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1 신약개발과정과임상시험 1. 신약의정의및개요 2. 신약개발 3. 신약개발과정 1 신약후보물질을도출하기위한탐색 2 전임상시험 (Pre-Clinical Trial) 3 임상시험허가신청 (IND: Investigational New Drug Application) 4 임상시험 (Clinical Trial) 5 신약허가신청 (NDA: New Drug Application) 6 시판, 시판후사용성적조사혹은시판후안전성조사 (PMS: Post-Market Surveillance) 4. 임상시험단계 1 제1상임상시험 (Phase 1) 2 제2상임상시험 (Phase 2) 3 제3상임상시험 (Phase 3) 4 제4상임상시험 (Phase 4) 5 기타임상시험단계 : 제0상임상시험 (Phase 0) 6 연구자주도임상시험 7 요약 5. 우리나라의임상시험현황

2 1. 신약의정의및개요 신약이란약사법제2조8항이정의하는다음의의약품을말한다. 화학구조나본질조성이전혀새로운신물질의약품또는신물질을유효성분으로함유한복합제제의약품으로서식품의약품안전청장이지정하는의약품을말한다. 1) 이미허가된의약품과수화물, 이성체, 염류등을변경한경우는화학구조또는본질조성이전혀새로운신물질의약품에해당하지않으며, 자료제출의약품에해당한다. 2) 임상시험이목적하는것은신약 (New Drug) 개발과새로운치료법탐색이다. 우리나라의의약품임상시험관리기준 (KGCP) 은임상시험을의약품에한정하여규정하고있지만 FDA가규정하는 GCP는새로운치료법확립까지임상시험의범위안에두고있다. 오늘날의임상시험의절차가확립되기까지인류는수많은시행착오를거쳤다. 특히임상시험에참여하는피험자를어떻게보호할것인가에대한문제가윤리적으로가장중요한이슈였다고할수있을것이다. 이를보장하기위해현재확립된임상시험절차는임상시험에참여하는피험자의안전을최우선의목적으로하고있으며그절차가더욱복잡하고정교해지는양상을보이고있다. 전세계적으로임상시험의활성화가요구되는이유는임상시험이제약산업발전에필수적이기때문이다. 세계적인신약 1개품목은자동차를 3백만대이상생산한것과같은순이익을창출한다. 2002년한국신약개발연구조합 (KDRA: Korea Drug Research Association) 이신약 1개품목개발의경제적인효과를분석한결과에따르면 100대글로벌신약품목당평균매출액은 1조원이며이중순이익은 3천억원정도로이는국내 5대완성차업계의 2001 년순이익과비슷하다. 또한신약은개발이후 20년이상독점적인특허권을보호받기때문에수출을통해더높은부가가치를창출할수있다. 따라서많은제약회사들이부가가치를극대화하고개발비용을절감하기위해다국가임상시험에참여하고있다. 우리나라는잠재구매력 3) 이매우크고, 저렴한임상비용과대형병원집중에의한관리가용이하며양질의인력과의료수준이높다는긍정적인배경을바탕으로다국적제약사들의국내임상시험이증가하고있다. 2. 신약개발 1970년대에약 2억 3천만달러였던신약연구개발비는 200년대에들어약 8억 68백만달러로급속히증가한다. 이러한연구개발비급증원인중에하나는연구개발과정에서연구대상인사람과동물에대한권익과복지의보장을국가나사회적으로요구하는정도의수준이매우높아졌기때문이다. 4) 또한과학의발전으로인간의수명이연장되면서그에따른질환이증가하고있으며신약을필요로하는사람들이급속히증가하는것역시연구개발비증가의원인이된다. 1) 약사법, 개정. 2) U. S. FDA 에서는 21 CFR 310 에서신약을정의한다. 3) 경제성장, 노령화, 특정질환, 질환의서구화등. 4) 최병인, 생명과학연구윤리, 지코사이언스, 2009, p.89. 1

3. 신약개발과정 1 신약후보물질을도출하기위한탐색 (Discovery) 탐색단계에서는의약학적개발목표 ( 목적효능, 작용기전등 ) 를설정하여개발대상물질을선정한다. ⅰ. Target ID 설정 ⅱ. 생물학적분석 (Biological Assay) : 화학적구조합성 ⅲ. In Vitro Screening ⅳ.

3 3. 신약개발과정 1 신약후보물질을도출하기위한탐색 (Discovery) 탐색단계에서는의약학적개발목표 ( 목적효능, 작용기전등 ) 를설정하여개발대상물질을선정한다. ⅰ. Target ID 설정 ⅱ. 생물학적분석 (Biological Assay) : 화학적구조합성 ⅲ. In Vitro Screening ⅳ. 구조변경 (Structure Modifications) : 동물모델을이용한생물학적분석 ⅴ. In Vitro/ In Vivo Screening ⅵ. 후보물질도출 2 전임상시험 (Pre-Clinical Trial) 이과정은사람에대한후보물질의안정성과효과를확인하기전에동물모델을대상으로생화학적실험을수행한다. ⅰ. 전임상유효성평가 (Pre-Clinical Efficacy Evaluation) 제제학적연구 (Formulation Study) 1 : 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의형태 일반약리연구 (Pharmacology Study) : 여러장기의기능에미치는효과에대한프로필연구 약동학적연구 (PK: Pharmacokinetics) : 흡수, 분포, 대사, 배설에대한연구 약력학적연구 (PD: Pharmacodynamics) : 주요약리작용의프로필연구 ⅱ. 전임상안전성평가 (Pre-Clinical Safety Evaluation) : 유효성평가에의해효과가어느정도입증된시험약을대상으로수행한다. 제제학적연구 2 독성연구 (Toxicity Study - Single/Multiple, Special) : 혈중농도와독성의관련성 ADME(Absorption, Distribution, Metabolism, Extretion) 2

4 3 임상시험허가신청 (IND: Investigational New Drug Application) 5) 전임상시험을통해후보물질의안전성 ( 독성 ) 과유효성이검증되면사람을대상으로하는연구를수행하기위해식약청에임상시험허가신청을한다. 우리나라에서는 2002년 12월에 3년간의준비기간을거쳐 IND가처음시행되었으며이를 임상시험계획승인제도 로명명하고있다. 약사법제26조의4 규정 ( 임상시험계획의승인등 ) 및같은법시행규칙을개정하고 2002년 12월 3일에 의약품임상시험계획승인지침 을제정함으로서 IND가탄생하게되었다. 이제도는 IND과신약허가신청 (NDA) 을구분하지않고품목허가범주에서임상시험을관리함으로서미국, EU등과의통상마찰이발생하고혁신적인신약도입이지연되었던문제를막기위해시행되었다. 이를시행한구체적인목적은다음과같다. 첫째, 의약품임상시험진입을용이하게함으로서신약개발기반을구축하기위함이고둘째, 다국가공동임상시험을적극유치하여국내임상시험수준을향상시키고해외의신약개발기술을습득하기위함이며, 셋째우리나라의약품임상시험및신약허가제도를국제적기준과조화시키고다국적제약기업의투자를활성화하여세계적인수준의제약산업을육성하기위함이다. 6) 현재우리나라는 KFDA에서의 IND와 IRB에서의시험기관허가승인을동시에하고있다. 4 임상시험 (Clinical Trial) 이단계는전임상시험을거친물질의효과와부작용을 사람을대상으로시험 하는단계이다. 시판허가전의 3단계와시판후임상시험까지포함하여총 4단계로구분한다. 5 신약허가신청 (NDA: New Drug Application) 7) 사람을대상으로임상시험이성공적으로마치게되면시험결과를식약청에제출하여신약으로시판허가를신청하게된다. NDA는의약품등의안전성, 유효성심사에관한규정으로, 적응증에대한임상적유의성을평가한임상시험성적관련자료를제출한다. 여기에는국내, 해외의 PK, PD, 용량반응 (Dose Response), Safety, Efficacy 정보가포함된다. 6 시판후사용성적조사혹은시판후안전성조사 (PMS: Post-Market Surveillance) PMS는시판전에수행된제한적인임상시험에서파악할수없었던희귀하거나장기적인이상반응을추적하는조사이다. KFDA에서는이를의무적으로시행하도록규정하고있으며제4상임상시험으로분류되기도하고 PMS로따로분류되기도한다. 이단계에서발견한이상반응으로인해의약품판매를철회하기도한다. 5) U. S. FDA 에서는 21 CFR 312 에서 IND 를정의한다. 6) 한국희귀의약품센터, 7) U. S. FDA 에서는 21 CFR 314 에서 NDA 를정의한다. 3

이상의단계를도식화하면다음과같다. Fig. Biotech Drug Discovery Process (Data from Pharmaceutical Research Medical Association, 2003) 수많은후보물질을대상으로수행하지만의약품으로시판되는비율은약 0.001~0.0001% 정도로, 임상시험중의실패율은매우상당하다. 4.

5 이상의단계를도식화하면다음과같다. Fig. Biotech Drug Discovery Process (Data from Pharmaceutical Research Medical Association, 2003) 수많은후보물질을대상으로수행하지만의약품으로시판되는비율은약 0.001~0.0001% 정도로, 임상시험중의실패율은매우상당하다. 4. 임상시험단계 KFDA는임상시험을수행하는각기관 (Site) 에대해각시험단계에대한승인기준을개별적으로가지고있다. 즉, 전체임상시험단계를수행할수있는기관도있으며제1상임상시험은가능하지만제3상임상시험은수행하지못하는기관도있다. 이는기관이보유하고있는각종의료장비및설비와수용할수있는피험자의수에따라결정된다. 1 제1상임상시험 (Phase 1) : 임상약리시험소수의건강한지원자를대상으로하며대상시험질병의위험도가높은경우환자를대상으로수행하기도한다 ( 항암제, HIV 치료제등 ). 시험약의 Tolerance와 PK/PD 상의특성을확인하기위한시험이며치료적인목적을갖는시험이아니다. 인간을대상으로하는첫단계의시험이다 (FIH or FTH: First In Human Trial). 4

6 ⅰ. 이단계에서검토하는내용은다음과같다. 인체에서의약리작용검토 부작용검토 내약용량 ( 안전하게투여할수있는투여량 ) 의범위결정 : Phase 1에서는투여상한선을결정하며투여용량은 Phase 2에서결정한다. PK 확인 환자를대상으로하는경우유효성의가능성타진 ⅱ. Phase 1 시험은투여용량에따라 a와 b단계로구분하기도한다. Phase 1a : 단일용량상승시험 (SAD: Single Ascending Dose Study) 단독용량을투여한후안전성과내약성확인 더높은용량을투여하면서최대내약용량을확인 PK 특성파악 Phase 1b : 다중용량상승시험 (MAD: Mautiple Ascending Dose Study) 반복용량투여시평형상태혈장농도 (Steady-State Plasma Concentration) 에대한자료를얻는것이목적 ⅲ. 시험디자인 Double Blind Placebo-Controlled Study: 위약대조를반드시포함한다. 일반적으로 5~10명의피험자가한그룹으로지정된다. 내약용량이적은그룹을확정한후투여량을증가한다 (Dose Escalation). 전임상시험에서획득한 ADME 데이터로부터생리학적모델 (PK/PD Model) 변수를예측, 산출하고필요한피험자의수를최소화한다. ⅳ. 특징 탐색시험 의뢰자 (Sponsor) 보다는연구자 (Investigator) 중심연구 생물학적분석기술이중요하다.( 천연물의경우분석이불가능하여 Phase 1이면제되기도한다. 2 제2상임상시험 (Phase 2) : 치료적탐색임상시험환자에있어서시험약의유효성과안전성을평가하여신약으로서의가능성과최적용량, 용법을결정하고치료효과를탐색하기위한시험이다. 시험하고자하는의약품이적용될대상질환환자를대상으로수행된다 (First in Patient Study). ⅰ. 이단계에서검토하는내용은다음과같다. 약리효과확인 적정용량및용법결정 부작용검토 5

7 ⅱ. Phase 2 시험은 a와 b단계로구분된다. 전기제2상임상시험 (Phase 2a) : Pilot Study 약효확인, 작용시간및유효용량검토 허가의핵심이되는단계 (phase 2b, 3) 가아니며효과의증거를찾는것이목적이다. 따라서반드시허가기관이인정하는변수를사용하지않아도되고, 설계측면에서도여러가지디자인사용이가능하며, 피험자수도통계적검정력에의해결정하지만디자인에따라현실적이유를반영하여결정이가능하다. 후기제2상임상시험 (Phase 2b) : Pivotal Study 약효입증, 용량-반응양상검토, 최적의용량및용법결정 Phase 3와함께허가의핵심이되는단계이다. 따라서변수는허가기관에서인정하는검증된것을사용해야하고, 임상시험디자인은일반적으로평행군시험으로설계되며, 환자수는통계적검정을통해결정된다. ⅲ. 시험디자인 Double Blind Placebo(or Active Drug)-Controlled Study: 위약대조를기본으로수행하며활성약대조는참고사항으로수행한다. 일반적으로 30~100명의피험자가한그룹으로지정된다. 3개이상의 Dose Test를권장한다. ⅳ. 특징 탐색시험 ( 추정시험 ) 치료약물로서의가능성 (Benefit/Risk) 을추정하기위한주요단계 다양한 Efficacy Endpoint의분석으로임상시험의성공가능성향상 : 어떤 Endpoint 를 Primary로해야하는지결정한다. PD(Efficacy, Safety) 변화를약물농도로설명가능해야한다. 3 제3상임상시험 (Phase 3) : 치료적확증임상시험가장규모가큰임상시험으로, 유효성에대한추가정보및확증적자료를확보하는시험이다. 다수의환자에있어서시험약의안전성과유효성을대조약과비교, 검토하여유효성을확인하고시판시의 Label을확정하기위한단계이다. 피험자수가많기때문에다국가, 다기관연구로수행되는경우가많다. ⅰ. 이단계에서검토하는내용은다음과같다. 이전까지의전임상및 Phase 1, 2에서얻은지식을종합하여임상시험을설계하고수행하며임상시험약의효과여부를통계학적으로검증한다. ⅱ. Phase 3 시험은다음과같이정의할수있다. Pivotal Study : 허가의핵심이되는단계 Long Term Study : 다른단계에비해장기적으로진행된다. Additional Study for Regimen : 다른약물과병용했을때의효과를확인한다. 6

8 ⅲ. 시험디자인 Double Blind Active Drug(or Placebo)-Controlled Study : 활성약대조를기본으로수행하며위약대조는참고사항으로수행한다. 일반적으로 100~300명의피험자가한그룹으로지정된다. ⅳ. 특징 확증시험 ( 검증시험 ) 치료약물로서의실제사용에있어서필요한 Label 정보를완성하는단계 통계적타당성을확보하기위한많은환자수가요구되는단계 4 제4상임상시험 (Phase 4) : 치료적사용임상시험 NDA 승인후에시행되는임상연구로목적은다음과같다 특수약리작용검색 ( 약리기전연구 ) 약물사용이이환율 8), 사망률등에미치는효과검토를위한장기간의대규모추적연구 Phase 3에서얻은자료의보완을위한추가연구 : 예상하지못한부작용등 시판전임상시험에서검토되지못한특수환자군에대한임상시험 새로운적응증탐색 : 이와관련된예로, Minoxidil은고혈압치료제로개발되어시판되었으나시판후에탈모방지에대한적응증을발견하여, 적응증확대임상시험을수행하였다. 시판후회수된약물의예 Natalizumab : 다중경화증을적응증으로시판된이약물은 2004년에시판되어 3 개월동안유통되었으나부작용으로진행성백색질뇌증 (Progressive Leukoencephalopathy) 이발견되어회수되었다. Valdecoxib : 관절염을적응증으로시판된이약물은 2001년에시판되어 2005년까지 41개월동안유통되었으나심근경색증 (MI: Myocardiac Infartion) 이발견되어회수되었다. Dexfenfluramine : 비만을적응증으로시판된이약물은 1996년에시판되어 1007 년까지 16개월동안유통되었으나심장판막질환 (Valvular Heart Disease) 이발견되어회수되었다. 5 기타임상시험단계 : 제0상임상시험 (Phase 0) 탐색임상, 미량임상으로불리는 Phase 0는동물실험을마친신약후보물질로본격적인인체실험을실시하기전에, 소수 (10명내외 ) 의피험자를대상으로낮은용량 ( 기존약물양의 0.01% 에해당하는양 ) 으로약물을투여하는예비임상시험이다. Phase 0 수행으로인해임상시험의효율성을높기고피험자의안전성을높일수있다. 국내에서는 2008~2009년에걸쳐연세대학교세브란스병원핵의학과이종두교수팀이양전자단층촬영 (PET) 진단용신약후보물질을각각 12명의유방암환자에게투여해시행한임상시험이유일한 Phase 0이다. 8) 일정기간동안에있어서이환자수의특정한인구수에대한비율. 질병에걸려있는지여부를판정하기곤란하므로정확한수를내기는어렵다. = 이병률, 발병률. 7

9 6 연구자주도임상시험연구자주도임상시험은허가를받기위한시험이아닌, 의약품혼합사용등이미시판된의약품의효과를확인하기위한임상시험이다. 7 요약이상의내용을정리하면다음과같다. Phase 1 Phase 2 목적 안전성검토 내약성평가 PK/PD 정의 / 서술 약물대사와상호작용조사 치료효과추정 단기유효성 / 안전성검토 목표적응증에대한탐구 후속시험을위한용량추정 치료확증시험을위한시험설계, 평가항목, 평가방법에대한근거제공 내용 용량-내약성임상시험 안전용량범위와부작용확인 체내약물동태검토 약효의가능성검토 1a: SAD 1b: MAD 용량-반응탐색임상시험 소수의환자에서의비교적단기간에걸친초기임상시험 2a: 약효확인, 유효용량검토 2b: 약효입증, 유효용량확인, 유효성및안전성의균형검토 Phase 3 안전성, 유효성재확인 임상적용을위한 Risk/Benefit의상대평가근거제공 용량과반응에대한관계확립 효과에대한검증 무작위배정에의한용량-반응임상시험 유효성확립을위한적절하고잘통제된임상시험 이환율 / 사망률을위한임상시험 충분한환자에서유효성및안전성확립 대조군을이용한비교임상시험 대규모임상시험 Phase 4 (PMS) 시판후안전성조사및추가임상시험 일반또는특정대상군 / 환경에서 Risk/Benefit에대한이해 흔하지않은이상반응확인 추천되는용량을확인 모든시험디자인이가능 장기투여시부작용검토 안전성재확립 새로운적응증등탐색연구 대조군을이용한유효성임상시험 이환율 / 사망률에대한임상시험 부가적인평가항목에대한임상시험 약물경제학적측면의임상시험 8

10 5. 우리나라의임상시험현황 1950년대에완제의약품을수입판매했던우리나라는 1960년대에제약산업이본격적으로형성되면서해외기술도입에의존한산업구조를보였다. 1970년대에페니실린계항생제위주의합성기술을개발한이후 1980대에들어균주개량에의한고부가가치의약품발표를시작했으며 2000년대에들어항체등차세대바이오의약품개발을시작하며신약연구개발분야가활성화되기시작했으나 2007년에한미 FTA 체결로인한글로벌시장진출경쟁력에위기가찾아왔다. 9) 우리나라제약기업이신약을개발한역사는그리길지않다. 199년에 SK 케미칼의항암제선플라주가한국 FDA 승인을획득였고 ( 국산신약 1호 ), 2004년에 LG 생명과학의항생제팩티브가미국 FDA 승인을획득하였다 ( 글로벌신약 1호 ). 이후꾸준히신약을개발하며현재자국내에서직접신약개발을하는세계 10위의신약개발국이되었다. Fig. 국내제약회사의신약개발현황 (2010) 국내신약개발에는평균 10.5년이소요되며 R&D 비용으로평균 430억원이투입되는것으로나타났으며이신약들의 2008년총매출액은 786억원이었다. 이중상업적으로성공한것으로인정하는제품은동아제약의스티첸과자이데나, 유한양행의레바넥스, 부광약품의레보비르등을꼽는다. 그러나레보비르가 200억원으로가장많은매출을올린데반하여그외의신약들은연매출액이 100억원에도미치지못하고있으며제품시판자체를하지않는제품도있다. 이처럼국산신약매출액은저조한실정으로상업적성공을위한혁신적신약개발이필요하다. 10) 특히 2009년에는국내에서개발된신약이전혀없는것으로나타나국내제약산업에위기가오고있다는분석도나오고있다. 11) 9) 한국신약개발연구조합, ) 생명공학정책연구소, 신약개발비 1 조원진실인가? 국내신약개발 R&D 활성화를위한신약개발현황및신약개발비분석보고서,

(2009년) 임상시험단계별로는 3상이 151건으로가장많았으며 1상이 84건, 2상이 83건의순으로나타났다.

11 이처럼신약개발이활성화되지못하고있는반면에다국적제약회사들이참여하는국내임상시험증가율은상당한수준이다. Fig. 임상시험증가율 이미아시아에서는최고수준의임상시험진행율을기록하고있으며현재에는다국가임상시험건수가국내임상시험건수보다앞서있다.(2009년) 임상시험단계별로는 3상이 151건으로가장많았으며 1상이 84건, 2상이 83건의순으로나타났다. 특히다국가임상시험에있어서, 신약개발초기단계임상시험인 Phase 0~2 임상시험비율이 2006년 18.5% 에서 2009년 36.1% 로매년증가추세에있는것으로나타났으며, 이는국내임상시험기관의의료전문인력과시설등인프라와임상시험의질적수준이점진적으로국제적경쟁력을갖추어가고있는것으로풀이된다. 12) Fig. 연도별의약품임상시험승인현황 11) 파이낸셜, 국내신약개발지난해 0 건, ) KFDA, 의약품임상시험현황분석,

Introduction : 용어정의 실험 ( 實驗, experiment), 시험 ( 試驗 test, trial,.), 연구 (Research) : 현상이나결과를설명하기위한증거 / 객관적사실 (evidence) 을찾는과정 v Evidence-based Medicine 근

신약개발과임상시험 (Clinical Trials in New Drug Development) 여창우 인제의대약리학교실부산백병원임상약리과해운대백병원임상약리학과부산백병원 Clinical Trial Center Introduction : 용어정의 실험 ( 實驗, experiment), 시험 ( 試驗 test, trial,.), 연구 (Research) : 현상이나결과를설명하기위한증거