<30342EC3D6BCBAC0CF2E687770>

Transcription

1 대한내과학회지 : 제 69 권 제 6 호 2005 난치성 폐결핵의 임상경과에 대한 조사 한양대학교 의과대학 내과학교실, 국립목포병원 2 최성일 이 제 공석준 2 박주홍 2 =Abstract= The survey for clinical course of intractable pulmonary tuberculosis Sung Il Choi, M.D., Je Lee, M.D., Suck Jun Kong, M.D. 2 and Joo Hong Park, M.D. 2 Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea; National Mokpo hospital 2, Mokpo, Korea Background : Although various standard anti-tuberculosis chemotherapy regimens were suggested by World Health Organization in pulmonary tuberculosis, as yet, treatment regimen has not been established in intractable pulmonary tuberculosis. Also those surveys for intractable pulmonary tuberculosis were few. Therefore, the purpose of this study is to investigate the clinical course of radiological finding and pulmonary function pattern in intractable pulmonary tuberculosis, to assess the factors that affect the fate and so to make some suggestions for the management of intractable pulmonary tuberculosis. Methods : This study population was composed of 40 patients with culture-proven pulmonary tuberculosis hospitalized. Although all 40 patients were received regular standard anti-tuberculosis chemotherapy which was individualized on the basis of susceptibility results, all patients were chronic excretors of mycobacterium tuberculosis bacilli (chronics), whose sputum cultures tested positive at both 11 and 12 months after admission. Results : The rate of male and female was about 6:1 and mean age was 47.8±14.6 years old. Resistance to most of anti-tuberculosis drugs was observed and especially high degree resistance of isoniazid (95%), rifampicin (92.5%), ethambutol (87.5%), prothionamide and ofloxacin was found. Irrespective of the type of anti-tuberculosis chemotherapy and use of sensitive drug, clinical course was not significantly changed. On the pulmonary function test, most represented restrictive (57.5%) or combined pattern (27.5%) and had no significant interval change. Also arterial blood gas analysis finding was not changed. On chest X-ray findings, 80% had cavitary lesions, 87.5% showed far advanced stage and most (85%) had no significant interval change. However, 15% has changed to aggravation state, which had high frequency in patient with more than 3 susceptible drugs and significant decrease of FEV 1 and FEV 1/FVC on pulmonary function test findings that did not affect the mortality. The mortality rate was 30%, the average interval from diagnosis to death was 30.6± 20.3 months and the fate was not associated with radiological findings, arterial blood gas analysis findings and pulmonary function test findings but only body weight at diagnosis of intractable pulmonary tuberculosis. 접 수 : 2005년 4월 11일 통 과 : 2005년 6월 21일 교신저자 : 최성일, 서울시 성동구 행당동 17, 한양대병원 내과( ) saint536@hanmail.net * 본 논문은 2003 년도 보건복지부 국립병원 임상연구비 지원에 의한 것임

2 - Sung Il Choi, et al : The survey for clinical course of intractable pulmonary tuberculosis - Conclusions : The clinical course of intractable pulmonary tuberculosis that had no specific treatment did not depend on radiological findings and pulmonary function test findings but nutrition state at diagnosis. Therefore, in addition to anti-tuberculosis treatment, intractable pulmonary tuberculosis patient is recommended to be received aggressive conservative treatment that focuses on nutrition balance. Also it is probably essential to prevent the spread of intractable pulmonary tuberculosis to healthy person.(korean J Med 69: , 2005) Key Words : Pulmonary tuberculosis, Clinical course, Intractable, Treatment 서 론 결핵에 관한 진단 기법의 발전과 항결핵 치료 약제의 개발 및 전 세계적인 결핵 박멸 사업의 성과 등으로 대 부분의 폐결핵 환자는 1년 이내의 항결핵 치료로 완치될 수 있게 되었고, 그에 따라 각 국가나 지역에 적합한 진 료 기준 및 치료 체계가 정립되었다. 그리하여 현재는 6 개월 또는 9개월의 단기화학요법이 폐결핵에 관한 표준 항결핵 화학요법으로 확립되었고, 5개월 이후에 객담도 말검사에서 항산균(acid fast bacilli, AFB) 이 검출되거 나 3개월 이후에 객담에서 항산균이 배양되는 경우엔 치 료실패로 판정하게 되었 그러나 아직도 다양한 표준 항결핵 요법으로 규칙적 인 치료를 받았지만 1년 이후에 객담에서 결핵균이 배양 되는 소수의 환자는 존재하는데, 이를 만성배균자 (chronic excretors of mycobacterium tuberculosis bacilli) 또는 난치성 폐결핵 (intractable tuberculosis patients) 이라 한 다 1). 특히 난치성 폐결핵의 항산균은 전염력이 없다는 증거가 없기에 타인에 전파시 초치료 폐결핵으로도 난 치성 폐결핵을 발생시킴으로써 개인 및 사회적으로 치 명적인 손실을 줄 수 있기에 그 중요성이 작지 않을 것 으로 추정된 한편, 결핵에 관한 오랜 시간 동안의 조사 및 연구의 성과에 근거하여 세계보건기구(World Health Organization)에선 다양한 표준 항결핵 치료지침을 제시하고 있 그러나 아직까지 개인 및 국가적 보건의료체계에 치 명적 위험 요소를 지닌 난치성 폐결핵( 만성배균자 ) 에 대 해서는 정확한 치료지침을 제시하고 있지 못한 실정이 또한 이들에 대한 역학조사도 드문 상황으로 대상 환 자에 약간의 차이가 존재하나 지금까지 인도 2), 일본 국내에서 류 등 4) 의 보고가 전부이며, 세 조사 모두 30~ 3), 50%의 사망률을 보고하여 예후가 좋지 않음을 주장하였 일례로 국내에서 류 등 4) 이 보고한 난치성 폐결핵 환 자의 7년간 조사에선 사망률이 약 35% 였는데 그 중의 57% 가 1 년 이내에 사망하였다고 보고하였다. 이렇듯 중 한 질환으로 결핵 치료와 관리 및 예방적 측면에서 심오 한 중요성이 존재한데도 연구 및 보고는 드문 실정이었 그리하여 저자들은 난치성 폐결핵 환자에서 방사선학 적인 변화와 폐기능상의 경과관찰을 통해 임상경과에 영향을 주는 요소를 알아봄으로써 난치성 폐결핵 환자 의 치료에 약간의 도움을 주고자 한 1. 대상 환자 대상 및 방법 2000 년 1월부터 2005 년 2월까지 본원에서 폐결핵으로 입원치료를 받았던 환자들 중에서 진단 당시와 모든 항 결핵 치료(1 차와 2 차 약제 치료 모두에 실패함) 1년 이 후에도 객담에서 항산균이 배양되는 난치성 폐결핵 환 자 40명을 대상으로 하였으며 대부분의 환자들은 1994 년부터 본원에서 항결핵치료를 받았던 과거력이 있었 진료기록에 근거하여 과거력을 조사하였고, 난치성 폐결 핵 환자로 판정한 시점부터는 전향적인 추적관찰을 실 시하였 각 환자는 항결핵 약제에 대한 약제감수성 결과에 따 라 가장 적합한 항결핵 약제를 처방 받았는데, isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamide, streptomycin으 로 구성된 1차성 항결핵 약제 투약 6개월 이후에도 객담 에서 항산균이 배양되면, 기존에 처방하지 않았던 2차성 재치료 약제로 교체 투약하였다. 재치료 약제 투약 6개 월 이후에도 연속하여 2회 이상 항산균이 배양되는 시기 를 난치성 폐결핵으로 판정하였다. 재치료 항결핵 약제

3 - 대한내과학회지 : 제 69 권 제 6 호 통권 제 544 호 Table 1. Patients characteristics Baseline (40) Age (yr) 47.8±14.6 Sex (M/F) 34/6 Body weight (Kg) 52.3±11.7 Smoking (n) 20 Alcohol (n) 20 Diabetes mellitus (n) 9 COPD (n) 6 Initial diagnosis interval (m) 14.2±10.8 Observation duration (m) 44.2±21.7 Remission (No.) 0.51±0.70 Remission medication duration (m) 9.78±3.61 Dropout (No.) 1.88±1.23 Dropout medication duration (m) 38.5±20.6 yr, years; M/F, male/female; n, persons; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; m, months; No., numbers Figure 1. Drug resistance of anti-tuberculosis drugs at the time of enrollment. High degree resistance of the 1st line drugs was early found. IN, isoniazid; RF, rifampicin; EB, ethambutol; PZ, pyrazinamide; SM, streptomycin; PT, prothioamide; CS, cycloserine; PA, pas; KM, kanamycin; OF, ofloxacin; RI, rifabutin 는 최소 1 년 이상 유지하였으며, 그 이후엔 각 환자는 약 제감수성 결과에 따라 가장 적합한 항결핵 약제로 추가 치료를 실시하였는데, 모든 항결핵 약제에 내성을 지닌 경우엔 isoniazid 와 macrolides 및 beta-lactams 를 처방 하였 매달 객담배양검사와 단순흉부방사선촬영을 시행했 고, 난치성 폐결핵으로 진단시기와 진단 6개월 후에 동 맥혈가스분석 (arterial blood gas analysis) 과 폐기능검 사(pulmonary function test) 를 실시하였다. 특히 난치성 폐결핵으로 진단받았던 시점의 단순흉부방사선 소견을 가장 최근에 추적 조사했던 단순흉부방사선 소견과 비 교하여 악화가 된 경우에 악화군으로 분류하였고, 변화 가 없었던 군과 비교분석하였 2. 통계 분석 통계 처리는 SPSS win 8.0 판을 이용하였는데, 비모 수 검정(Mann-Whitney test) 으로 약제 감수성 및 방사 선학적인 변화 양상과의 관련성을 알아보았고, 6개월 간 격의 폐기능 검사의 변화와 동맥혈가스분석의 변화를 알아보기 위해서도 비모수 검정(Mann-Whitney test) 을 시행하였다. 또한, 처방약제나 단순흉부방선촬영상에 존 재하는 공동의 유무가 방사선학적인 변화에 영향을 주 는지를 알아보기 위해서 상관분석(Pearson's chi-square test) 을 시행하였다. p 값이 0.05 미만일 때 통계학적으 로 유의한 것으로 판정하였 결 1. 대상 환자의 특성 대상 환자의 평균 연령은 과 47.8±14.6 (24~73 세, 중앙 값=47 세) 세였고, 남성이 다수를 차지했다. 50% 의 환자 가 흡연과 음주를 했고, 22.5% 는 당뇨병 환자였으며, 15% 가 만성폐쇄성폐질환을 지녔었다. 최초의 폐결핵을 진단 받고서 치료를 받은 후 난치성 폐결핵으로 진단 받 기까지 평균 14.2±10.8 년이 소요되었고, 평균 44.2±21.7 개월 정도의 추적관찰을 실시했는데, 60% 가 30개월 이 상의 관찰기간을 지녔었다 ( 표 1). 대상 환자는 과거력상 평균 으로 평균 9.78±3.61 개월 투약기간 0.51±0.70 회의 완치를 보였으며, 평균 1.88± 1.23 회의 약제투약 중단 횟수를 지녔었다. 즉, 대상 환자 의 대부분은 완치 횟수가 1 회 미만이었고, 약 60% 가 2회 이상의 투약 중단력을 지녔었다 ( 표 1). 2. 항결핵제의 약제 내성율 항결핵약제에 대한 약제내성검사에선 pyrazinamide (50%) 를 제외한 대부분의 1차성 항결핵약제에 대해 90% 정도의 내성을 보였는데, 특히 단기화학요법치료에 중요한 isoniazid, rifampicin 에 대한 내성율이 95% 와

4 - 최성일 외 3 인 : 난치성 폐결핵의 임상경과에 대한 조사 - Figure 2. Drug medication of anti-tuberculosis drugs. Cycloserine and ofloxacin were chiefly used because of high degree resistance rate of 1st line drug. IN, isoniazid; RF, rifampicin; EB, ethambutol; PZ, pyrazinamide; SM, streptomycin; PT, prothioamide; CS, cycloserine; PA, pas; KM, kanamycin; OF, ofloxacin; RI, rifabutin Figure 3. Radiological severity. Most showed far advanced stage (87.5%). Far_adv., far advanced 92.5% 를 나타냈다. 2차성 항결핵제에선 cycloserine 의 내성율이 45% (18 명) 로 가장 낮았었고, 대부분의 2차성 항결핵 약제의 내성율은 50~ 60% 를 보였으며, prothiona- mide와 ofloxacin 은 80% 이상의 약제 내성율을 나타냈 다( 그림 1). 그러나 항결핵 치료가 가능할 수 있는 3개 이상의 항결핵 약제에 감수성을 보인 환자의 비율은 42.5% (17 명) 였 3. 항결핵 약제의 처방 대부분의 1차성 항결핵제에 내성을 보여 2차성 항결 핵제인 cycloserine 과 ofloxacin 이 주로 투약되었고, 그 외에도 pyrazinamide, para-amino salicylic acid, prothio- namide, macrolides 및 beta-lactams 를 투약했으며, 일 부는 모든 항결핵 약제에 내성을 보여 isoniazid 단독으 로 투약하는 경우도 있었다( 그림 2). 4. 단순흉부방사선 소견의 경과관찰 단순흉부방사선촬영검사에선 대부분(35 명=87.5%) 이 중증 폐결핵을 나타냈고, 경증 환자는 없었으며 ( 그림 3), 특히 32 명(80%) 의 환자에선 단순흉부방사선촬영상에 다양한 크기와 수를 지닌 공동을 지녔었 난치성 폐결핵 진단 시기와 최종 방사선 촬영을 비교 하였을 때, 대부분의 환자들(34 명=85%) 은 큰 변화는 관 찰되지 않았었고, 15% (6 명) 는 악화된 양상을 보였으며, 호전되는 환자는 없었 Figure 4. Pulmonary function test pattern. Most represented restrictive or combined pattern. PFT1, pulmonary function test findings at the time of enrollment; PFT2, pulmonary function test findings at 6 months after enrollment; Norm., normal; Obstr., obstructive; Restr., restrictive; Comb., combined 5. 폐기능 검사의 변화 양상 난치성 폐결핵으로 진단 시기에 실시한 폐기능 검사 에서 대상 환자의 57.5% 에서 제한성 환기장애 양상을 보였고, 27.5% 는 복합성 환기 장애 양상을 나타내었고, 10%에서 폐쇄성 환기장애 양상을 지녔었는데 난치성 폐 결핵 진단 6개월 후에 실시한 폐기능 검사에서도 큰 차 이를 나타내지는 않았었다 ( 그림 4). 대부분의 대상 환자가 중증 폐결핵이기에 폐활량검사 에서 측정된 노력성 폐활량(forced viatal capacity, FVC) 의 평균은 ±52.6 ml와 ±46.6 ml로 정상인의

5 - Korean Journal of Medicine : Vol. 69, No. 6, Table 2. Pulmoary function test pattern 41.7±12.6% 와 38.1±9.2% 를 나타냈고, 대부분이 제한성 과 혼합성 환기장애를 나타내어 1초간 노력성 호기량 (forced expiratory volume at 1 second, FEV 1 ) 의 노력 성 폐활량에 대한 비(FEV 1 /FVC%) 는 70.0±11.3% 와 72.4±12.4% 를 나타냈다. 6개월 간격으로 실시한 폐활량 검사에서 1 초간 노력성 호기량, 노력성 폐활량 및 1초간 노력성 호기량의 노력성 폐활량에 대한 비(FEV 1/ FVC%)는 초기에 비해 통계적인 유의한 차이를 나타내 지 않았 즉 6개월 간격의 폐기능 검사에서 FEV 1이나 FVC 및 FEV 1 /FVC사이에 큰 변화가 관찰되지 않았다 ( 표 2). 6. 동맥혈가스분석 소견의 경과관찰 난치성 폐결핵 진단 당시 동맥혈의 평균 산소분압과 이산화탄소분압은 78.3±6.6 mmhg 과 45.6±6.2 mmhg로 정상인보다 낮았으며. 6개월 후에 실시한 동맥혈가스분 석 의 추적조사에서도 79.1±5.2 mmhg 와 42.8±8.3 mmhg 로 큰 차이를 나타내지는 않았다( 표 3). 7. 악화를 유발하는 원인 분석 단순흉부방사선촬영 상에서 악화를 보였던 환자 과 변화가 없었던 환자 PFT 1 PFT2 FEV 1 (%) 34.3± ±8.1 FEV 1 (ml) 905.6± ±28.3 FVC (%) 41.7± ±9.2 FVC (ml) ± ±46.6 FEV 1/FVC (%) 70.0± ±12.4 Most had no significant interval change on the pulmonary function test of 6 months follow up. PFT 1, pulmonary function test findings at the time of enrollment; PFT 2, pulmonary function test findings at 6 months after enrollment; FEV 1, force peak expiratory volume at 1 second; FVC, functional vital capacity 6명 34명간에 이러한 차이를 유발하 는 인자를 확인하기 위해 소그룹 비교를 하였는데, 연령, 체중, 질병이환기간, 완치횟수, 약제투약중단횟수, 방사 선상에 공동의 존재, 사망률 등에 차이는 없었 다만 악화를 보였던 환자군에선 감수성 약제가 많아서 적절 한 투약을 했던 경우가 많았 감수성을 보인 약제가 3 개 이상을 지녀 항결핵 치료가 가능할 수 있는 환자군 Table 3. Arterial blood gas analysis findings (17 명=42.5%) 에선 12.5% (5 명) 가 흉부방사선상 악화소 견의 임상경과를 나타냈고, 30% (12 명) 는 특별한 변화 가 없었다. 이에 비해 감수성 약제 수가 2개 미만인 환자 군(23 명=57.5%) 에선 대부분 (22 명=55%) 이 흉부방사선상 에 큰 변화가 관찰되지 않았고, 오직 1 명(2.5%) 만이 악 화된 양상을 나타내어 감수성 약제가 3개 이상을 지녔던 난치성 폐결핵에선 흉부방사선상에 악화되는 빈도가 의 미있게 높았 즉 3개 이상의 감수성약제를 보인 경우 엔 30% 정도가 악화를 보여 감수성 약제가 적은 경우보 다 악화율이 의미있게 높았다(p= 0.045)( 표 4). 흉부방사선상의 변화 유무에 무관하게 6개월 간격으로 실시한 폐활량검사에서 측정된 노력성 폐활량은 평균적으 로 12.2±12.3 ml와 13.4±7.0 ml의 감소가 있어 통계적 차이가 없었지만 (3.6±5.2% vs. 4.5±2.1%), 1초간 노력성 호기량은 흉부방사선상의 변화가 없는 군에 비해 악화양 상을 보였던 군에서 ABGA1 ABGA2 ph 7.42± ±0.30 P aco 2 (mmhg) 45.6± ±8.3 P ao 2 (mmhg) 78.3± ±5.2 Most showed no significant interval change on the ABGA findings of 6 months follow up. ABGA 1, arterial blood gas analysis findings at the time of enrollment; ABGA 2, arterial blood gas analysis findings at 6 months after enrollment; P aco 2, arterial carbon oxygen concentration; P ao 2, arterial oxygen concentration Table 4. Factors that affect aggravation No_Cha. (34) Aggra. (6) Age (yr) 46.5± ±12.6 Sex (M/F) 31/3 3/3 Body weight (Kg) 51.9± ±10.1 Disease duration (yr) 13.5± ±4.3 Remission (n) 0.51± ±0.55 Dropout (n) 1.89± ±1.17 Susceptible drugs (No.) 2.43± ±2.26 * Adequate Treatment (%) Cavity (%) Death (n) 10 2 No cha., no change group; Aggra., aggravation group; yr, years; M/F, male/female; n, persons; No., numbers; * :p<0.05 6개월 후에 의미있게 감소된 수치

6 - Sung Il Choi, et al : The survey for clinical course of intractable pulmonary tuberculosis - Table 5. Comparison of pulmonary function test pattern between both groups (4.0±8.7 ml vs. 20.2±10.6 ml, 1.2±4.3% vs. 7.0±4.2%) 를 나타냈다. 또한 1초간 노력성 호기량의 노력성 폐활량 에 대한 비(FEV 1 /FVC%) 도 흉부방사선상 변화가 없는 군 은 4.8±6,5% 의 감소를 보였고, 악화된 군에선 11.5±3.5% 의 감소를 보여 흉부방사선상에 악화를 나타낸 군에서 유 의하게 FEV 1 /FVC% 의 감소가 급격하였다 ( 표 5). 8. 사망에 영향을 주는 요인 평균 44개월간의 추적관찰 기간동안에 12 명(30%) 의 환자가 사망하여 최종생존율은 70% 이었고, 사망환자가 난치성 폐결핵 진단 후 사망까지 생존한 기간은 평균 30.6±20.3 개월이었다. 1년 이내에 1 명(2.5%), 1년 이후 2 년 이내에 4 명(10%), 2년 이후 3년 이내에 3 명(7.5%), 3 년 이후 4년 이내에 2 명(5%) 이 사망하였고, 2 명(5%) 은 난치성 폐결핵 진단 5년 이후에 사망함으로써 누적사망 율은 각각 1년은 2.5%, 2년은 12.5%, 3년은 20%, 4년은 25% 를 나타냈다. No_Cha. 사망에 영향을 주는 요인을 알아보기 위해 생존 유무 에 따라 생존군과 사망군으로 나누어 비교하였을 때, 연 령, 성비, 질병이환기간, 완치횟수, 약제투약중단횟수는 생존의 유무에 영향을 주지 않았 감수성 약제의 수나 적절한 약제투약방법은 사망군에서 높은 수치를 나타냈 지만 통계적인 의의는 없었고, 오직 난치성 폐결핵 진단 당시 측정된 체중이 사망군보다 생존군에서 유의하게 높은 체중 값을 나타냈다(p =0.049)( 표 6). Aggra. FEV 1 (%) 1.2± ±4.2 * FEV 1 (ml) 4.0± ±10.6 * FVC (%) 3.6± ±2.1 FVC (ml) 12.2± ±7.0 FEV 1/FVC(%) 4.8± ±3.5 * The FEV 1 was more significantly decreased in aggravation group. The data indicate the baseline value minus the follow-up value. No cha., no change group; Aggra., aggravation group; FEV 1, force peak expiratory volume at 1 second; FVC, functional vital capacity; * :p<0.05 흉부방사선 소견이 악화된 군에서 2 명(33.3%), 변화 가 없었던 군에서 10 명(29.4%) 이 사망하였다. 사망 환자 는 모두 중증 폐결핵 환자였고(p =0.057), 대부분 (83.3%) 이 단순흉부방사선상에 공동이 존재했지만, 방사선학적 Table 6. Factors that affect mortality 인 소견( 중증도, 변화양상, 공동의 존재) 이 생존 유무에 통계적인 차이를 나타내지는 않았다( 표 6). 난치성 폐결핵 진단 당시 실시한 폐활량 검사나 6개 월 후에 실시한 추적검사 모두 사망군에서 생존군보다 1 초간 노력성 호기량이 낮은 수치(1295.3±80.2 ml vs ±30.7 ml, 43.8±21.4% vs. 32.8±10.4%)를 보였으 나 통계적인 유의성은 없었고(p =0.053), 노력성 폐활량 과 1초간 노력성 호기량의 노력성 폐활량에 대한 비 (FEV 1 /FVC%) 역시 사망군에서 보다 낮은 수치를 나타 냈으나 통계적인 차이를 나타내지 않았다( 표 6). 노력성 폐활량의 평균 또한 생존군이 군의 ±121.1 ml로 사망 ±46.2 ml 보다 높은 수치(53.7±24.6% vs. 43.0±12.1%)를 나타냈지만 통계적인 유의성은 없었다 (p=0.052)( 표 6). 한편, 난치성 폐결핵 진단 당시와 6개월 후에 실시한 동맥혈가스분석의 결과도 두군 사이에 유의한 차이가 없었 고 Survival (28) Death (12) Age (yr) 46.2± ±16.1 Sex (M/F) 24/4 10/2 Body weight (Kg) 54.5± ±9.5 * Disease duration (yr) 13.1± ±8.5 Remission (n) 0.48± ±0.65 Dropout (n) 1.97± ±1.14 Susceptible drugs (No.) 2.76± ±2.63 Adequate Treatment (%) Far advanced stage (%) Aggravation (%) Cavity (%) FEV 1 (%) 43.8± ±10.4 FEV 1 (ml) ± ±30.7 FVC (%) 53.7± ±12.1 FVC (ml) ± ±46.2 FEV 1/FVC (%) 69.5± ±16.4 The body weight at diagnosis of intractable pulmonary tuberculosis was only factor that affects mortality. yr, years; M/F, male/female; n, persons; No., numbers; FEV1, force peak expiratory volume at 1 second; FVC, functional vital capacity; * :p<0.05 찰 사회경제적 발전과 의료서비스 수준의 향상 및 국가

7 - 대한내과학회지 : 제 69 권 제 6 호 통권 제 544 호 적 결핵 퇴치 사업의 성공 등으로 국내의 결핵 유병율은 1% 이하로 감소하였다. 특히 다양한 검진 정책들은 결 핵을 조기에 진단 할 수 있게 하였고, 새로운 항결핵 약 제의 출현으로 치료의 효율성은 극대화될 수 있었지만, 아직도 소수의 환자들은 결핵으로 개인적 생존과 사회 경제적인 생활의 심한 제약을 받는 고통을 당하고 있는 실정이다. 특히, 이번 조사의 대상자인 난치성 폐결핵 환 자( 만성배균자 ) 는 초치료와 재치료 처방 모두에 실패하 여 치료 6개월 이후에도 균음전이 이루어지지 않고 계속 해서 객담에서 항산균이 검출되는 환자들이기에 여생을 결핵의 고통에 억매여 살아야 한 무엇보다도 이들의 1/3~1/2 은 5년 이내에 사망을 하게 됨으로써 그 치명성 은 심각하다고 할 수 있지만, 지금까지 연구나 보고는 드물었 만성배균자는 표준 항결핵 요법 시행 1년 이후에도 지속적으로 객담에서 결핵균이 배출되는 환자로 Mui 등 은 Osaka 시와 현의 활동성 폐결핵 환자의 3.3% 와 3.6% 를 차지했다고 했고, Tsuchiya 등 6) 은 결핵 환자의 6.6% 였다고 했는데, 일본에서 보고된 만성배균자는 주로 초 치료 실패자가 대상이고, 저자들의 조사 대상자( 만성배 균자) 는 isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazina- mide, streptomycin 로 구성된 초치료 실패 뿐 아니라 paraamino salicylic acid, kanamycin, ofloxacin, cycloserine, prothionamide 등으로 구성된 재치료 처방까지 실패한 환자들로 약물치료로는 완치가 불가능한 환자들이다. 초 치료와 재치료 모두에 실패한 환자들의 유병률은 정확 히 알려져 있지는 않 저자들도 만성배균자만을 대상 으로 하여서 유병율은 조사할 수 없었지만, 6개월 단기 요법이 사용되기 시작한 1991년 이후에 2~4% 정도가 초치료에 실패하여 재치료로 전환되고 새로운 항결핵 약제가 출현시마다 치료의 효율이 향상되어 재치료로의 전환이 감소했다는 류 등 4) 의 보고를 고려한다면 현재 만성배균자의 유병율은 초치료 환자의 2% 이하로 추측 된 즉, 류 등 4) 은 18개월 이상의 장기 처방이 사용되었 던 1984년까지는 초치료 환자의 20% 전후가 재치료로 전환되었고, 재치료 환자의 14~18% 가 실패하여 만성배 균자가 되었는데, 9개월 단기화학요법이 초치료 처방으 로 사용되기 시작한 1986년 이후에는 초치료의 4~6% 가 재치료로 전환되었고, 6개월 단기요법이 사용된 1991 년 이후에는 2~4% 정도만이 재치료로 전환되어 재치료 까지 실패하여 만성배균자로 바뀌는 환자의 수는 급격 5) 히 감소하는 추세라고 하였다. 다시 말하면, 이는 rifam- picin 과 pyrazinamide 의 등장이 만성배균자의 유병율 감 소에 큰 역할을 담당했음을 의미하는 것으로 Katou 등 도 rifampicin 이 사용되기 전인 1970 년 이전에 초치료를 시작했던 환자의 50% 는 초치료 실패에 의한 만성배균자 였으나, rifampicin 의 사용 후엔 신환자의 1.3% 에서만 초치료 실패에 의한 만성배균자가 되었다고 보고함으로 써 신약이 만성배균자 유병율 감소에 큰 기여를 했음을 알 수 있 국내 만성배균자의 임상경과를 조사한 류 등 4) 의 보고 에 의하면, 남: 녀의 비는 80.8%:19.2% (4.2:1) 의 비율로 남자가 많았고, 50 대(26.9%) 가 가장 많았지만, 비교적 균 등한 연령 및 거주지 분포를 보였다. Tsuchiya 등 6) 도 남 성: 여성은 3:1 로 남성 우위였고, 평균 연령은 63.5세였다 고 보고했다. Michalowska-Mitczuk 등 7) 도 남성이 여 성보다 3.9 배 우위였다고 했 저자들의 조사에서도 유 사하게 5.7:1 로 남성 우위였고, 50대가 25% 로 가장 많았 지만, 평균 연령은 47.8 세로 일본보다 낮았다. 이러한 남 성 우위의 분포에 대해 류 등 4) 은 국내 균양성 폐결핵 환 자의 성비가 2.1~ 2.6:1 로 남성 비율이 높은 것을 고려해 도 만성배균자의 4.2:1의 비율은 상대적으로 1.6~2.0 배 높은 것으로 이는 남자 환자가 여자 환자보다는 난치성 으로 갈 수 있는 위험도가 높은 것인데, 명확한 원인은 알 수 없으나 남자에서는 직장문제 ( 도시) 또는 알코올 중독증( 농촌) 등이 환자의 순응도에 영향을 주기 때문이 라고 했 그러나 성별에 따른 결핵치명율은 비교 위험 도가 로 유의한 차이가 없었다고 보고했다. 여생을 결핵균에 감염되어 생존해야 하는 만성배균자 는 동반되는 질환이나 합병증이 많 Tsuchiya 등 3) 6) 의 보고에 의하면, 83.3% 가 과거 결핵 치료를 받았고, 12.4% 가 당뇨병을 지녔었고, 농흉은 10.1% 에서 알콜중 독은 10.1% 에서 간기능 장애는 6.7% 에서 존재했으며, 18.8% 는 수술적 치료를 받았고, 10년 이상 동안 입원한 환자도 22% 나 존재했다고 했 저자들의 조사에선 당 뇨병이 20% 에서 동반되어 있었고, 알콜중독이 50%, 만 성폐쇄성폐질환이 15% 에서 동반되어 있었 그러나 이러한 동반 질환이나 합병증 자체가 만성배 균자를 유발하는 원인은 아니 주로 초치료 실패자가 대상이지만 Katou 등 3) 은 진단의 지연과 항결핵제의 불 규칙한 복용이 만성배균자 발생에 원인이라고 하였고, Michalowska-Mitczuk 등 7) 도 부적절한 처방( 불충분한

8 - 최성일 외 3 인 : 난치성 폐결핵의 임상경과에 대한 조사 - 약제 종류와 용량, 부적절한 약제 조합 및 투약기간 ) 이 나 심각한 약제 부작용이나 약제 알레르기 등 1개 이상 의 원인에 의해 만성배균자가 발생하나 만성배균자 발 생엔 환자의 좋지 못한 순응도가 가장 중요한 원인이라 고 보고했다. Mui 등 5) 은 다양한 인자, 특히 생계의 어려 움이 자주 만성배균자를 유발한다고 했으며, Tsuchiya 등 6) 은 약제 저항성, 약제 알레르기, 생활방식이 좋지 못 함, 약제 투약의 순응도가 좋지 못함, 부적절한 투약이 만성배균자의 원인이라고 주장함으로써, 만성배균자 발 생 원인은 대개 생활 방식의 문제로 인한 복약 관리가 이루어지지 않아서 발생하는 것으로 인식되고 있 저 자들의 조사에서도 유사하여 최초의 진단 후 14년이 소 요되는 동안 잦은 약제 투약 중단으로 완치 횟수는 0.5 회 밖에 되지 않았으며 많은 환자들이 음주와 흡연을 하 는 등 바람직하지 않는 투병생활방식을 지니고 있었 이러한 좋지 않는 투병생활은 만성배균자의 55.8% 가 표준 체중의 90% 미만인 마른 체형을 나타낼 정도로 영 양상태를 악화시키고 6), 악화된 영양 상태는 생체내 면역 체계 및 면역반응을 변화시켜 결핵의 악화를 가속화시 킨 즉 만성배균자에서 단백질을 에너지원으로 하는 영양실조가 더 빈발하고 더 심각하다고 보고했던 Yoneda 는 만성배균자의 영양 및 면역상태는 환자의 임상 경과 와 깊은 관련성이 있으므로 만성배균자에선 표준 항결 핵 치료뿐 아니라 영양보충을 동시에 실시해야만 한다 고 주장했다. 저자들의 조사에서도 난치성 폐결핵 진단 시기에 측정한 체중이 사망과 깊은 연관성을 보였는데, 이는 특별한 치료법이 없는 난치성 폐결핵에서 영양관 리가 매우 중요한 역할을 담당할 것으로 추정된 만성배균자의 방사선학적인 소견은 공동을 지닌 중증 폐결핵을 나타낸다. 류 등 4) 은 만성배균자는 경증 5.4%, 중등도 45.4%, 중증 49.2% 로 94.6% 가 중등도 이상의 폐 결핵을 지녔다고 했 초치료 실패자가 주요 대상이었 던 보고들도 유사하여 Katou 등 3) 도 만성배균자의 대부 분은 흉부방사선촬영상 중증 폐결핵이고 광범위한 공동 을 지녔으며, 객담에서 결핵균 배출이 있거나 배출되는 결핵균의 수가 많은 경우에 빈발한다고 했으며, Tsuchiya 등 6) 은 만성배균자의 32.2% 가 흉부방사선촬영상 공동을 동반한 중증 폐결핵 환자였고, 대다수가 객담에서 더 많 은 결핵균을 배출하였다고 하였 이는 저자들의 조사 에서도 유사하여 중증 폐결핵이 87.5% 를 차지했고 경증 은 존재하지 않았으며, 80% 의 환자에서 공동을 지니고 있었 이렇게 만성배균자에서 경증보다 거의 대부분이 중등도 이상의 진행된 폐병변을 보였다는 사실은 류 등 4) 의 주장처럼 의료기관 내원 이전에 사망한 환자들이 누 락되어 발생한 결과일 수도 있으나 진단시 이미 중등도 이상으로 폐가 손상되어 있는 환자들은 치료가 실패하 여 만성배균자로 진행될 가능성이 높다고 추정해 볼 수 있 만성배균자의 방사선학적인 변화나 폐기능 검사상의 임상경과는 지금까지 알려진 사실이 없는데, 이는 치료 가 안 되는 난치성 폐결핵이기 때문에 당연히 불량할 것 으로 생각했을 가능성이 많고, 무엇보다도 대상 환자가 소수여서 대상 선정에 어려움이 많았을 것으로 추정된 저자들도 조사 초기엔 당연히 방사선학적인 변화나 폐기능상의 경과가 빠르게 악화를 보일 것으로 추정했 는데, 평균 44개월 동안 방사선학적으로 악화를 보였던 환자는 15% 뿐이었고, 6개월이란 짧은 기간이었지만 폐 기능검사와 동맥혈가스분석 결과에서도 큰 변화는 발견 되지 않아서 난치성 폐결핵에서 급격한 악화는 존재하 지 않음을 추정할 수 있었 물론 의료기관 내원 이전 에 사망한 환자들이 누락되어 발생한 오류일 수도 있겠 한편 일본에서 정의한 만성배균자는 초치료 실패자가 대부분인데 이들의 보고에 의하면, 만성배균자는 주요 항결핵약제에 대한 약제 감수성이 낮고, 다제내성결핵 (Multi-drug resistance tuberculosis)을 지닌 경향이 많 다고 한 Tsuchiya 등 6) 은 만성배균자는 초치료 초기 에 주요 항결핵 약제에 내성을 보여 isoniazid 는 80%, rifampicin 은 94.4%, ethambutol 은 85.6%, streptomycin 은 76.4% 에서 내성을 나타냈다고 했 Michalowska- Mitczuk 등 7) 은 만성배균자의 30.5% 가 1 차약제내성 (pri- mary drug resistance) 을 보이기도 했지만, 치료기간과 관련되어 획득내성이 발생함으로써 평균 4개의 항결핵 제에 대해 내성을 나타냈다고 하였 일본이나 서구의 만성배균자와 대상의 차이가 있으나, 저자들의 조사에서 도 여러 보고들과 유사하게 다제내성 및 대다수의 항결 핵제에 약제내성을 나타내고 있었 비록 Korzeniewska-Kosela 등 9) 은 64.9% 에서 균음전 에 성공했고, Katou 등 3) 은 초치료 시행 2년 이내에 주의 깊은 항결핵 치료가 초치료 실패에 의한 만성배균자의 빈도를 감소시키고 감수성 약제가 투약시 호전된 임상 경과를 나타낸다고 하였지만, 조사 대상의 차이를 불문

9 - Korean Journal of Medicine : Vol. 69, No. 6, 하고 특별한 치료 방법이 없는 만성배균자의 예후는 불 량한 것으로 알려져 있 보건소에서 초치료 및 재치료 에 실패한 179명의 환자를 추적 조사한 류 등 4) 의 보고에 의하면, 민간병원으로 전원되어 다시 치료를 받은 129명 중 49 명(38.6%) 은 균음전에 성공, 77 명(60%) 은 균음전 에 실패, 23 명은 사망하였고, 더 이상의 치료를 포기하였 던 52명 중 25명이 사망하여 전체 사망 환자는 48 명( 총 환자의 28.5%) 이었고, 이 중 37 명(75.5%) 이 결핵에 의한 사망이었으며, 누적 치명율은 1년 내 사망이 19.7%, 2년 내 사망이 26.8%, 3년이 31.2%, 4년이 34.6%, 5년에도 34.6% 로서 4 년 이후에는 큰 변화가 없다고 보고하였다. 초치료 실패에 따른 만성배균자 73명의 임상경과를 5년 간 추적 조사했던 Katou 등 3) 도 25 명이 사망했고, 17명은 호전, 13 명은 자의 퇴원, 18 명은 입원 상태였으며, 1년 후 사망률과 음전율은 10.9%, 19.4%, 2년 후엔 24.8%, 22.9%, 3년 후엔 27.6%, 26.5%, 4년 후엔 45.1%, 30.5% 그리고 5년 후엔 49.7% 가 사망, 30.5% 가 균음전, 나머지 19.8% 가 여전히 균양성으로 생존하였다고 보고하였다. 저자들의 조사에서도 평균 44개월간의 사망율은 30% 였 고, 누적치명율은 각각 1년은 2.5%, 2년은 12.5%, 3년은 20%, 4년은 25% 를 나타내었는데, 이는 두 보고보다는 양호한 것으로 특별한 치료가 없는 점을 고려한다면 보 존적인 환자 관리의 차이에서 기인했을 것으로 추정된 기존 보고들과 또 다른 차이점은 약 1/3이 균음전이 이루어졌다고 하였는데, 저자들의 조사에선 2명에서 일 시적으로 균음전이 이루어졌으나 6개월 이내에 지속적 으로 항산균을 배출하여 기존 보고와 차이를 나타냈 요컨대, 초치료나 재치료 실패 환자는 5년 동안에 환자 의 1/3~1/2 은 사망하고, 1/3 미만이 균음전이 이루어지 고, 1/5~2/3 환자는 균양성인 채로 생존하는데, 비록 균 음전은 되지 않았으나 치료를 계속하였던 경우가 치료 를 하지 않았던 환자들에 비해 치명률이 낮고 생존률이 높았다는 류 등 4) 의 보고를 근거로 균양성을 나타내어도 치료를 하는 것이 도움이 될 것으로 추정된 Katou 등 3) 은 흉부방사선촬영상 광범위한 공동을 지 닌 경우, 초치료가 1970 년 이전인 경우, 합병증이 있는 경우, 남성인 경우에 예후가 불량하다고 보고했는데, 저 자들의 조사에선 만성배균자 진단 당시의 체중만이 생 존 유무에 영향을 주었고, 다른 인자들은 영향을 주지 못해 차이가 있었 특히 3개 이상의 감수성약제를 가 진 경우에 흉부방사선상에 악화 빈도가 높았던 결과는 기존 자료 및 저자들도 예측하지 못한 결과였는데, 이에 대한 연구나 조사가 활성화되면 좀 더 명확해질 것으로 생각된다. 다만 저자들은 환자가 지닌 약제내성결핵균종 의 성격에서 기인되었을 것으로 추측했고, 객관적 증거 가 부족하므로 더 이상의 설명은 유보한다. 또한 저자들 의 조사 결과가 기존 자료들보다 양호했는데, 이는 병원 에 내원 전에 사망한 환자들의 누락으로 생긴 오류나 44 개월이란 단기간의 추적조사에서 발생한 오류일 수 있 겠지만, 난치성 폐결핵 진단 당시의 체중이 사망률에 영 향을 준다는 저자들의 결과나 류 등 4) 의 조사에서 암시 한 것처럼 입원을 통한 적극적 치료와 영양관리가 원인 이 될 수도 있을 것으로 추정된 재치료에 실패한 만성배균자가 수술을 할 수 없는 경 우 어떻게 치료할 것인가는 환자뿐 아니라 의료인에게 도 큰 고통이다. 그러나 만성배균자의 2/3가 균양성인 상태로 장기 생존이 가능하다는 류 등 4) 의 보고에서처럼 환자의 장기 생존을 도모하면서 가능한 한 타인으로의 전염을 차단하려는 치료를 실시한다. 이미 실패한 치료 처방을 계속할 수도 있으나 감수성 약제를 중심으로 서 로 다른 약제를 병합하여 2주나 한 달 간격으로 교대로 투약하는 교대처방 (alternative regimen) 을 시행하는데, 교대처방의 이론적 근거는 한 두 종류 남아있는 감수성 약제를 축으로 하고 나머지는 내성 약제를 교대로 처방 함으로써 병소의 균 수를 줄여 병의 진전을 늦추고 감염 력을 약화시키자는 것으로 이는 결핵의 치유가 목적이 아니며 결핵균과 환자와의 공생을 도모하려는 시도이 또 다른 중요한 것은 환자의 자세로 다제내성결핵시 한 쪽 폐에 병소가 있고 반대쪽 폐는 비교적 양호한 경우 환자는 호흡곤란의 경감을 위해 주병소가 있는 쪽을 위 로 가게 눕는 경향이 있는데, 이는 결핵균이 함유된 기 도 분비물이 반대쪽 폐로 넘어가게 하여 반대쪽 폐에 새 로운 병소를 만드는 요인이 되기에 이의 방지를 위해 수 면시 주병소가 있는 쪽 폐를 아래쪽으로 가게 하는 자세 를 취하게 한 현재까지의 국가결핵관리 상황을 보면, 처방이 개선 되면서 치료효율이 좋아지고 그에 따라 재치료로 전환 되는 환자의 비율이 줄어들면서 과거에 비해 만성배균 자가 줄고 있 그러나 처방은 향상되었어도 적절한 처 방으로 완치까지 이르게 하는 전반적인 환자 관리 측면 은 오히려 퇴보하는 현상이 있어 만성배균자의 발생 소 지는 여전히 남아 있고, 이들은 지역사회에서 약제내성

10 - Sung Il Choi, et al : The survey for clinical course of intractable pulmonary tuberculosis - 균을 전파시킬 주요 전염원으로서 오랫동안 생존할 수 있 따라서 과거와는 다르게 양적인 환자관리에서 벗 어나 질적으로 환자관리를 향상시키는데 보다 더 노력 과 관심을 기울여야 한다 4). 특히 다제내성을 지닌 결핵 균종이 건강한 일반인으로 전염되는 것을 차단하기 위 해 장기간 입원 치료를 실시하는 방안에 대해 생각해 볼 필요도 있을 것 같 결론적으로, 수술이 불가능한 난치성 폐결핵은 아직 까지는 특별한 치료 방법이 없기에 과거보다 향상된 환 자관리를 통해 발생을 억제하는 것이 가장 효과적이며, 난치성 폐결핵 환자의 운명은 진단시기의 영양상태와 관련성이 있고, 방사선학적인 소견이나 폐기능 검사 소 견과는 연관성이 없으므로 항결핵 치료와 더불어 영양 관리에 중점을 둔 적극적인 보존적 치료법이 추천된 또한 환자 자신의 치료도 필요하나 타인에 대한 전염의 차단도 중요하 끝으로 이번 조사의 제한점으로는 소수 및 하나의 전 문 병원을 대상으로 한 조사이기에 신뢰도의 문제와 평 균 44개월이란 단기간의 추적관찰의 문제점을 제기할 수 있는데, 기존 보고들이 대상 선정 및 추적조사에서 엄격한 기준을 적용하지 못했던 점이 있는데 비해 저자 들의 조사대상 환자들은 규칙적인 투약관리와 정규적인 검진 및 엄격한 환자관리가 가능했던 입원환자들을 대 상으로 하였기에 대상군의 선정에서 발생하는 오류들은 낮을 것으로 추정된다. 즉 대상 환자 숫자가 많으면 좋 겠지만 40명의 대상 환자만으로도 대략적인 연구의 목 적은 설명할 수 있을 것으로 추정되며, 저자들의 이번 조사는 아직까지 전무했던 난치성 폐결핵 환자에 대한 기초적인 임상경과를 확인하는데 큰 의의가 있다고 생 각된 아울러 이러한 이번 조사의 제한점은 보다 광범 위한 전향적 비교대조군 조사와 보다 장기적인 추적조 사를 실시함으로써 동일 결과가 나타나는지 확인할 필 요가 있겠 요 약 목적 : 세계보건기구에선 다양한 표준 항결핵 요법에 대한 지침을 제시하고 있으나, 아직까지 만성적으로 결 핵균이 배출되는 난치성 폐결핵 환자에 대해선 특이한 해법을 제시하지 못하고 있는 실정이며, 이에 대한 문헌 도 드문 실정이다. 저자들은 난치성 폐결핵 환자에서 난 치성 폐결핵을 진단 후 방사선학적인 소견 및 폐기능검 사 소견의 변화 양상의 조사를 통해 임상경과에 영향을 주는 요소를 알아봄으로써 난치성 폐결핵 환자의 치료 에 약간의 도움을 주고자 한 방법 : 진단 당시 객담에서 항산균 도말 양성을 지닌 결핵 환자 40 명을 대상으로 하였으며, 이들은 모두 입원 치료를 받은 환자로 각 환자는 약제감수성 결과에 따른 가장 적합한 항결핵 약제로 규칙적인 치료를 받았으나, 치료시작 11개월과 12개월에도 객담에서 결핵균이 배양 되었 결과 : 대부분은 남성(85%) 이었고, 평균연령은 47.8 ±14.6 세였 대부분의 항결핵제에 저항성을 보였는데, 특히 isoniazid (95%) 와 rifampicin (92.5%), ethambutol (87.5%), prothionamide 및 ofloxacin 에 높은 저항성을 보였고, 감수성 약제 사용 유무(63.9%) 나 치료 약제 종 류에 무관하게 특이한 임상경과는 관찰되지 않았 제 한성(57.5%) 이나 복합성(27.5%) 환기장애 양상이 대부 분을 나타냈던 폐기능검사 소견이나 동맥혈가스분압농 도에서 큰 변화는 관찰되지 않았 공동(80%) 을 지닌 중증폐결핵 (87.5%) 이 대부분이었던 방사선학적 소견에 선 85% 는 특이한 변화가 없었으나, 15% 은 악화 양상을 나타냈는데, 3개 이상의 감수성 약제를 보이는 경우에 악화 빈도가 높았고, 폐기능 검사 소견에선 FEV 1과 FEV 1 /FVC 가 악화군에서 의미있게 감소하였으나, 생존 여부와는 연관성이 없었다. 30% 의 환자가 사망하였는데 평균생존기간은 30.6±20.3 개월이었고, 방사선학적인 소 견이나 동맥혈가스분석 및 폐기능검사 소견은 생존여부 와 연관성이 없었고, 오직 진단시기의 체중만이 사망과 관련성을 나타냈 결론 : 특별한 치료 방법이 없는 난치성 폐결핵 환자 의 운명은 진단시기의 영양상태와 관련성이 있고, 방사 선학적인 소견이나 폐기능검사 소견과는 연관성이 없으 므로 항결핵 치료와 더불어 영양관리에 중점을 둔 적극 적인 보존적 치료법이 추천된다. 또한 환자 자신의 치료 도 필요하나 타인에 대한 전염의 차단도 중요하 색인 단어 : 폐결핵, 임상경과, 난치성, 치료 REFERENCES 1) Kondo A, Sakatani M, Tsuchiya T, Ogata H, Fujiwara H, Hara H, Yoneda T, Sato K. Multidisciplinary analysis of chronic excretors of Mycobacterium tuberculosis bacilli. Kekkaku 71:25-29,

11 - 대한내과학회지 : 제 69 권 제 6 호 통권 제 544 호 ) National Tuberculosis Institute, Bangalore. Tuberculosis in a rural population of South India: a five-year epidemiological study. Bull World Health Organ 51: , ) Katou M, Kakihara H. Analysis of chronic excretors of Mycobacterium bacilli in Aichi Prefecture. Kekkaku 67: , ) 류우진, 이은규, 권동원, 김상재, 홍영표, 김정배. 국가결 핵관리 체계내의 난치성 결핵환자 ( 만성 배균자) 의 운명. 결핵 및 호흡기질환 42:11-18, ) Mui K, Kameda K. The prevalence survey on chronic tuberculosis patients with bacilli discharge in Osaka prefecture. Kekkaku 74: , ) Tsuchiya T, Kondo A, Sakatani M. Epidemiologic study of the actual investigation of chronic excretors of Mycobacterium tuberculosis bacilli. Kekkaku 71:31-36, ) Michalowska-Mitczuk D, Kus J. Reasons for chronic sputum culture positive tuberculosis: evaluation based on personal experience. Pneumonol Alergol Pol 65: , ) Yoneda T. Nutritional status and support in chronic intractable pulmonary tuberculosis. Kekkaku 71:57-63, ) Korzeniewska-Kosela M, Michalowska-Mitczuk D, Wedzicha S, Pawlicka L, Miller M, Kus J. Reasons for chronic expectoration in patients with pulmonary tuberculosis registered in the Central Tuberculosis Registry. Pneumonol Alergol Pol 65: ,