The Window of Multiple Sclerosis 편집위원회 편집위원장 김승민 세브란스병원신경과 편집위원 ( 가나다순 ) 권오현 노원을지병원신경과김광국 서울아산병원신경과김병조 고대안암병원신경과김병준 삼성서울병원신경과김호진 국립암센터신경과박민수 영남대병원신경과성

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1 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS Topic Review 다발성경화증 치료에서 Suboptimal Response와 No Evidence of Disease Activity 제 7회 범아시아다발성경화증학회참관기(PACTRIMS) Article Review 다발성경화증에서 연수막염의 조영증강 MRI 소견 임상적단독증후군에서 다발성경화증으로 전환될 확률에 대한 예후인자 정의 다발성경화증 7년 코호트군에서 질병무활성증거의 평가 다발성경화증에서 자가조혈줄기세포이식: 제2상 임상시험 Case Review 간헐적으로 잠깐씩 저린 증상을 보인 20세 여자 Vol. 8 No.1 AUG

2 The Window of Multiple Sclerosis 편집위원회 편집위원장 김승민 세브란스병원신경과 편집위원 ( 가나다순 ) 권오현 노원을지병원신경과김광국 서울아산병원신경과김병조 고대안암병원신경과김병준 삼성서울병원신경과김호진 국립암센터신경과박민수 영남대병원신경과성정준 서울대병원신경과

3 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS The Window of Multiple Sclerosis는신경과전문의, 전공의및다발성경화증에관심이있는의료인을대상으로다발성경화증관련최신임상지식및실제적치료지침을제공하기위해발행되는최신의학정보지입니다. The Window of Multiple Sclerosis의편집위원회는 8명의 다발성경화증관련전문가로구성되어있습니다. 발행사 McCANN Health Communications Korea 서울시강남구봉은사로 2 길 31 W 빌딩 4 층전화 : 팩스 : 대표 : 김성중편집 : 이진주디자인 : 박세나 The Window of Multiple Sclerosis는다발성경화증관련전문의의집필과감수를거쳐발행합니다. 문의사항은 McCANN Health Communications Korea로연락하여주시기바랍니다. 전화 : 팩스 : Copyright 2015 McCANN Health Communications Korea Co., Ltd. All rights reserved. No part in this publication may be reproduced, stored in a system or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without permission in written form from the publisher. This publication is published by McCANN Health Communications Korea Co., Ltd. AP-MER00020-JJL

4 The Window of Multiple Sclerosis AUG 2015

5 Topic Review CONTENTS 다발성경화증치료에서 Suboptimal Response 와 No Evidence of Disease Activity _6 박민수 영남대병원신경과 제 7 회범아시아다발성경화증학회참관기 (PACTRIMS) _12 김영광 세브란스병원신경과 Article Review 01. 다발성경화증에서연수막염의조영증강 MRI 소견 _16 김병조 고대안암병원신경과 02. 임상적단독증후군에서다발성경화증으로전환될확률에대한예후인자정의 _18 정인혜, 김호진 국립암센터신경과 03. 다발성경화증 7 년코호트군에서질병무활성증거의평가 _22 김병준 삼성서울병원신경과 04. 다발성경화증에서자가조혈줄기세포이식 : 제 2 상임상시험 _24 권오현 노원을지병원신경과 Case Review 간헐적으로잠깐씩저린증상을보인 20 세여자 _30 신하영 세브란스병원신경과

6 TOPIC R E V I E W 다발성경화증치료에서 Suboptimal Response 와 No Evidence of Disease Activity The Window of Multiple Sclerosis 박민수 영남대병원신경과 최근에들어다발성경화증의질병조절치료 (disease modifying therapy, DMT) 에있어다양한작용기전과사용법이다른약제들이개발되어다발성경화증의치료개념이바뀌고있다. DMT에대한과거연구들에서약제의효과는대부분연간재발률, 장애상태척도 (expanded disability status scales, EDSS) 및 MRI의변화여부로평가되었으며, 이러한척도들의수치를감소시키는, 다시말해질병의활성도를줄이는것이치료의목표였다. 하지만최근에는질병의활성도를줄이는것을넘어서 disease-free state 나 no evidence of disease activity (NEDA) 에대한개념이다발성경화증치료영역에서새롭게언급되고있다. 다발성경화증치료에서최적하반응 (suboptimal response) 과 NEDA에대한내용을간략히살펴보고자한다. 최적하반응 (suboptimal response) 다발성경화증환자를치료하다보면치료에대한반응이만족스럽지못한경우가종종있다. 이를최적하반응혹은치료실패 (treatment failure) 라고한다. 일차제제로치료하다가약제를변경하게된이유를연구한보고에따르면, 재발 (40%), 장애의진행 (20%) 및 MRI 활성도 (12%) 가약제변경을결정하는주된요인이었다. 현재까지발표된연구들에서도재발, 장애의정도및 MRI를최적하반응을반영하는기준으로삼고있다. 최적하반응에대한기준을제시한 Rio score를살펴봐도위 3가지를포함한다. 1년에 1회이상의재발, 6개월에 1점이상 EDSS 점수의증가, T2나조영증강영상에서 3개이상의활성병변이존재하는것을기준으로삼았다 ( 표 1). 하지만아직까지최적하반응에대한명확한기준은마련되지않은상태이며, 최적하반응을보일때의치료방침도정립되지않았다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

7 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 표 1. Rio and Modified Rio Score 1 Rio Score Modified Rio Score Criterion Change over the first year Criterion Change over the first year MRI criteron=0 MRI criteron=1 2 active T2 lesions >2 active T2 lesions MRI criteron=0 MRI criteron=1 4 (5) new T2 lesions >4 (5) new T2 lesions Relapse criterion=0 Relapse criterion=1 No relapses 1 relapse Relapse criterion=0 Relapse criterion=1 Relapse criterion=2 No relapses 1 relapse 2 relapses EDSS criterion=0 EDSS criterion=1 Increase in EDSS score of <1 point Increase in EDSS score of 1 point, sustained over at least 6 months Not included Not included Rio Score=MRI criterion+relapse criterion+edss criteron Modified Rio Score=MRI criterion+relapse criterion No Evidence of Disease Activity (NEDA) NEDA 개념은다른면역매개염증질환에근간을두고있다. 류마티스관절염의경우, TNF-α anta -gonist가기존의항류마티스제제들 (gold, penicillamine, sulfasalazine) 보다높은관해률을보이게되면서 disease free에대한생각을정립할수있게되었다. 다발성경화증도류마티스관절염 처럼다양한종류의약제가개발되면서 disease free 에대한개념이사용되기시작했다. 이에대 한대표적인연구로 AFFIRM (a retrospective analysis of the natalizumab safety and efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis) 연구를들수있으며, 2 년간의관찰기간동안위약군에비 ARTICLE REVIEW 해 natalizumab군에서임상적그리고영상학적으로 disease free를보이는확률이 5배이상높았 6 7 다고보고하였다. 이처럼 disease-free state 나 freedom from disease activity 는연구나치료 의목표가되어가고있으나, 아직까지다발성경화증의질병활성도에대한평가에제한이있어 disease-free state 보다는 NEDA라는용어를사용하는것이현실적으로바람직하다. 따라서현 재 NEDA에대한개념은최적하반응에대한평가의측면으로사용되는용어라고이해해야한다. NEDA의기준최적하반응에대한기준과마찬가지로아직까지 NEDA에대한기준도확실히정립되지않은상태이지만, 다양한연구에서 NEDA를결과의한척도로사용하고있다. 결국에는 NEDA와최적하반응은모두치료에대한평가의척도로사용되며, 치료제변경을고려할수있는근거로이용가능하다고판단된다. Gold 등은 best possible NEDA 라는개념으로약제변경에대한기준을제시하였으며, 그기준에는최적하반응에서언급한것처럼재발, 장애의정도및 MRI를포함하고있다 ( 표 2). 여러연구에서사용한 NEDA의기준도 Gold 등의기준과비슷하며, 다음과같은항목을기준으로하고있다. 1) No new or enlarging T2-weighted lesions 2) No new gadolinium-enhancing lesions on MRI 3) No confirmed worsening of EDSS score 4) No clinical relapse

8 TOPIC R E V I E W The Window of Multiple Sclerosis TOPIC REVIEW 다발성경화증치료에서 Suboptimal Response와 No Evidence of Disease Activity 표 2. NEDA 에대한 Gold 의기준 3 Relapse activity The occurrence of one of the following events during therapy should in most cases result in a therapeutic change: 1 relapse with incomplete remission severe relapse with necessity of escalating acute therapy [ultra high steroid treatment (i.e. 2 g/day for 5 days) or plasma exchange] 2 clinically objectified relapses without residual symptoms in 1 year whenever possible, with evidence of a correspondingly localized lesion in the MRI Disability progression Depending on the individual patient situation, even slight impairments represent a significant impairment in the working ability and quality of life The EDSS value should categorically be kept under 3 for as long as possible However, the EDSS is not sensitive enough particularly in its lower ranges Fatigue and cognitive parameters are not considered enough in the EDSS MRI parameters The decision on treatment change should not be based solely on MRI findings The detection of multiple new or enlarged T2 lesions or gadolineum-enhancing inflammatory lesions can, however, serve as an additional criterion EDSS=Expanded Disability Status Scale; MRI=magnetic resonance imaging; MS=multiple sclerosis; NEDA=no evidence of disease activity. 하지만이러한 NEDA의기준도질병활성도를평가할수있는완전한방법은아니다. 현실적으로정확한질병활성도는평가할수없을지도모른다. 따라서활성도를조금더잘반영할수있는여러척도에대한연구가필요하다. 최근 Stangel 등은신경정신적인부분과개인적인업무 (working) 능력및삶의질적인측면을기존에사용하고있던 NEDA의기준에포함하여야한다고주장하며 4가지영역으로구성된 multiple sclerosis decision model (MSDM) 을제안했다 ( 표 3). 4가지영역은재발 (relapses), 장애의진행 (progression of disability), 신경정신적인측면 (neuropsychology), 그리고 MRI를포함하고있으며, 각영역별로신호등처럼 green, yellow, red로등급을측정한다. 모든영역에서 green 이면현재치료를유지하고 6개월후재평가를하도록하였으며, 1개의영역이 yellow 면 3개월이내에재평가, 2개이상 yellow 또는 1개이상 red일때는치료의변경을권유하고있다. MSDM이기존의기준과다른점은신경적신적인측면을고려하고있다는것과장애척도로 EDSS가아닌다른간단한척도를사용하고있다는점이다. 이외에도다발성경화증환자의 MRI에서관찰되는 T1 영상에서의지속적인저신호강도의병변 (Black hole) 이나대뇌피질의변화도최적하반응이나 NEDA의기준으로삼을수있지만아직까지기준으로삼기에는불충분하다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

9 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 표 3. Multiple sclerosis decision model에서제안된질병활성도기준 3 Domains of disease activity MSDM points Interpretation of MSDM total score Relapse Each relapse 3 Characteristics Functionally relevant points = green (individual evaluation: job, sports, etc.) with residual symptoms after 3 to 6 months + 2 Interval since start of treatment or last change of treatment > 12 months months points = yellow 5 points = red > 3 to < 6 months + 2 Progression of disability (modified MSFC) T25FW, 9HPT, LCSLC (panel with 1.25% contrast) Each test with worsening by 20% 1 Each test with worsening by 40% 2 SDMT Worsening by 4 points 1 Worsening by 8 points 2 0 points = green 1 points = yellow 2 points = red Neuropsychology Fatigue (FSMC) Worsening by 1 category 1 Worsening by 2 categories 2 Worsening by 3 categories 3 Depression (determined by HADS) 1 Anxiety (determined by HADS) 1 TOPIC REVIEW 0 points = green points = yellow Quality of life (MSIS-29) Change by > 7 points MRI findings No MSDM points Warning sign! Check up at short notice 3 points = red Each Gd-enhancing lesion 1 Each new or enlarged T2 lesion without 1 Gd enhancement 0 2 points = green 3 points = yellow Integrated interpretation All domains green No changes in therapy. Reevaluate in 6 months 1 domain yellow Reevaluate in 3 months 2 domains yellow Consider optimization/change of therapy or 1 domain red or 9HPT=9-hole peg test; FSMC=Fatigue Scale for Motor and Cognitive Functions; GD=gadolineum; HADS= Hospital Anxiety and Depression Scale; LCSLC=low contrast Sloan letter chart; MS=multiple sclerosis decision model; MSFC=Multiple Sclerosis Functional Composite; MSIS-29=Multiple Sclerosis Impact Scale; T25FW=25-foot walk

10 TOPIC R E V I E W The Window of Multiple Sclerosis TOPIC REVIEW 다발성경화증치료에서 Suboptimal Response와 No Evidence of Disease Activity NEDA에대한최근연구 Rotstein 등은 2015년 JAMA neurology에 7년간의코호트연구에서다발성경화증환자들의 NEDA에대한평가를발표하였다. 4 간략히결과만살펴보면, 첫 1년에는 46% 의환자가 NEDA 기준을만족하였지만 7년째는오직 7.9% 의환자만이 NEDA가유지되고있었다. 2년째 NEDA 기준을만족한환자들중 78.3% 는 7년후 EDSS의진행 (EDSS score change 0.5) 이없었다 (1 년은 71.7%). 저자들은치료를하고있음에도 NEDA를장기간유지하는것은어렵다는결론을내렸다. 결론선택할수있는치료제들이다양해지면서다른면역매개염증질환처럼다발성경화증도 NEDA 라는개념이언급되고있으며, 임상연구들에서도 NEDA를결과의한척도로사용하고있다. 현재로서는 NEDA를 disease free가아닌최적하반응에대한평가의기준으로생각해야한다. 하지만 NEDA에대한기준이현재사용되는기준으로충분한지, NEDA가유지되는기간은어느정도여야하는지, NEDA에대한평가는어느정도시간적간격을두고확인해야하는지, 또한약제변경에대한 NEDA나최적하반응의역할등해결해야할많은질문들이남아있다. 추후보다많은연구를통해이러한질문에대한해답이나오기를기대하며, NEDA에서만족하지않고 disease-free state를이루기위해서많은노력을해야할것이다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

11 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS TOPIC REVIEW 참고문헌 : 1. Somari MP, De Stefano N. Nat Rev Neurol 2013;9: Havrdova E, Galetta S, Stefoski D, et al. Neurology 2010;74:S Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, et al. Ther Adv Neurol Disord 2015;8: Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, et al. JAMA Neurol 2015;72:

12 TOPIC R E V I E W 범아시아다발성경화증학회참관기 (PACTRIMS) The Window of Multiple Sclerosis 제7회범아시아다발성경화증학회 (PACTRIMS) 는 2014 년 11 월 6일부터 8일까지대만타이베이에서개최되었다. 전공의입장에서보면다발성경화증환자들은급성기에입원하여주사치료후퇴원하는것까지만주로경험하기때문에퇴원이후의질병조절치료와장기적관리분야를늘배우고싶었다. 때마침여러교수님들의도움으로이학회에참석할수있는소중한기회를얻게되었다. 게다가필자에게있어 PACTRIMS 는첫해외학회경험이어서설레는마음을안고비행기에올랐다. 김영광 세브란스병원신경과대만은우리나라와는가깝고도먼나라로, 냉전시절대만과한국은자유진영의최전선에서중국과대립했던동맹국이었고, 우리나라와같이아시아의네마리용으로불리며경제성장을이룬국가이다. 그러나중국의힘이커지는가운데, 한국은 1992 년중국과수교를맺으며대만과는단교를했고, 그로인해대만인들은한국을원망했다고하니역사적으로악연으로얽혔으나우리나라와닮은점이많다고할수있겠다. 그런비슷한역사가있어서인지공항에내려숙소로향하는과정에서보이는광경이우리나라의모습과비슷하게느껴졌다. 개최장소인타이베이는우리나라수도서울보다는작으나, 중심가는여느대도시와다를바없이번화한곳이었다. 학회장에도착해보니아시아지역의인사들뿐아니라미국과유럽등지의다양한학계인사들이모여있어점점발전하고있는학회의모습을볼수있었다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

13 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 이번 PACTRIMS의주된관심사는아시아지역에서많이발생하는시신경척수염범주질환 (neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) 에관한내용과다발성경화증의악화에관여하는병태생리, 그리고새로운치료법에대한내용이었다. 다른학회와차별화된점이라면, 특히시신경척수염의발생빈도가높은지역적특성상시신경척수염의최신지견및연구동향에관한강의가많았다. 학회첫째날가장기억에남았던강의는시신경척수염의정의를확립한 Mayo clinic 의 Wingerchuk 박사의강의로 aquaporin 4(AQP4) 항체의발견과더불어시신경척수염의발전과정을일목요연하게정리해주었다. 또한현재시신경척수염범주질환이라는개념이어디까지와있는지에대하여이해시켜주는훌륭한강의였다. 가끔임상에서시신경척수염정의에부합하지않지만, 임상적으로의심되는환자들을종종봤던경험에비추어봤을때, 최근개정된진단기준에서혈청학적검사결과와함께시신경척수염의다양한임상적변이를진단에포함하였다는사실을이해할수있었다. 둘째날에는본격적으로다발성경화증악화의병태생리에대한논의가있었다. 다발성경화증에서나타나는병리학적소견부터시작하여급성기염증성병변이있을때나타나는영상학적소견에대한소개가있었다. 이어진강의에서는다발 성경화증취약유전자에대한연구와혈청및뇌척수액에서다발성경화증의악화를시사하는생물학적표지자 (biomarker) 에대한발표가있었다. 제시되는여러단백질들을보면서, 앞으로는분자생물학및기초과 TOPIC REVIEW 학에대한이해가없다면훌륭한연구를하기어렵겠다는생각이들었 고, 유전자연구결과를보면서잘정리된환자코호트를가지고있는것 이얼마나큰도움이되는지새삼느끼게되었다. 오후에는아시아지역에서의다발성경화증진단에대한강의가있었는데, 전시간보다는비교적임상과가까운내용이라보다편하게들을수있었다. 이어진 NMOSD에대한심포지움에서는최근대두되고있는혈청음성 (seronegative) 시신경척수염에관한소개와함께, 후보단백질로조명을받고있는 MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein) 에대한강의가있었는데, 시신경척수염 에관하여 AQP4 항체만을생각했던필자에게는신선한충격이었다. 이어진순서에서는시신경척수염에서의면역학에대한강의가있었는데, AQP4 항체가어떻게시신경척수염을일으키는지에대한자세한설명과여러증거들

14 TOPIC R E V I E W The Window of Multiple Sclerosis TOPIC REVIEW 범아시아다발성경화증학회참관기 (PACTRIMS) 을들을수있어유용한시간이었다. 열띤학회둘째날의일정을마무리하면서저녁에있던 presidential dinner에참석하였다. 한때세계최고층건물이었던타이베이 101 빌딩의전망대식당에서이루어졌는데, 자리에같이앉았던터키학자들과환담을나누면서공연을관람했다. 터키학자들과국내의의료현실과터키의의료현실에관하여진지한토론을나누며저녁식사를마쳤다. 식사를끝내고헤어지기아쉬운국내연구자들이다시모였다. 교수님들은바쁜일상속에오랜만에한자리에모이셔서회포를푸는듯즐겁게담소를나누었고, 필자역시동행한타병원전공의선생님들과한잔씩기울이며신경과에관한공통된주제로여러대화를나눌수있었다. 다발성경화증으로시작된이야기는어느새각자의근황으로이어지고, 사소한공통점으로시작된공감이꼬리에꼬리를물었으며, 밤이늦어지면서이야기도깊어가는저녁이었다. 연이은학회일정으로피곤할법도하지만해외에서만난국내연구자들이더욱이반가웠던날이었다. 마지막날강의는다발성경화증의치료에관한내용이었다. 외국에서시행된임상시험을통하여효과가입증되었으나아직국내에들어오지못한최신의약품들에관한주제로, 질환의경과를호전시키는새로운약물에대한소개가있었다. 또한중국학자가발표한중국에서의다발성경 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

15 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 화증치료에대한경험중보험적용이되지않는신약은적용이어렵고, 낮은유병률로인하여다발성경화증전문센터가부족한중국의현실은한국실정에비추어봤을때도유사한점이많다고느꼈다. 짧은기간이었으나외국에서의다발성경화증에대한지식이부족했던나에게이번학회는다발성경화증및시신경척수염에대한이해와최신 지견을넓히게되는좋은경험이었다. 더불어이런국제학회에서배울수있는새로운연구접근법을따라가기위해서는, 끊임없는공부와노력이필요함을느낄수있었다. 쳇바퀴처럼돌아가기쉬운전공의생활속에서이러한학회를통해공부하는즐거움과끊임없이지식을탐구해야할필요성을다시금되새길수있는, 소중하고값진기회였다고생각한다. TOPIC REVIEW 14 15

16 ARTICLE R E V I E W 다발성경화증에서연수막염의조영증강 MRI 소견 01 Absinta M, Vuolo L, Rao A, et al. Neurology Apr 17 [Epub ahead of print] 김병조고대안암병원신경과 Gadolinium-based MRI characterization of leptomeningeal inflammation in multiple sclerosis 배경 연수막부위염증이다발성경화증의피질병변을유발한다는것이뇌조직검사들을통해알려지기시작했다. 특히연수막부위의염증은뇌척수액내염증세포들이높게유지되게하고, 이로인해피질의광범위한염증과퇴행화를초래할수도있다는가설이제시되고있다. 다발성경화증의염증성병변을확인하는데가장좋은도구인 MRI 는주로백질부염증을확인하는데는적절하지만, 연수막은그부위가아주작고염증반응도뇌척수액과희석될수있어기존의영상기술로측정이용이하지않았다. 가돌리늄조영증강 T2-FLAIR MRI는 T1 영상에비해뇌척수막내저농도의조영제를약 10배이상민감하게찾아낼수있기때문에연수막의암이나감염성뇌수막염에서이용될수있다. 목표 다발성경화증에서연수막부위염증성병변확인에가돌리늄조영증강 T2-FLAIR MRI의유용성을확인하기위하여이연구를수행하였다. 방법 다발성경화증환자들을대상으로조영제사용후 T2-FLAIR MRI를촬영하여연수막의염증병변을확인하고이의특성과다발성경화증의다른임상소견들과의연관성을분석하였다. 또한진행성다발성경화증환자의시신 2구로부터얻은포르말린고정된뇌를이용하여연수막조영증강소견과탈수초성피질병변간의연관성을조직학적으로분석하였다. 조영증강후 T2-weighted, FLAIR MRI를 18세이상의다발성경화증환자 299명과통계적으로연령을맞춘 37명의정상인에서촬영하였다. MRI는 2개의 3-Tesla 기기를사용하였고, 조영제를정맥내주입 10분경과후촬영하였다. 연수막조영증강은신호증강이뇌실질내보다지주막하부위에현저히크고, 조영제사용전보다사용후더밝아진경우 (signal intensity within the subarachnoid space that was substantially greater than that of brain parenchyma and brighter on postcontrast scans than on precontrast scans) 로정의하였다 ( 그림 1). Dural venous sinuses, basal meninges, large subarachnoid vein들주변의신호강도변화는기존연구에서 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

17 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 정상인에서도발견될수있는소견들로확인되어제외하였다. 2명의경험많은 neuroradiologist 가병변의부위, 크기, 갯수, 모양, T1 조영증강후소견과의연관성등을분석하였다. In vivo 7T MRI 를 2명의진행성다발성경화증환자에게시행하고, 사후포르말린고정된뇌의병리소견을분석하였다. 그림 1. 다발성경화증환자 4 명대상조영증강후 T2-FLAIR 영상에서확인된병변 결과 299 명의다발성경화증환자들중총 74 명에서국소적인조영증강소견이연수막에서확인 되었다. 37 명의정상인중에는 1 명에서만확인되었다. 특히진행성다발성경화증환자는 33% ARTICLE REVIEW (39/118 cases) 의환자에서확인되어 19% 가확인된재발-완화다발성경화증환자들 (35/ cases) 보다약 2배많게발견되었다. 조영증강되는병변은연구기간동안같은부위에지속적 으로확인되는경향이있었다. 병리소견은조영증강병변내혈관주변에서임파구와단핵구들이 침착되어있었고, 경막하피질탈수초병변과연관되어발견되었다. 결론 연수막조영증강은다발성경화증에서흔히발견될수있는소견이며, 피질탈수초성병변과연관된염증소견의생체지표로사용될수있다. 진행성다발성경화증에서연수막염증을억제하는것이치료방법으로고려되어야한다. 이때이영상학적검사가새로운치료제개발의표지자로이용될수있을것이다. 논평 본연구를통해조영제후 T2-FLAIR MRI에서지주막하내신호증강소견을발견하였다고는하지만, 이는기존의재발과완화가특징적인자가면역질환의양상과부합되지않는다. 반복검사한영상에서같은부위에비교적변화없이일정한발현을보이는경향은진행성다발성경화증에피질의위축과이로인한장애의축적및인지기능장애를설명할수는있다. 하지만역설적으로초기다발성경화증의역동적인병변의발현및소실을설명할수있는소견은아니다. 또한연수막신호증강소견이다발성경화증에만특이적인소견이라고할만한증거는아직없다. 비록정상인에서는극히드물게발현되었지만, 기타질환들에서도측정될가능성이높은소견으로추정된다. 향후이에대한전향적연구가필요할것으로판단된다.

18 ARTICLE R E V I E W 임상적단독증후군에서다발성경화증으로전환될확률에대한예후인자정의 02 Defining high, medium and low impact prognostic factors for developing multiple sclerosis Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. Brain 2015 Apr 21 [Epub ahead of print] 정인혜, 김호진국립암센터신경과 배경 임상적단독증후군 (clinically isolated syndrome, CIS) 때부터일찍질병조절치료 (disease modifying therapy, DMT) 를시작하는것이다발성경화증환자들의질환경과를바꾸는데중요하다는것은이미잘알려진사실이다. 이러한환자들에서다발성경화증으로의전환여부나장애진행가능성을예측하는것은보다개별화된치료를위해매우중요하다. 현재까지알려진예후인자들로는어린발현나이, 시신경염으로의발현, 올리고클론띠 (oligoclonal band, OCB) 의존재, 초기 MRI에서의병변갯수나 Barkhof criteria 만족여부등이있다. 하지만이러한질병자연경과에바탕을둔연구들은표준화되지않은프로토콜이나정보편향 (information bias), 센터마다다른 MRI 프로토콜등의여러한계가있었다. 이러한한계를극복하기위해, 이연구에서는다발성경화증으로의진행및장애축적에대한초기인구학적, 임상적, 영상학적그리고생물학적예후인자를다변량분석을이용하여밝히고자하였다. 방법 1995년부터 2013 년 5월까지전향적으로모아진코호트로, 50세이하의임상적단독증후군환자들을 3-6개월간격으로추적관찰한결과이다. 연령, 성별, 임상적단독증후군발현위치 (CIS topography), steroid 치료여부, 첫번째재발날짜, EDSS (expanded disability status scale), 질병조절치료 (DMT) 시작일등을기록하였고, 이후 EDSS 평가및재발여부확인을위해환자특성에따라 3개월, 6개월또는 1년마다추적관찰하였다. 올리고클론띠는 isoelectric focusing (IEF) 방법으로검사하였다. MRI는 baseline MRI 시행이후 3-5개월사이에추가시행, 12 개월째시행, 그이후에는 5년마다시행하였다 ( 그림 1). 초기 MRI T2 병변위치와갯수, 조영증강병변의존재, 추적 MRI에서새로운 T2 병변갯수를조사하였다. T2 병변갯수는 0, 1-3, 4-9, 10개이상 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

19 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 으로분류하고, Barkhof criteria 는 0, 1-2, 3-4개의만족한갯수로분류하였다. 임상적으로확진된다발성경화증 (clinically definite multiple sclerosis, CDMS) 은첫번째증상으로부터최소 1개월간격이상을두고발생한재발이입증되었을때로정의하였다. MRI criteria 는 2005 McDonald criteria 기준으로하였고, EDSS를이용한장애상태평가는 EDSS 점수 3.0을기준으로나누었다. CIS 2 nd attack(cdms) Time to 2 nd attack Time to confirmed disability 1995 MRI ü ü ü ü ü ü ü ü ü MRI 3-5 m MRI 12 m MRI 5 y MRI 10 y MRI 15 y ongoing Baseline variables: 1. Demographic 2. Clinic and biological 3. MRI 그림 1. 임상단독증후군코호트연구디자인 Follow-up variables: 1. Clinical assessment: EDSS and relapses 2. MRI at 12 months and every 5 years ARTICLE REVIEW 통계적분석 CDMS로의진행, EDSS 점수 3.0으로의장애진행에대하여나이, 성별, 병변위치, 올리고클론띠존재여부, MRI criteria (Barkhof criteria 와병변갯수 ), 질병조절치료제사용등을 covariate으로설정하여다변량분석을하였다. 결과 1995 년부터 2013 년 2월까지전향적으로모아진코호트에서총 1,015 명이최종포함되었다. 평균나이는 31.1 세였고 ( 표준편차 8.2년 ), 평균관찰기간은 81개월이었다 (range, 개월 ). 792 (78.6%) 명의환자가뇌척수액검사를시행받았고, 그중 453 (57.2%) 명이올리고클론띠양성이었다. MRI는 951 (94%) 명에서분석이가능하였다. 임상적단독증후군발생으로부터질병조절치료시작까지기간은평균 23.4개월이었으나, 치료권고기준이바뀌면서 2002년이후에진단받은환자들은그간격이더짧았다 (15.2 vs 개월 ). (1) 생존분석 (Time to CDMS, time to McDonald MS criteria, time to confirmed EDSS score of 3.0) Baseline MRI에서최소 1개이상의병변이있었던 652명의환자들중에서추적기간동안, 367 (56.3%) 명의환자가 CDMS로진행하였고, 468 (72%) 명의환자가 McDonald MS로진단받았다. Barkhof criteria 만족갯수와 T2 병변갯수에따라 CDMS, McDonald MS, 그리고 EDSS 점수 3.0으로도달할위험을구분하여다음의표로정리하였다 ( 표 1). 해당표에따르면 Barkhof criteria 를 3-4개만족시킨환자들은 EDSS 점수 3.0 으로도달할위험이 criteria 를만족시키지않은환

20 ARTICLE R E V I E W 자대비 3.4배였고, 초기 MRI 병변이 10개이상인환자들은그위험이 4.4배였다. CDMS로진단까지의시간은초기 MRI 병변수가많을수록그리고 Barkhof criteria 를많이만족할수록짧았다 ( 그림 2). 표 1. Baseline MRI 에따른 CDMS, McDonald MS 그리고 EDSS 점수 3.0 로진행한환자수 CDMS McDonald multiple sclerosis EDSS 3.0 N1/N2 % HR 95% CI Mean survival time (SD) Number of Barkhof criteria N1/N2 % HR 95% CI Mean N1/N2 % HR 95% CI Mean survival survival time (SD) time (SD) 0 48/ (4.9) 60/ (5.1) 20/ (3.7) / (6.7) 119/ (6.4) 16/ (4.7) / (4.7) 315/ (2.9) 82/ (4.4) Number of T2 lesions 0 21/ (4.5) 27/ (4.9) 12/ (2.8) / (8.0) 66/ (8.4) 10/ (5.7) / (7.3) 93/ (5.3) 13/ (5.1) / (4.8) 306/ (3.3) 83/ (4.5) N1= 결과를만족한환자수, N2= 전체환자수 Cumulative probability of developing CDMS Time since first attack (months) Cumulative probability of developing EDSS Time since first attack (months) 그림 2. 뇌 MRI 병변갯수에따른임상적으로확진된다발성경화증 (CDMS) 으로의진행및 EDSS 점수 3.0 누적확률 ( 적색선 : 10 개이상병변 ; 황색선 : 4-9 개의병변 ; 녹색선 : 1-3 개 ; 청색선 : 0 개 ) (2) 임상적으로확진된다발성경화증 (CDMS) 다변량분석 ( 그림 3) 발병연령이낮을수록, 올리고클론띠가양성인경우그리고초기 MRI 병변이많을수록 CDMS로진행할위험이높았고, 시신경염으로발현한경우그렇지않은경우와비교하여다변량분석에서는보호효과가있었으나통계적으로의미있지않았다. 두번째발병전에질병조절치료를시작한경우역시보호효과가있는경향은보였지만통계적으로의미있지는않았다. (3) EDSS 점수 3.0 으로진행에대한다변량분석 ( 그림 4) 다변량분석에서 세사이인경우에만, 40-49세인경우와비교하여 EDSS 점수 3.0 이상으로진행할가능성이낮았고 (adjusted HR 0.6; ), 시신경염으로발현한경우마찬가지로장애진행위험이낮았다 (adjusted HR 0.6; ). 올리고클론띠양성인경우그렇지않은경우보다장애진행위험이 2배였으며 (95% CI 1.2- THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

21 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 3.6), 초기 MRI병변이 10개이상인경우병변이없는경우대비장애진행위험이 2.9배였다 (95% CI ). HR (C.I. 95%) Males Females years years years 0-19 years Other Optic neuritis OB absent OB present 0 lesions 1-3 lesions 4-9 lesions 10 lesions 1.0 ( ) 1.4 ( ) 1.8 ( ) 1.9 ( ) 0.9 ( ) 1.3 ( ) 5.1 ( ) 7.5 ( ) 11.3 ( ) DMT after 2nd attack DMT before 2nd attack 그림 3. 임상적으로확진된다발성경화증 (CDMS) 으로의진행에대한임상적, 생물학적, 그리고 MRI 특징의영향분석청색구간 : low-impact prognostic factor, 녹색구간 : medium-impact prognostic factor, 적색구간 : high-impact prognostic factor, BC=Barkhof criteria, 0.9 ( ) ARTICLE REVIEW HR (C.I. 95%) Males Females years years years 0-19 years Other Optic neuritis OB absent OB present 0 lesions 1-3 lesions 4-9 lesions 10 lesions DMT after 2nd attack DMT before 2nd attack 0.8 ( ) 0.7 ( ) 0.6 ( ) 1.0 ( ) 0.6 ( ) 2.0 ( ) 0.9 ( ) 1.2 ( ) 2.9 ( ) 0.5 ( ) 그림 4. EDSS 점수 3.0 으로진행할가능성에대한임상적, 생물학적, 그리고 MRI 특징의영향분석. 청색구간 : low-impact prognostic factor, 녹색구간 : medium-impact prognostic factor, 적색구간 : high-impact prognostic factor, BC=Barkhof criteria,

22 ARTICLE R E V I E W 논평 지금까지 CDMS로의진행이나장애진행에대한위험을단일예후인자로분석한경우는있었지만, 이연구에서처럼예후인자를임상적, 생물학적, 영상학적으로분류하여다변량분석을통해밝힌연구가없었기때문에그의의가매우크다. 결론적으로발현나이나시신경염으로의발현 (topographic characteristics) 등은 low-impact 예후인자이고, 올리고클론띠양성은 medium-impact 예후인자이며, 초기 MRI 병변갯수는 high-impact 예후인자였다. 특히올리고클론띠는전체 57.2% 에서양성이었고, MRI 병변이없는환자들에서는 19%, MRI 병변이있는환자들에서는 73.5% 가양성이었다. CDMS로의진행이나장애진행에대한위험에대하여, 다른예후인자들을보정하고도여전히유의한예후인자였다. 이처럼중요한예후인자임에도불구하고, 초기올리고클론띠검사를시행하지않거나국내에서는시행하더라도대부분 IEF 방법으로시행하지않고있어실제로예후인자로널리활용되지못하고있다. 한편 IgG index 증가가올리고클론띠와같이중요한예후인자인지는평가되지않았는데함께평가되었으면하는아쉬움이있다. 또한초기 MRI 병변갯수가가장강력한예후인자임을생각한다면, 초기 MRI 평가및추적 MRI검사를통해환자별예후를예측하고개별화된치료를조기에확립하는것이중요하다. 이를위해서다발성경화증병변평가에적합한 MRI 프로토콜을이용하여스캔하는것이중요함을다시한번상기할필요가있다. 03 다발성경화증 7 년코호트군에서질병무활성증거의평가 Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, et al. JAMA Neurol 2015;72: Evaluation of No Evidence of Disease Activity in a 7-Year Longitudinal Multiple Sclerosis Cohort 김병준삼성서울병원신경과 배경 효과적인치료제가늘어나면서무질병상태 (disease-free status), 또는질병무활성증거 (no evidence of disease activity, NEDA) 가치료목표가되고있다. 다발성경화증에서 NEDA의정의는 T2 또는 T1 조영강조영상에서병변의악화가없고, EDSS 점수진행이나임상적재발이없는상태를말한다. 임상연구에서 NEDA 판정기간은 24주에서 3년까지다양한데, 본연구에서는 7년간 6개월간격임상진찰과 1년간격 MRI를시행한환자를대상으로 NEDA의추이를분석하였다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

23 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 방법 7년간추적관찰한 219 명의재발-완화다발성경화증환자 (2001 McDonald 기준 ) 를대상으로하였으며, 발병후 5년을기준으로초기와후기다발성경화증으로분류하였다. 재발은연 2회방문을통해확인하였고지속진행은 EDSS 1점이상의진행이지속된경우, MRI 활성은 T2 병변이나 T1 조영증강병변의진행혹은새로운발생이있는경우로하였다. 결과 1년시점에서 46.0% 의환자가 NEDA 기준에부합하였다. 2년시점에서는 27.5% 에서 NEDA 상태가지속되었고, 7년시점에서는단지 7.9% 만 NEDA 상태였다 ( 그림 1). 7년간변화가가장적은것은장애진행으로 56.5% 가진행을보이지않은반면, MRI와임상적활성은각각 24.2%, 23.0% 에서활성을보이지않았다. MRI 활성과임상적활성을비교해보면서로일치하지않는비율이 2년째에는 42.9%, 7년째에도 30.6% 에달했다. NEDA의양성예측도 (positive predictive value, PPV) 는 4년째에 85.3% 로가장높았고, 각각의변수보다전체적인 NEDA를평가할때예측가치가더높았다. 음성예측도 (negative predictive value, NPV) 는 40.7~43.1% 로 7년간거의일정하였고 2년째에가장높았다. 127 명은초기다발성경화증, 92명은후기다발성경화증에해당하였다. NEDA의 PPV는초기다발성경화증은 2년째, 후기다발성경화증은 4년째에최고조에도달하여초기다발성경화증에서더 ARTICLE REVIEW 빨랐다. 두군에서 7년간 NEDA 상태환자의비율은매년차이가 없었으나 MRI 활성이없는환자비율은 2년째부터후기다발성경 화증에서더높았다. 1.0 Proportion of Disease-Free Patients Year Progression Timed walk Relapse MRI Relapse and progression NEDA 그림 1. 7 년간코호트군에서 NEDA 고찰 NEDA는조기에더정확한예후예측을가능하게하며, 최근의임상연구에서도이차적지표로많이활용되고있다. 본연구결과에서흥미로운점은 2년째 NEDA가 5년째와비슷한정도로 7년째장애를예측할수있었다는점이다. 또한재발, 장애진행, MRI 등각각의변수를보는것보다 NEDA를측정함으로써조기에진행에대한예측을더잘할수있었다.

24 ARTICLE R E V I E W 본연구의대상환자는대부분주사제치료를받고있었고각각의약제효과를분석하기에는대상환자수가적었다. NEDA는장기간의예후를예측하는강력한지표라할수있지만 NEDA 상태를벗어났다고하여반드시불량한예후라고할수는없다. 재발이있거나 MRI에서새로운병변이있더라도장기간경과가좋은환자를흔히볼수있다. 이는 NEDA의 NPV가낮게나타난결과와일치하며, 초기의염증활성도와나중에나타나는장애진행이항상연관되어있지는않다는것을시사한다. 다발성경화증에서자가조혈줄기세포이식 : 제 2 상임상시험 04 Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: A phase II trial Mancardi GL, Sormani MP, Gualandi F, et al. Neurology 2015;84: 권오현노원을지병원신경과 배경 자가조혈줄기세포이식 (autologous hematopoietic stem cell transplantation, AHSCT) 은강한면역억제를통해자가반응비정상면역체계를제거한다음, 자가조혈줄기세포를주입하여혈액림프계를재구성하는것을목적으로한다. 이과정을통해면역체계를재구성 (reset) 하고자가항체에대한지속적인면역관용을유도하는것으로알려져있다. Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation trial in MS (ASTIMS) 는 Autoimmune Disease Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation 이후원한다기관, 무작위배정, 2상시험으로, AHSCT와 mitoxantrone (MTX) 의다발성경화증질환활성도에미치는영향을치료후 4년간의 MRI를통해평가하였다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

25 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 방법 대상환자 : 기존의치료에도불구하고, 마지막 1년동안장애가진행하며, 적어도하나이상의조영증강병변이확인되고, EDSS 점수가 3.5~6.5 인환자를대상으로하였다. 연구디자인 : 2004년개시당시에는 3상임상시험으로시작하였으나 2년동안대상자등록이예상보다부진했다. 확정된 EDSS 진행 (confirmed EDSS progression) 대신치료후 4년동안의새로운 T2 MRI 병변누적갯수를 1차결과값 (primary endpoint) 로하는 2상임상시험으로변경하였다. 기저임상적평가및 MRI 검사이후무작위배정하였으며, 이후 4년간 6개월마다임상적평가, 그리고 1년마다 MRI를추적하였다. 치료 : 시험참가자는무작위로 AHSCT나 MTX군으로배정되었다. AHSCT군은첫날 cyclophosphamide (4 g/m 2 ) 로말초조혈줄기세포 (peripheral hematopoietic stem cells, PBSC) 를 mobilized 하고, 5일뒤에 filgrastim (5 μg/kg SC) 을줄기세포수확이완료될때까지주입하였다. PBSC은백혈구성분채집술 (leukapheresis) 을거쳐수집하고, 3X10 6 ~8X10 6 /kg 개의 CD34+ 세포를냉동보관하였다. BCNU (carmustine, 300 mg/m 2 at day -6), cytosine-arabinoside (200 mg/m 2 ), etoposide (200 mg/m 2 from day -5 to day -2), 그리고 melphalan (140 mg/m 2 at day -1) 조합을 conditioning regimen 으로하였다. 그런다음 PBSC를해동, 중심정맥관을통해주입하였다. 토끼의 anti-thymocyte globulin을총 3.75 mg/kg/d 의용량으로 day +1과 +2에더했다. Acyclovir와 sulfamethoxazole/ ARTICLE REVIEW trimethoprim 을퇴원이후 180일간권장하였다. MTX군은 20 mg 의 MTX와 250ml에희석한 methylprednisolone 1 g을 6개월간 월1회씩정맥주사하였다. 두치료군은이후대증적치료만으로관리되었다. 결과값 : 1차결과값은 4년간의새로운 T2 병변누적값, 2차결과값은조영증강병변누적값, 재 발누적값, 6개월또는 12 개월의확인된장애진행으로하였다. AHSCT관련사망률, 안전성, 부작용 등도역시 2차결과값에포함하였다. 결과 2004년부터 2009년까지이탈리아와스페인의 7센터에서 21명이본임상시험에등록되었다. 양군의기저인구학적, 임상적특징에서유의한차이가없었다. 여성이 14명이었으며, 평균 35.5세로약 10년의유병기간, 그리고중앙 EDSS 점수는 6.0, 평균 EDSS 점수는 4.5였다. 전체의 33% 가재발형, 67% 가진행형이었으며, 모든환자는다양한조합의이전의치료 (glatiramer acetate, interferon-β, azathioprine, cyclophosphamide, methotrexate) 에실패했었다. MRI결과 : 21명의등록된환자중 3명의기저 MRI의분실, 그리고 1명의동의철회로모두 17명을대상으로분석하였다. 평가기간동안새로운 T2WI 병변의누적갯수 ( 평균 2.75, 범위 0 8) 는 AHSCT군은중앙값 2.5개로 MTX군의 8개 ( 평균 12.75, 범위 2 34) 에비해유의하게낮았다 ( 비율 0.21, 95%CI: )( 그림 1). 분석에서제외된환자를 best case scenario, worst case scenario 등의통계적가정을통해분석하거나, 기저조영증강병변갯수를보정하여도유의한차이는유지되었다. 두군간의차이는첫해부터뚜렷하였으며, 연구기간내내그차이는유지되었다

26 ARTICLE R E V I E W ( 그림 2). AHSCT 군의모든환자에서 4 년의추적기간동안조영증강병변이전혀발 생하지않았는데반해, MTX 군의 56% 가적어도하나이상의조영증강병변이생겼다 (p=0.029, Fisher exact test). Cumulative number of new T2 lesions over 4 years * * * 0 MTX AHSCT 그림 1. 1 차결과값, intent-to-treat 군 4 년동안의새로운 T2WI 병변누적갯수는 AHSCT 군에서 MTX 군에비해유의하게작았다 [MTX 군 : 중앙값 8 (2~34), AHSCT 군 : 중앙값 2.5 (0~8), 발생비 : 0.21 (95% CI; 0.10~0.48, p= )]. 검정선 : 중간값, 박스 : 사분위간범위. Cumulative number of new T2 lesions (Mean, 95% CI) year, p= years, p= Year 2 Year 3 Year 4 Year 3 years, p= years, p=0.008 MTX AHSCT 그림 2. 새로운 T2 MRI 병변의연간누적갯수 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

27 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 임상결과, 장애, 재발 : 21명의무작위배정환자중에서 20명의임상자료를대상으로분석하였다. 본연구가연간재발률 (annualized relapse rate, ARR) 을분석하기에는충분한검정력을가지지않음에도불구하고, AHSCT군이 0.19 로 MTX군의 0.6에비해유의하게낮았다 ( 비율 0.36, 95% CI: , p=0.026). 장애의진행은추적종료당시 MTX군의 48% 에서, 그리고 AHSCT군의 57% 에서발생하였으며, 두군간의차이는없었다 (log rank test, p=0.50). 두군간의매년 EDSS 변화는차이없었다. 안전성 : 초기부작용들은예상되었던것들로치료받은환자의 80% 에서발생하였다. 심각한부작용은 AHSCT군에서만발현되었으며, 후유증없이회복되었다 ( 표 1). 표 1. AHSCT 군과대조군의부작용, 심각한부작용의분포 Patient no. Arm 001 AHSCT 002 AHSCT Adverse events (description, grade) Febrile neutropenia (2), leukopenia (2), diarrhea (1), anemia (1), cystitis (2), herpes zoster (1) Febrile neutropenia (3), leukopenia (3), diarrhea (2), anemia (3), platelets count decreased (3), diarrhea (2) Severe adverse events (description, grade) None None 003 AHSCT Febrile neutropenia (2), leukopenia (2), diarrhea (1), anemia (2) Sepsis (4) 004 AHSCT 005 MTX 006 AHSCT Febrile neutropenia (3), leukopenia (3), diarrhea (1), anemia (3), pneumothorax (2) Anemia (1), neutrophil count decreased (3), lymphocyte count decreased (1) Febrile neutropenia (2), leukopenia (4), diarrhea (1), anemia (4), platelets count decreased (4) None 007 MTX Amenorrhea (3) None None ARTICLE Late engraftment (3); REVIEW prolonged hospitalization MTX Amenorrhea (3) None 009 MTX Leukopenia (3), lymphocyte count decreased (3), gastrointestinal toxicity (2) None 010 MTX None None 011 MTX Leukopenia (3) None 012 AHSCT Amenorrhea (3), leukopenia (3), diarrhea (1), anemia (3), platelets count decreased (3), mucositis (2) None 013 MTX Neutrophil count decreased (3), lymphocyte count decreased (1) None 014 MTX Arthritis (1) None 015 AHSCT 016 AHSCT Amenorrhea (3), febrile neutropenia (4), leukopenia (4), diarrhea (1), anemia (3), platelets count decreased (4) Amenorrhea (3), febrile neutropenia (3), leukopenia (4), diarrhea (1), anemia (2), platelets count decreased (3) Systemic candidiasis (4), CMV reactivation (4), engraftment failure (4); life-threatening None 017 MTX Neutrophil count decreased (4) None 018 MTX None None 019 AHSCT Febrile neutropenia (3), leukopenia (3), diarrhea (1), anemia (2), platelets count decreased (3) ATG reaction (dyspnea [2], bradycardia [3], hypoxemia [2]); lifethreatening 020 MTX None None 021 MTX Not applicable Not applicable AHSCT=autologous hematopoietic stem cell transplantation; CMV =cytomegalovirus; MTX=mitoxantrone.

28 ARTICLE R E V I E W 토의 AHSCT나 MTX 치료모두는 MRI 활성을억제하는효과가매우큰것으로알려져있다. 본 ASTIMS연구에서 AHSCT군의환자가 MTX군에비해 79% 나적은새로운 T2 병변을보였으며, 이효과는치료첫해부터뚜렷하고, 4년추적기간내내유지되었다. 또한, AHSCT는활성염증병변을완전히억제하여새로운조영증강병변이 4년내내전혀없었다. MTX 용량은매 3개월마다 12 mg/m 2 인표준용량이아닌빠르게나빠지는다발성경화증인경우흔히유럽에서사용하는매월 20 mg을주사하는용량으로하여, 실제 AHSCT가적용되는경우와유사한시기에적용되는용량으로비교하였다. 본연구에서재발률은뚜렷하게감소하였음에도불구하고장애진행은두군의차이를확인할수없었다. 이는장애진행의차이를확인하기에는본연구의검정력이떨지고, 또한전체참가자의 67% 가이미이차진행기 (secondary progressive phase) 에있었기때문인것일수있다. AHSCT의효과는고강도의면역억제와함께자가조혈줄기세포의주입하여면역체계를재구성한것과연관될것으로본다. 시카고, 스웨덴, 브라질에서진행하고있는 non-myeloablative AHSCT 치료의 3상임상시험이이미진행되고있으며, 유럽에서도 AHSCT를이용한 3상임상시험이준비되고있다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

29 논평 AHSCT는 proinflammatory effector T세포를줄이고, regulatory T세포의빈도가상승된, 새로운 T세포 repertoire로질적으로다른면역체계를재구성할수있다. 매우공격적이고악성형태의다발성경화증환자를대상으로한 AHSCT의매우강력한임상적효과 ( 유지요법없이도재발이없고, 무증상염증활동을억제 ) 는이미보고된바가있으나, 대조군을포함한무작위배정연구는 ASTIMS가최초이다. 연구가시작된 2004년당시와는달리, 새롭게승인된다양한치료법이적용될수있는현시점에서도 AHSCT가실험적인치료가아닌승인된치료로임상에적용될수있을지, 현재진행되고있거나계획중인 3상임상시험의결과를더욱흥미롭게기대하게된다. ARTICLE REVIEW 28 29

30 CASE R E V I E W 간헐적으로잠깐씩저린증상을보인 20 세여자 신하영 세브란스병원신경과 증례건강하던 20세여자가왼쪽팔다리의저린감으로내원하였다. 이저린감각증상은며칠동안지속되었다가저절로호전되었다. 이증상은한번에수초에서십여초동안나타났고하루에 10회정도반복되었고며칠간지속되었다. 2개월뒤얼굴이왼쪽으로돌아가면서찡그려지는느낌과왼쪽팔다리저림이발생하였다. 이증상들모두 2개월전저림감과같이수초에서십여초동안만나타났고, 이현상이하루에수차례반복되면서수일간지속되었다. 또 1개월뒤에는며칠동안보행중이유없이휘청거리는증상들이간헐적으로반복되었다. 환자는학업과아르바이트로인하여심신이힘들어그럴것이라고생각하고그냥지나쳤다고한다. 그러나 1개월뒤, 다시얼굴왼편과왼팔에간헐적인저린증상이반복되어신경과를찾았다. 당시신경학적진찰에서는객관적인신경학적이상을관찰할수없었다. 간헐적인신경학적이상으로판단하여일과성허혈발작 (transient ischemic attack, TIA) 과발작 (seizure) 의가능성을고려하여뇌파검사, 혈액검사, 심전도검사및뇌 MRI를시행하였다 ( 그림 1). 뇌파검사, 심전도검사, 혈액검사에서특이소견은관찰되지않았으나, 뇌 MRI에서 T2 신호강도가증가된다발성병변이관찰되었고, 이중 T1 영상에서조영증강되는병변도있었다. 추가로시행한뇌척수액검사에서올리고클론띠가관찰되었으며백혈구와단백질은정상이었다. 시신경유발전위검사에서양쪽 P100 latency 가연장되어있었다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

31 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 그림 1. 초기뇌 MRI. Multiple ovoid-shaped periventricular, juxtacortical & brainstem T2 high signal intensities 이관찰되며 (A, B, C), T1 가돌리늄조영증강영상에서조영증강을보이는병변들이관찰됨 ( 흰색원 : D, E, F). REVIEW CASE Q1 다발성경화증으로진단할수있는가? A1 젊은여성에서발생한중추신경계질환으로여러차례 attack이있었고뇌 MRI는전형적인다발성경화증의영상소견을보이면서병변의공 간적파종기준을만족하고있다. 또한뇌척수액에서올리고클론띠도관찰되었다. 다른질환으로이임상양상을더적절하게설명하기어려워다발성경화증으로진단할수있었다. 다발성경화증으로진단하고인터페론베타치료를시작하였다. 그러나이환자의경우증상이매우짧게나타나다발성경화증으로보기어렵다는의견이제시되었다.

32 CASE R E V I E W Q2 간헐적인저린감각및증상을다발성경화증의임상양상으로 볼수있는가? A2 다발성경화증의재발에의한증상은일반적으로수주간지속된다. 하지만적지않은다발성경화증환자들이간헐적인증상 (paroxysmal symptoms) 을호소한다. 이전 255명의다발성경화증환자들을 25년간추적한연구에서특정시점에서간헐적인증상을전체대상환자들의 8.6% 에서관찰할수있었다고한다. 1 다발성경화증환자 235명중 22명에서질병경과중간헐적증상을나타낸적이있었다는보고도있다. 2 하지만경험이많은신경과전문의들도때로는다발성경화증에의한간헐적인증상을발작, 편두통이나일과성허혈발작등에의한것으로오인하기도한다. 다발성경화증에서간헐적으로나타나는증상들중삼차신경통, 구음장애와실조증, 긴장연축 (tonic spasm), 감각증상과통증, 간지러움, 복시, 운동불능 (akinesia) 등이비교적잘알려져있다. 3 다발성경화증에의한간헐적인증상은위와같이여러형태로나타날수있지만, 정형화된 (stereotyped) 증상이짧은시간지속되며, 수일에서수주간하루에여러차례몰려서나타나는공통된특징을보인다. 다발성경화증의간헐적증상은축삭전도에있어서탈수초의생리학적영향으로나타나는임상표현으로받아들여진다. 3 이여성에서보이는간헐적인저린감각증상은다발성경화증환자들에서드물지않게나타나는증상이며이증상의발생을 attack으로판단하였다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS

33 THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS 경과이여성은인터페론베타로계속치료중이며치료이후지금까지 2년이상재발이없는상태이다. 매년뇌 MRI를촬영하고있으며 MRI에서도뚜렷한새로운병변은나타나지않고있다. 치료를받으며학업을마치고취업을하여문제없이직장생활도잘하는등자신의삶을잘누리고있다. 결론다발성경화증환자들에서간헐적증상들의발현은드물지않다. 다발성경화증환자가간헐적증상을호소할때가볍게증상을지나치지말고재발가능성을고려하여적절한조치로이어져야한다. REVIEW CASE 참고문헌 : 1. Eriksson M et al. Mult Scler 2002;8: Ostermann PO et al. Brain 1975;98: Rae-Grant AD. Continuum 2013;19:

34 The Window of Multiple Sclerosis는신경과전문의, 전공의및다발성경화증에관심이있는의료인을대상으로다발성경화증관련최신임상지식및실제적치료지침을제공하고이에대한퀴즈를게재하고있습니다. 이번호퀴즈의정답은 The Window of Multiple Sclerosis 다음호에서확인하실수있습니다. 퀴즈에응모하신선생님들중추첨을통하여 10분께소정의상품을드립니다. 선생님들의많은참여바랍니다. 감사합니다. THE WINDOW OF MULTIPLE SCLEROSIS AUG 2015 Q1. Stangel 등이제시한 Multiple Sclerosis Decision Model (MSDM) 기준중다른 No Evidence of Disease Activity (NEDA) 기준과차별성을보이는항목은? 아래의퀴즈답안을절취하여팩스또는이메일로보내주세요. 정답보내실곳담당 : McCANN Health Communications Korea 전화 : 팩스 : soojung.kim@mccann.com Q2. 1 재발 2 MRI 변화 3 장애의진행 4 치료순응도 5 신경정신적측면 Ostermann 등의연구에서다발성경화증에서간헐적으로나타나는증상 (paroxysmal symptom) 중가장흔한것으로알려진증상은? 1 복시 2 운동불능 3 긴장연축 4 삼차신경통 5 구음장애와실조증 The Window of Multiple Sclerosis 에관심을가져주시고, 퀴즈에응모해주신선생님들께감사드립니다. 추첨을통하여당첨되신분께소정의상품을드립니다. 앞으로도선생님들의많은참여바랍니다. 감사합니다. The Window of Multiple Sclerosis Vol.7 No.3 (#19) Quiz 정답 Q1. 3 Q2. 5 풀칠 (Quiz 붙이는곳 ) Quiz 당첨자 : 정 * 호토마 * 신경과 3394-**** 이 * 석부산대병원 ***-516-**** 박 * 은부산대병원 ***-516-****

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