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인화 표
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1 형제간동종골수이식 소아에서 발병한 파종성 결핵 1례 가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실, 1 내과학교실 정진교ㆍ이광희ㆍ이재욱ㆍ윤종서ㆍ이동건 1 ㆍ정낙균ㆍ조 빈ㆍ강진한ㆍ이준성ㆍ김학기 A Case of Disseminated Tuberculosis in a Pediatric Patient after Matched Sibling Bone Marrow Transplantation Jin Kyo Joung, M.D., Kwang Hee Lee, M.D., Jae Wook Lee, M.D., Jong Seo Yoon, M.D., Dong Gun Lee, M.D. 1, Nak Gyun Chung, M.D., Bin Cho M.D., Jin Han Kang, M.D., Joon Sung Lee, M.D. and Hack Ki Kim, M.D. Departments of Pediatrics, 1 Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Mycobacterium tuberculosis (TB) infection is seldom diagnosed after hematopoietic stem cell transplantation, but may cause significant morbidity in countries where TB is endemic. The signs and symptoms of infection usually become apparent months after engraftment, often concurrent with acute or chronic graft-versus-host disease. We report a case of rapid onset post-hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) TB in a pediatric acute myeloblastic leukemia patient who received matched sibling bone marrow transplantation and was diagnosed with disseminated TB of the lungs and marrow within a month of transplantation. The patient was initially given a five drug anti-tb regimen that was modified three times during the course of treatment. Although follow-up acid fast bacilli (AFB) cultures became negative, the patient experienced acute sepsis, disseminated intravascular coagulation (DIC) and pulmonary hemorrhage that resulted in fatality. As methods of screening and prophylaxis are still questionable, TB should always be given due consideration as a cause of post-hsct fever in regions where its incidence is high, regardless of time of onset of first symptoms. (Clin Pediatr Hematol Oncol 2009;16: ) Key Words: Mycobacterium tuberculosis, Pediatric bone marrow transplantation, Sepsis 결핵균 감염은 만성적으로 면역능력이 결핍된 환자들에서는 자주 발생하지만, 조혈모세포이식 을 받은 환자에서는 진균과 바이러스 감염에 비 해 낮은 발생율을 보인다 1). 그러나 결핵 발생율이 높은 토착화된 지역에 거주하는 조혈모세포이식 환자에게 있어서, 결핵균 감염은 중요한 감염성 책임저자:이재욱, 서울시 서초구 반포동 505 가톨릭대학교 의과대학 소아과학교실, Tel: , Fax: dashwood@catholic.ac.kr 합병증 중 하나이다 2). 이들 결핵 토착화 지역에 서, 결핵균 감염은 보통 골수 생착 후기, 예를 들 어 조혈모세포이식 후 적어도 100일이 지난 뒤에 다양한 바이러스와 진균 병원체 감염과 함께 발 생 하는 것으로 보고되어 있다 3). 소아에서 결핵균 감염이 조혈모세포이식 후 발 생한 보고는 흔하지 않은데, 본 증례의 경우는 다 음 2가지 사항을 주목해 볼 수 있다. 첫째, 결핵균 감염이 조혈모세포이식 후 보통 예측할 수 있는 기간보다 더 빠른 시기인, 골수가 생착되는 시점 임상소아혈액종양 제 16 권 제 2 호

D. Departments of Pediatrics, 1 Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Mycobacterium tuberculosis (TB) infection is seldom diagnosed after

2 140 정진교ㆍ이광희ㆍ이재욱 등 에 진단되었다는 것이고, 둘째, 보통 결핵균 감염 의 경과와 달리, 이 환자는 갑자기 발생한 패혈증 과 혈액응고장애로 인한 치명적인 임상 경과로 진행되었다는 것이다. 이에 저자들은 형제간조혈모세포이식을 받은 급성골수성백혈병 환자에서 골수까지 침범한 파 종성 결핵균 감염 1례를 보고한다. 증 례 9세 여아가 2008년 10월 14일 본원에서 급성골 수성백혈병을(AML, M4) 진단받고 2차 관해유도 후 완전관해에 도달 하지 못하여 2008년 12월 fludarabine, cytarabine과 idarubicin으로 구성된 FLAG- Ida 항암화학요법을 시행하였고 완전관해에 도달 하였다. 두 번째 FLAG-Ida 항암화학요법 후 호중 구감소증이 진행 중인 시기에 합병증으로 아스페 르길루스 폐렴이 발생하였으나 voriconazole로 성 공적으로 치료되었다. 이후 환아는 2009년 4월 30 일 오빠와 HLA가 일치하여 형제간조혈모세포이 식을 시행 받았다. 이식 전처치로 busulfan (130 mg/m 2, D-6 to D-3) 과 fludarabine (40 mg/m 2, D-6 to D-3)을 사용하였 고, 감염 예방 요법으로 경구 acyclovir와 pentamidine 흡인요법을 시행하였으며 이 기간 동안 특 별한 문제는 없었다. 이식 시 주입된 세포는 각각 총 유핵세포 /kg, 단핵세포 /kg, CD34 양성세포 /kg, CD3 양성세포 /kg이 었다. 이식 후 voriconazole을 예방적으로 계속 경 구 투여하였다. 이식편대숙주병을 예방하기 위해 cyclosporine과 저용량 methotrexate를 투여하였다. 이식 후 5병일째 중성구가 감소하면서 38.3 o C 의 발열이 관찰되어 teicoplanin과 meropenem 정주 를 시작하였다. 이식 후 14병일째 발열은 지속되 었고 흉부 방사선 사진 및 흉부 전산화 단층 촬영 에서 조혈모세포이식 전 앓았던 아스페르길루스 폐렴시 관찰된 폐 침윤 병변은 호전되었으나 이 전에 보이지 않았던 국소성 폐경화가 우상엽에서 새롭게 관찰되었다(Fig. 1). Voriconazole 경구 복 용에도 불구하고 진균 감염이 진행된 것으로 판 단하였고, 항진균제를 amphotericin으로 교체 하였 다. 이후에도 발열은 지속되었고 G-CSF를 매일 주 입하였음에도 말초 혈액에서 중성구의 회복 소견 이 보이지 않아 이식 후 20병일째 골수 검사를 시 행하였다. 골수 검사 결과 20%의 세포 충실도를 보였고 STR 검사 결과는 100%로 공여기원세포의 성공적인 생착이 확인되었으나 골수 조직 검사에 Fig. 1. (A) A simple chest X-ray on day 13, 8 days after the beginning of fever, showed a focal consolidation on the right upper lung field. (B) The chest X-ray was followed up on day 14 by an HRCT which further revealed focal pneumonia of the right upper lobe.

두 번째 FLAG-Ida 항암화학요법 후 호중 구감소증이 진행 중인 시기에 합병증으로 아스페 르길루스 폐렴이 발생하였으나 voriconazole로 성 공적으로 치료되었다. 이후 환아는 2009년 4월 30 일 오빠와 HLA가 일치하여 형제간조혈모세포이 식을 시행 받았다.

3 형제간동종골수이식 소아에서 발병한 파종성 결핵 1례 141 Fig. 2. (A) Bone marrow biopsy results on day 28 showed strikingly anomalous granuloma formation on the biopsy section (Hematoxylin and Eosin stain 200). (B) Bone marrow biopsy specimen revealed positive staining for acid fast bacilli (Ziehl-Neelsen stain 1,000). 서 뚜렷한 육아종 형성이 발견되어 Ziehl-Neelsen stain을 이용한 AFB에 양성으로 염색되었다(Fig. 2). 이 결과에 따라 연속적으로 폐병변의 적극적 인 원인 규명을 위해 기관지경 검사를 시행하였 고 기관지 폐포 세척 세포를 분석하여 결핵균에 대한 PCR 검사 양성을 확인할 수 있었으며 배양 검사에서 결핵균이 동정되었다. 폐와 골수를 침범 하는 파종성 결핵균 감염으로 진단하여 isoniazid, rifampin, pyrazinamide, ethambutol과 levofloxacin으 로 구성된 5종의 항결핵제 요법으로 치료를 시작 하였다. 혈청 creatinine이 상승하여 amphotericin은 liposomal formulation (AmBisome)으로 변경하였고 다른 항생제는 모두 중단하였다. 항결핵제 치료 시작 후 발열은 감소하였고 전 신 상태는 점차 호전되었으며 이식편대숙주병은 관찰되지 않았다. 하지만 이식 후 41병일째, 흉부 전산화 단층 촬영에서 이전에 보이던 국소 병변 의 파종을 관찰할 수 있었고 오심, 구토와 같은 위장관 증상이 지속되어 항결핵제의 경구 흡수가 부족하여 증상의 호전이 되지 않은 것으로 판단 하여 levofloxacin을 정맥 주입형태로 변경하여 투 여하였다. 이식 후 47병일째, 환자는 38.7 o C의 고열과 함 께 급성 호흡곤란을 보였으며, 흉부 방사선 검사 에서 폐출혈을 확인할 수 있었다. 혈액 검사에서 혈액응고장애 및 파종성혈관내응고병증이 확인 되었다. 환자는 파종성혈관내응고병증과 동반된 패혈증 상태가 진행되었고, 폐출혈로 인한 호흡 곤란이 급속하게 악화되어 기관 삽관 후 인공 환 기를 시작하였다. 급속하게 패혈증이 진행된 원인 으로 소변 배양검사에서 동정된 Klebsiella pneumoniae를 의심하여 이전에 투여하고 있었던 항결 핵제와 liposomal amphotericin과 함께 teicoplanin, imipenem 그리고 gentamicin을 추가 하였다. 이후 연속으로 시행한 혈액, 소변, 객담 배양 검사에서 는 어떤 새로운 균도 동정 되지 않았다. 처음 기관지 폐포 세척 세포 배양 검사에서 동 정 됐던 결핵균의 감수성 검사 결과는 isoniazid와 rifampin에 감수성 있는 균주로 확인되었으며, 패 혈증과 폐출혈의 증상 발생하기 직전 시행 했던 추적 골수검사에서 육아종 형성은 계속 관찰 되 었으나 AFB 염색은 음성이었다. 그러나 발열 지 속되면서 폐 병변 호전되지 않아 인공 환기로부 터 조기에 이탈 할 수 없었다. 객담 AFB 배양검 사에서 더 이상 결핵균이 동정 되지는 않았지만 객담 AFB 염색에서는 지속적으로 양성이 확인되 어 levofloxacin을 moxifloxacin으로 교체 하였으며 임상 증상 호전 없이 발열 지속되어 항결핵제인

이 결과에 따라 연속적으로 폐병변의 적극적 인 원인 규명을 위해 기관지경 검사를 시행하였 고 기관지 폐포 세척 세포를 분석하여 결핵균에 대한 PCR 검사 양성을 확인할 수 있었으며 배양 검사에서 결핵균이 동정되었다.

4 142 정진교ㆍ이광희ㆍ이재욱 등 ethambutol을 cycloserine으로 추가로 교체 하였다. 이후 발열은 점차 감소하였고 인공 환기를 이탈 하기 위한 시도를 매일 진행하였지만 흉부방사선 소견의 악화를 보이며 환아의 폐 병변이 급성 호 흡 곤란 증후군으로 진행하는 양상을 보였다. 이 식 후 70병일째, 인공 환기 23일째, 갑자기 발생한 긴장성기흉으로 혈압과 맥박 저하되었고 응급 흉 곽 천자 및 심폐 소생술 시행하였으나 증상 호전 되지 않고 사망하였다. 고 찰 본 증례의 임상 경과는 두 가지 측면에서 중요 한 의미를 갖는다. 첫째, 조혈모세포이식 후 발생 한 결핵 감염이 다른 증례들에서 보고되었던 기 간보다 훨씬 더 이른 시기인 골수가 생착되는 시 기에 확인된 것이다. 대만에서 조혈모세포이식 후 발생한 폐 결핵균 감염 연구에 의하면 조혈모세 포이식으로부터 결핵균 감염이 진단되기까지 걸 린 기간은 평균 3.8개월이었고 4) European Blood and Marrow Transplant Group의 연구에서 조혈모 세포이식으로부터 마이코박테리아 감염이 진단된 기간까지 걸린 기간은 평균 160일로 더 길었다 5). 본 증례에서는 조혈모세포이식 후 한 달이 채 안 되는 기간인 28일에 시행한 골수 검사에서 결핵 균이 진단되었다. 이전 연구에서 보고되었던 것보 다 훨씬 빠르게 결핵균의 감염이 조기에 발생한 것은, 이전에 결핵균에 노출되어 잠복해 있던 결 핵균이 조혈모세포이식 후 면역력이 억제 되어 있는 기간 재활성화 되어 감염된 것이라고 추정 된다. 조혈모세포이식 후 발생한 결핵균 감염에 대한 이전 연구에서 사망했던 군들의 경우 생존 했던 군들에 비해 조혈모세포이식부터 결핵균 감 염이 진단되기까지 걸리는 기간이 더 짧았다는 것을 알 수 있다 4,5). 이런 측면에서 본 증례는 결 핵균 감염이 급속하게 발생하였고, 불량한 예후를 보인 것으로 추정할 수 있었다. 둘째로, 결핵균 감염이 패혈증과 파종성혈관내 응고병증으로 빠르게 악화되는 경과로 진행되었 고 결국 폐출혈과 급성 호흡곤란증후군을 일으켜 사망을 초래 하였다. 결핵균은 점진적으로 진행하 는 경과를 보이지만 드물게 다른 세균 감염처럼 급속패혈성쇽, 다기관기능부전을 초래할 수 있고 결과적으로 사망을 초래할 수 있다 5,6). 비록 소변 배양 검사에서 Kelbsiella pneumoniae가 패혈증과 폐출혈 시기에 동정 되었다고 하더라도, 이전에 진단된 결핵 감염이 환자의 상태를 급속하게 악 화시켰을 가능성을 간과할 수 없다. 조혈모세포이 식 후 발생하는 결핵균 감염의 위험 인자로는 이 식 전 처치로 시행하는 방사선 전신 조사, 이전 활동성 결핵균 감염의 과거력, 그리고 만성 이식 편대숙주병이 있다 7,8). 급성 또는 만성 이식편대숙 주병과 결핵균 감염의 연관성에 대해 몇몇 연구 에서 강조되고 있다 4,9). 그러나 본 증례에서 이러 한 위험 인자들이 확인되지 않았으며, 이식편대숙 주병의 증상도 전혀 나타나지 않았다. 본 증례에서 결핵은 발열 발생 23일 후에 진단 하였는데 이는 감염증의 원인으로 세균과 진균 감염이 우선 고려되었던 것과 본 환자에서 활동 성 결핵 감염의 과거력과 가족력이 전혀 없었던 것이 진단을 지연시켰던 요인으로 작용했다. 결핵 균 감염을 예방하기 위해 감염된 환자들을 선별 하기 위한 결핵균 피부 반응 검사와 위험군에 대 한 isoniazid 예방 요법을 고려 할 수 있다. 하지만 결핵균 피부 반응 검사인 Tuberculin skin test 선별 검사가 조혈모세포이식 후 결핵균 감염의 발생율 을 감소시키는데 큰 영향을 미치지 않는다는 연 구가 보고된 바 있고 10), 광범위한 BCG 예방접종 이 시행되는 국가에서는 Tuberculin skin test 결과 판독에 문제가 있으며, 또한 isoniazid가 활동성 결 핵의 과거력이 있는 경우 결핵균의 재활성화를 감소시킬 수 있으나 8) 약제 투여로 인한 간독성의 위험도 존재하므로 조혈모세포이식 환자에서 결 핵을 예방하고 선별하는 방법에 대해서는 논란의 여지가 있다. 한편 조혈모세포이식 후 중성구 감 소 환자에서 발열 증상 발생 시 기관지경 검사와 기관지 폐포 세척 세포를 통한 AFB 염색과 TB PCR과 같은 방법이 빠르고 정확한 결핵 진단에

첫째, 조혈모세포이식 후 발생 한 결핵 감염이 다른 증례들에서 보고되었던 기 간보다 훨씬 더 이른 시기인 골수가 생착되는 시 기에 확인된 것이다. 대만에서 조혈모세포이식 후 발생한 폐 결핵균 감염 연구에 의하면 조혈모세 포이식으로부터 결핵균 감염이 진단되기까지 걸 린 기간은 평균 3.

5 형제간동종골수이식 소아에서 발병한 파종성 결핵 1례 143 도움을 줄 수 있다. 일단 결핵균 감염이 진단되면 우선 다제 항결 핵제 요법을 시작하며, 이후 결핵균에 대한 약제 감수성 결과를 바탕으로 약제를 선택해 사용 한 다 11). 본 증례에서 동정된 결핵균은 isoniazid와 rifampin 모두에 감수성이 있는 것으로 나타났으 나 반복되는 발열과 방사선 사진상 악화 소견 등 결핵 감염의 증상이 지속되어 2차 항결핵제인 quinolone과 cycloserine 두 가지 약제를 추가하였 다. 이러한 항 결핵 요법으로 골수 조직 검사에서 결핵 도말 양성 소견은 음전 되었으나 객담 도말 검사는 지속적으로 양성 소견을 보였으며 패혈증 과 응고장애, 지속되는 폐 침윤의 결과로 인공 환 기 요법이 필요하게 되었고 급성 호흡곤란 증후 군으로의 진행과 치명적인 공기 유출이 합병되어 사망하였다. 결과적으로 본 저자들은 조혈모세포이식을 받 은 급성골수성백혈병 환자에서 조혈모세포이식 후 급속히 발생한 패혈증, 응고장애를 일으키고, 폐출혈 증상을 보이다가 마침내 사망하게 된 파 종성 결핵 1례를 경험하였기에 결핵 유행 지역에 서는 임상적으로 결핵균 감염의 위험성이 낮은 조혈모세포이식 환자에서도 결핵 감염이 의심되 는 경우 즉각적이고 적극적으로 결핵을 진단하여 치료하는 것이 필요함을 알리는 바이다. 요약하면 조혈모세포이식 후 발생하는 호흡기 감염증 중 결핵균 감염은 드물지만, 결핵균이 토착화된 지역 에서는 의미 있는 이환율을 보일 수 있다. 감염의 증상과 징후들이 보통 생착 후 수개월이 지나 나 타나며, 급성 또는 만성 이식편대숙주병과 동반해 서 나타날 수 있다. 그러나 저자들은 형제간조혈 모세포이식을 받은 급성골수성백혈병 환자에서 조혈모세포이식 후 1개월 이내에 폐와 골수를 침 범한 파종성 결핵균 감염 1례를 경험하였기에 이 를 보고하는 바이다. 환자는 결핵균 감염 진단 후 5가지의 항결핵 약제로 치료를 시작하였으며 이 후 치료 도중 3차례 약제를 변경하였다. 이후 AFB 배양검사 추적검사에서 균이 동정 되지는 않았으나, 환자는 급성 패혈증과 파종성혈관내 응 고병증이 발생하였고 결국 폐출혈이 사망을 초래 하였다. 결핵균 감염 진단에 대한 선별검사와 예 방적 화학요법에 대한 논란이 있어서, 결핵균 감 염의 유병률이 높은 지역에서는 증상 발생 시기 와 상관없이, 조혈모세포이식 후 발생한 발열의 원인으로 결핵균 감염이 항상 고려되어야 할 것 이다. 참 고 문 헌 1. Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation: a 20 year retrospective review. Bone Marrow Transplant 1997;19: Yuen KY, Woo PC. Tuberculosis in blood and marrow transplant recipients. Hematol Oncol 2002; 20: Yoo JH, Lee DG, Choi SM, Choi JH, Park YH, Kim YJ, et al. Infectious complications and outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in Korea. Bone Marrow Transplant 2004; 34: Ku SC, Tang JL, Hsueh PR, Luh KT, Yu CJ, Yang PC. Pulmonary tuberculosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27: Cordonnier C, Martino R, Trabasso P, Held TK, Akan H, Ward MS, et al. Mycobacterial infection:a difficult and late diagnosis in stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2004;38: Kindler T, Schindel C, Brass U, Fischer T. Fatal sepsis due to Mycobacterium tuberculosis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2001;27: Ip MSM, Yuen KY, Woo PCY, Luk WK, Tsang KWT, Lam WK, et al. Risk factors for pulmonary tuberculosis in bone marrow transplant recipients. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Lee J, Lee MH, Kim WS, Kim K, Park SH, Lee SH, et al. Tuberculosis in hematopoietic stem cell transplant recipients in Korea. Int J Hematol 2004; 79: Erdstein AA, Daas P, Bradstock KF, Robinson T, Hertzberg MS. Tuberculosis in allogeneic stem cell transplant recipients: still a problem in the 21st

이러한 항 결핵 요법으로 골수 조직 검사에서 결핵 도말 양성 소견은 음전 되었으나 객담 도말 검사는 지속적으로 양성 소견을 보였으며 패혈증 과 응고장애, 지속되는 폐 침윤의 결과로 인공 환 기 요법이 필요하게 되었고 급성 호흡곤란 증후 군으로의 진행과 치명적인 공기 유출이 합병되어 사망하였다.

6 144 정진교ㆍ이광희ㆍ이재욱 등 century. Transpl Infect Dis 2004;6: Tavil B, Gulhan B, Ozcelik U, Cetin M, Tezcan I, Tuncer M, et al. Tuberculin skin test positivity in pediatric allogeneic BMT recipients and donors in Turkey. Pediatr Transplant 2007;11: Altclas J, Lescano A, Salgueira C, Di Martino A, Brennan V, Campestri R, et al. Multidrug-resistant tuberculosis in bone marrow transplant recipient. Transpl Infect Dis 2005;7:45-6

Tuberculin skin test positivity in pediatric allogeneic BMT recipients and donors in Turkey.

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( )Kju269.hwp 만성세균성전립선염모델흰쥐에서 의항염효과 Anti-inflammatory Effect of Lycopene on Chronic Bacterial Prostatitis Rat Model Cho Hwan Yang, Dong Wan Sohn, Yong-Hyun Cho From the Department of Urology, The Catholic University