제넥신 (095700) 2018/02/21 빅파마의경쟁구도관점에서본하이루킨 제약 / 바이오허혜민 (2122-9183) hyemin@hi-ib.com Nektar 와 BMS 의계약이시장에던지는의미 BMS 는 Nektar 의 NKTR-214( 인터루킨 -2) 단일약물로만최대 36 억달러 ( 약 4 조원 ) 의글로벌공동개발계약을맺었다. BMS 가보유하고있는면역관문억제제 옵디보와여보이병용으로흑색종, 신장암, 폐암, 방광암, 유방암등 9 개암에서 20 개의적응증개발계획을가지고있다. Nektar 의시가총액은약 14 조원이다. 2016 년매출액 $165mn( 약 1,800 억원 ) 이며당기순적자지속기업이다. 병용물질과빅파마의면역관문억제제의기술계약빅딜은첫사례로이제껏 면역관문억제제의트랜드는 병용연구를한다 였으나, 이제 병용물질과 파트너쉽을맺는다 로변화되는조짐이보인다. 앞서 2016 년 9 월 BMS 와 Nektar 는옵디보와 NKTR-214 의병용시험을진행하였고, 여러암종 1/2 상에서객관적반응율이 46~75% 를기록해병용가능성을높게본것이다. 면역관문억제제단독사용시평균반응율이 10~30% 대로낮은것에비하면매우높은수치다. 2017 년들어서면역관문억제제의병용임상이증가하는이유도선발주자들은선두위치를공고히하려고하며, 후발주자들은면역관문억제제의반응율을높여점유율을높이고자하는것이다. < 그림 1> 면역관문억제제병용임상증가추세 < 그림 2> Nektar 와나스닥바이오누적수익율 300 268 2017 2015 ( 단위 ) 1000 Nektar Nasdaq Bio 250 242 900 800 200 700 600 150 100 50 0 123 70 73 83 42 49 26 4 Keytruda Opdivo Imfinzi Tecentriq Others 500 400 300 200 100 0 10.1 11.1 12.1 13.1 14.1 15.1 16.1 17.1 18.1 자료 : Bloomberg, 하이투자증권 1
BMS 와경쟁하고있는 Merck 의움직임기대 면역관문억제제의대표주자는 BMS 의옵디보와 Merck 의키트루다다. 지난해옵디보가불과출시된지 4 년만에 49 억달러 ( 약 5.3 조원 ) 을달성하며면역관문억제제 1 위, 키트루다가 38 억달러 ( 약 4 조원 ) 으로 2 위를기록하였다. 불과 16 년만해도옵디보와키트루다의격차가있었으나, 지난해키트루다의성장이돋보였다. 적응증은옵디보가 12 개로키트루다 9 개대비많지만 2016 년옵디보폐암 1 차치료제임상에서부진한효과를보였다. 키트루다는폐암 1 차치료제승인을받았다. BMS 는경쟁자 Merck 로부터점유율 1 위를공고히하고자, Nektar 와최대규모의계약을맺은것으로보인다. 제약전문리서치기관 EvaluatePharma 는 2022 년옵디보와키트루다가 2022 년 2 위, 3 위항암제가될것으로예측했으며, 두품목의 22 년매출액 ( 옵디보 99 억불, 키트루다 95 억불 ) 과점유율 ( 각각 5%) 을유사하게전망하였다. 그만큼박빙이될것으로예측하고있다. 여기서 Merck 의움직임이궁금해진다. Merck 의키트루다는옵디보대비병용하고 있는면역항암제의수가적다. 키트루다도 Nektar 의인터류킨 2 와병용연구를하고 있으나, Nektar 는이미 BMS 와계약을체결하였다. 만약, 인터류킨 2 와유사하거나더나은물질이있다면, 병용연구시작으로향후계약까지체결할수있을것으로기대한다. 제넥신의하이루킨은최초의 hyfc 를이용한 First-in-class 제품이며, 인터루킨 7(IL-7) 을가지고전세계유일하게임상을진행중에있는제품이다. 인터류킨 2 대비과면역이안되는선천적인특징을갖고있어안전성이뛰어나다. 또한, 제넥신은 2016 년말자궁경부암백신 188E 와키트루다의병용요법공동연구협약을체결하여, Merck 와우호적인관계를갖고있다. 과거한미약품과사노피도문론계약체결의주요인은품질 ( 효능, 기술등 ) 이나, 사노피와복합신약판권계약 ( 12 년 ) 및한미-사노피복합신약허가신청 ( 13 년 ) 등우호적인관계를맺고있었다. Merck 외면역관문억제제의후발주자빅파마들도하이루킨에관심을보일것으로예상된다. 하이루킨은건강한환자대상고형암임상 1 상완료되어, 조만간발표할수있을것으로보이며, 암환자대상 1b 상에진입할수있을것으로전망된다. 만약, 하이루킨이면역관문억제제와병용으로공동연구를시작하여긍정적인데이터를도출한다면제 2 의 Nektar 가될수있을것으로기대한다. 제넥신은자회사네오이뮨텍의지분을약 25%( 지분옵션미포함 ) 보유하고있으며, 하이루킨전체적응증의약 70% 의권리를가지고있는것으로알려져있다. 2
< 그림 3> 2022 년항암제글로벌상위 5 개품목 순위제품명성분회사명비고 글로벌매출 ($m) CAGR 글로벌점유율 2016 2022 2016-22 2016 2022 1 Revlimid lenalidomide Celgene Immunocodulator 6,974 14,197 13% 7% 7% 2 Opdivo nivolumab BMs + Ono PD-1 mab 4,735 9,912 13% 5% 5% 3 Keytruda pembrolizumab Merck + Otsuka PD-1 mab 1,402 9,509 38% 1% 5% 4 Imbruvica ibrutinib AbbVie + J&J BTK inhibitor 2,218 7,499 23% 2% 4% 5 Ibrance palbociclib Pfizer CKD 4 & 6 inhibitor 2,135 7,074 22% 2% 4% < 그림 4> 옵디보를바짝따라붙은키트루다매출 < 그림 5> 옵디보와키트루다의적응증비교 ($ mn) 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 - Keytruda Opdivo '14 '15 '16 '17 옵디보 키트루다 1 비소세포성폐암 1 비소세포성폐암 2 호지킨림프종 2 위선암 3 위암 3 호지킨림프종 4 비호지킨림프종 4 췌장암 5 간세포암 5 편평상피암 6 전이성대장암 6 전이성대장암 7 전이성흑색종 7 전이성흑색종 8 전이성신세포암 8 요로상피세포암 9 전이성요로상피세포암 9 경부편평상피암 10 경부편평상피암 11 편평상피비보세포폐암 12 요로상피세포암 자료 : GlobalData, 하이투자증권 < 그림 6> 면역관문억제제분야별병용물질 3
< 그림 7> 면역관문억제제출시품목현황 제품명성분명계열판매사적응증 평균가격 (1 년기준, $) FDA 허가 여보이 (Yervoy) impilimumab CTLA-4 BMS 흑색종 120,000 2011.03 키트루다 (Keytruda) pembrolizumab PD-1 Merck 옵디보 (Opdivo) nivolumab PD-1 BMS, Ono 흑색종, 비보세포폐암, 두경부암, 직장암, 호지킨림프종, 방광암 흑색종, 비소세포폐암, 전이성신세포암, 신장암, 호지킨림프종, 방광암, 두경부암 150,000 2014.09 143,000 2014.12 테센트릭 (Tecentriq) atezolizumab PD-L1 Roche 비소세포폐암, 방광암 150,000 2016.05 바벤시오 (Bavencio) avelumab PD-L1 Pfizer 메켈세포암, 방광암 156,000 2017.03 임핀지 (Imfinzi) durvalumab PD-L1 Astrazeneca 방광암 180,000 2017.05 4
하이루킨이란 하이루킨은제넥신의미국법인자회사네오이뮨텍 (NeoImmuneTech, NIT) 의신약파이프라인이다. 최초의 hyfc 를이용한 First-in-class 제품이며, 인터루킨 7(IL-7) 을가지고전세계유일하게임상을진행중에있는제품이다. 현재국내건강한환자대상으로임상 1 상을완료하였다. T 세포의숫자를증가시키는방법에는 2 가지가있는데, 1) 외부에서증식해서재주입하는방법 ( 예, CAR-T) 과 2) 내부에서 T 세포가증식할수있도록해주는방법 ( 예, IL-2 나 IL-7 ) 이있다. 2) 번방식으로는현재 IL-2 가유일하게허가가되었다. 그러나, IL-2 는치료방법이고통스럽고부작용이심하며, 암치료효과가미미하다고알려져있다. IL-7 은싸이토카인신드롬을일으키지않아안전하지만, 제품공급이어려워임상진행이어렵다는단점을가지고있다. 제넥신은이러한 IL-7 의단점을엔지니어링을통해해결했으며, 반감기가몇시간밖에되지않아 8 번주사해야했던단점을 hyfc 를통해 1 회주사로효과가있다. 지난해말제넥신은하이루킨을 I-Mab 에중국전역판권을 5.6 억달러 ( 약 6,000 억원, 계약금 130 억원 ) 으로기술수출하였다. Hyfc(Hybrid Fc) 는제넥신이보유한지속형항체플랫폼기술이다. < 그림 8> 네오이뮨텍파이프라인현황 자료 : 제넥신, 하이투자증권 5
< 그림 9> 옵디보와병용하는면역항암제 병용물질기전적응증 1 Brentuximab vedotin CD30 Mab MMAE conjugate 6 studies in Hodgkin&non-Hodgkin lymphoma 2 BMS-986016 Anti-Lag3 MAb 3 studies in solid & haem tumours 3 BMS 986016 or urelumab Anti-Lag3 MAb or anti-cd137 Mab Giloblastoma 4 Urelumab Anti-CD137 Mab 3 studies in solid tumours, B-cell lymphoma&bladder cancer 5 Mogamulzumab CCR 4 Mab 3 studies in solid tumours 6 Varlilumab Anti-CD27 Mab 2 studies in solid tumours & B-cell lymphomas 7 DS-8273a Anti-death receptor 5 Mab 2 studies in melanoma & colorectal cancer 8 Pomalidomide +/- elotuzumab TNFa inhibitor +/- SLAMF7 Mab 2 studies in multiple myeloma 9 Epacadostat IDO1 inhibitor 2 studies in solid tumours 10 BMS-986205 IDO1 inhibitor Select mailgnancies 11 Indoximod IDO1 inhibitor Melanoma 12 ABT-399 c-met Mab-cytotoxic drug conjugate Solid tumours 13 Motolimod and cetuximab TLR 8 agonist and EGFr Mab Head and neck cancer 14 BMS-986012 Anti-fucosyl-GM1 Mab SCLC 15 Glembatumumab vedotin GPNMB Mab-auristatin E conjugate Melanoma 16 BMS-986148 Anti-mesothelin Mab-cytotoxic drug conjugate Solid tumours 17 ALT-803 lgg Fc Mab-IL-15 fusion protein NSCLC 18 Cabiralizumab CSF-1R Mab Select mailgnancies 19 Bevacizumab Anti-VEGF Mab Ovrian cancer 20 Bevacizumab and pemetrexed or erlotinib or cizotinib VEGFr Mab and chemo agent or EGFR TK inhibitor or ALK, c-met&ros1 kinase inhibitor 21 BMS-986156 Anti-GITR Mab Solid tumours 22 Lirilumab Anti-Kir Mab MDS 23 Elotuzumab SLAM7 Mab Multiple myeloma 24 Interferon-gamma Interferon-gamma Solid tumours 25 26 BMS-986179 Anti-CD73 Mab Multiple myeloma 27 BMS-986178 Ox40 Mab Solid tumours 28 ABBV-368 Ox40 Mab NSCLC/ head and neck 29 Ramucirumab Anti-VEGF receptor 2 Mab Gastric cancer or gastroesophageal junction region cancer 30 interleukin 2 IL-2 Renal cancer 31 Daratumumab CD38 Mab Solid tumours 32 Oregovomab CA125 Mab Epithelial cancer of overian, tubal or peritoneal origin 33 NKTR-214 CD122-biased immunostimulatory cytokine Solid tumours 34 ABBV-927 Undisclosed Immunotherapy Solid tumours 35 JTX-2011 Anti-Icos Mab Solid tumours 36 Andecaliximab MMP-9 inhibitor Mab Gastric cancer or gastroesophageal junction region cancer 37 BMS-986207 Anti-Tigit Mab Solid tumours 38 Dinutuximab Anti-EGFT Mab NSCLC 39 ABBV-428 Anti-CD40 Mab Solid tumours 39 X4P-001 CXCR 4 antagonist Renal cancer NSCLC 주 : 항체와사이토카인만포함. 2017 년 5 월기준 6
< 그림 10> 키트루다와병용하는면역항암제 병용물질기전적응증 1 Epacadostat IDO1 inhibitor 6 studies in solid tumours 2 Trastuzumab-DM1 Anti-human epidermal growth factor Mab-DM1 maytansinoid conjugate 5 studies in breast, oesophageal and gastric cancer 3 Bevacizumab VEGFr Mab 4 studies in glioblastoma, renal, ovarian, melanoma&nsclc 4 Cetuximab EGFR Mab 3 studies in colorectal and head&neck cancers 5 Ipilmumab CTLA4 Mab 3 studies in melanoma, NSCLC&renal cancer 6 Interferon alfa-2b Interferon alpha 3 studies in melanoma and cholagiocarcinoma 7 Interleukin-2 IL-2 2 studies in renal cancer & melanoma 8 MK-4166 GITR Mab Solid tumours 9 Indoximod IDO inhibitor Melanoma 10 Glembatumumab vedotin GPNMB Mab-auristatin E conjugate Melanoma 11 Ramucirumab VEGFr 2 Mab Select mailgnacies 12 Rituximab Anti-CD20 Mab Lymphoma 13 Necitumumab EGFr Mab NSCLC 14 Enobiltuzumab Anti-B7-H3 Mab Select mailgnancies 15 GSK3174998 Anti-OX40 Mab Solid tumours 16 Ublituximab + TGR-1202 Anti-CD20 Mab+PI3K-delta inhibitor CLL 17 MK-1248 GITR inhibitor Solid tumours 18 PV-10 Immunostimulant Melanoma 19 Mirvetuximab soravtansine Anti-FOLR1 Mab-DM4 maytansinoid conjugate Ovarian, pertoneal, falloplan tube or endometrial cancer 20 AFM13 Anti-CD30&CD16A NK-cell TandAb Hodgkin lymphoma 21 Margetuximab Her2 Mab Gastroesophageal junction or gastric cancer 22 IMP321 Soluble Lag3 dimer Melanoma 23 APX005M Anti-CD40 Mab Melanoma 24 sephb4-has Ephrin B4 HAS fusion protein Bladder cancer 25 MK-4280 Lag3 Mab Solid tumours 26 Demcizumab DLL 4 Mab Solid tumours 27 GSK3359609 ICOS Mab Solid tumours 28 Recombinant EphB4-HAS fusion pephrin B4 HAS fusion protein NSCLC/head and neck 29 Resimmune/radiotherapy Diphtheria toxin-bivalent antibody conjugate/radiomelanoma 30 AM0010 IL-10 Solid tumours 31 Recombinant interleukin-12 IL-12 Solid tumours 32 MK-7684 Undisclosed Solid tumours 33 IMM-101 Immunomodulator Pancreatic cancer, colorectal cancer, lung cancer, melanoma, breast cancer, sarcoma 주 : 항체와사이토카인만포함. 2017 년 5 월기준 7
최근 2 년간투자의견변동내역및목표주가추이 ( 제넥신 ) 108,000 88,000 68,000 48,000 28,000 16/02 16/05 16/08 16/11 17/02 17/05 17/08 17/11 18/02 주가 ( 원 ) 목표주가 ( 원 ) 일자투자의견목표주가 ( 원 ) 목표주가 대상시점 평균주가대비 괴리율 최고 ( 최저 ) 주가대비 2018-2-21 NR Compliance notice 당보고서공표일기준으로해당기업과관련하여, 회사는해당종목을 1% 이상보유하고있지않습니다. 금융투자분석사와그배우자는해당기업의주식을보유하고있지않습니다. 당보고서는기관투자가및제 3 자에게 E-mail 등을통하여사전에배포된사실이없습니다. 회사는 6 개월간해당기업의유가증권발행과관련주관사로참여하지않았습니다. 당보고서에게재된내용들은본인의의견을정확하게반영하고있으며, 외부의부당한압력이나간섭없이작성되었음을확인합니다. ( 작성자 : 허혜민 ) 본분석자료는투자자의증권투자를돕기위한참고자료이며, 따라서, 본자료에의한투자자의투자결과에대해어떠한목적의증빙자료로도사용될수없으며, 어떠한경우에도작성자및당사의허가없이전재, 복사또는대여될수없습니다. 무단전재등으로인한분쟁발생시법적책임이있음을주지하시기바랍니다. 1. 종목추천투자등급 ( 추천일기준종가대비 3 등급 ) 종목투자의견은향후 12 개월간추천일종가대비해당종목의예상목표수익률을의미함.(2017 년 7 월 1 일부터적용 ) - Buy( 매수 ): 추천일종가대비 +15% 이상 - Hold( 보유 ): 추천일종가대비 -15% ~ 15% 내외등락 - Sell( 매도 ): 추천일종가대비 -15% 이상 2. 산업추천투자등급 ( 시가총액기준산업별시장비중대비보유비중의변화를추천하는것임 ) - Overweight( 비중확대 ), - Neutral ( 중립 ), - Underweight ( 비중축소 ) 하이투자증권투자비율등급공시 2017-12-31 기준 구분매수중립 ( 보유 ) 매도 투자의견비율 (%) 93.1 % 6.9 % - 8