모세포 기증자, 조혈모세포 원, 조혈모세포 량, 전 처치방법, 이식편대숙주질환 예방방법, 기증자와 숙주간 ABO 혈액형 일치 율이 이식편대 숙주질환의 빈도와 증상의 강도와 연관성이 있는지를 chi square test로써 통계학적으로 검정하였다 1 조혈모세포 채취 골수에서 조혈모세포를 채취 시 기증자의 전신마취 후 기증자의 장골에서 편 축에서 약 100회 천자하여 양측에서 200회 천자 후 μ의 구멍을 지닌 filter를 통과 시킨 후 5% heparin과 tissue culture media 혼합액에 약 500cc를 채취하였다. 말초혈액에서 조혈모세포를 채취 시 조혈모세포의 가동을 위하여 조혈모세포 채취 4일전부 터 기증자에게 매일G-SCF 600ug을 채취일 까지 투여하였고 기증자의 정맥을 통하여 혈액 분반 기 (Cobe spectra)에서 단핵구를 분리한 후 나머지 혈액성분은 다시 되돌려주며 혈액 -2-

이에 따라 말초혈액조혈모세포이식술에 따른 이식편대숙주질환의 빈도, 이식연관 사망률, 무병생존기간, 단순생존기간 등에 영향을 끼치는지 유무를 조사하고 말초 혈액조혈모세포이식에 동반된 이식편대숙주질환의 위험인자를 파악하기 위하여 인하대병원 에서 시행된 골수이식 및 말초혈액조혈모세포이식 63예에 대한 후향적인 분석을 시도하였 다. 2.

10 분반기를 통과하는 혈액의 양은 분당 50-70cc로 모두 20,000-25,000cc를 통과하도록 하였다. 9 2 환자의 전처치 CyTBI, BuCy, FluMel, FluCy, BuF, CyATG, FluCyATG, CyEP, BuFATG, FluCyTBI, Mel 중 환자의 특성에 따라 전 처치를 선택하였다. CyTBI로서 cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일, 전신방사선 조사를 하루 150cGy 씩 두차례 모두 4일 주어서 총 1,200cGy를 투여하였다. BuCy 전처치로서 busulfan 1mg/kg를 하루 4회 4일 간 투여하였고 이어서 cyclophosphamide 를 하루 60mg/kg씩 2 일 투여하였다. FluMel로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후 melpalan 70mg/m sq를 하루 투여하였고 FluCy로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후 cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일 투여하였고, BuF로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후 busulfan 1mg/kg를 하루 4회 2일 간 투여하였고, CyATG 로 서 cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일 투여 후 antithymocyte globulin을 하루 50mg/kg씩 2일 투여하였고, FluCyATG 로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여, cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일 투여, antithymocyte globulin을 하루 50mg/kg씩 2일 투여하였고, CyEP로서 cytarabine를 하루 2000mg/m sq씩 하루 2번씩 3 일 투여, etoposide 하루 100mg/m sq씩 3일 투여, cisplatin 하루 20mg/m sq씩 3일 투여 하였고, BuFATG 로서 busulfan 1mg/kg를 하루 4회 2일 간 투여, fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여, antithymocyte globulin을 하루 50mg/kg씩 2일 투여하였 고,FluCyTBI로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여, cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일 투여, 전신방사선 조사를 하루 150cGy씩 두번씩 2일 투여하였고, Mel 로 서 melpahaln 하루 70mg/m sq씩 2일 투여하였다. 3 조혈모세포 이식 조혈모세포는 이식 당일 2시간에 걸쳐 천천히 정맥 주입하였다. -3-

FluMel로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후 melpalan 70mg/m sq를 하루 투여하였고 FluCy로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후 cyclophosphamide를 하루 60mg/kg씩 2일 투여하였고, BuF로서 fludarabine을 하루 30mg/m sq씩 5일 투여 후

11 4 이식편대숙주질환의 예방 골수파괴성 조혈모세포 이식 시에는cyclosporine A 및 methotrexate 병합요법을 주로 사 용하였고 골수비파괴성 조혈모세포 이식 시에는 주로 cyclosporione 단독요법을 사용하였 다. 병합요법 시에는 이식 전 1일부터 cyclosporione 3mg/kg를 정맥 주사하였고 이식 후 1일에는 methotrexate 15mg/m sq를, 4, 5, 11일에는 methotrexate를 10mg/m sq를 정맥 주사하였다. 단독요법 시에는 cyclosporine 3mg/kg를 정맥 주사하였다. cyclosporine 은 처음에는 정맥 주사하였으나 경구섭취가 가능한 시기에 이르러서는 5mg/kg씩 하루 두 번 투여하였다. 5 생착시까지의 보조요법 생착 시기의 정의는 백혈구의 경우 과립구가 3일 연이어 500/uL이상인 시기의 첫날, 혈 소판인 경우 혈소판 수치가 수혈 없이도 3일 연이어 20,000/uL이상인 시기의 첫날로 정하 였다. 백혈구 생착이 일어날 때까지 G-CSF를 하루 300ug씩 투여하였다. 발열 시 혈액균 배양 검사를 마친 후 광범위 항생제를 투여하였으며 4일 이상 투여함에도 발열의 소실이 없을 경우 항진균제를 투여하였다. 생착시 이식편대숙주질환의 증거가 있을 경우 CMV early antigen검사를 매주 시행하였으며 적어도 30개 이상의 백혈구에서 CMV early antigen 이 발견될 경우 즉시 ganciclovir 5mg/kg를 하루 두 번씩 정맥 투여하여 CMV early antigen이 소실될 때까지 지속하였다. 생착이 일어난 후에은 trimethoptrim/sufimethoxazole 80mg/400mg을 하루 두번 씩 일주일에 이틀간 이식 후 100일 간 투여하였고 이식편대숙주질환이 지속되는 동안은 100일 이후이라고 투여하였다. 6 이식편대숙주질환의 치료 이식편대숙주질환의 예방에도 불구하고 질환이 발생하면 이미 투여하고 있던 cyclosporine 외에도 methyl prednisolone을 1mg/kg를 하루 두 번씩 증세가 소실될 때까 -4-

cyclosporine 은 처음에는 정맥 주사하였으나 경구섭취가 가능한 시기에 이르러서는 5mg/kg씩 하루 두 번 투여하였다. 5 생착시까지의 보조요법 생착 시기의 정의는 백혈구의 경우 과립구가 3일 연이어 500/uL이상인 시기의 첫날, 혈 소판인 경우 혈소판 수치가 수혈 없이도 3일 연이어 20,000/uL이상인 시기의 첫날로 정하 였다.

12 지 투여하였다. 7 이식편대숙주질환의 평가 이식편대숙주질환의 중증 유무는 표2의 기준에 따라 급성이식편대숙주반응의 경우 grade 1으로부터 grade 4까지 Glucksberg분류를 이용하였고 만성이식편대숙주질환의 경우 Shulman분류에 따라 국소성 및 광역성으로 구분하였다(표2) 결과 조혈모세포기증자는 63명 중 44명이 혈연관계인 형제자매이고 19명이 타인이었고 모두가 HLA(human leukocyte antigen) A, B, C 및 DR이 일치하였다. 기증자와 숙주의 성별이 일 치하는 경우는 29예 이었고 남성이 기증자인 경우는 25례, 여성이 기증자인 경우는 28예 이었다(표1). 기증자와 숙주의 혈액형은 43명에서 일치하였고 일치하지 않은 경우 숙주의 혈액형이 AB형인 경우가 1명이었고 기증자의 혈액형이 O형인 경우가 7명이었다. 조혈모세 포이식 중 골수조혈모세포이식이 20예 말초혈액조혈모세포이식이 43예이었다. 전 처치는 골수파괴성 전 처치가 42예에서 시행되었고 골수비파괴성 전 처치가 21예에서 시행되었다 (표1). 이식편대숙주질환 예방방법으로서 cyclosporine A 및 methotrexate 병합요법을 28예에서 cyclosporine 단독요법을 35예에서 시행하였다(표1). 연령을 40세 이전과 이후 로 나누었을 때 두 군에서 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 빈도는 차이가 없었다 (p>0.1). 남녀 두 군에서도 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 빈도는 차이가 없었다 (p>0.5). 혈액형의 일치도는 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 빈도와 연관이 없었다 (p>0.1). 환자의 혈중 cyclosporine 치는 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 빈도와 연관 성이 없었다 (p>0.1). 기증자와 숙주의 성별차이를 보았을 때 급성 및 만성 이식편대 숙주 질환의 빈도 모두 여성 기증자 대 남성 환자 군에서 유의하게 높았다 (p<0.05)(표3). 표 4 에서 보듯이 급성이식편대숙주질환은 31명 (49%), 만성이식편대숙주질환은 29명 (46%) 에서 발생하였고 급성이식편대숙주질환만 발생한 경우가 19예 (30%), 만성이식편대숙주질 -5-

기증자와 숙주의 혈액형은 43명에서 일치하였고 일치하지 않은 경우 숙주의 혈액형이 AB형인 경우가 1명이었고 기증자의 혈액형이 O형인 경우가 7명이었다. 조혈모세 포이식 중 골수조혈모세포이식이 20예 말초혈액조혈모세포이식이 43예이었다. 전 처치는 골수파괴성 전 처치가 42예에서 시행되었고 골수비파괴성 전 처치가 21예에서 시행되었다 (표1).

13 환 만 발생한 경우가 17예 (27%), 급성이식편대숙주질환에 이은 만성이식편대숙주질환이 12예 (19%) 있었다. 이중 골수조혈모세포이식의 경우 급성이식편대숙주질환은 15명 (75%) 만성이식편대숙주질환은 6명 (30%) 에서 발생하였고 급성이식편대숙주질환만 발생 한 경우가 10예 (50%), 만성이식편대숙주질환 만 발생한 경우가 1예 (5%), 급성이식편대 숙주질환에 이은 급성이식편대숙주질환이 5예 (25%) 있었다. 말초혈액조혈모세포이식의 경우 급성이식편대숙주질환은 17예 (39%) 만성이식편대숙주질환은 24예 (56%) 에서 발 생하였고 급성이식편대숙주질환만 발생한 경우가 10예(23%), 만성이식편대숙주질환 만 발 생한 경우가 17 예(40%), 급성이식편대숙주질환에 이은 급성이식편대숙주질환이 7예 (16%)가 발생하였다. 골수조혈모세포이식과 말초혈액조혈모세포이식 사이에서 급성 이식편대 숙주질환의 빈도는 차이가 없었으며 (p>0.1) 만성 이식편대 숙주질환의 빈도 역시 차이를 보이지 않았다 (p>0.1). 이식편대숙주질환 예방방법에 따른 급성 및 만성 이식편대 숙주질환의 빈도는 차 이가 없었다(p>0.05)(표3). 환자에게 이식된 CD3 양성세포, CD34 양성세포 및 총 단핵구 수는 급성 이식편대숙주질 환의 빈도와는 연관이 없었으나 CD3 양성세포가 2X10 8 /kg, CD34 양성세포 5X10 6 /kg및 총 단핵구 수 5X10 8 /kg 이상인 군에서 그 이하인 군보다 만성숙주질환의 빈도가 높았다 (p<0.05). 환자의 백혈구 생착은 3명에서 실패하거나 생착 이전에 사망하였고 생착이 이루어진 60 명의 경우 생착시기가 7일에서 40일 사이였고 그 평균은 14.5일이었다. 골수조혈모세포이 식의 경우에는 2명에서 실패하거나 생착 이전에 사망하였고 18명의 생착시기는 7일에서 23일 사이였으며 평균치는 15.5일이었다. 말초혈액조혈모세포이식의 경우 1명에서 생착 이 전에 사망하였고 42명의 생착시기는 7일에서 40일 사이였으며 평균치는 14일이었다. 혈소 판 생착은 5명에서 실패하였으며 생착에 성공한 58명의 생착시기는 7일-49일 사이였고 평균 생착시기는 20.3일이었다. 골수조혈모세포이식의 경우에는 3명에서 실패하거나 생 착 이전에 사망하였고 17명의 생착시기는 17일에서 49일 사이였으며 평균치는 26.3일이었 다. 한편 말초혈액조혈모세포이식의 경우 2명에서 생착에 실패하거나 생착 이전에 사망하였 -6-

말초혈액조혈모세포이식의 경우 급성이식편대숙주질환은 17예 (39%) 만성이식편대숙주질환은 24예 (56%) 에서 발 생하였고 급성이식편대숙주질환만 발생한 경우가 10예(23%), 만성이식편대숙주질환 만 발 생한 경우가 17 예(40%), 급성이식편대숙주질환에 이은 급성이식편대숙주질환이 7예 (16%)가 발생하였다.

14 고 41명의 생착시기는 7일에서 97일 사이였으며 평균치는 17.8일이었다. 정맥폐쇄성질환 은 10명에서 발생하였으며 8명은 회복되었으나 이중 1명은 정맥폐쇄성질환이 직접적 사망 원인이었고 다른 1명은 간접적 사망원인이었다. 이중 급성이식편대숙주질환과 동반된 경우 는 9예이었으며 전 처치로서 골수파괴성 전처치군에서 9명 발생한 반면 비골수파괴성 전처 치군에서는 단 1명만 발생하여 이는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p<0.01)(표3). 중증 감염증은 26예이었고 여기에는 원인미상 패혈증 및 폐렴 7예, CMV 항원혈증으로 증명된 CMV 감염증 8예, aspergillus 항원혈증 4예, E.coli 균혈증 1예, vancomycin resistant enterococi 균혈증 1례, HHV-6 기관지세척액배양 1예, adenovirus 기관지세척 액배양 1예, Pneumocystis jiroveci 기관지세척액검출 1례, 파종성 단순포진 1예, 파종성 대상포진 1예이었으며 이중 14예 (53%)에서 사망하였으며 사망원인으로는 CMV 폐렴 6 례, 원인불명 폐렴 4예, 패혈증 및 쇼크 2예, aspergillus 패혈증 1예, adenovirus 감염 1예 이었다. 감염을 포함하여 모든 사망환자 33명의 사망원인은 표 5과 같다. 사망원인 중 급성이식편대숙주질환이 직접적이 원인이거나 이와 동반된 경우는 14예 이 었고 만성이식편대숙주질환이 직접적이 원인이거나 이와 동반된 경우는 4예로서 전체적으 로 33예 중 18예 (55%)가 이식편대 숙주질환과 연관이 있었다. 이식편대 숙주질환과 무관 한 사망원인으로는 생착실패 2예, 폐렴 4예, 폐포출혈 2예, 패혈증 2예, B형 간염 1예, 급 성호흡곤란증후군 1예, 정맥폐쇄성질환 1예, 급성심근병 2예로서 모두 15예 (45%) 였다. 사망원인 중 이식연관 합병증 외에도 악성기저질환의 지속 및 재발이 9예 있어 전체적으로 조혈모세포이식 자체에 반응하지 않는 예가 14%에 해당하였다. 환자의 생존기간은 평균 33개월의 추적기간 동안 중앙치가 17개월 (범위 )이었 으며 총 63명 중 26명(41%)가 현재 무병생존을 보이고 있다. 생존자와 사망자간의 이식편 대숙주질환의 빈도의 차이는 보이지 않았으나 (p>0.05), 이식편대 숙주질환이 있었던 군과 없었던 군 사이에 치명적인 감염의 빈도는 높았으며 (p<0.01) 특히 CMV 감염의 빈도는 현저히 높았다 (p<0.005). -7-

중증 감염증은 26예이었고 여기에는 원인미상 패혈증 및 폐렴 7예, CMV 항원혈증으로 증명된 CMV 감염증 8예, aspergillus 항원혈증 4예, E.

15 4. 고찰 인하대병원에서 시행한 동종조혈모세포 이식의 결과는 이제까지 알려져 왔던 조혈모세포원 이 이식편대 숙주질환에 영향을 미친다는 통설을 확인하였다. 즉 말초혈액조혈모세포가 골 수조혈모세포에 비해 이식 후 이식편대숙주 반응의 빈도를 높임을 보여주고 있다. 반면 말 초혈액조혈모세포 이식은 골수조혈모세포 이식에 비하여 생착시기를 앞당기어 감염에 의한 사망률을 낮출 수 있음을 보여주고 있다. 이제까지 연령은 이식편대숙주질환의 위험인자로 알려져 왔으나 본원의 성적을 보면 그러한 경향은 확인되지 않았다. 12 한편 기증자가 혈연 이든 비 혈연이든 이식편대숙주질환의 빈도에 있어 차이를 보이지 않는 것은 최근 타인간의 조혈모세포이식 시 HLA를 분자생물학적 방법으로 시행하기 때문에 과거의 혈청학적 방법 에 비해 보다 적합한 기증자를 선택할 수 있기 때문인 것으로 해석된다. 물론 과거에 비해 보다 개선된 면역억제 방법, CMV 감염의 조기 발견 방법, 보다 개선된 지지요법, 보다 개 선된 합병증의 치료방법도 이에 기여하였으리라 생각된다. 이제까지 이식편대숙주질환의 위 험도는 기증자가 여성인 경우 남성인 경우보다 높다고 되어 있고 본 연구에서도 그러한 경 향은 통계적으로 뒷받침되었다. 12 단 본 연구에서는 여성기증자의 연령과 출산에 대한 정보 를 구할 수 없어 이에 대한 심층분석은 불가능하였다. 정맥폐쇄성질환의 경우 비골수파괴성 전 처치에 의해서는 한 예에서만 발생하였고 나머지 9예는 골수파괴성 전 처치 후에 발생 한 것이어서 향후 조혈모세포이식의 이식연관 사망률을 줄이기 위해서는 골수비파괴성 이식 을 하여야 할 것으로 사료된다. 골수파괴성 조혈모세포이식과 비골수파괴성 조혈모세포이식 을 받은 환자의 평균 생존기간은 37개월 대 25개월 (p>0.05) 이었고 장기생존율은 15개 월/41개월 (36%) 대 10개월/22개월 (45%) (p>0.05)로서 역시 차이가 없었다. 또한 이식 편대숙주질환의 빈도를 보더라도 골수파괴성 조혈모세포이식과 비골수파괴성 조혈모세포이 식을 받은 환자를 비교할 때 급성 이식편대숙주질환은 24/41 (58%) 대 6/22 (27%)로서 비골수파괴성 조혈모세포이식을 받은 환자에서 빈도가 적었고 (p<0.05) 만성 이식편대숙주 질환은 11/22 (50%) 대 19/41 (46%)로서 차이가 없었다 (p>0.05). 사망원인으로서 생착실패 2예와 악성질환의 지속 또는 재발 10예는 모두 악성질환의 치 료에 대한 불응성과 연관이 있으며, 본 연구의 대상환자가 모두 약물에 많이 노출되고 이에 -8-

12 한편 기증자가 혈연 이든 비 혈연이든 이식편대숙주질환의 빈도에 있어 차이를 보이지 않는 것은 최근 타인간의 조혈모세포이식 시 HLA를 분자생물학적 방법으로 시행하기 때문에 과거의 혈청학적 방법 에 비해 보다 적합한 기증자를 선택할 수 있기 때문인 것으로 해석된다.

16 반응 또한 없어 예후가 좋지 않은 환자 군임을 반영하고 있다. 사망원인의 14예 (37%) 는 이식편대숙주질환과 연관이 있었으며 이중 호흡기 감염이 9예 (64%)로서 주원인이었다. 급성이식편대 숙주반응뿐만 아니라 만성이식편대숙주질환에서도 4예의 사망 예가 있었으며 모두가 호흡기 감염으로 사망하였다. 이식편대숙주질환과 무관한 사망원인은 모두 13예이 었으며 이중 호흡기 감염이 5예 (38%)였으며 전 처치로 인한 미만성폐포출혈 2예, 정맥폐 쇄성질환 1예, 만성 B형 간염의 악화 1예, 급성암모니아혈증 및 다발성장기부전 1예를 들 수 있었으며 모두가 과거에 항암제에 많이 노출된 예 이었다. 적어도 이식편대 숙주질환을 가진 환자 군은 이 질환이 없는 군 보다 확실히 호흡기 합병증으로 사망할 빈도가 높았다 (p<0.05). 13 현재 알려진 HLA, 조혈모세포원, 숙주의 연령, 기증자의 성별, 외에도 보다 정 확한 이식편대숙주질환을 예견할 수 있는 생물학적 표지자가 절실히 필요하며 이미 각종의 cytokine에 대한 polymorphism 연구를 시행하고 있으며 조만간 이러한 표지자의 의의가 밝혀질 전망이다. 5. 결론 본 연구는 1996년부터 2008년까지 인하대병원에서 동종조혈모세포이식을 받은 만성이식 편대 숙주질환과 관련된 임상양상을 후향적으로 분석하였다. 총 63명의 환자 중 급성이식 편대숙주질환이 31명 (49%), 만성이식편대숙주질환은 29명 (46%) 에서 발생하였다. 33명 의 환자가 치료 중 사망하였으며, 그 중 급성이식편대숙주질환이 직접적이 원인이거나 이와 동반된 경우는 14예 이었고, 만성이식편대숙주질환이 직접적이 원인이거나 이와 동반된 경 우는 4예로서, 전체적으로 18예 (55%)가 이식편대 숙주질환과 연관이 있었다. 그 외 임상 양상으로 골수파괴성 전처치 군에서 정맥폐쇄성 질환의 발생빈도가 높았으며(p<0.01), 이 식편대 숙주질환이 있었던 군에서 치명적인 감염의 빈도 및 호흡기 감염의 빈도가 높았다 (p<0.05). 추후 보다 많은 환자 군과 생물학적 표지자 들을 이용하여 이식편대 숙주질환을 예측하고 대처할 수 있는 임상적 혹은 실험실적 인자들을 검색하는 것이 절실히 필요하다 하겠다. -9-

적어도 이식편대 숙주질환을 가진 환자 군은 이 질환이 없는 군 보다 확실히 호흡기 합병증으로 사망할 빈도가 높았다 (p<0.05).

17 6. 참고문헌 1. Goker H, Haznedaroglu IC, Chao JC: Acute graft-vs-host disease: Pathobiology and management. Exp Hematol 2001, 29: Vogelsang: Chronic graft versus host disease. Br J Haematol 2004, 125: Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease, I: Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2005, 11: Sun Y, Tawara I, Toubai1 T, Reddy P: Pathophysiology of Acute Graft-vs-Host Disease: Recent Advances. Transl Res 2007; 150(4): Dickinson AM: Polymorphisms of cytokine and innate immunity genes and GVHD. Best Pract Res Cl Haematol 2008, 21(2): Yi HG, Piao CZ, Kim I, et al. DAAM2 polymorphism and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2007, 110(11) suppl 1, 877a 7. Urbano-Ispizua A. Risk assessment in haematopoietic stem cell transplantation: stem cell source Best Pract Res Cl Haematol 2007;20(2): Copelan EA: Hematopoietic Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med 2006,354: Nahm CH, Kang MS, Lee HB, et al: CD34 analysis according to ISHAGE guideline. Korean J Hematol 1999, 34(3): Przepiorka D, Weisdorf D, Martin P, et al Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995, 15(6): Filipovich AH. Diagnosis and manifestations of chronic graft-versus-host disease. Best Pract Res Cl Haematol 2007;20(2): Jacobsohn DA and Vogelsang GB: Acute graft versus host disease. Orphanet Journal of Rare Diseases 2007, 2: Wi HS, Kim I, Kim KC, et al; Idiopathic hyperammonemia: A rare complication following allogeneic bone marrow transplantation. Korean J Med 2004, 68(4):

National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease, I: Diagnosis and Staging Working Group report.

18 표1. 환자의 특성 연령 1~66세 (중앙값: 45) < 50 14(21%) 50 50(79%) 성별비 남 39(61%) 여 24(39%) 조혈모세포 기증자 수 혈연 44(70%) 비혈연 19(30%) ABO 일치율 수(%) 일치 43(68%) 불일치 20(32%) 조혈모세포 원에따른 수(%) 골수 20(32%) 말초혈액 43(66%) 전처치 방법에 따른 환자 수(%) 골수파괴성 41(65%) 골수비파괴성 22(35%) TBI(전신방사선 조사) 수(%) 유 37(50%) 무 37(50%) 기증자와 숙주의 성별에 따른 수(%) 남성->남성 20(31%) 남성->여성 15(24%) 여성->남성 19(30%) 여성->여성 9(14%) 이식편대숙주질환 예방방법에 따른 환자수(%) cyclosporine A 및 methotrexate 병합요법 28(44%) cyclosporione 단독요법 35(56%) 총 환자수 63(100%) -11-

22(35%) TBI(전신방사선 조사) 수(%) 유 37(50%) 무 37(50%) 기증자와 숙주의 성별에 따른 수(%) 남성->남성 20(31%) 남성->여성 15(24%) 여성->남성 19(30%)

19 표2. 이식편대숙주질환의 중증도 분류 I. CLINICAL CLASSIFICATION OF ACUTE GvHD (GLUCKSBERG) A. Staging of acute GvHD Organ Grade Description skin +1 Maculopapular rash over <25 percent of body area +2 Maculopapular rash over 25 to 50 percent of body area +3 Generalized erythroderma +4 Generalized erythroderma with bullous formation and often with desquamation liver +1 Bilirubin 2.0 to 3.0 mg/dl; SGOT 150 to 750 IU +2 Bilirubin 3.1 to 6.0 mg/dl +3 Bilirubin 6.1 to 15.0 mg/dl +4 Bilirubin >15.0 mg/dl Gut +1 Diarrhea >30 ml/kg or >500 ml/day +2 Diarrhea >60 ml/kg or >1000 ml/day +3 Diarrhea >90 ml/kg or >1500 ml/day +4 Diarrhea >90 ml/kg or >2000 ml/day; or severe abdominal pain with or without ileus B. Grading of acute GvHD Overall grade Stage Glucksberg grade Skin Intestine Liver I II III IV

Generalized erythroderma with bullous formation and often with desquamation liver +1 Bilirubin 2.0 to 3.0 mg/dl; SGOT 150 to 750 IU +2 Bilirubin 3.1 to 6.0 mg/dl +3 Bilirubin 6.1 to 15.

20 II. CLINICAL CLASSIFICIATION OF CHRONIC GvHD (SHULMAN) Limited chronic GvHD Extensive chronic GvHD Limited chronic GvHD Limited disease is characterized by localized skin involvement and/or evidence of hepatic dysfunction Extensive chronic GvHD Extensive disease presents either with generalized skin involvement, or with localized skin involvement or hepatic dysfunction plus at least one of the following: Liver histology showing chronic progressive hepatitis, bridging necrosis, or cirrhosis Involvement of the eye (Schirmer's test with less than 5 mm wetting) Involvement of minor salivary glands or oral mucosa Involvement of any other target organ -13-

with localized skin involvement or hepatic dysfunction plus at least one of the following: Liver histology showing chronic progressive hepatitis, bridging necrosis,

21 표3. 환자특성에 따른 이식편대숙주질환 빈도 급성이식편대숙주질환 만성이식편대숙주질환 31 (49%) 29 (46%) 성별 남 17 (54%) 21 (72%) P >0.5 여 14 (46%) 8 (28%) 연령 <40세 24 (77%) 19 (65%) P >0.1 40세 7 (23%) 10 (35%) 기증자와 숙주의 성별 남성->남성 9/20(45%) 8/20(44%) 남성->여성 7/15(46%) 8/15(53%) 여성->남성 12/19(63%) 11/19(57%) P <0.05 여성->여성 3/9(33%) 2/9(22%) ABO 일치율 수(%) 일치 23/43(53%) 20/43(46%) P >0.1 불일치 8/20(40%) 9/20(45%) 조혈모세포 원 골수 9/20(45%) 8/20(40%) P >0.1 말초혈액 22/43(51%) 21/43(48%) 정맥폐쇄성질환 10 골수 비파괴성 전처치 9/10(90%) P <0.05 골수 파괴성 전처치 1/10(10%) -14-

22 표4. 이식편대숙주질환의 세부사항 급성이식편대숙주질환 No(%) 만성이식편대숙주질환 No(%) A B C D 전체 20 (32%) 12(19%) 18 (29%) 12 (19%) 골수조혈모세포이 10 (50%) 5 (25%) 1 (5%) 5 (25%) 식 말초혈액조혈모세 10 (23%) 7 (16%) 17 (40%) 7 (16%) 포이식 혈연간 조혈모세 포 이식 VS 22 (50%) VS 10 (52%) 23(52%) VS 7(37%) 비혈연간 조혈모 세포 이식 A: 급성이식편대숙주질환 단독 B: 급성이식편대숙주질환에 이은 만성이식편대숙주질환 C: 만성이식편대숙주질환 단독 D: 급성이식편대숙주질환에 이은 만성이식편대숙주질환 -15-

23 표5. 환자의 사망원인 (37명) No(%) 생착실패 2(5%) 이식편대숙주질환 연관 원인 14(38%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 CMV 폐렴 2(10%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 원인불명 폐렴 1(5%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 CMV 폐혈증 1 (5%) 급성이식편대숙주질환과 동반된 adenoviris 감염 1(5%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 진균 패혈증 1(5%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 미만성폐포출혈 1(5%) 급성이식편대숙주질환으로 인한 간부전 1(5%) 급성이식편대숙주질환으로 인한 위장관 출혈 1(5%) 급성이식편대숙주질환에 동반된 뇌출혈 1(5%) 만성이식편대숙주질환의 악화로 인한 CMV 폐렴 1(5%) 만성이식편대숙주질환의 악화로 인한 폐렴 1(5%) 만성이식편대숙주질환으로 인한 폐쇄성기관세지질환 2(10%) 이식편대숙주질환과 무관 원인 13(35%) 원인불명 폐렴 3(15%) 미만성폐포출혈 2(10%) 패혈증 및 쇼크 1(5%) 급성암모니아혈증 및 다발성장기부전 1(5%) 급성심근병 2(10%) CMV 폐렴 1 (5%) 급성호흡곤란증후군 1(5%) 만성 B형 간염의 악화 1(5%) 정맥폐쇄성질환 1(5%) 악성질환의 지속 또는 재발 8(22%) -16-

24 patients 100% CD43+ cell Monocy te CD3+ cell cell count (X10 6 /l) Fig. 1 이식에 사용된 CD4+ Cell, monocyte, CD3+ Cell 에 양에 따른 환자 분포 patients 100% AML Fig 2. 환자의 질환명에 따른 분포 ALL AA MDS CML MM AML : 급성골수성백혈병, ALL: 급성림프성백혈병, AA: 중증 재생불량성빈혈, MDS: 골수이형성증, CML: 만 성골수성백혈병, MM: 다발성 골수종 -17-

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