신데렐라를꿈꾸는식물들 천연물은지구상에존재하는동 식물등의생물자원으로부터유래한산물을의미하며, 천연물신약이라함은천연물성분을이용하여연구개발한의약품으로서조성성분, 효능등이새로운의약품을말한다. 고대로부터의술은약초와항상결부되어펼쳐져왔다. 약초라는의미로사용되는 허브 는푸른풀을의미하는라틴어 Herba 에어원을두고있으며, 고대국가에서는향과약초라는뜻으로이말을썼던것이현대에와서는 잎이나줄기가식용과약용으로쓰이거나향과향미로이용되는식물 을 herb 로정의한다. 천연물유래의약은동 서양을막론하고각민족의역사와함께발전하여오늘날까지전승되어오고있는귀중한자산이다. 특히한국, 중국, 일본, 베트남등동양각나라에서는문화적, 사회적, 역사적특성을지니고발전하여오늘에이르고있으며한국과중국에서는이러한천연물을기원으로하는약을한약이라하여국민의건강을유지시키고증진시키는데크게기여하고있다. 정부의자체분석결과천연물을이용한건강관련제품의연간시장규모는 40조원을상회할것으로추산된다고발표했다. 근래화학공업의비약적인발전과더불어합성의약품으로대표되는현대의약품에있어서심각한부작용의발현이나과도한개발비용등으로인한치료및개발의한계로천연물유래의약품에많은관심을가지고있다. 특히 21세기는고령인구의증가, 자연친화적사회환경과의식의변화에따라천연의약품에많은관심을가지게되고더나아가서는한약으로대표되는천연약물이인류보건향상에커다란기여를할것으로생각된다. 21세기의의학모형은치료형에서예방형으로변화할것이며, 사람들은자연으로의회귀를염원하여천연약물을더욱선호하게될것이다. 실제로최근들어세계각국에서는천연물을이용한신약개발을중요한연구테마로삼고있으며국제적으로식물약특허신청건수가크게증가하는추세이다. 유럽공동체는천연물의약품을입법화하여심사, 허가하고있으며미국 FDA는식물복합처방약물에대한임상연구를받아들인상태다. 국제의약시장에서천연물의약품의연간판매액은 400억달러에달한다. 매년평균 15% 의이상의성장률로발전하고있는것으로천연물질연구개발의경제성과성장가치는상승하고있다. 이밖에자국의전통의약및식물자원에대한자국이익이증대됨에따라지구상에존재하는모든동식물광물등이갈수록중시되면서약물자원에대한연구가부각되고있다. 실제로뱀독에서얻은고혈압치료제, 도마뱀침에서나온당뇨병치료제, 버드나무껍질추출물에서얻은해열제등글로벌시장에서크게성공한천연물신약사례는적지않다. 대표적인예가로슈의조류인플루엔자치료제 Tamiflu 이다. 전세계를공포에몰아넣었던조류독감의치료제는바로중국토착식물인스타아니스 - 1 -
추출성분으로개발됐다. 항암제 Taxol 도태평양산주목에함유된물질이주성분이다. 바다달팽이의일종인청자고둥에서비롯된진통제 Prialt 도시판 6개월만에 6,000만달러매출을올린것으로유명하다. 국내에서도쑥에서추출한 eupatilin을주성분으로하는동아제약의위염치료제 스티렌 과 SK케미칼의관절염치료제인 조인스 가천연물신약으로대표적이다. 실제로천연물신약과관련해세계적으로임상이진행되고있는항암제만 54종에달한다. 특히미국은 2000년천연물신약개발규정을따로제정해시행하고 3~5년간독점권도부여하는등정부차원의지원을아끼지않고있다. 미국국립보건원 (NIH) 산하국립암연구소의 David J. Newman박사는최근 Journal of Natural Products 를통해 지난 25년동안미국에서개발된신약중 70% 이상이자연에서얻은물질이주성분 이라는분석결과를내놓아이같은움직임에더욱힘을실었다. 현재한국은신약개발에쏟는자본규모와후보물질연구수준에서선진국과큰차이가있다. 한국 37개상장제약사의전체연구개발비는 3,000억원을약간상회하는수준으로이는세계 50위권제약사의연구개발비에해당한다. 이때문에전문가들은천연물신약개발을한국에적합한발전전략으로평가하고있다. 이와관련해정부는 2016년기준생명자원분야 7위권진입을목표로현재 2만여종의공인자원수를 10만종으로확대하고신생물자원도 1,000종이상확보할계획이다. 천연물의약품연구개발사례 천연물신약연구개발은신약 1건개발시전세계적으로연간 1~2조원의매출과매출의 20~50% 의순이익창출이가능한높은투자효율성을가진고부가가치산업이다. Bristol-Myers Squib 사에서는 Taxus 속식물 ( 주목 ) 로부터개발된항암제 Taxol 로연간 12억달러 ( 약 1조 4천억원 ) 이상의매출액을실현하고있다. 브라질산뱀독성분인 Teprotide를기초로하여개발된고혈압치료제인 ACE억제제(Captopril) 는연간 20 억달러 ( 약 2조 4천억원 ) 이상의매출을올리고있다. 일본의 Sankyo 제약사에서는미생물로부터혈중콜레스테롤저하제 Compactin (mevastatin) 을개발하여연간 1,000 억엔 ( 약 1조원 ) 이상을수출하고있다. 독일에서는은행잎으로부터혈액순환장애치료제를개발하여연간 20 억달러 ( 약 2조 4천억원 ) 이상의매출액을실현하고있다. 다양한생물종은신약개발의보고이자기초자원이다. 생물다양성의경제적가치는날이갈수록높아지고있으며, 오늘날사용하고있는의약품의 50% 정도는천연물에서유래한것이다. 선진국에서는이미전세계에분포하는자원식물에대한경제적효용가치를평가하여보다다양한식물종의확보에주력하고있으며, 이들로부터신기능성의약품소재를분리생산하는체계적인개발정책을펼치고있다. 한국은전통의약에대한정보및인프라가풍부하다고평가되고있다. 전통의약에대한역사가오래되었고, 우수연구자들의노하우및기술, 제약회사의생산시설등을갖추고있으나천연물신약개발에서는아직미흡한상태이다. 최근전통약물 - 2 -
로부터신약을개발하고자하는인식확산으로천연물에대한관심이집중되고있지만, 정부및민간의연구개발투자규모는미약한실정이다. 2001년천연물신약연구개발분야연구개발비는 30억원으로정부전체연구개발비중 0.07% 에불과하다. 주요제약사의연구개발비투자는매출액대비약 5% 수준 ( 선진국은 15~20%) 으로투자규모가작은편이다. 2002년천연물신약관련허가제도가개선되었는데, 신속허가및시판후임상제도도입, 임상기준특화, 일반약리, 흡수 분포 대사 배설등에관한자료면제등으로신속한연구개발을촉진하는방안이마련되었고, 동의보감등 12개기성한약서를의약품집으로인정하여독성, 안정성에대한자료제출을완화시켜주어신약개발시자료제출에대한부담을덜어주고있다. 천연물신약중동아제약 ( 주 ) 에서개발한스티렌캅셀 ( 애엽성분유래위점막보호제 ) 은식품의약품안전청으로부터 2006년 6월천연물신약으로허가를받았다. 스티렌은서울대학교이은방교수가애엽에함유되어있는 flavonoid 중 eupatilin이항궤양효과가있음을발표하였다. 동아제약 ( 주 ) 연구소는의약품으로서의개발가능성을검토하기위하여 1995년 5월이은방교수와의공동개발을위한계약을체결하여본격적으로연구에착수하였다. 애엽추출물은 eupatilin이외의 jaceosidin과같은다른유효성분이있음을밝혀냈으며, 또한 eupatilin 단독에의한약효보다애엽추출물의약효가효과면에서더우수한것으로확인이되었다. 또한유효성분을고농도로함유하는추출물의제조방법을확립하였다. 1995년부터 2001년까지보건복지부보건의료기술진흥사업의지원을받아개발이계속되었다. 1997년 1월에임상시험용의약품제조에대한품목허가를식약청에서취득하여적응증확대에대한연구를시행하였다. 2000년 8월에후기 2상임상시험결과를발표하고, 5개기관에서자체 IRB 통과후 3상임상시험에착수하였다. 2001년 12월에 3상임상시험을 550예를종료하였으며, 2002년 6월에식품의약품안전청 (KFDA) 으로부터신약허가를취득하였으며, 2002년 12월국내에급 만성위염치료제로시판되었다. 스티렌은약 180억원의연구비가투자되었으며, 이중정부지원금은 6년간약 8억 5천 7백만원을지원받았다. 1994년부터약효및독성스크리닝을개시하여 2002년발매까지약 9년의개발기간이소요되었다. SK케미칼 ( 주 )/SK제약( 주 ) 에서개발한조인스 ( 생약복합제, 관절염치료제 ) 는식품의약품안전청으로부터 2001년 7월천연물신약으로허가를받았다. 정부의 보건의료기술연구개발사업 자금을지원받는등 9년여의연구개발끝에, 지난 2000년 1 월공포된 천연물신약개발촉진법 에따라 조인스 개발에성공하였다. 골관절염환자를대상으로한임상시험에서, 조인스는볼타렌 (diclofenac 서방정 ) 과동등한정도의진통작용을보였으며, 부작용발현율은볼타렌 37.1% 인데비해조인스는 19.2% 로유의적으로적었다. 또한임상 2상시험에서는위약대조군에비해유의한진통효과와위약과유사한부작용발현율을나타내어, 매우안전하고진통효과가우수한것으로나타났다. 동물실험에서조인스는뛰어난항염, 진통효과를보였을 - 3 -
뿐만아니라, 토끼의연골조직배양을이용한시험에서연골분해를억제하는것으로나타났다. 또한 collagenase로유발한토끼의골관절염모델에서도우수한관절조직보호효과를나타내었다. Diclofenac이 10mg / kg에서심각한위궤양을유발한동물모델시험에서도조인스는 2g/ kg의고용량에서도궤양을유발하지않았고, 5일간의반복투여시험에서도 2g/ kg /day의용량에서도궤양을유발하지않아매우안전한약물임을증명하였다. 기전연구에서는 5-lipoxygenase, aggrecanase의효소작용저해와 TNF-α 발현을억제하는것으로나타났다. 생물자원의주도권확보전쟁 최근유전자원 1) 및전통지식 2) 의국제적보호문제가세계지식재산권기구 (WIPO) 를비롯하여세계무역기구 (WTO), 생물다양성협약 (CBD) 등각종국제기구에서활발히논의되고있다. 개도국들은유전자원및전통지식이지식재산권으로인정되어야하며, 자국의유전자원및전통지식이선진국에의해약탈되어특허화, 상품화되고있으므로이에관한국제적보호장치를마련해야한다고주장하고있다. WIPO 에서는 2001년부터 유전자원 전통지식 민간전승물보호에관한정부간위원회 를구성하여현재까지제8차회의를개최하였으나, 선진국과개도국간의입장차를좁히지못하고있다. 전통의약관련유전자원및전통지식은그고부가가치성과시장성으로인하여동분야의핵심적인논의사안으로부각되고있다. 천연물의약의세계시장규모는 2002년약 2000억달러로추산되며, 매년평균 10% 이상의성장률을나타내고있다. 유전자원및전통지식을보호해야한다는기본적인취지에는대다수의국가들이동의하는입장이나, 구체적인방법론등에서는각국의이해관계에따라상이한입장이며, 개도국과선진국간의첨예한대립이지속되고있다. 전통의약자원및이에관한전통지식이풍부한반면기술적은상대적으로취약한인도, 중국, 콜롬비아, 브라질등의개도국들은유전자원및전통지식의강력한보호를주장하며, 출처공개 3), 사전동의 4) 및이익공유 5) 를반영한법적구속력이있는국제규범의도입을주장하고있다. 미국, 일본, 유럽연합등선진국들은유전자원, 전통지식보호의기본적인취지에는동의하나기존의지식재산권틀을벗어나지않는범위내에서보호되어야한다는입장이다. 각국의유전자원및전통지식을문헌화및데이터베이스 1) 유전자원 (Genetic resources) : 실질적또는잠재적으로이용및보존가치가있는생물자원 2) 전통지식 (Traditional knowledge) : 전통적으로계승되어온모든지식을총망라하는개념 3) 출처공개 (Disclosure requirement) : 유전자원이나전통지식을활용한발명의경우부당한특허를방지하기위해그출처를특허출원서에공개하자는개념 4) 사전동의 (Prior informed consent) : 유전자원및전통지식의접근및활용은그자원및지식이귀속되어있는국가또는공동체의승인을얻은후에야가능하다는개념 5) 이익공유 (Benefit-sharing) : 유전자원및전통지식은그자원및지식이속한공동체에서수세대에걸친활용이개발의노력이이미포함되어있으므로이를활용한발명에따른이익은해당공동체와적절하고정당하게공유되어야한다는개념 - 4 -
화하여이를특허심사시신규성및진보성판단을위한검색가능한선행기술로활용하고있다. 출처공개문제는발명자의발명의지를저하시키고, 사전동의및이익공유문제는지재권제도가아닌당사국간의사적계약을통해해결할수있으므로법적구속력이있는국제규범의도입을반대하는입장이다. 우리나라는개도국에비해전통지식과유전자원이상대적으로풍부하지않고, 이를활용한생명공학및천연물의약등관련산업의진흥을도모해야하는입장이다. 우리나라의식물자원은약 4,000 여종이고이중우리나라특산식물은 407종이나, 중국의경우약 20,000종이상을보유하고있다. 우리나라는전통약물에관한많은노하우를보유하고있고, 천연물의약분야는외국에비해상대적으로우수한과학기술연구기반및인력인프라가구축되어있다. 국제적논의사안별로우리나라에유리한입장을반영하고, 국내관련산업의발전에도움이될수있는방안을마련하고있다. 전통의약관련전통지식 DB구축등으로우리나라유전자원및전통지식에대한국제적보호장치를마련하고, 이를천연물의약분야연구기관에서활용케함으로서천연물의약 R&D를지원하고있다. 천연물의약의시장성증가와전통지식보호에관한국제적관심고조에따라천연물신약개발을위한 R&D 투자비용증대, 효율적이고객관적인 R&D 계획수립및평가관리, 연구결과물의특허권리화및제품화등다각적인대응방안의마련이필요하다. 미래의신데렐라를위한제언 세계적으로신약의연구개발을주도하고있는국가는미국, 영국, 스위스등 10 개국가이다. 현재시판중인주요신약들이이들국가에집중적으로분포되어있다. 이가운데미국이절반을차지하고있고, 상위 20개기업이전체개발중인신약의 30% 를보유하고있다. 다국적제약기업들은독점적신약을세계시장에공급함으로써막대한수익을얻고이러한수익을다시연구개발에재투자하는선순환구조를통해신약개발경쟁력을강화하고있다. 자본력과기술력을앞세운이같은공격적인시장지배력확보추세를감안할때중 단기적역량확보를견인할수있는특단의국가지원대책이없을경우세계시장진입단계에있는우리나라의제약산업은글로벌시장에서입지가점차좁아질것으로예측된다. 신약개발은고부가가치제품과산업재산권을확보할수있기때문에수입대체는물론기술및제품수출에기여할있다. 현재연구개발중인신약후보도출및임상개발과제의수요를반영한향후 10년동안의단계별대규모신약개발정부지원을시작해야한다. 20여년동안정부와민간이노력한신약개발이매년글로벌신약이라는신데렐라로탄생하기를기대해본다. 경주대학교박진한교수 - 5 -