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1 제 1 장임상연구윤리와임상시험관리기준및 IRB 1.1 임상연구와피험자보호의역사 신약을비롯한새로운치료법이상용화되기위해서는그개발과정에서인간의내적 외적환경을의도적으로조작하는 인간에대한시험 을피할수없다. 때문에인간을대상으로하는시험은 의학의진보를위한필요악 이라고도불린다. 근대의학의기초가형성되었던 18 세기, 의학적관찰의대상은주로시료원에수용된빈민들이었다. 당시개발된새로운치료법들은먼저빈민을대상으로시험된뒤 시민 에게활용되었다. 이처럼인체시험의희생자는사회적약자였는데, 가장극단적인사례는제2 차세계대전종전후뉘른베르크 (Nuremburg) 법정에서밝혀진나치독일의군진의학이다. 당시군사재판기준으로성립된뉘른베르크강령 (The Nuremburg Code) 은나치의생체실험을범죄로규정하면서, 인체시험은적어도 피험자의자발적동의가선행되어야만정당화될수있다 고명시하였다. 또하나의대표적으로사회적약자에대한인체시험은 1932년미국 Alabama 주의 Tuskegee 마을에서흑인매독환자 399명을대상으로치료없이자연경과를관찰키위해장기추적관찰을시행한 Tuskegee Syphilis Study로이는미국보건성에서허가되어 1972년까지연구가지속된예이다. 비윤리적인체시험에대해서 1964년세계의사회에서는헬싱키선언을채택하게되고이선언은 의학적연구에있어서, 과학이나사회의이익보다피험자의권익을우선한다 는원칙을세웠다. 그러나이것은어디까지나의사의양심에기대하는자주적규칙이었다. 한편 1959년에서 60년대초에발생한신약의부작용으로전세계적으로 10,000여명의기형아출산의악몽을야기한 Thalidomide 약화 ( 藥禍 ) 사건은 1962년미국에서키호버 -해리스 (Kefauver-Harris) 수정약사법 ( 修正藥事法 ) 을발표하게된계기가되었고, 이는의약품의유효성과안전성을입증하기위한임상시험의필요성을강조함으로써결과적으로신약개발에있어서인체시험즉임상시험의중요성과나아가야할방향을제시하였다. 당시미국의임상시험은대량시험이손쉽고시험군이비교적균일한집단인죄수들의 동의를얻어 시행하는방법이성행하였으며, 임상시험이증가함에따라임상시험의윤리문제는점차그문제의식이증가하게되었다. 1960년대에이르러많은비윤리적인체시험이사회에폭로되기시작하였으며, 그대표적인예는다음과같다. 1963년에는국립유태인만성병병원에서암세포를입원자들에게극비리에주사한사건이폭로되었으며, 간염백신개발을위해정신지 - 1 -

2 체아시설에수용된아동들에게간염바이러스를접종한윌로부르크실험 (1956년) 이사회를들끓게하였다. 1973년에폭로된타스키기연구는 1932년부터 25년간에걸쳐매독검사양성인흑인남성 399명에게위약 (placebo) 을투여하고매독의장기증상을추적관찰하였다. 이윽고 1974년미국에서는인간을대상으로하는시험을규제하는 국가연구규제법 (National Research Act) 이미국국회를통과하여제정되었다. 이법의제정은관련학계전문가, 비의학자를포함한 피험자보호를위한국가위원회 (National Commission) 가보건교육복지성의후원을받아임상시험에관한기본정신과가이드라인을정하게되었고, 이가이드라인은세계의사회의 Helsinki 선언과같이의학전문가와비의학자를포함하는임상연구윤리위원회 (GCP규정의임상시험심사위원회 : Institutional Review Board) 가각연구기관의시험계획을심사하도록규정하였다. 이에따라 1975년동경세계의사회의선언내용에도 ( 임상연구에대한 ) 독립위원회의심의 를요구하는조항이추가되었다. 이후 IRB 제도는 정당한인체시험 의모델로서세계각국에서채택되었다. IRB 제도는사회적약자를대상으로밀실에서시행되던실험적연구를공개적토론의장으로끌어내고단지과학성만을추구하는비윤리적인시험을수행할수없도록하는기능을하게되었다. 과거의학자들의양심을믿는자주적규칙에의존하던의학연구윤리제도에 동료 (peer review) 및외부전문가심사 라는안전장치가도입된것이다. 1981년에는미연방법으로의약품임상시험기준 (Good Clinical Practices, GCP) 이법제화되었다. 신약임상시험의윤리성과과학성을담보하기위해임상시험의뢰자, 연구자, 피험자, 정부등관련제당사자의책무와임상시험절차를규정한이기준은이후세계각국에서임상시험관리의표준으로채택되고있다. 1.2 인간을시험대상으로하는임상연구의윤리적원칙 인간피험자에관한윤리적원칙들중가장잘알려진것은 1978년미국의 생물의학적 행동학적연구에있어서인간피험자보호를위한국가위원회 (National Commission) 가정부에제출한벨몬트리포트 (The Belmont Report) 이다. 여기서제시된세가지윤리적원칙들, 즉인간존중, 선행, 정의의원칙은임상연구에관련된다양한시행착오의교훈들을집대성한것으로서, 오늘날인간을시험대상으로하는모든연구에서필수적인윤리적원칙으로받아들여지고있다. 이세가지원칙에의거하여임상연구의윤리적문제들을개괄해보도록한다

3 1.2.1 인간존중의 원칙 인간존중 (respect for persons) 의 원칙은 인간 존엄성의 존중과 개인 자율성 (autonomy) 의 존중, 그리고 자율성이 저하된 인간에 대한 특별한 보호를 내용으로 한다. 이 원칙이 지켜지기 위해서는 연구자가 피험자에게 시험의 내용을 충분히 설 명하고 이에 근거한 자발적 동의를 얻는 것이 무엇보다 중요하다. 충분한 설명에 근거한 동의 (informed consent) 란 세 가지 요소, 즉 정보, 의사결정능력, 자발성을 전제로 한다. 첫째, 피험자는 연구과정, 연구목적, 예상되는 위험과 이득, 시험에서 제시된 방법 이외에 선택할 수 있는 다른 치료법, 참여거부권과 중도탈퇴권 등에 관한 충분한 정보를 제공받아야 한다. 둘째, 피험자는 제공된 정보를 이해할 능력이 있어야 한다. 만일 피험자가 문맹이거나 어린아이라면 연구자는 문서동의서 대신 말이나 그림을 통해서 정보를 전달한 뒤 동의를 구해야 한다. 단, 피험자가 미성년 자, 정신지체자, 말기환자, 혼수상태인 경우에는 피험자의 이익을 가장 잘 대변할 수 있는 대리인이 연구참여여부를 결정할 수 있다. 셋째, 승낙은 반드시 자발성에 근거해야 한다. 피험자는 연구참여여부를 결정하는 데 있어서 강압이나 부당한 강 요를 받아서는 안된다. 또 죄수나 군인 등 취약한 처지에 놓여있는 사람들은 암묵 적 압력하에 있는 것으로 간주되어야 하고, 이들을 연구에 참여시킬 때에는 특별한 주의가 필요하다. 그러나 피험자가 동의 능력이 없거나 피험자의 동의를 얻는 것이 불가능 할 경 우로서, 피험자의 적법한 대리인으로부터 동의를 얻을 시간이 불충분하며 응급상황 의 경우에는 시험심사위원회의 계획서 승인하에 치료목적의 시험약을 사용하는 것 이 용인된다 선행의원칙연구자는피험자에게주어지는위험 / 이득의평가 (risk/benefit assessment) 를통해예측가능한해악과이득을따져보아야한다. 이때단지신체적 심리적고통이나상해만이아니라모든가능한해악이고려되어야하며, 개인적이득만이아니라연구를통해얻을수있는사회적이득도고려되어야한다. 위험 / 이득평가를수행할때에는다섯가지기본규칙이사용된다. 첫째, 피험자를야만적, 비인간적으로대우하는일은어떤경우에도정당화되지않는다. 둘째, 위험은최소화되어야한다. 가능하다면인간을피험자로사용하지말아야한다. 셋째, 상당히심각한해악이우려되는연구에피험자를사용할경우에는그연구가피험자에게직접적으로이득이된다거나피험자가자원의의사를명백히밝혔다는근거가제시되어야한다. 넷째, - 3 -

4 사회적으로취약한사람들을피험자로동원할때에는그에합당한근거가제시되어 야한다. 다섯째, 피험자로부터동의를구하는과정에서연구참여에따르는위험과 이득이상세하게공개되어야한다 정의의원칙연구에참여하는피험자들은공정하게선정되어야한다. 사회계층, 나이, 성별, 학력, 출신지역, 종교등의특성을이유로대상자선정이편파적이어서는안된다. 또한연구자가선호한다는이유로특정대상을이득이많은연구에참여시키거나, 연구자가혐오한다는이유로특정대상을위험한연구에참여시켜서는안된다. 그러나아이보다는어른을피험자로우선선발하는것, 수용시설에있는정신지체자나죄수들은특별한경우를제외하고는피험자로선발하지않는것등이정의의원칙의일례일수있다. 질병이나사회경제적조건때문에이용당하기쉬운상태에처해있는피험자를선발하는것은옳지못하다. 마찬가지로시설에수용되어이미정신적으로약해진사람에게과중한부담을지우는것은사회윤리상옳지못하다. 비치료적인연구일수록사회적인짐이적은사람들을피험자로채택해야한다. 1.3 임상시험심사위원회와의약품임상시험관리기준 위와같은윤리적원칙을관철시키는제도적장치로서임상시험심사위원회 (IRB) 제도와임상시험의상당부분을차지하는신약개발관련임상연구에대한규제로서의약품임상시험관리기준이전세계적으로보편화되어있으며, 국내에서도 1995년 10 월부터시행되어의무화되고있다 임상시험심사위원회임상시험심사위원회는인간을대상으로하는생물의학적연구와그임상응용에있어서의료윤리에관한사항을심의하는의료기관내자율기구로서생물학, 의과학의발전과정에서발생하기쉬운연구 업적지상주의를인권및생명존중의차원에서엄중하게감시하는제도적장치이다. 본위원회는 헬싱키선언 에명시된 피험자의인권옹호, 정보에근거한동의, 위험 / 이득의예측 원칙에따라연구계획서와치료조건등을심의하고지속적으로모니터링한다. 오늘날세계각국에서원용하고있는 IRB 의원형은 1974년미국 국가연구규제 - 4 -

5 법 에서등장하였다. 이제도의기본적인구상을받아들여 1975년세계의사회 동경선언 은인체시험에관한 독립위원회의심의 를선언하였다. 또 선언 은 본선언의정신을준수하지않는논문의투고를받아들여서는안된다 고명시하였다. 이에따라국제적인의학잡지들은논문심사기준에 임상시험심사위원회 ( IRB) 의승인이필요하다 는조항을삽입하고있다. 미국의 GCP 규정및현재세계적기준이되고있는 ICH-GCP 가이드라인에따르면 IRB 의역할은임상연구계획서및피험자동의서의검토와이에따른시험개시승인, 승인한연구의지속적인모니터링, 연구계획및피험자동의절차상의변경승인, 위원회활동기록의보존이다. IRB 의위원구성조항은 1 적어도 5인이상, 1 개분야이상의전문가로구성할것, 2 남녀혼성으로할것, 3 의 치 약계전문가가아닌위원을 1인이상포함할것, 4 해당기관에종사하지않는위원을 1인이상포함할것, 5 심사과정에서필요에따라위원외의자문위원을활용할것등을규정하고있다. 위원회구성에있어서기관내인사나의치약학계인사, 특정성별의영향력을배제하고자하는정신에의해위원구성의다양성을요구하고있다. IRB 가임상연구계획서를심의할때계획서의윤리적인측면만이아니라과학적타당성또한면밀히검토해야한다. 비과학적인연구를수행한다는것자체가비윤리적이기때문이다. 따라서 IRB 는임상연구자의적합성, 계획서의타당성, 피험자동의의취득과정에중점을두고심의를수행하는것이일반적원칙이다. IRB 가임상연구의승인검토시고려해야할사항은 1 피험자의위험을최소화하고있는가, 2 피험자가노출되는위험성의정도가기대되는이익의정도에비추어합리적인가, 3 피험자선정이공정한가, 4 동의의주체가피험자인가법정대리인인가, 5 피험자의동의를올바른방식으로얻는가, 6 안전을보장하는모니터링장치가적절한가, 7 프라이버시보호의장치적절한가등이다. IRB 와의관계에서임상연구절차를살펴보면, 연구자와의뢰자가협의하여작성한계획서 ( 기존연구정보자료 <IB; Investigator's Brochure>, 연구계획서, 연구참여동의서, 증례기록부등을포함 ) 를연구자가 IRB 에제출한후승인을받으면연구자는계획서에따라임상연구를수행하는데, 계획서에주요한변경 ( 피험자에게위험이가중되는변경 ) 이필요한경우에는 IRB 의재승인을받는다. 연구자는계획서의승인시첨부된조건에따라정기적으로중간보고를하며, 심각한부작용이발생한경우에는 IRB 에신속히보고함과동시에개발중인의약품의시험의경우는의뢰자를통해정부기관에보고하고이후연구를계속할것인가에대해서 IRB 및정부부서와협의를해야한다. 한가지특기할사항은피험자에최소한의위험성만이존재하는단순한임상시 - 5 -

6 험의경우에는별도로신속심사규정을적용하고있다는점이다. 단순한시험의경우에는이같이복잡한심의과정을거쳐임상연구의지연을초래하는것은바람직하지못하기때문이다. IRB 심의의적용범위는임상연구를규제하는기관의가이드라인에따라일정하지않다. 미국의 NIH 는 HHS의연구기금을받는인체연구 를의무화하고있다. 반면미국의FDA 는 HHS의기금수혜여부를불문하고시험적약품, 기구 (investigational drugs and devices) 를포함하는연구 로규정, 비등록품의경우 모든임상연구 에, 등록의료품의경우 새로운적응증을개척하는연구, 기존에연구된바없는환자집단을대상으로한연구, 승인용량을훨씬초과하는용량을사용하는연구, 부작용의빈도를측정하는연구, 장기간대규모환자를대상으로하는연구 에적용토록하고있다. 그러나, 세계의사회는적용범위를 인간피험자를포함하는모든생물의학적연구 로하고있고, WHO의경우에도모든생물의학적연구 (Biomedical Research) 는 IRB 의심의를기본으로하고있어서구선진국에서는모든생물의학적연구는 IRB 심의의적용대상으로취급하고있으며, 국내에서도이러한방향으로점차임상연구의 IRB 심의가확대되고있다 의약품임상시험관리기준의약품임상시험관리기준 (GCP) 은 1981년미연방법으로제정된이후세계선진각국의임상시험관리기준으로채택되어왔으며, 최근에각국의 GCP규정을세계적으로표준화하는작업이이루어져 1997년 ICH-GCP기준이공표되어있고국내의경우는 1995년부터시행한 KGCP를시행하였으며 2001년 1월부터기존임상시험관리기준을 ICH-GCP기준에적합하도록수정하여새로운 KGCP 기준이시행되고있다. 이기준은임상시험에참여하는피험자들의권리와안전을보호하고임상시험과정과임상시험결과의과학적인타당성, 정확성과신뢰성을보장하는것을목적으로한다. 흔히의약품임상시험관리기준과동의어로쓰이는 GCP(Good Clinical Practices) 라는용어는 1970년대후반미연방식품의약청 (FDA) 이제정한신약의제조및판매허가와관련된일련의법안들, 즉임상시험의뢰자의책무, 임상연구자의책무, 임상시험심사위원회의역할과책무, 피험자의보호와동의등에관한규정안들을총칭하는비공식적인용어로부터유래한것이다 ( 표 1.1)

7 표 1.1. F DA 의 임상시험 관리기준 ( G C P) 가이드라인 내 용 연 도 임상시험심사위원회 (IRB) 의역할과의무 피험자동의의취득 임상연구자의의무 개발기업과모니터의의무 현재 대부분의 국가에서는 신약 후보 물질이 합성 개발되면 우선 신물질의 물리 화학적 성질 조사, 동물실험을 통한 일반 약리작용을 검색하고 독성시험등의 비임 상시험을 의약품안전성관리기준 (GLP: Good Laboratory Practices) 에 따라 실시한 다. 그 결과 신후보의약품의 안전성과 유효성이 예측되면 임상시험의뢰자 ( 제약회사 ) 는 사람을 대상으로 하는 임상시험 실시허가를 얻기 위하여 후보물질의 성분, 동 물실험결과, 임상연구자의 경력, 임상시험 계획 등의 서류를 F D A 에 제출하며, 이러 한 IND(Investigational New Drug) 심사과정을 통과한 후 임상시험을 시작 할 수 있으며, 이후부터 임상시험 전 과정은 IND 관련 기준과 GCP기준의 적용을 받게 된 다. 즉, 신약 임상시험 의뢰를 받은 임상시험기관 및 임상연구자는 의약품임상시험관 리기준에 적합하게 임상시험을 실시해야 한다. 임상시험은 개념상으로 제 1 상 ( 임상약 리상 ), 제 2 상 ( 임상연구상 ), 제 3 상 ( 임상시험상 ) 으로 실시되며, 제 3 상시험과 허가에 필 요한 각종 임상연구를 마쳐 시험약의 안전성과 적응질환에서의 효능이 입증되면 제 조판매허가를 받게 되며 이때부터 우수의약품 제조관리기준 (GMP, Good Manufacture Practices) 에 따라 제조, 시중에 판매된다. 의약품 임상시험관리기준은 원칙적으로 제약기업, 의료기관, 임상시험참여의사 및 관련 연구진이 준수해야 하는 규정으로서, 의약품 제조나 수입, 품목허가 혹은 변경허가 신청과 관련한 임상시험성적 자료수집을 위해 실시하는 모든 임상시험에 적용된다. 단, 인체에 직접 사용되지 않는 의약품의 경우 적용 대상에서 제외된다. 1.4 국내임상연구윤리제도의현황과문제점 우리나라에서는의사협회에서임상연구의경우 Helsinki 선언준수가권장되어 왔으며 2001 년까지별도의지침이공표되지않았다. 정부에서는 1987 년보건복지부 가 의약품임상시험관리기준 을공표하였으나수용여건미비등으로시행을미루다 - 7 -

8 가관련규정의재정비를거쳐 1995년 10 월 1일부터전면시행하였다. 이에따라국내의신약임상시험은과거의답습적인임상시험형태에서선진국형태로의전환이이루어지기시작하였고, 임상시험평가기술과임상시험여건도급속하게변화하였다. 이후 1997년 ICH-GCP 가이드라인공표에따라국내 KGCP의내용도대폭수정되어 2001년부터새로운기준을적용하고있다. 대한의학협회는 2001년 4월 19 일 Helsinki선언과별도의 ' 의사윤리지침 ' 을제정하고 11 월 15 일이를공표하여, 그내용에임상연구의 GCP준수에관한내용을포함하고있다. 90년대후반부터국내임상시험은 KGCP시행에따라질적향상이급진전하였으나 GCP 개념에적합한임상시험경험이일천하여아직까지많은오류가반복되고있다. 특히문화적인거부감때문에피험자의동의취득이사회적문제로대두되는경우가많다. 동서양의문화적차이를단시일내에극복한다는것은어려운일이지만, 신약 신기술개발이라는공동의이익을위해사회전체가노력을기울여야할것이다. 양질의새로운의약품과기술을신속하게공급하는일은인류복지를위한것일뿐아니라막대한외화를절감할수있는길이기도하기때문이다. 한편, 인간피험자를대상으로하는학문적관심의임상연구또한 IRB 검토의필요성이인식된지오래되었으나, 의료기관내이러한포괄적기능을수행하는 IRB 의설치는최근의일이다. 1989년가톨릭대학교병원에임상연구위원회가처음설치되었으며, 이후 년에주요대학병원에 IRB 가설치되었다. 그러나아직도많은 IRB 는짧은경험, 우리의문화적배경및사회여건등으로선진국의 IRB 같은역할을수행하지는못하고있는형편이며, 상당수의대학병원의 IRB 의경우아직도신약등의허가와관련한임상연구의검토에머물고있는경우가많아 IRB 의기능이전반적으로미흡한실정이다. IRB 운영에는세단계의수준이있다. 첫째, 인체시험일반을용인할수있는가이드라인 ( 기준 ) 을결정하는정책적수준과그와관련하여해당기관의자율적인정책결정수준, 둘째, 그기준의타당성에대해정기적으로체크하고발전시켜야하는수준, 셋째, 신청서가제출된개개의구체적인시험계획을심의하는실무적수준이그것이다. 이같이 IRB 는인체시험일반의원리원칙으로부터임상적기술혁신 ( 예 : 유전자치료, 개인의유전정보와관련한연구등 ) 이나유병율통계 치료효율의변화등상황에따른기준의수정, 개별적인시험계획의검토에이르기까지를담당하는종합적인사회적의사결정시스템이다. 그러나현재국내에서운영되고있는대부분의 IRB 는실무적수준의 IRB 운영뿐이다. 정책적수준과이를정기적으로체크하는수준의 IRB 운영체계가미흡하고, 각 IRB 의운영을발전적으로리드해가는조직체가결여되어있는상태이어의학계자체적으로이러한기능을수행할조직을 - 8 -

9 갖는것이매우중요하다고생각된다. 다행히, 최근이러한변화를위해국내 IRB 관련전문가들이국내 IRB 제도의정착및향상을위해 2002년 3월 IRB 협의회 ( 대한임상연구심의기구협의회 ) 를 대한의학회 내설립하고, 자율적인가이드라인의제정및국내 IRB 운영및위원의전문성교육등을추진하고있다. 한편, 2000년대에들어서면서체세포핵이식, 줄기세포, 유전자치료등의새로운연구영역의발전에따른임상연구는 9 0 년대의신약임상시험과관련한연구윤리에더폭넓은윤리적문제를포괄하고있어국내사회적관심을끌기시작하였으며, 이와관련한임상연구의허용범위등에대한사회적찬반논란을거듭한끝에보건복지부는 " 생명윤리및안전에관한법률 " 을 2004년 1월에공표하고 2005년부터이법률을시행하였다. 그러나, 국내의 " 생명윤리및안전에관한법률 " 은미국의 1974년 National Research Act와는달리인간을대상으로하는모든연구를포괄규제하는것이아니고줄기세포, 유전자연구등일부사회적논란이되어온영역의연구에국한된규제법안이었고, 이법률에서정하는기관생명윤리위원회 (IRB) 는 GCP기준에서의 IRB 구성 / 운영과일치하지못하는즉, 글로벌화한운영방식을갖지않아시행초기부터국내연구기관및의료기관에많은혼선을야기시켜왔다. 더욱이, 연구윤리, 연구진실성문제로 2005년후반부터 2006년에걸쳐우리사회와과학계에충격을안겨준체세포핵이식연구관련황우석사건은기존의우리의생명윤리의식의제고와관련제도들의포괄적인정비의필요성이제기되었고정부는현재 ' 국가생명윤리심의위원회 를통하여통합적인개정방안을마련중에있어국내에서도신약임상시험, 줄기세포, 유전자연구등의제한된부분을넘어선임상연구전반에걸친발전된연구윤리제도를구축, 정착해나갈시점이온것으로기대한다. 아래에는 90 년대후반국내 GCP 가시행되고있던시점에서도임상연구가제대 로이루어지지않아사회적물의를빚었던예를적어본다. 이에대해독자는자신 의윤리기준하에서각기생각해보기바란다. 사례 1 경기도소재 Y 및 K정신병원은 H제약에서해외로부터수입에의해신약허가를받기위한정신분열증치료제 디스피리돈, 레모노라이드 등 2 가지신약에대한임상시험을의뢰받고 Y병원은입원환자 28명, K병원은입원환자 69명을대상으로신약임상시험을마쳤으며, 그보고서가식품의 - 9 -

10 약품안전청에신약허가신청자료로제출되었다. 그러나해당임상시험은피험자선정및동의과정에의혹이제기되었다. 두병원의임상연구자는 환자나보호자에게임상시험에관한동의를받았다 고주장하였으나, 식품의약품안전청의실사과정에서환자 보호자의자발적동의없이임의로시험동의서가작성된혐의가드러났다. 정신분열증환자를대상으로하는임상연구의경우동의취득은어떠한과 정을거치는것이합리적인가? G C P 규정에의한의약품임상시험에있어연구자의의무는무엇인가? 사례 2 서울 Y병원 P교수는중국산일본뇌염생백신의국내수입허가를받기위한 K제약으로부터임상시험을의뢰받고, 임상시험계획서를작성하여 IRB 및식품의약청의심의승인을거친후서울, 경기지역의 3개사설영아원에서 1-3 세유아 95명을대상으로임상시험을실시했다. 그러나, 이임상시험은피험자의선정등의문제가제기되었고, 의뢰인 B제약과 P교수는영아원장의동의를받았으며, 보호시설의원장이친권을대리행사할수있으므로문제가되지않는다고반론했다. 영유아가 적용 대상이 되는 백신연구에 있어서 시험대상자를 영아원 등의 보호시설에서 육아 되고 있는 어린이를 대상으로 임상시험을 시행할 수 있는가? 영유아 ( 미성연자 ) 를 대상으로 임상시험을 진행하는 경우 동의의 취득 절차 는 어떠해야 합리적인가? 1.5 참고문헌 1. 뉘른베르크강령 생명윤리및안전에관한법률. 법률제7150호. 2004년 1월 29일제정 3. 신상구. 임상시험심사위원회. 임상약리학회지 1993;1(1): 신상구. 임상시험심사위원회의설치및운영. 임상약리학회지 1994;2(2):

11 5. 신상구. 임상시험과 관련한 문제점 및 개선 방향. 대한의학협회지 1995;38(6): 신상구. 임상시험 심사위원회 (IRB) 설치, 운영의 실제. 임상약리학회지 1996;4(1): 신상구. 의약품 임상시험. 대한의사협회지 1998;41(8): 대한의사협회. 의사윤리지침. 2001년 4월 19 일 제정, 2001년 11 월 15 일 공포 9. 식품의약품안전청. 의약품임상시험관리기준. 고시 제 호. 2000년 1월 4일 10. 이정상. GCP의 개념과 역사적 배경. 임상약리학회지 제1 권 제1 호 대한임상연구심의기구협의회. IRB 설치 및 운영에 관한 가이드라인. 2003년 2월 10 일 12. NIH OPRR. Protecting Human Research Subjects; Institutional Re v ie w Bo a r d Guidebook ICH-GCP Guidance; Proceedings of the Fourth International Conference on harmonisation, Brussels, 1997, pp CIOMS (Council of International Organization of Medical Sciences) ; International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects, 1993 (1st ed.), 2002 (2nd ed.) 15. World Medical Declaration of Helsinki ; 1964 (1st ed.), 2004 (current version) 16. NAS-IOM (National Academy of Sciences - Institute of Medicine, USA) ; Guidelines for Human Embryonic Stem Cell Research,

12 제 2 장자료및안전성관리위원회 현재우리나라에서는윤리성및과학성을모두임상시험심사위원회에서평가하는것으로운영되고있으나 1장에서다루어진임상시험심사위원회에서는기관별로상설되어임상시험의주로윤리적측면에서임상시험계획및진행사항등을평가하는기구이며, 본단원에서는연구단위별로의뢰자에의해구성되어과학적측면에서임상시험자료와안전성을검토하는자료및안전성관리위원회 (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) 를소개하도록하겠다. 2.1 임상시험자료와안전성관리필요성 임상시험안전성관리 ( s a f e t y m o n i t o r i n g ) 인간피험자를포함하는임상시험에서는과학이나사회의이익에앞서피험자의권리, 안전, 복지가가장우선시되어야하므로안전성관리는모든임상시험참여자의중요한책임이라할수있다. 안전성정보는주로눈가림을유지한상태에서연구자 (investigator) 또는자료관리자 (data managers) 에의해모니터링되며, 중대하고예상하지못한모든약물유해반응은의뢰자에의해반드시정기적으로모니터링되어시험자, 심사위원회및식약청에보고하여야한다. 이때중대한유해사례 (Serious adverse events, SAEs) 는사망을초래하거나생명을위협하는경우, 입원또는입원기간의연장이필요한경우, 지속적또는의미있는불구나기능저하를초래하는경우, 선천적기형또는이상을초래하는경우를말하며, 예상하지못한약물유해반응 (Unexpected Adverse Drug Reaction) 은이용가능한의약품관련정보 ( 임상시험자자료집또는의약품의첨부문서등 ) 에비추어약물유해반응의양상이나위해의정도에서차이가나는것을말한다. 의약품안전성관련용어는임상시험관련자기본교재또는의약품등안전성정보관리규정을참고하기바란다 임상시험자료관리 ( d a t a m o n i t o r i n g ) 연구의질관리 (quality control), 중간분석으로서시험군간결과변수의비교라는두가지측면에서자료관리가필요하다. 피험자확보정도와연구계획서위반여부 (protocol deviation) 등을확인하여연구진행의질관리를한다는측면에서자료관리가필요하며, 시험에포함된투여군간의결과변수를중간분석하여안전성 (Safety), 유효성 (Efficacy), 위험- 편익 (Risk-Benefit) 등을평가하는과정역시중요

13 하다. 2.2 자료및안전성관리위원회 자료 및 안전성 관리위원회의 정의 연구의 진실성 ( i nt eg ri t y) 을 보장하고, 연구 참여자의 권리와 복지를 보호할 뿐 아니라 자료의 신뢰도를 보증하고 이해갈등관계 (conflict of interest) 를 배제하기 위 하여 일정한 간격으로 자료와 보고서를 검토하여 연구 진행 중에 연구의 과학적 / 윤 리적 진실성, 안전성을 평가하는 독립적인 평가 또는 자문기구가 필요하다. 자료 및 안전성 관리위원회는 해당 연구와 관련되지 않은 인사로 구성된 외부의 검토 위원 회로서, 기관별로 자료 관리 위원회 (Data Monitoring Committee, DMC), 독립적인 자료모니터링위원회 (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) [ICH E9(Statistical Principles in Clinical Trials), E6(GCP)], ' 모니터링위원회 (Monitoring Committee, MC)', ' 자료 및 윤리 관리위원회 (Data & Ethics Monitoring Committee, DEMC)', ' 안전성 관리위원회 (Safety Monitoring Committee)', ' 연구 모니터링위원회 (Study Monitoring Committee)' 등 다양한 명칭으로 설치 운영되고 있다. 의약품임상시험관리기준 개정안에서는 자료 및 안전성 관리위원회의 정의로서 자료모니터링위원회 (Independent Data-Monitoring Committee, IDMC 라 함은 주 기적으로 임상시험의 진행 상황, 안전성 관련 자료, 중요한 유효성 결과 변수를 평 가하고, 해당 임상시험의 계속 진행, 변경, 또는 중지를 의뢰자에게 권고하는 독립 된 위원회를 말하며, 의뢰자에 의해 조직될 수 있다. 라고 명시되어 있다. 위원회의 구성, 검토, 의사결정은 정치적, 사회적, 기관, 시장의 영향으로부터 독립적이어야 한다 자료및안전성관리위원회설치관련규정자료및안전성관리위원회설치와관련하여미국 NIH 에서는 1998년에 "NIH 보조를받거나 NIH 에서수행하는모든임상시험은수행을적절히감독하고모니터링할수있는시스템을마련하여피험자안전성및데이터의타당성과진실성을확보하여야한다." 또한 " 피험자에대해잠재적인위험성을갖는개입을하는다기관임상시험에서는반드시 DSMB를설치하여야한다." 는규정을발표하였다. 이어서 2000년에는 " 초기시험 (1상, 2상 ) 의경우에도다기관에서수행하거나, 눈가림을하거나, 고위험의개입을하거나, 취약한피험자를포함하는경우에는 DSMB를설

14 치하여야한다." 는권고를하였다. 2001년 FDA 가이드라인 (draft) 에서는 심혈관계증상등주요한유해사례가예상되거나, 사망또는중대질환을결과변수로하는대규모무작위배정임상시험에서는자료관리위원회를설치하여야한다." 라고권고하고있다. 정리하면, 모든임상시험에서는임상시험심사위원회 (IRB) 의검토를거치고자료및안전성관리계획 (Data and Safety Monitoring Plan, DSMP) 을갖추어야하며, 이중 3 상임상시험, 다기관공동임상시험, 눈가림을포함하는임상시험, 고위험의개입을시행하는경우, 취약한피험자를포함하는경우등에는자료및안전성관리위원회 (DSMB) 를설치하는것이바람직하다 ( 그림 2.1). 그림 2.1. 자료및안전성관리위원회의설치. IRB: Institutional Review Board, 임상시험심사위원회 DSMP: Data and Safety Monitoring Plan, 자료및안전성관리계획 DSMB: Data and Safety Monitoring Board, 자료및안전성관리위원회 우리나라의의약품임상시험관리기준개정안에는자료및안전성관리위원회의설치및운영과관련하여 5장임상시험의뢰자 부분에서 의뢰자는안전성관련자료와중요한유효성결과변수를포함한임상시험의진행정도를주기적으로평가하여, 해당임상시험의계속진행, 변경또는중지에대한자문을얻기위해독립적인

15 자료모니터링위원회를설치할수있으며, 이러한자료모니터링위원회는문서화된 표준작업지침서를보유하고, 회의록을문서화하여이를유지하여야한다. 라는규정 이마련되어있다. 2.3 자료및안전성관리위원회의구성 자료및안전성관리위원회 (Data Safety Monitoring Board, DSMB) 는임상전문가및임상약리학, 독성학, 역학, 통계학, 임상시험진행과정, 윤리학등다양한분야의전문가, 인류학자또는지역사회구성원을포함하는다학제적위원회로서, 연구진, 임상시험의뢰자, 대상약물제조사등과관련이없는외부인사로구성된다. 위원회의구성원수는임상시험의단계, 의학적고려사항의정도, 연구설계및자료의통계분석계획의복잡성, 위해의발생가능성에따라결정되며, 최소 3-7명의전문가를포함하는것이바람직하다. 2.4 자료및안전성관리위원회의운영 연구초기심사 ( In i t i a l m e e t i n g ) 연구초기심사에서는계획서및증례기록서, 피험자동의서의내용, 자료및안전성관리계획 (DSMP) 등을검토한다. 자료및안전성관리계획에는유해사례모니터링및보고체계, 중간보고서에포함될내용, 주요유효성 / 안전성결과변수, 중간보고서작성빈도, 통계분석방법및조기종료원칙등이포함된다 지속심사 ( S u b s e q u e n t m e e t i n g ) 초기심사이후의지속심사는공개심사및비공개심사의두가지형태로진행된다. 공개심사에서는연구수행현황, 대상자확보, 추적관찰, 연구계획서준수여부, 다기관연구의경우각기관의모니터링보고서, 대상자의기초특성, 안전성및유효성결과변수 ( 유해사례, 일차결과변수, 중간변수 ), 눈가림유지여부등을확인검토한다. 비공개심사에서는중간분석결과를검토하여연구진행, 수정 ( 예를들어, 대상자선정제외기준의수정 ), 중단또는조기종료, 연구기간연장등에대한의사결정을내리게된다 정기심사 자료및안전성관리위원회의심사는주기별로정기심사와신속심사로나눌수

16 있다. 정기심사에서는연구계획서에정의한간격에따라임상적유효성및안전성 에대하여축적된자료를정기적으로검토하고이를평가한다. 이때, 중대한유해 사례보고자료가특히중요한검토사항이된다 신속심사 의뢰자는안전성관련문제에대하여신속심사를요청할수도있으며, 자료질에 대한검토를요청할수도있다 심사의견전달 심사를끝낸후에자료및안전성관리위원회는의뢰자에게서면으로계획서수 정, 연구진행등에대한심사의견을전달한다 자료및안전성관리위원회의해산원칙적으로자료및안전성관리위원회는해당연구와이해상관관계가없는전문가를구성원으로하여의뢰자에의해구성및설치되는기구로, 해당연구가종료되면해산된다는점에서상설기구인임상시험심사위원회 (IRB) 와차이가있다. 2.5 자료및안전성관리를위한임상시험참여자의역할 자료및안전성관리위원회는연구진, 의뢰자, 임상시험심사위원회등과의충분한정보교환및의사소통을통하여연구전반에서과학성, 안전성, 윤리성을적절히관리하여야한다. 자료및안전성관리위원회에서는연구진행상황및안전성 / 유효성독립적으로평가하여연구전반에서과학성, 안전성, 윤리성을평가한다. 이를통하여임상시험참여피험자를충분히보호하면서연구설계를유지할수있도록한다. 임상시험심사위원회는윤리성에초점을두어심사를하게되며, 다른연구참여자들과의적절한의사소통이이루어져야한다. 의뢰자는 DSMB 구성, DSMB 규정마련, 의뢰자와 DS M B 의관계명시, D SM B 위원선정및임명등의임무를가진다. 연구진은 DSMB의검토 / 자문사항에대한요약문을 IRB 에제출하고, DSMB 자문사항에대해적절한시간내에서면대응하여각참여자들의의사소통이원활히진행될수있도록한다

17 그림 2.2. 자료및안전성관리를위한임상시험참여자의역할. 2.6 자료및안전성관리위원회의구성예 본장에서는자료및안전성관리위원회의구성예를제시하고자한다. 실제로자료및안전성관리위원회의의사결정으로임상시험이조기종료된예는 11 장 중간평가및조기종료 를참고하기바란다. S o u t hw e s t O nc o log y G ro u p ( SW O G ) 은미국남서부지역의항암제임상시험진행에관해정기적으로연합회의를개최하는연구모임으로, 자료및안전성관리위원회설치에대하여미국국립암센터 (National Cancer Institute, NCI) 의승인을받은후 SWOG 회장이 3년단위로위원을임명한다. 위원은기관내 / 외인사모두가능하나대상연구 / 연구자 / 의뢰자와는관련이없는사람이어야한다. 환자대리인과통계학자는반드시기관외인사로구성되어야하며, 기관내통계학자, 국립암센터연구담당자는의사결정권이없는참관인 (non-voting member) 으로참석가능하다. 미국 Stanford University Comprehensive Cancer Center에서도미국국립암센터의승인을받아자료및안전성관리위원회의위원을임명, 운영하고있으며, 위원수는최소 7명, 회의참석정족수는 6명으로규정하고있다. 위원은보통 4명이상의임상전문가 (medical oncology, radiation oncology, hematology, bone marrow transplantation, and pediatric oncology 등 ), 암전문간호사 (oncology nurse) 1인, 암전문자료관리자 (oncology data manager) 1인, 의학통계학자 (biostatistician) 1인

18 등으로구성된다. 2.7 참고문헌 1. 식품의약품안전청고시 제 호 의약품등 안전성정보관리규정 2. 식품의약품안전청. 의약품임상시험관리기준개정안 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: Statistical Principles for Clinical Trials - E International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: E6 Guideline for Good Clinical Practice UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases(TDR). Operational Guidelines for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Boards Lawrence M. Friedman. Data and Safety Monitoring Boards. In: Principles and Practice of Clinical Research. John I. Gallin. Academic Press, London,

19 제 3 장연구자의역할과책임 운동경기로비유하면, 임상시험은개인종목이아닌단체종목이다. 한사람의뛰어난창의력도중요하지만, 그보다도더중요한것은다양한직능의전문가들이자신의역할과책임을제대로이해하고, 또함께힘을모아야연구가성공적으로수행될수있다. 본장에서는임상시험을진행하는데핵심적인역할을담당하는주요전문참여자의역할과책임을살펴보고자한다. 3.1 임상시험참여자 : 정의 국내시행임상시험의법적근간이되는의약품임상시험관리기준 (KGCP) 에서는임상시험수행의전문참여자로시험자, 시험책임자, 시험담당자, 임상시험조정자, 관리약사, 의뢰자, 임상시험수탁기관을나열하고있으며, 이들에대해서는다음과같이정의하고있다. 시험자 (investigator) 라 함은 시험책임자, 시험담당자, 임상시험조정자를 말한 다. 시험책임자 (p ri nc i p al in ve s t i g at or) 라 함은 시험기관에서 임상시험의 수행에 대 한 책임을 갖고 있는 사람을 말한다. 시험담당자 (subinvestigator) 라 함은 시험책임자의 위임 및 감독 하에 임상시 험과 관련된 업무를 담당하거나 필요한 사항을 결정하는 의사, 치과의사, 한의 사 ( 이하 의사 등 ) 및 기타 임상시험에 관여하는 사람을 말한다. 임상시험조정자 (c o ord in at in g in ve s t i g at or) 라 함은 각 시험기관의 시험책임자 중에서 다기관 임상시험에 참여하는 시험자 사이의 의견을 조정할 책임을 부 여받은 자를 말한다. 관리약사 (c li ni ca l tri al p h arm ac is t) 라 함은 시험기관에서 임상시험에 사용되는 의약품의 인수, 보관, 조제, 관리 및 반납에 대한 책임을 갖는 약사로서 시험기 관의 장이 지정한 자를 말한다. 임상시험의뢰자 ( s p o ns or) 라 함은 임상시험의 계획, 관리, 재정 등에 관련된 책 임을 갖고 있는 의약품의 제조업자 ( 수입업자를 포함 ) 를 말한다. 임상시험수탁기관 ( Co nt rac t Re s e arc h O rg ani z at io n, C RO ) 이라함은 임상시험과 관련된 의뢰자의 임무나 역할의 일부 또는 전부를 대행하기 위하여 의뢰자로

20 부터계약에의해위임받은개인이나기관을말한다. 환자를대상으로진행되는임상연구의성격상, 시험책임자는의사가주로맡게된다. 그러나경우에따라서는의사가아닐수도있으며, 이경우미국에서는시험담당자에의사가있도록정하고있다. 시험책임자의위임과감독하에서임상시험의실무를광범위하게담당하는시험담당자가어떠한전문직이어야하는가에대해특별히제한된것은없다. 이에많은연구기관에서는임상연구프로젝트별로진행의실무를수행관리하는역할직을특별히두고있으며이들을 Clinical Research Coordinator (CRC) 라고칭한다. CRC 는연구전후및전기간을통해연구자와환자뿐만아니라병원, 임상시험심사위원회, 의뢰자와유기적인관계를유지하면서프로젝트를관리진행한다. 임상의실무에밝은전문인이 CRC 에적합하며, 국내에서는많은경우간호사가이업무를수행하고있고임상간호사의새로운전문분야로개발되고있다. 임상시험을담당하는이들을특별히임상시험간호사 (clinical research nurse) 라고부르기도한다. 의뢰자는연구를의뢰하는주체로써많은경우임상시험의결과에대한소유권을가진다. 연구하고자하는신약을소유하고있는제약회사가임상연구의뢰자의주를이루고있으나, 연구목적에따라특정연구단체및국가기관이될수도있다. 의뢰자는시험자가수행하는임상연구의진행과결과데이터의품질을관리한다. 임상시험수탁기관은의뢰자로부터위임받아임상시험을진행하는법인단체이다. 이들은실무에대한전문성을잘갖추고있으므로, 한시적으로임상연구진행이필요한제약회사등에서많이이용하고있다. 최근임상시험수탁기관의효율성및전문성, 경제성이인정되면서전세계적으로이들기관의이용이점점늘어나고있다. 임상시험의수행에는이들규정에서정하고있는것외에도다양한전문인의협조와역할이요구된다. 그구성이나업무의범위는임상시험의성격이나종류에따라달라질수도있다. 성공적인임상시험을위해서는참여하는모든전문인력들이각자의역할과의무에대한정확한이해를가져야할것이며, 이는사전에연구당사자간충분히합의되고이해되었을때그진행이가장효율적일것이다. 3.2 연구자의책임과역할 임상시험에는여러분야의전문가및약제, 의료시설등여러가지요소들이필요 하다. 연구자의가장중요한역할은이같은인적및물적자원을조화롭게연계시 키는것이다 (resource coordination)

21 3.2.1 시험책임자의요건시험책임자는임상시험을적정하게실시할수있기위해필요한교육과훈련을받고충분한경험이있는사람이어야한다. 이러한자격의증명을위해시험자의이력서가시험승인신청시주요제출문서이다 시험책임자의의무기본적으로시험책임자는임상시험에사용되는의약품의적절한사용에대해숙지하고있어야하며, 임상시험시행과관련한규정을숙지하고이를준수하여야한다. 의뢰자의모니터링및점검, 식품의약품안전청장이실시하는실태조사에응하여야하며, 관련업무를위임한시험담당자들의명단을확보, 유지하여야한다. KGCP에서상세히규정하고있는시험책임자의의무와책임은다음과같다 임상시험 실시에 필요한 자원의 확보 시험책임자는 진료기록등의 객관적 자료에 근거하여 연구기간동안 요구되는 피험 자를 등재시킬 수 있음을 증명할 수 있어야 한다. 또한 해당 임상시험을 적절히 수 행하고 완료할 수 있도록 충분한 시간을 할애하여야 하며, 자격요건을 갖춘 적절한 수의 시험담당자와 적합한 장비나 시설을 확보하여야 한다. 또한 시험담당자들이 계획서, 임상시험 의약품, 관련된 의무 및 업무 등을 숙지하고 있음을 확인하여야 한다 시험자에의한피험자의보호피험자의보호는시험자의중요한의무이다. 시험책임자또는시험담당자중의사, 치과의사, 한의사는피험자의모든의학적결정에대한책임을갖는다. 시험책임자는임상시험중또는임상시험이후에도, 임상적으로의미있는실험실적검사치이상등임상시험에서발생한모든유해반응에대해피험자가적절한의학적처치를받을수있도록조치하여야하고, 알게된피험자의병발질환에대해의학적처치가필요한경우이를피험자에게알려주어야한다. 피험자의주치의가있는경우시험책임자는피험자의합의하에해당주치의에게피험자의임상시험참여사실을알려주는것이권장된다. 피험자가임상시험완료이전에임상시험에의참여를그만둘경우그이유를제시해야할의무는없지만, 시험책임자는피험자의권리를충분히고려하면서해당사유를확인하기위한노력을하여야한다

22 심사위원회와시험자의정보교환임상시험실시전에시험책임자는계획서, 동의서, 피험자확보방법및피험자설명서등기타피험자에게문서형태로제공되는각종정보에대하여심사위원회로부터날짜와결정사항이명기된심사통보서를받아야하며, 해당임상시험의실시가승인된경우 ( 시정승인또는보완후승인된경우를포함 ) 심사통보서의내용을시험기관의장에게보고하고, 시험기관의장의확인서를받아의뢰자에게제공하여야한다. 계획서승인신청시최신의임상시험자자료집사본을위원회에제출하여야하며연구중개정될경우개정본의사본을심사위원회에제출한다. 시험중에도검토대상이되는모든임상시험관련문서는심사위원회에제출하여야한다 계획서의준수시험자는의뢰자와합의되고심사위원회및식품의약품안전청장의승인을득한계획서를준수하여임상시험을실시하여야한다. 이내용은의뢰자와계약서를통해상호확인하며, 의뢰자와의사전합의, 심사위원회및식품의약품안전청장의변경승인이전에는계획서와다르게임상시험을실시하여서는안된다. 그러나 1) 피험자에게발생한즉각적위험요소의제거가필요한경우 2) 모니터요원의변경, 시험담당자의변경, 응급연락전화번호의변경등과같은행정절차관련사항에대한변경의경우 3) 명백히피험자의위험을증가시키는시술의추가또는삭제가아니거나주요결과변수의변경등과같이해당임상시험의유효성과안전성평가에심대한영향을미칠것으로판단되는계획서변경이아닌것으로서해당시험기관의심사위원회로부터변경승인을얻은경우는예외적인사항으로변경승인없이임상연구를진행할수있다. 시험책임자또는시험담당자는승인된계획서와다르게실시된모든사항에대하여타당한사유와함께이를문서화하여야하며, 피험자에게발생한즉각적위험요소제거가필요하여심사위원회의사전승인을득하지않고시행한변경사항은가능한빨리해당사실및실시사유가기록된문서와변경계획서를의뢰자, 시험기관의심사위원회및식품의약품안전청장에게제출하여각각합의및승인을받아야한다 의약품의관리임상시험에사용되는의약품의관리에대한책임은해당시험기관의시험책임자와관리약사에게있다. 시험책임자는임상시험에사용되는의약품이계획서에따라투여되고관리되는지의여부를확인하여야한다. 시험책임자, 시험담당자또는관리약사는각각의피험자에게임상시험에사용되는의약품의정확한투여방법을설명

23 하여야하고, 피험자가해당지시사항을적절히이행하고있는지를일정한간격으 로확인하여야한다 무작위배정및눈가림해제계획서에서무작위배정절차를명시한경우시험책임자는이를따라야하며, 계획서에명시된절차에의해서만눈가림을해제하여야한다. 눈가림법을사용한임상시험에서우발적인경우나심각한유해반응에의해임상시험완료이전에눈가림이해제된경우, 시험책임자는이사실을문서화하고신속히의뢰자에게알려야한다 피험자동의취득피험자동의서의취득은임상시험의윤리적의무를확인하는가장중요한과정이다. 그러므로시험책임자는약사법규정 ( 시행규칙제28조제4 호 ) 과헬싱키선언에근거한윤리적원칙에따라시행해야한다. 동의관련문서 ( 동의서, 설명서등 ) 는반드시연구개시전심사위원회로부터서면승인을받은후사용하며, 연구중피험자동의에영향을줄수있는새로운임상시험관련정보가수집되면이에따라수정하여사용전에반드시심사위원회의승인을받아야한다. 동의서취득은환자가자발적으로연구참여를결정할수있도록시행되어야한다. 그러므로시험자는연구와관련한충분한정보를제공하여야하고, 상담및질의응답, 적절한시간과장소제공등으로환자의결정이자연스럽게이루어지도록하여야한다. 연구중새로운정보가수집될때도이를적시에시험자에게알리고참여여부를확인하여야한다. 동의는환자가자필로동의서에서명과날짜를기록하여이루어진다. 동의서는 2부작성하여야하며 1부는시험자가, 다른 1부는시험자가갖도록한다. 영유아나심한치매환자를대상으로하는임상시험과같이대리인의동의를통해서만피험자의임상시험참여가가능한경우에도, 피험자는피험자자신이이해할수있는정도까지임상시험에관한정보를제공받아야하며가능하다면피험자는동의서서식에서명하고자필로날짜를기재하여야한다. 동의서는환자가이해할수있는수준의언어로작성되어야하며형식과필수내용등은 KGCP에서규정하고있다 기록및보고시험책임자는의뢰자에게보고하는증례기록서나다른모든보고서에포함된자료가정확하고, 완결되며, 읽기쉽고시기적절한것임을보증해야한다. 증례기록서에기재된자료는근거문서와일치해야하며, 일치하지않는내용에대해서는설명이첨부되어야한다. 증례기록서상에기재된내용을변경하거나정정하는자는의

24 뢰자가제공한수정지침에따라수정하고, 수정일과서명및수정이유를기술함 으로써점검기록이유지되도록하여야한다. 또한시험책임자는임상시험관련문서 를규정에정한기간동안보존하여야하며필요시열람을가능하도록해야한다 진행상황의심사위원회보고현 KGCP에서는적어도 1년에 1회이상또는심사위원회의요청이있는경우임상시험의진행상황에관한서면요약을심사위원회에게제출하도록정하고있다. 또한시험책임자는피험자에대한위험을증가시키거나임상시험의실시에중대한영향을미치는변화또는변경에대하여의뢰자또는심사위원회에신속히문서로보고하도록정하고있다. 임상시험의완료와조기종료도반드시보고하되, 완료의경우결과요약자료를제출하고조기종료는사유서를제출하여야한다 안전성관련사항의보고시험책임자는모든중대한유해반응을즉시의뢰자에게알려야하고, 계획서에정한기일내에문서로상세한추가보고를하여야한다. 이때피험자의신원을보호하기위하여피험자식별코드를사용하여야한다. 또한안전성평가에매우중요하다고계획서에서명시된유해반응이나실험실검사치의이상등에대하여계획서에서정한기간및보고방법에따라의뢰자에게보고하여야한다. 3.3 관리약사의책임과역할 현 KGCP에서는임상시험에사용되는의약품의관리에대한책임이해당시험기관의시험책임자와관리약사에게있는것으로정하고있다. 관리약사는임상시험에사용되는의약품에대해인수, 재고관리, 피험자별투약, 반납등의업무를수행하고관련기록을유지하여야하며해당사항을주기적으로시험책임자에게알려야할책임과의무를가지고있다. 또한각피험자가계획서에명시된적정용량을투여받았는지확인할수있는투약기록을유지하고, 임상시험에사용되는의약품의재고가사용기록과일치하는지의여부를확인하여야한다. 관리약사는임상시험의약품이의뢰자가지정한조건과관련규정에따라보관되도록한다. 3.4 연구간호사의책임과역할

25 CRC(Clinical Research Coordinator) 및연구간호사는임상시험을실질적으로지원하고운영하는역할로써책임연구자의지휘하에 KGCP의원칙에따라임상시험의조정과수행에책임을가진다. 이들은관련지침에따라임상시험전체또는일부를수행하며, 연구의전과정에걸쳐피험자를직접관리하며이들과상호작용하는데에많은시간을할애하는전문가이다. CRC 가담당하게되는임상시험관련업무의범위는시험책임자의위임정도, 위임의내용에따라달라질수있으며대략다음의업무들을포함한다. 임상시험을위한전체연구비산출및예산편성 연구계획서, 증례기록서작성지원및검토 연구계획서에근거하여시설및장비의활용가능성검토 임상시험수행과관련된일정표, 안내문의개발 연구관련모임의계획및참석, 교육수강 피험자에게연구에대한설명및서면동의취득 피험자스크리닝및결과통보 의뢰자또는협연센터 (coordinating center) 에피험자등록및무작위배정 시험자일정관리 : 방문일정에대한안내및예약, 비내원환자연락 연구진행일정에따라활력증후의측정과기록, 검체수집및처리 피험자의안전성확인및유해반응보고 검사결과확인및연구자에통보 증례기록서작성및자료입력, 입력된자료에대해근원서류와내용확인 모니터링및실태조사준비및참여 의뢰자의문의에대한확인과회신 연구비정산및처리 심사위원회보고서제출및관련문서관리 CRC 는많은경우의뢰자측의모니터와함께임상시험실무에주축이된다. 3.5 의뢰자의책임과역할 의뢰자는시험자와함께임상시험을이루는주요한축이다. 의뢰자의책임은기본 적으로임상시험의신뢰성보증과임상시험자료의품질관리이다. KG C P 와 IC H - G CP 에서는이책임의완수를위해의뢰자가문서화된표준작업지침서, 임상시험자료의

26 품질관리체계를확립유지할것을정하고있다. 또한자료처리단계에서의품질보증관리, 모니터링과점검을통한품질관리를시행하도록의무화하도있으며, 이러한활동과관청의실태조사가가능하도록의뢰자가시험자와합의하도록정하고있다. 의뢰자가임상시험과관련된의뢰자의임무와역할의전부또는일부를임상시험수탁기관에위임할수있으나이경우에도임상시험자료의품질과정확성에대한궁극적인책임은의뢰자가진다 임상시험의관리의뢰자는적절한자격을갖춘자로하여금임상시험수행의전반을감독하고, 자료의처리및검증, 통계적분석, 결과보고서의작성을담당하게하여야한다. 의뢰자는안전성관련자료와중요한유효성결과변수를포함한임상시험의진행정도를주기적으로평가하여, 해당임상시험의계속진행, 변경또는중지에대한자문을얻기위해독립적인자료모니터링위원회를설치할수있으며, 이러한자료모니터링위원회는문서화된표준작업지침서를보유하고, 회의록을문서화하여이를유지하여야한다. 의뢰자는임상시험기본문서및기타자료를품목허가일 ( 허가조건이있는경우허가조건삭제일 ) 부터 5년간보존하여야한다. 의뢰자는시험자및시험담당자에게증례기록서를기록 정정하는지침을제공하여야하고모니터요원등이증례기록서상의내용을변경 정정하는경우의상황과과정, 문서화방법및사후에시험책임자의확인을받는절차등의지침서를마련하여야한다. 의뢰자는충분한교육을받고경험이있으며임상시험을수행할수있는적절한자원을보유한자를시험책임자로선정하여야하며, 다기관임상시험의적절한수행을위하여조정위원회를설치하고시험조정자를선정할수있다. 시험기관의장과임상시험의실시에관한계약을체결하기전에의뢰자는시험책임자에게계획서와최신의임상시험자자료집을제공하고, 시험책임자가이룰검토할수있는충분한시간을주어야한다. 시험책임자또는시험기관과의계약서에서는 1) 임상시험관리기준, 관련규정, 계획서및심사위원회의승인사항에따라임상시험을실시할것 2) 자료의기록및보고에관한절차를준수할것 3) 모니터링, 점검및실태조사에응할것 4) 의뢰자가더이상필요가없다고문서로통지하기전까지해당임상시험기본문서등을보존하여야한다는것등의내용이상호동의및확인되어야한다. 의뢰자는임상시험을실시하기전에모든임상시험과관련된임무및역할을정의하고, 설정하며, 이를적절히할당하여야한다

27 3.5.2 피험자에 대한 보상 의뢰자는 임상시험과 관련하여 피험자 또는 대리인으로부터 시험책임자나 시험기 관에 대한 법적 재정적 보상 요구가 있고 이것이 시험자의 명백한 과실이나 의무태 만에 기인한 것이 아닐 경우 이를 보상하여야 한다. 의뢰자는 임상시험과 관련하여 발생한 손상에 대해 피험자에게 치료비를 제공하는 원칙과 절차를 수립하여야 한 다 계획서및임상시험진행에관련한식품의약품안전청장에의승인과보고의뢰자는임상시험을실시하기식품의약품안전청장으로부터계획서에대한승인을얻어야한다. 임상시험이조기종료되거나일시중지된경우시험책임자및식품의약품안전청장에게해당사실과사유를신속히문서로보고하여야하며, 다기관임상시험의경우에는다른시험기관의시험책임자에게도해당사실과사유를문서로보고하여야한다. 임상시험이완료또는조기종료된경우의뢰자는결과보고서를작성하여식품의약품안전청장에게관련규정에따라제출하여야한다 심사위원회에대한확인의뢰자는심사위원회의심의에대한확인을하여연구의진행이윤리적으로승인됨을확인하여야한다. 이를위해시험책임자로부터심사위원회위원명단및자격에관한문서, 위원회가적합하게조직운영되고있음을확인하는문서 ( 예 : 회의록 ), 심사통보서및확인서를요청하여야한다 임상시험약의관리임상시험약의관리에대한의뢰자의의무는중요하다. 규정에서는이를상세하게제시하고있으며, 의뢰자는이를필히준수하여야한다. 의뢰자는임상시험계획시비임상시험또는임상시험의결과로부터얻어진정보가계획하는임상시험의안전성과유효성을충분히뒷받침할수있는지를확인하고, 시험자가해당임상시험을실시하는데필요한발생가능한위험, 유해반응및특정검사, 관찰, 주의사항에대한명확한정보를제공하기위하여임상시험자자료집을작성유지하여야한다. 의뢰자는임상시험에사용되는의약품의이화학적성질을파악하고, 의약품제조및품질관리기준에따라제조하여야하며, 눈가림을유지할수있도록표시기재또는코드화하여야한다. 또한약품의적절한저장방법, 용법및사용 ( 유효 ) 기간을결정하여임상시험에관련된모든사람에게알려야한다. 임상시험에사용되는의약품

28 이운송이나저장과정에서오염또는변질되지않도록포장하여야하며, 눈가림법을사용한시험을위해임상시험에사용되는의약품을코드화하는경우, 응급상황에서임상시험에사용되는의약품의종류를쉽게식별할수있도록하고눈가림해제사실이은닉되지않도록한다. 또한임상시험실시중에임상시험에사용되는의약품의제형상중대한변경이있을경우이러한변경이해당의약품의약동학적양상에중요한변화를가져올것인지를평가하기위하여안정성시험, 용출시험또는생체흡수율시험등과같은추가적인연구결과를확보하여야한다. 임상시험에사용되는의약품의공급은반드시식약청과심사위원회승인후에적절한관리약사또는지정된연구관련자에게한다. 이때담당관리약사가임상시험약품의보관및취급방법에대한절차를가지고있도록하며이절차에는적절하고안전한인수, 취급, 보관, 조제, 미사용의약품의피험자로부터의반납및의뢰자에대한반납등에대한방법이포함되어야한다. 임상시험에사용되는의약품을적시에공급하여야하며, 시험기관으로의공급, 시험기관의인수, 시험기관으로부터의반납및폐기에관한기록을유지하여야한다. 임상시험에사용되는의약품에문제가발생하거나임상시험의완료 ( 조기종료를포함 ) 또는사용 ( 유효 ) 기간의만료등과같이의약품을회수해야하는경우에대한체계를확립하고이를문서화하여야한다. 이외에도미사용의약품을재포장하여사용하고자할경우이에대한문서화된체계를확립하고의약품의사용 ( 유효 ) 기간동안의안정성을보장하고관련기록을보존하여야한다 안전성관리의뢰자는임상시험에사용되는의약품의안전성에대한평가를지속적으로실시하여야한다. 의뢰자는피험자의안전, 임상시험의실시, 또는심사위원회의결정사항을변경할만한안전성관련사항에대한정보를입수한경우관련된시험자및식품의약품안전청장에게이를신속히보고하여야한다. 의뢰자는기타관련된시험자, 심사위원회및식품의약품안전청장에게중대하고예상하지못한모든유해반응을정한기간내에신속히보고하여야한다 모니터링모니터링은피험자의권리와복지보호, 보고된임상시험관련자료가근거문서와대조하여정확하고, 완전하며, 검증이가능한지여부확인, 임상시험이승인된계획서, 관련규정 (KGCP, 시행규칙제28조 ) 에따라수행되는지의여부확인을위해의뢰자가시행해야하는과정이다. 의뢰자는자격을갖춘모니터요원을선정하여야하

29 며임상시험이적절히모니터링되었다는사실을확인하여야한다 점검의뢰자가신뢰성보증의일환으로실시하는점검은임상시험의실시가계획서, 표준작업지침서및관련규정에따라이루어졌는지를확인하는것으로 KGCP 및 ICH-GCP에서의뢰자의주요의무로정하고있다. 점검은일상적인모니터링이나품질관리의수행과는구분하여독립적으로실시되어야한다 미준수에대한처치시험자또는의뢰자가계획서, 표준작업지침서, KGCP를준수하지않은사실이발견된경우, 의뢰자는이를해결하고재발을예방하기위하여신속하고적절한조치를취하여야한다. 모니터링이나점검을통하여중대하고지속적인시험자의미준수사항이확인된경우, 의뢰자는해당시험기관의임상시험참여를중지시키고, 이사실을식품의약품안전청에게보고하여야한다. KGCP와 ICH-GCP의규정은신약의허가임상시험과같은 의뢰자주도임상시험 (sponsor-initiated trial: SIT)' 을주로염두에두고있다. 한편, 연구자주도임상연구 (investigator-initiated trial: IIT)' 에서도동일한수준의규정적용이요구된다. 그러나, 두연구상황은목표설정이나의뢰자가다소다르기때문에, 이에상응하는역할조정이요구된다. 임상시험의윤리적이고과학적인진행을위해서는, 각연구자는기본적인역할과책임을정의한규정을준수함은연구자의당연한의무이다. 아울러, 성공적으로임상연구가수행될수있기위해서는, 연구자간의이해상충을극복하고공동의노력으로문제를해결해나가는정신 (partnership) 이필요하다. 3.6 참고문헌 1. 식품의약품안전청. 의약품임상시험관리기준개정안 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline - E6 Guideline for Good Clinical Practice

30 제 4 장임상시험연구계획서작성 4.1 임상시험연구계획서작성시고려사항 윤리적고려사항임상시험은직접사람을대상으로새로개발한치료법의안전성과유효성을평가하고자하는실험적연구이기때문에연구를수행하기전에가장먼저따져보아야하는것이윤리적인측면에서타당성이있는지여부이다. 제2 차세계대전기간동안유태인을대상으로자행되었던인체실험을수행한독일군의관을심판한이후뉘른베르그헌장을발표한것이임상시험을수행하는과정에서발생할수있는윤리적문제를최소화하기위한각종규정의효시가되었다. 그후 1964년세계의사회에서헬싱키선언을발표하여내용을보강하였고, 미국에서는 1979년에벨몬트보고서를발간하여더욱구체적으로임상시험에참여하는연구대상자들의인권과복지를보장하는장치를마련하게되었다. 미국과유럽및일본이주도하여신약개발을위한임상시험을표준화하기위한국제지침을마련하여 1996년 ICH-GCP를발표하였다. 우리나라에서는 1995년에임상시험관리기준을발표한이후 2001년에는 ICH-GCP를도입하여그내용을대폭개정하였다. 또한보건복지부에서배아생성및유전자연구의윤리성을확보하기위하여생명윤리및안전에관한법을제정하여 2005년부터유효하게되었다. 이러한규정들의가장중요한내용은사람을대상으로의학연구를수행하고자하는경우에연구에참여하게될사람에게연구내용을충분히설명하고, 본인이그내용을완전히파악한후에아무런강요도받지않은상태에서자유의지에의하여연구참여여부를결정하도록하고, 일단연구에참여한후에도지속적으로모니터하여부당한피해를입지않도록배려하여야한다는것이다. 연구를계획하거나수행할때고려하여야하는윤리적측면의내용을요약하면다음과같다. 새로개발된치료법이기존의치료법에비하여그효과가우수한지아닌지해당전문가집단의판단으로도판정할수없는경우, 즉임상적동등성 (clinical equipoise) 이인정되는경우에만비교임상시험의대상으로삼을수있다. 따라서특정질병에대한표준치료법이존재하고있음에도불구하고새로운치료법의효과를쉽게입증하기위하여대조군의환자에게아무런치료를하지않거나위약을투여하는것은비윤리적인연구로간주된다. 새로운치료법이주는이득또는손실이모든연구참여대상자들에게가능한동등한기회로주어져야하는것이윤리적이기때문에, 치료법의배정을의사의주관에의하지않고무작위로배정하는

31 것이바람직하다. 연구를시작한이후에중간평가를정기적으로시행하여사전에계획한연구기간이종료되기전이라도새로운치료법의효과가탁월한경우나반대로예기치않았던유해반응이많이발생하는경우에는즉각적으로연구를종료할수있도록사전에계획을수립해두고실행하여야한다. 정부에서는임상시험을수행하고자하는의료기관마다자체적인임상시험심사위원회 (Institutional Review Board, IRB) 를구성하여운영하도록함으로써연구에서발생할수있는비윤리적인요소들을사전에제거할수있도록하며, 또한연구자들도연구를계획하는단계에서연구수행중에야기될수있는비윤리적인요소에대해자문을구하는등위원회로부터도움을받도록권장하고있다 과학적고려사항비과학적으로수행된연구는비윤리적이라는명제하에임상시험을설계할때타당한연구결론을얻을수있도록과학적인측면에서충실하게고려하여야한다. 과학적으로고려하여야하는사항들을요약하면첫째, 대표성있는연구대상의선정, 둘째, 연구목적을달성하는데에필요한적절한비교군설정, 셋째, 무작위배정 (randomization), 넷째, 눈가림법 (blind method) 의적용, 다섯번째, 일차결과평가변수의설정과평가방법결정, 여섯번째, 중간평가와조기종료기준설정, 일곱번째, 연구자료의수집과데이터베이스구축체계확립, 여덟번째, 통계분석계획의작성등에관하여구체적으로결정하여연구계획서에객관적으로기술하여야한다. 각항목에대한구체적인설명과예시는본교재의해당장에상세히기술되어있으니참고하기바란다. 4.2 연구계획서의내용및작성방법 임상시험계획서 (protocol, 이하 계획서 ')' 는해당임상시험의배경이나근거를제공하기위해임상시험의목적, 연구내용과방법, 통계학적측면, 및관련조직등이기술된문서를말한다. 계획서의작성은단순한연구내용의기록문서가아니고연구의처음부터끝까지모든과정을구체적으로기록한매뉴얼이될수있도록충분한검토와토의를거쳐작성하여야하고연구에참여하는모든사람들이사전에충분히내용을숙지하여야한다. 특히식품의약품안전청에서발간한임상시험관리기준에신약허가를위한임상시험계획서에수록하도록지정한주요내용들이표 4.1 에제시되어있다

32 표 4.1. 임상시험 연구계획서에 포함되어야 하는 내용 1. 임상시험의 명칭 및 단계 2. 임상시험의 실시기관명 및 주소 3. 임상시험의 책임자, 담당자 및 공동연구자의 성명 및 직명 4. 임상시험용 의약품등을 관리하는 약사의 성명 및 직명 5. 임상시험의 의뢰자명 및 주소 6. 임상시험의 목적 및 배경 7. 임상시험용 의약품등의 코드명이나 주성분의 일반명, 원료약품 및 그 분량, 제형 등 8. 대상질환 9. 피험자의 선정기준, 제외기준, 목표한 피험자의 수 및 그 근거 10. 임상시험의 기간 11. 임상시험의 방법 ( 투여ㆍ사용량, 투여ㆍ사용방법, 투여ㆍ사용기간, 병용요법 등 ) 12. 관찰항목ㆍ임상검사항목 및 관찰검사방법 13. 예측 부작용 및 사용상의 주의사항 14. 중지ㆍ탈락 기준 15. 효과 평가기준, 평가방법 및 해석방법 ( 통계분석방법 ) 16. 부작용을 포함한 안전성의 평가기준, 평가방법 및 보고방법 17. 피험자동의서 양식 18. 피해자 보상에 대한 규약 19. 임상시험 후 피험자의 진료 및 치료기준 20. 피험자의 안전보호에 관한 대책 21. 그 밖에 임상시험을 안전하고 과학적으로 실시하기 위하여 필요한 사항 표지계획서의표지에는임상시험의명칭및단계, 연구실시기관명및주소, 의뢰자명및주소를제시하고, 연구책임자는물론연구담당자및공동연구자의성명및직명, 임상시험용의약품등을관리하는약사의성명및직명을명확히기술하여야한다 연구의필요성및목적연구의목적은명확하고구체적으로기술하여야한다. 임상시험에서수립하는연구목적은주된가설이나이차적인가설들에관하여가능한구체적으로연구계획서에기술되어있어야한다. 다시말하면, 연구목적을명확하고, 완전하며, 구체적으로표현하여야한다는것이다. 추상적인연구목적과구체적인연구목적의예를들면다음과같다

33 추상적서술 : 가 약물과 나 약물의항고혈압효과및안전성, 내약성을검토한다. 구체적서술 : 한국인의경도및중등도고혈압피험자에대한 가 약물 50mg과 나 약물 100mg의단기간 (8주) 항고혈압효과및안전성, 내약성을검토한다. 구체적서술 : 퇴행성관절염환자를대상으로, 신약 X 200 mg 정 ' 을 1일 3회 28일동안투여하여 Diclofenac 100 mg 서방정과비교임상시험을실시함으로써, 신약 X정 ' 의유효성및안전성을평가하고자한다 피험자의선정 / 제외기준연구계획서에연구를수행하면서실제연구대상으로삼을환자의선정기준과제외기준을객관적이고구체적으로기술하여야하며, 연구에참여할환자들을어떻게모집할것이며, 연구에참여하려고하는환자들을등록하는방법도미리정해두어야한다. 새로개발한진통제의효능과안전성을평가하기위하여퇴행성관절염환자를대상으로기존의진통제와비교하는제3 상임상시험연구계획서에기술된연구대상선정기준과제외기준의예를제시하면아래와같다. 가. 선정기준 1) 35세 이상의 성인 남녀 2) 임상적 또는 방사선학적 소견에 의하여 무릎의 퇴행성 관절염 진단이 가능한 자로서 다음 의 세 가지 항목을 만족시키는 환자 (1) 무릎 관절통 (2) 다음 중 1 가지 이상을 가지고 있는 경우 - 연령 : 50세 이상 - 조조 강직 30분 이내 - 염발음 (crepitus) (3) 방사선소견상 골극 (osteophyte) 존재 3) 100mm VAS에서 관절부위의 통증이 35mm 이상인 환자 4) 적절한 간 및 신기능을 가진 환자 : sgot( 40 U/L), sgpt( 40 U/L) 가 정상범위 상위 수치의 2배 이내인 환자, 혈중 creatinine치가 1.8 mg/dl 이내인 환자 5) 임상시험의 목적, 방법, 효과 등에 대한 설명을 듣고 동의서에 서명한 환자

34 나. 피험자제외기준 1) 퇴행성관절염이외에기타종양이동반된환자 ( 임파종, 다발성골수종등 ) 2) 항생제및항균제등을투여받고있는환자 3) 다른질환으로부신피질제제나다른 NSAID 약물로치료를받는환자 4) 시험약물을투여받기적어도 1주일이내에다른 NSAID 약물을투여받은환자 5) 항응혈약 (anticoagulants) 이나리튬을투여하는환자 6) Misoprostol이나 H2-차단제같은항궤양약물을복용하는환자 7) 연구참여를위하여필요한정도의의사전달이불가능한환자 8) 임신또는수유중이거나임신가능성이있는여성 9) 기타담당의사가부적당하다고판단되는환자 연구대상수산출임상시험을위한연구계획을수립할때가장중요하면서도연구자들이골치아프게생각하는부분이연구대상자를통계적으로산출하는과정이다. 연구대상수는연구목적을달성하기위하여필요한최소한의피험자수를말한다. 적정연구대상수를결정하는데에는일차결과평가변수, 검정통계량, 귀무가설, 선택된용량에서의대립가설, 옳은귀무가설을기각할확률 ( 제1 종오류 ), 틀린귀무가설을채택할확률 ( 제2 종오류 ), 피험자의연구도중탈락률과계획서위반을처리하는접근법등과같은사항들이자세히기술되어야한다. 연구대상수를통계적으로산출하기위하여우선연구가설을구체적으로설정하여야한다. 연구대상수산출과정에서제1 종오류나제2 종오류는연구자가보편적인기준을적용하면되므로문제될소지가적으나, 실제연구대상수산출에가장직접적이고중요한영향을미치는정보는예상되는치료효과의크기에관한정보이다. 연구계획수립단계에서실제관찰하게될치료효과를정확하게예측하느냐가부정확한연구대상수산출로인한피해를줄일수있다. 임상시험에서는피험자를확보하는것이매우어렵고의뢰자입장에서는가능한빠른시간내에연구가종료되어새로운치료제를식약청으로부터시판허가를받기원하기때문에무리하게연구대상수를적게추정하고자시도하는경우가있다. 그런경우에연구가종료되어통계분석을시행하는과정에서연구대상수가너무적어통계적검정력이낮아의미있는결과를얻지못하게되는경우가발생한다. 반대로불필요하게많은연구대상수를추정하게되면연구기간이길어져연구인력의이탈및연구비의과잉소요등의문제가발생한다. 연구대상수산출에관한

35 자세한내용은 5 장에기술되어있다 임상시험과정임상시험이시작되면연구대상을어떻게확보할것인지, 환자들에게연구내용을설명한후동의서를확보하여연구대상으로결정되면어떻게시험약을투여할것인지, 비교임상시험의경우시험군과비교군을어떻게무적위배정할것인지, 진통제와같이치료효과에주관적인요소가많이개입되는경우에객관성을확보하기위하여눈가림법을어떻게보장할것인지, 연구수행과정에서수집하여야할임상및검사자료의내용을기술하고, 연구자료를누가어떻게수집하고수집된자료의내용을누가어떻게확인하여오류와빠진정보를최소화하도록할것이며, 연구자료를누가어떤데이터베이스양식을이용하여어떻게컴퓨터에입력하여데이터베이스를구축할것이며, 구축된데이터베이스내용은오류가없는지확인하는방법등연구수행과정에서부닥치게될모든상황을미리상정하여단계별로수행하는과정을구체적으로기술하여야한다 치료효과의평가치료효과평가항목을결정할때고려하여야할점은먼저평가가쉽고객관적이어서측정하는데오차발생이적어야한다. 또한치료효과평가항목으로선정된내용이임상시험에참여하는환자들을시험군과비교군으로배정하는그과정이나결과에영향을주지않아야하며, 연구가개시되어구체적자료가수집되기전에미리결과평가항목의평가방법, 측정기준, 평가기준등에대한명확하고구체적인내용이정해져계획서에기술하여야한다. 진통제의진통효과를평가하기위한일차평가함목으로흔히 visual analogue scale(vas) 을사용한다. VAS 를주결과변수로사용하여새로개발한진통제의효 과를평가하고자계획한임상시험의연구계획서에기술된내용은다음과같다. 1) 유효성평가 본임상시험의유효성을평가하기위한일차결과변수는 100mm VAS(visual analog scale) 에의한통증완화정도이며, 이차결과변수는 Lequesne index, 환자자신에의한증상개선도로시험약또는비교약을투여하기전, 투여 2주후및투여종료시 ( 또는시험중지시 ) 에측정한다

36 2) 일차평가변수 100 mm VAS (visual analog scale): 신뢰도와타당도가높아통증측정시에널리사용되고있는도구로서, 전반적인통증에대한정도를 100mm 직선을이용하여피험자가느끼는통증의정도를다음의예와같이표시하게한후, ' 통증이없음 ' 에서표시된지점까지의길이를측정한다. 약물투여전에환자자신이평가한통증의정도를길이로측정하여기준으로삼은후치료기간이종료된후에다시환자가느끼는통증의정도를표시하게하여 VAS상의변화된폭을통증의완화정도로평가한다. 치료효과를판정하는종료점 (endpoint) 을언제, 어떤기준으로정할것인지신중하게결정하여야한다. 항암제나혈압강하제의경우에가장객관적이고궁극적인치료효과는환자의생존율을평가하는것이기때문에환자들을충분한기간동안추적관찰하여생존여부를확인함으로써치료효과를확실하게평가할수있지만, 연구내용에따라서는연구기간이너무길어져중간결과 (intermediate outcome) 로서치료효과를평가할수도있는데, 이때에는중간결과가궁극적인치료효과를직접반영하는지를신중히평가하여결론을내려야한다. 예를들면, 항암제의효과를평가하는제3 상임상시험의경우는일차평가항목을생존율의변화로평가하는것을원칙으로하지만, 제2 상임상시험을수행하는경우에일차평가항목을중간결과인종양반응률을주로사용한다. 최근에이러한중간결과를나타내는종양반응률이최종결과를나타내는생존율을직접적으로반영하지못하기때문에효과평가항목으로적절하지않다는이의가제기되고있다 통계분석계획연구계획서에구체적인연구가설을기술하고이와같이사전에설정한연구가설을검정하기위하여수집한자료로수행할구체적인통계분석계획을미리결정해두어야한다. 또한연구기간의길이에따라어느시기에중간평가를위한자료분석

37 을시행할것인지도사전에미리정하여연구계획서에기술해두어야한다. 임상시험계획서에기술된대로임상시험을진행하고, 일차효과평가변수에대한분석계획을사전에얼마나잘수립해두었느냐에따라임상시험의최종결론및그결과에대한신뢰성이결정된다. 특히, 연구대상수의산출이나통계분석대상군의결정과정에서객관적인근거없이임의적인기준을적용한다면그결과를신뢰할수없게된다. 따라서임상시험계획서를작성하거나연구시작후연구계획서의내용을수정할때임상역학자와의학통계전문가를포함한관련전문가들의도움을받을필요가있다 안전성평가기준, 평가방법및보고방법임상시험을수행하는중에연구대상자에서부작용이발생한것을연구자가관찰하였을때이를의뢰자와임상시험심사위원회에보고하고피험자의부작용을적절히조치하여해결하는절차와이에따른피해보상등의행정적인책임소재에관하여도연구계획서에명확하게기술하여야한다 기타첨부할자료로는환자로부터연구참여에대한동의를받을때사용할피험자설명문과설명후동의서양식, 환자증례기록서 (case report form, CRF) 등과헬싱키선언등의관련규정및필요한경우에관련되는참고문헌이나전단계임상시험결과등을첨부할수있다. 4.3 맺는말 연구에참여하는임상의사, 임상역학자, 의학통계전문가, 연구간호사, 관리약사, 의료기사및행정직원등의모든사람들은기관임상시험심사위원회의승인을받아최종적으로확정된연구계획서의내용대로연구를수행하여야한다. 연구계획서는연구자가바뀌어도일관성있게연구를수행할수있도록구체적이고완벽하게작성되어야한다. 이는연구계획서를완벽하게만들수록연구수행시의시행착오를줄이고보다타당성이높은연구결과를얻을수있기때문이다. 이는특히여러기관이공동으로연구를수행하는경우연구수행의표준화를위하여더욱중요한역할을한다. 잘작성된연구계획서를준수하여연구를수행함으로써연구수행과정에발생할수있는비뚤림을최소화함으로써환자진료에도움이되는타당하고객관적인근거를생산할수있다

38 4.4 참고문헌 1. 박병주. 다기관공동임상시험의개념과연구설계. 임상약리학회지 1994;2(2): 박병주. 국내항생제임상시험계획서분석결과로본항생제임상시험설계시중점고려사항. 대한화학요법학회지 1995;13(1): 고응린, 박병주, 정신호. 신약평가를위한임상시험과자료분석. 서울, 신광출판사, Pocock SJ. Clinical trials: A practical approach. Chichester, John Wiley & Sons, 28-99, 7-73, Meinert CL. Clinical Trials: Design, Conduct, and Analysis. New York; Oxford University Press, Spilker B. Guide to clinical trials. New York, Raven Press, Weiss NS. Clinical epidemiology: The study of the outcome of illness. 2nd ed. Oxford; Oxford University Press,

39 제 5 장피험자수산출 5.1 서론 임상시험연구설계의기본요소는연구목적을달성하기위하여필요한피험자수가얼마나되는지결정하는것이다. 흔히피험자수는논리적이고통계적인고려에의하여결정한다. 엄밀하게결정된피험자수보다훨씬많은피험자를모집하는것은시간이나경비등자원 ( 대부분제한된 ) 의낭비이다. 한편윤리적측면에서보더라도필요한피험자보다많은수의피험자에게새로운의약품이나위약을투여한다는문제뿐아니라효능이나안전성이높은치료방법의도입이지연된다는문제또한발생한다. 다른한편으로피험자를연구목적을달성하기에는턱없이적은수만큼모집할경우도문제가될것이다. 그러나필요한피험자수를계산하는것은, 우선연구목적을계량화하여야한다는측면에서용이한일은아니다. 예를들어연구목적을단순히새로운의약품을투여한피험자의사망률이기존의약품을투여한피험자보다낮다는정도로만정해서는피험자수를계산할수없다. 연구를통해밝혀내고자하는위험도차이가얼마나되는지를동시에정하여두어야하는데, 예를들어찾아내고자하는위험도차이가 4배인경우 2배를찾아내는경우보다피험자수가작기때문이다. 또한그차이가어떠하든간에치료결과에는표본변이 (sampling variation) 가있기때문에, 설정한것보다적은차이가관찰될수도있다. 따라서그연구가유의한결과를얻을것이라고확신할수는없다. 단지통계적유의성 ( 예를들어 5% 수준 ) 을찾아낼확률이어느정도인지만정할수있을뿐이다. 이를연구의통계적검정력 (power) 이라한다. 따라서예를들어새로운의약품과기존의약품간의사망률차이가실제상대위험도 (relative risk) 로 2일때, 연구를하면유의수준 5% 에서그차이를찾아낼확률이 90% 정도있다면그연구는가치가있는것으로생각하여야한다. 이후에서는피험자수결정에내재된원칙및결정방법 ( 공식을포함하여 ) 을기술하며몇가지예를제시할것이다. 피험자수의결정방법은임상시험에따라다르기때문에임상시험에서흔히활용되는연구설계와치료결과평가지표, 검정의종류 ( 우월성, 동등성등 ) 에따라기술한다

40 요약연구에모집하는피험자수는윤리적, 비용및시간측면에서제한되어있다. 그러나피험자수가너무작으면중요한치료효과를찾아내지못할가능성이있다. 즉적절한수준의검정력이확보되지않기때문에그간의노력이수포로돌아가게된다. 따라서피험자수와이에영향을주는요인 ( 검정력, 치료효과의크기및유의수준등 ) 의균형을맞추어피험자수를최적화하여야한다. 필요한피험자수를결정하기위해서는연구결과에대한사전예측이필수적이다. 5.2 피험자수결정의개념적설명 임상시험의설계단계중피험자수와관련하여연구자가해결하여야하는의문은다음의두가지측면으로정리된다. 첫째임상적으로의미있는차이가존재할때이를검출할수있는검정력을일정수준이상확보하기위해서는얼마나많은피험자가필요한가? 둘째제한된연구비또는질환특성등으로연구에참여할수있는피험자수가작을때검정력과비용-효과간의 trade-off는어떠한가? 첫번째질문은피험자수의결정에대한의문으로본장에서기술할것이다. 두번째질문은피험자수가고정되었을때의검정력추정으로서종종접하게되는문제이다. 피험자수결정을개념적으로설명하기위해서임상시험에서두수면제를비교한연구결과를분석하는과정을소개한다. 자세한내용은다음절에서기술할것이다. 12 명의편두통환자중 9명은 B보다는 A 의약품을먹을때통증이더욱완화되었다고응답하였다. A 의약품을선호하는분율을계산하면 0.75으로서통계적으로는유의하지않다 (P=0.15). 즉연구결과는두약간에차이가없다는귀무가설을반증하지못한다. 이러한결과는두가지로해석할수있는데첫째두약간에실제효능에차이가없을가능성이고, 다른하나는 A가낫기는하지만표본크기 12 명으로는그차이를밝히는데부족하다는가능성이다. 이러한임상시험을설계한다고가정하고 A의우월성을규명하기위하여몇명의피험자가필요한지생각해보겠다. 첫째우월하다는것이의미하는바를좀더구체적으로정의하여야한다. 여기서는 A의선호도 ( 전체피험자중 A의효능이낫다고응답한피험자의분율 ) 가 70% 이상인경우로정의하고, 5% 유의수준에서유의한결과를얻을검정력을 90% 로정하였다. 피험자수몇개를가정한후각각의피험자수에서요구조건이충족되는지알아보는것으로써피험자수결정과정을간접적으로설명하고자한다. 일단그림

41 (a) 에서와같이피험자수가 20명이라하자. 선호도값이평균에서 1.96 표준오차범위바깥에있을때 5% 유의수준에서유의하다고판정한다. 즉귀무가설하에서 A를선호하는분율은 0.5 이므로그표준오차는 ( /20) = 이다. 선호도의 95% 신뢰구간은아래와같다 표준오차 = = 표준오차 = = 0.28 따라서구해진선호도가 0.72를넘거나 0.28 미만이면유의한결과를얻을수있다. 실제선호도가 0.70이라면, 0.72 내지는그이상의값을관찰하여유의하다고판정할확률이얼마나되는가? 그확률은그림 5.1 (a) 에서빗금친부분의면적으로표시되어있다. 곡선은표본분포를의미하는데, 0.7 을중심으로표준오차 이다. ( /20) 인정규분포곡선이다 에해당하는 z 값은 =0.20 그림 5.1. 표본크기에따른검정력

42 표준정규분포에서 0.20을넘는부분의분율은 즉 42.1% 이다. 따라서정리하면표본크기가 20일경우, 실제선호도가 0.7 일때 A가낫다는유의한결과를얻을확률, 즉검정력이 42.1% 밖에안된다는의미이다. 다음에는그림 5.1 (b) 와같이표본크기가 50인경우를생각해보자. 그러면유의한결과를얻을수있는값의범위가 0.64 이상, 0.36 미만으로그폭이넓어진다. 표본분포의폭이좁아졌기때문에표본분포와유의한값의범위가겹치는부분이상대적으로커진다. 이때그확률은 82.4% 이지만사전에정한값인 90% 보다는아직도적다. 따라서 50명이상의표본을대상으로연구하여야 90% 의검정력이생긴다. 그러나얼마나더많이뽑아야하는가? 이때는표본크기 n을늘려서, 표본분포와유의한범위가겹치는부분의면적이그림 5.1 (c) 와같이 90% 가되면될것이다. 이제는직접적으로필요한표본크기를계산하기로한다. 유의수준 5% 에서관찰치가 ( /n) 값이상이거나 ( /n) 미만일때통계적으로유의한결과를얻을수있다. 실제 A약의선호도가 0.7 일때검정력이 90% 이상이어야하므로표본분포에서 90% 이상이 ( /n) 값보다크게되는 n을추정하면된다. 표본분포에서 90% 에해당하는 z 값은 -1.28이다. 따라서표본분포에서상위 90% 에해당하는값은 ( /n) 이고, 따라서 n 은다음조건이충족될정도로는커야한다 ( /n) > ( /n) 다시 정리하면 > 1.28 ( /n)+1.96 ( ) n 양변을제곱하여다시정리하면 n> [1.28 ( /n)+1.96 ( )] = =

43 따라서필요한표본크기는약 60명으로이때 A를선호하는실제분율이 0.7 일때, A와 B 간의유의한차이를 5% 유의수준에서찾아낼검정력은 90% 이다. 이상의논의는단일분율, 즉 B에비하여 A를선호하는분율의유의성검정에서표본크기를결정하는것이다. 실제로는매번이렇게복잡하게계산할필요는없다. 대신일반적인공식에서부터표본크기를직접적으로계산할수있으며단일분율의경우는다음과같다. n> [u π (1-π)+v π 0 (1-π 0 )] 2 (π-π 0 ) 2 단 n은표본크기, π 는주장하고자하는분율, π 0 은귀무가설에서의분율, u는표준정규분포에서 (100%-검정력) 에해당하는단측백분위수로서, 검정력이 90% 인경우 (100%-검정력) 가 10% 이므로 u는 1.28이된다. v는양측검정에서유의수준에해당하는표준정규분포의백분위수로서유의수준이 5% 라면 v는 1.96이된다. 그림 5.2 과표 5.1 은표준정규분포에서 100(1-α) 백분위수 ( p e rce nt i le) 의의미와대표적인백분위수를보여주고있다. 그림 5.2. 표준정규분포의 100(1-α) 백분위수 (percentile) Z α 표 5.1. 표준정규분포의대표적인백분위수 α (1-α) 백분위수 Z α α (1-α) 백분위수 Z α

44 이공식을이상의예제에적용하면 π=0.7, π 0 =0.5, u=1.28, v=1.96 n> [ ] 2 ( ) 2 = =61.4 로 이전 결과와 동일하다. 이 예제와 다른 상황에서도 동일한 원칙이 적용된다. 상 세한 과정 및 논리는 여기서는 기술하지 않고 공식만을 표 5.2 에 요약하였다. 두 부 분으로 구성되어 있는데, 표 5.2 (a) 는 연구 목적이 유의한 차이를 찾아내는 경우일 때에 적용된다. 표 5.2 (b) 는 목적이 특정 값을 정해진 정확도 범위 내에서 추정하 기 위한 경우에 적용된다. 두 평균, 분율이나 율의 경우에 표에 제시된 공식은 각 집단별 표본 크기에 해당한다는 점을 주의하여야 한다. 따라서 총 대상자 수는 그 두 배가 된다. 표 5.3 은 양 집단 간의 표본 크기가 다를 때 (study designs with unequal size groups) 의 보정 방법을 제시하는 표이다. 또한 이 공식을 율에 적용하 고자 할 때에는 율의 측정 단위로 표본 크기를 제시하고 있다는 점에 주의하여야 한다. 표본 크기는 상황에 따른, 상황에 대한 최선의 추측에 근거하여 결정된다. 또한 얻어진 표본 크기는 무조건 믿어야 하는 것은 아니며, 연구해야 하는 대상자 수가 대체로 어느 정도인지 알려줄 뿐이다. 다시 말하면 50이냐 100이냐는 중요하겠지만 51인지 52인지 정확히 구별하는 것은 별 의미가 없다. 이러한 이유로 분율 등의 연 속성 보정을 공식에 반영하지 않았으며 필요 이상으로 정확히 표본 크기를 구하는 것은 무의미하게 일만 복잡하게 만들 뿐이기 때문이다. 또한 우리가 연구하여 알아 내고자 하는 사실을 추측하여 그 연구의 표본 크기를 추정하였기 때문에 나중에 그 값이 항상 옳으리라는 보장도 없다. 따라서 표본 크기 계산은 여러 가지 다른 상황 에 대하여 따로 따로 하는 것이 좋고 바람직한 선과 실제로 가능한 선간에 균형을 잡는 것이 중요하다. 마지막으로 무응답이나 추적조사 소실을 감안하여 표본 크기가 증가되어야 한다. 또한 단순 무작위 추출 대신에 군집 추출을 사용하였거나, 분석에서 교란 변수의 영향을 보정하고자 할 때에도 이에 맞추어 표본 크기를 보정하여야 한다

45 표 5.2. Formulae for sample size determination. (a) For studies where the aim is to demonstrate a significant difference. (b) For studies where the aim is to estimate a quantity of interest with a specified precision. (a) Significant result Information needed Formula for minimum sample size 1 Single mean μ-μ 0 σ u,v Difference between mean, μ, and null hypothesis value, μ 0 Standard deviation As below 2 Single rate * μ Rate μ 0 Null hypothesis value u,v As below 3 Single proportion π Proportion π 0 Null hypothesis value u,v As below 4 Comparison of two means μ 1 -μ Difference between the means 2 (sample size of each group) σ 1,σ Standard deviations 2 u,v As below 5 Comparison of two rates * μ (sample size of each 1,μ 2 Rates group) u,v As below 6 Comparison of two proportions π 1,π 2 Proportions (sample size of each u,v group) As below (u+v) 2 σ 2 (μ-μ 0 ) 2 (u+v) 2 μ (μ-μ 0 ) 2 (u [π(1-π)]+v [π 0 (1-π 0 )]) 2 (u+v) 2 (σ 2 1+σ 2 2) (μ 1 -μ 2 ) 2 (u+v) 2 (μ 1 +μ 2 ) (μ 1 -μ 2 ) 2 (π-π 0 ) 2 (u [π 1 (1-π 1 )+π 2 (1-π 2 )]+v [2 π(1- π)]) 2 where π= π 1+π 2 2 (π 2 -π 1 ) 2 7 Case-control study (sample size of each π 1 group) OR All cases π 2 u,v u v Proportion of controls exposed Odds ratio Proportion of cases exposed calculated from π 2 = π 1 OR 1+π 1 (OR-1) As below One-sided percentage point the normal distribution corresponding to 100% the power, e.g. if power = 90%, u =1.28 Percentage point of the normal distribution corresponding to the (two-sided) significance level. e.g. if significance level = 5%, v =1.96 (u [π 1 (1-π 1 )+π 2 (1-π 2 )]+v [2 π(1- π)]) 2 where π= π 1+π 2 2 (π 2 -π 1 )

46 표 5.2. ( 계속 ) (b) Precision 8 Single mean σ e 9 Single rate * μ e 10 Single proportion π e 11 Difference between two means σ 1,σ 2 (sample size of each group) u,v 12 Difference between two rates * μ 1,μ 2 (sample size of each group) e 13 Difference between two proportions π 1,π 2 (sample size of each group) e Information needed Standard deviation Required size of standard error Rate Required size of standard error Proportion Required size of standard error Standard deviations Required size of standard error Rates Required size of standard error Proportions Required size of standard error σ 2 e 2 μ e 2 Formula for minimum sample size π(1-π) e 2 σ 2 1+σ 2 2 e 2 μ 1 +μ 2 e 2 π 1 (1-π 1 )+π 2 (1-π 2 ) e 2 * In theses cases the sample size refers to the same units as used for the denominator of the rate(s). For example, if the rate is expressed per person-year, the formula gives the number of person-years of observation required (see 예 5.2). 표 5.3. Adjustment factor for use in study designs to compare unequal sized groups, such as in a case-control study selecting multiple controls per case. This factor (f) applies to the smaller group and equals (c+1)/(2c), where the size of the large group is to be c times that of the smaller group. The sample size of the smaller group is therefore f*n, where n would be the number required for equal-sized groups, and that of the larger group is c*f*n ( 예 5.3 참고 ). Ratio of larger to Adjustment to sample smaller group size of smaller (c) group(f) /4 3 2/3 4 5/8 5 3/5 6 7/12 7 4/7 8 9/16 9 5/ /

47 5.3 피험자수결정의이론적근거 피험자 수 결정을 위한 기본 조건 연구목적을 달성하기 위해서는 치료효과의 주 평가변수 (primary endpoint) 에 대한 통계적 추론을 중심으로 피험자 수를 결정하여야 하며, 이는 계획된 임상시험의 타당 성, 신뢰성, 정확성, 완결성 (validity, reliability, precision, integrity) 을 확보하는데 필 수적이다. 정확하고 신뢰성 있는 피험자 수 결정을 위해서는 아래 사항을 고려하여야 한다. 1) 명확하고 구체적인 연구목적 2) 타당한 연구설계 3) 연구목적과 연구설계에 합당한 통계적 가설 4) 타당하고 신뢰할 수 있는 주 평가변수 (primary endpoint) 5) 임상적으로 의미 있는 차이 (clinically meaningful difference: δ) 연구목적과통계적가설의설정임상시험의연구목적은일반적으로시험의약품 (test drug) 의유효성 (effectiveness) 과안전성 (safety) 을평가하는것이다. 임상시험에서연구목적에근거하여설정하는통계적가설은귀무가설 (null hypothesis: H 0 ) 과대립가설 (alternative hypothesis: H a ) 로서후자는연구자가궁극적으로주장하고자하는가설이며, 전자는대립가설에반대되는가설로서대립가설을채택할수없을때유지되는가설이다. 구체적으로귀무가설과대립가설의형태는아래의세가지로분류할수있다. 첫째위약 (placebo) 과비교하여시험약의효능이다르다는것 (test for difference (or equality)) 이다. 가설은다음과같이정리된다. H 0 : μ T =μ P versus H a : μ T μ P, 여기서 μt 와 μp 는각각시험약과위약 ( 또는표준의약품 ) 처치군에서주평가변수의평균이다. 둘째시험약이표준치료 (standard therapy) 또는활성의약품 (active drug) 만큼효과가있다는것 (test for non-inferiority (or non-superiority)) 으로다음과같이정리된다. H 0 : μ S -μ T δ versus H a : μ S -μ T <δ,

48 여기서 μ S 는표준치료에서주평가변수의평균이고 δ는임상적으로의미있다고간주하는치료효과의차이이다. 셋째시험약이표준치료와임상적으로동등하다는것 (test for equivalence) 으로다음과같다. H 0 : μ S -μ T δ versus H a : μ S -μ T <δ 통계적가설검정과오류 통계적가설검정은모집단의일부로서연구자가선정한표본에근거하여수행되기때문에오류의가능성이내재적으로존재한다. 통계적가설검정에서발생하는오류에는두가지종류가있다. 1종오류 (type I error, α) 는귀무가설이사실임에도귀무가설을기각하는오류이며, 2종오류 (type II error, β) 는대립가설이사실임에도귀무가설을기각하지못하는오류로서표 5.4 와같다. 표 5.4. 통계적가설검정에서발생하는오류의종류 검정결과 실제상황 H 0 가실제맞다. H a 가실제맞다. H 0 를기각한다. 1 종오류정확한판단 H 0 를기각하지않는다. 정확한판단 2 종오류 한편검정력 (power, 1-2종오류, 1-β) 은대립가설이사실일때귀무가설을기각하는확률로정의된다. 통계적가설검정에서발생하는오류의크기를제어하는것은피험자수를결정하는기본개념이다. 피험자수가사전에결정되었을때는 1종오류와 2종오류를동시에줄이기위해보다타당한연구설계와통계적검정법을선택하기위해노력해야한다. 하지만통계적검정방법이결정되고피험자수가주어졌을때는 1종오류가감소하면 2종오류는증가한다. 따라서 1종오류와 2종오류를동시에감소시킬수있는유일한방법은피험자수를증가시키는것이다. 일반적으로임상시험에서피험자수의결정은 1종오류와 2종오류를어느정도허용할것인가에의해결정된다. 임상시험에서자주사용되는 1종오류의크기는많은경우 5% 이며, 2종오류크기는흔히 10% 또는 20% 로정한다. 즉검정력은 90% 또는 80% 로정한다. 임상적으로의미있는차이 (clinically meaningful difference: δ) 는동등성 / 비열등성

49 임상시험에서매우중요한데동등성시험에서는동등성한계 (equivalence limit), 비열등성시험에서는비열등성한계 (non-inferiority margin) 라한다. δ는피험자수결정은물론시험결과의해석에도영향을준다. 그러나임상시험에서 δ을결정하는표준기준 (gold rule) 은없다. 단 ICH 의 E10 의권고에따르면현재시행하고자하는임상시험과유사한조건에서실시된대조약내지는위약에대한비교임상시험결과에서신뢰성있게기대되는효과크기의최소값보다작은값으로정해야한다. 일반적으로 δ 는통계적이유 (statistical reasoning) 와임상적인판단 (clinical judgment) 에근거하여결정한다. 한편 FDA의 Anti-infective drug Guideline, FDA의 guideline for bioequivalence trials with healthy volunteers에따르면 δ를결정할아무런정보가없는경우, 0.25와 0.5 사이의 standard effective size (effective size adjusted for standard deviation) 값을종종사용한다. 5.4 피험자수결정의간단한예제 [ 예 5.1] 농촌지역에서임신중영양소공급이출생아체중을증가시키는지보기 위한연구를수행하였다. 산전클리닉에다니는여성을무작위로영양소공급군과 비공급군으로배정하였다. 표 5.2 의식 4 를이용하여각군에몇명씩의대상이필 요한지결정하면된다. 다음정보를알아야된다. (a) 연구자가파악하고자하는평균체중차이 고려한결과체중이 0.25 킬로그램정도증가하는정도의효과를연구자가놓치면 안될정도의효과로결정하였다. 따라서이공식에서 μ 1 -μ 2 =0.25 킬로그램이다. (b) 양군에서출생체중분포의표준편차 출생체중의표준편차는두군에서동일하다가정하였으며, 과거자료에의하면약 0.4 킬로그램정도인것으로생각되었다. 즉 σ 1 =σ 2 =0.4 (c) 필요한검정력 95% 로결정되어표 5.1 로부터 u=1.64 이다. (d) 통계적유의수준 이다. 킬로그램으로가정하였다. 가능하면 1% 유의수준에서유의한결과를얻고자한다. 따라서표 5.1 에서 v=2.58 따라서이상의값을공식에적용하면 n> ( ) 2 ( ) = = 이다. 따라서이조건하에서각군당 90 명의여성을모집하여야한다

50 [ 예 5.2 ] 일개농촌지역에서주요상수원공급, 소독및위생상태를조절하기전 에, 우선 5 세이하의소아가연간경험하는평균설사횟수를알고자한다. 짐작에 는그발생이약 3 인것으로생각되며, 이를 ±0.2 범위안에서추정하고자한다. 그 의미는예를들어관찰된설사횟수가 2.6 번으로관찰되었다면, 진짜발생률은 2.4 에서 2.8 사이에있는것으로단언할수있었으면한다. 좀더통계학적으로표현한 다면, 95% 신뢰구간의폭은약 ±2 표준오차이므로, 표준오차가 0.1 회 / 소아 / 연정도 로작게나오는정도의대상자수가필요하다는의미이다. 표 26.1 의공식 9 를적용 하면 n> =300 율에적용되는공식 (3, 6, 11, 14) 으로계산되는표본크기의단위는율의단위와 같다. 이경우에는율을소아 - 년당으로명시하였다. 따라서원하는정도의정확성을 유지하려면 300 소아 - 년을연구하여야한다. 이는 300 명의소아를각각 1 년동안 관찰하거나예를들어 4 배정도되는소아 (1200 명 ) 를각각 3 개월동안관찰하면된 다. 그러나발생률을측정하는연구에서연구기간을결정할때는계절의영향과 같이다른요인의가능성도무시할수없다. [ 예 5.3 ] 환자 - 대조군연구로분유로키운영아가모유로키운영아보다급성호흡 기감염으로인한사망의가능성이높은지연구하고자한다. 환자군 ( 영아사망예 중사망진단서에선행사인이호흡기질환인경우 ) 의엄마를대상으로사망원인이 된질환이생기기전의모유수유여부를면접조사할예정이다. 또한그결과를 건강한대조영아의산모에대해현재의모유수유여부를조사한결과와비교할 것이다. 대조군중약 40% 가 (π 1 =0.4) 가분유로키우는것으로예상하는데, 분유로 키우는경우에사망위험도가 2 배정도증가하는정도 (OR=2) 의차이를규명하고자 한다. 검정력 90%(u=1.28) 에유의수준 5% (v=1.96) 인경우필요한환자군및대조 군의숫자는? 계산은표 26.1 의공식 7 에명시된몇단계를거쳐수행된다. (a) 환자군중분유로키운영아의분율 π 2 를계산한다. π 2 = (b) π 1 과 π 2 의평균인 π 을계산한다. π 1 OR 1+π 1 (OR-1) = (2-1) = =0.57 π= =

51 (c) 최소한으로필요한표본크기를계산한다. 2 [1.28 ( )+1.96 ( )] n > ( ) 2 2 [ ] = = =179.4 따라서환자군과대조군을각각약 180명선정하여총대상자수는 360명이된다. 환자군과대조군을동수만큼선정하지않고대조군을환자군의 3배정도선정하는경우는? 표 1.2 는환자당대조군의숫자에따른보정방법을제시하고있다. 여기에서 c=3이면보정계수는 ⅔이다. 즉환자군은 180 ⅔=120명이필요하고, 대조군은그 3배인 360명이필요하다. 따라서환자군의필요한표본크기는상당히감소하지만전체대상자수는 360명에서 540명으로증가한다. 5.5 컴퓨터소프트웨어를활용한표본크기계산 표본크기추정에사용가능한컴퓨터소프트웨어는다양하다. 여기에서는비교적사용법이간단한 freeware인 PS software를중심으로위의예제에서표본크기를계산하는방법을설명하도록한다. 그외에도상용소프트웨어인 NCSS/PASS 등다양한패키지가개발되어있다. [ 예 5.4 ] 표본크기계산에필요한몇가지정보를정리하면다음과같다. 연속형변수에대한두집단간분석으로서연구자가파악하고자하는평균체중차이는 0.25 킬로그램, 출생체중분포의표준편차는 0.4 킬로그램이다. 통계적유의수준은양측검정, 0.01 이며, 검정력은 95% 로정하였다. 즉 2종오류는 0.05이다. 아래의 PS 화면에서 t-test 부분을선택한후, What do you want to know? 는 sample size로선택한후 input에해당하는값을입력하면된다. 즉유의수준 α=0.01, 검정력 power=0.95, 평균차이 δ=0.25, 표준편차 σ=0.40으로입력한다. 우하단의 Calculate 버튼을누르면 93의 Sample size가계산된다. 단이때표본크기는집단별표본크기를의미한다. 마지막으로 Input 부분의 m은두집단표본크기의비를의미한다. 같은숫자로배정하므로 1을입력해주면된다. 직접계산한값과의차이가약간있지만, rounding error에기인한것이다

52 - 52 -

53 [ 예 5.5 ] 표본 크기 계산에 필요한 몇 가지 정보를 정리하면 다음과 같다. 이분형 변수에 대한 두 집단 간 분석으로서 연구자가 파악하고자 하는 OR은 2이고, 대조 군에서의 분율은 0.40이다. 통계적 유의수준은 양측 검정, 0.05이며, 검정력은 90% 로 정하였다. 아래의 PS 화면에서 Dichotomous 부분을선택한후, What do you want to know? 는 sample size 로선택한후 input 에해당하는값을입력하면된다. 즉유의수준 α =0.05, 검정력 power=0.90, p 0 ( 대조군의분율 )=0.40, OR인 Ψ=2 로입력한다. 우하단의 Calculate 버튼을누르면 177의 Sample size가계산된다. 단이때표본크기는집단별 표본크기를의미한다. 마지막으로 Input 부분의 m 은두집단표본크기의비를의미 한다. 같은숫자로배정하므로 1 을입력해주면된다. 직접계산한값과의차이가약간 있지만, rounding error 에기인한것이다

54 환자군과대조군을동수만큼선정하지않고대조군을환자군의 3배정도선정하는경우에는 Input 부분의 m에 3을입력하면된다. 계산된결과 117 은환자군의표본크기이며, 이에 3을곱한값인 351명이대조군의표본크기가된다. 마찬가지로직접계산한값과는약간의차이가있다

55 5.6 주평가변수및연구설계에따른피험자수결정을위한계산방법 이절에서는연구설계방법, 주평가변수의종류, 설정된통계적가설의형태에따른피험자수계산방법을기술한다. 임상시험의연구설계중이표본 (two-sample) 평행 (parallel) 설계, 이표본교차 (crossover) 설계, 다중표본일원분산설계, 세가지를다룰것이며, 평가변수의종류로는연속형 (continuous) 변수와이분형 (binary) 변수를다룰것이다. 전자에서는평균을비교하며, 후자의경우비율을비교한다. 통계적가설의형태는 절에서다룬세종류이다. 이표본평행설계에서평균또는비율의비교시피험자수계산은표 5.2 와표 5.3 에제시된공식으로충분하지만기술을일관성을위해이절에서중복하여제시하였다. 세심한독자는비율의비교에서피험자수계산식들에차이가있음을발견할것이다. 하지만이차이는 5.2 절의마지막부분에서도언급했듯이실제임상시험의수행에문제가되지않는정도의작은차이이다. 이절의마지막에는피험자수조정에대해기술한다 평균의비교 이표본평행설계 (two-sample parallel design) 그림 5.3 은이표본평행설계를그림으로도시한것이다. 그림 5.3. 이표본평행설계. 1) 검정법독립이표본 t 검정 (independent two-sample t-test) 의대표본 (large-sample) 근사를사용하여가설을검정한다. 2 ) 피험자수계산에서사용되는정의및가정피험자수계산에사용되는모수 (parameter) 와가정은아래와같다. (1) μ C, σ C 는대조군 (control group) 에서의주평가변수의평균과표준편차이다. (2) μ T, σ T 는시험군 (test group) 에서의주평가변수의평균과표준편차이다. 여기서

56 σ=σ C =σ T 라고 가정한다. (3) d=μ T -μ C 는 두 군 간에 예상되는 치료효과 ( 평균 ) 의 차이로 d가 0보다 크면 대조 약에 비해 시험약의 효능이 높은 것으로 간주한다. (4) δ는 비열등성 또는 동등성 한계 (non-inferiority margin or equivalence limit) 이 다. (5) α, β는 각각 1종 오류 및 2종 오류의 크기 이다. (6) nc, n T 는 대조군 및 시험군 각각에서의 피험자 수를 나타낸다. (7) k= n T n C 는시험군과대조군의피험자수의비이다. 즉 nt=knc 이다. 3 ) 차이의검정 ( t e s t f o r d i f f e r e n c e ) 가설은다음과같다. H 0 : μ C =μ T ( 즉 d=0 ) versus H a : μ C μ T ( 즉 d 0 ) 피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (1+1/k)σ 2 (Z α/2 +Z β ) 2 d 2 4 ) 비열등성의검정 ( t e s t f o r n o n - i n f e r i o r i t y ) 가설은다음과같다. H 0 : μ T -μ C δ versus H a : μ T -μ C >δ 여기서 δ>0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다우월함을의미하며, 반면에 δ<0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다열등함을의미한다. 피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (1+1/k)σ 2 (Z α +Z β ) 2 (μ T -μ C -δ) 2 5 ) 동등성의검정 가설은다음과같다. H 0 : μ T -μ C δ versus H a : μ T -μ C <δ 피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (1+1/k)σ 2 (Z α +Z β/2 ) 2 ( μ T -μ C -δ)

57 6 ) 예제관상동맥질환환자의콜레스테롤을감소시킬것으로예상되는시험약에대한평행설계임상시험을수행하고자한다. 주평가변수는 LDL(low density lipidprotein) 분율 ( 연속형변수 ) 이다. 유의수준 5% ( 즉, α=0.05) 에서의검정력을 80% ( 즉, β=0.2) 으로하여피험자수를산출하고자한다. ㄱ. 차이의검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 LDL 분율의예상되는군간차이는 5%, 즉, d=μ T -μ C =-0.05 으로가정한다. 2 LDL 분율의표준편차 10%, 즉, σ=0.1 로가정한다. 3 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1로한다. 이때계산되는피험자수는아래와같다. n C =n T = (1+1/k)σ 2 (Z α/2 +Z β ) 2 d 2 = 2(0.1) 2 ( ) 2 (-0.05) ㄴ. 비열등성검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 LDL 분율의임상적으로의미있는차이는 5%, 즉, 비열등성시험에서 δ=0.05 로가 정한다. 2 LDL 분율의예상되는군간차이는 0% 변화, 즉, d=μ T -μ C =0.0 으로가정한다. 3 LDL의표준편차 10%, 즉, σ=0.1 으로가정한다. 4 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1로한다. 계산되는피험자수는아래와같다. n C =n T = (1+1/k)σ 2 (Z α +Z β ) 2 (μ T -μ C -δ) 2 = 2(0.1) 2 ( ) 2 ( ) ㄷ. 동등성검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 LDL 비율의 equivalence limit 은 5%, 즉, δ=0.05 로가정한다. 2 LDL 비율의예상되는군간차이는 1% 변화, 즉, d=μ T -μ C =0.1 로가정한다. 3 LDL 의표준편차 10%, 즉, σ=0.1 로가정한다. 4 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1로한다. 계산되는피험자수는아래와같다. n C =n T = (1+1/k)σ 2 (Z α +Z β/2 ) 2 ( μ T -μ C -δ) 2 = 2(0.1) 2 ( ) 2 ( )

58 이표본교차설계 ( t w o - s a m p l e c r o s s o v e r d e s i g n ) 그림 5.4 는이표본교차설계를그림으로도시한것이다. 그림 5.4. 이표본교차설계. 1) 검정법 대응표본 t-test (paired t-test) 의대표본근사를이용하여가설을검정한다. 2 ) 피험자수계산에서사용되는정의및가정 (1) μc, μ T 는대조군과시험군에서주평가변수의평균을나타낸다. (2) σ m 는각피험자에서관측되는처치군간치료효과차이에대한표준편차이며알려져있다고가정한다. (3) d=μ T -μ C 는두군간에예상되는치료효과 ( 평균 ) 의차이를나타낸다. 여기서 d가 0보다크면대조약에비해시험약의효능이높은것으로간주한다. 3 ) 차이의검정 ( t e s t f o r d i f f e r e n c e ) 가설은다음과같다. H 0 : μ C =μ T ( 즉, d=0 ) versus H a : μ C μ T ( 즉 d 0 ) 피험자수계산식은아래와같다. n= σ2 m(z α/2 +Z β ) 2 2d 2 4 ) 비열등성검정 가설은다음과같다. H 0 : μ T -μ C δ versus H a : μ T -μ C >δ 여기서 δ>0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다우월함을의미하며, δ<0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다열등함을의미한다. 피험자수계산식은아래와같다

59 n= σ 2 m(z α +Z β ) 2 2(μ T -μ C -δ) 2 5 ) 동등성검정 가설은다음과같다. H 0 : μ T -μ C δ versus H a : μ T -μ C <δ 피험자수계산식은아래와같다. n= σ2 m(z α +Z β/2 ) 2 2( μ T -μ C -δ) 2 6 ) 예제시험약의효능을평가하기위하여표준적인 two-sequence, two-period (2*2) 교차설계의임상시험을수행할예정이다. 유의수준 5 % ( 즉 α=0.05 ) 에서검정력 80% ( 즉 β=0.2) 으로하여피험자수를산출하고자한다. ㄱ. 차이의검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 두처치군간예상되는주평가변수평균의군간차이는 d=μ T -μ C =0.15 로가정한 다. 2 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.25 로가정한다. 계산 되는피험자수는아래와같다. n= σ2 m(z α/2 +Z β ) 2 2d 2 = (0.25) 2 ( ) 2 2(0.15) ㄴ. 비열등성검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 주평가변수에서임상적으로의미있는차이즉비열등성한계 δ=-0.15 로가정한다. 2 두처리군간예상되는주평가변수평균의군간차이는 d=μ T -μ C =-0.05 로가정 한다. 3 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.20 으로가정한다. 계 산되는피험자수는아래와같다

60 n= σ2 m(z α +Z β ) 2 2(μ T -μ C -δ) 2 = (0.2) 2 ( ) 2 2(-0.05-(-0.15)) 2 13 ㄷ. 동등성검정 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 주평가변수에서임상적으로의미있는차이즉동등성한계 δ=0.15 로가정한다. 2 두처리군간예상되는주평가변수평균의군간차이는 d=μ T -μ C =-0.05 로가정 한다. 3 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.20 으로가정한다. 계 산되는피험자수는아래와같다. n= σ2 m(z α +Z β/2 ) 2 2( μ T -μ C -δ) 2 = (0.2) 2 ( ) 2 2( ) 다중표본일원배치분산분석 ( m u l t i p l e - s a m p l e o n e - w a y A N O V A ) 설계 그림 5.5 는다중표본일원배치분산분석설계를그림으로도시한것이다. 그림 5.5 다중표본일원배치분산분석설계 1) 피험자수계산에서사용되는정의및가정 (1) μ i 는처치군 i 에서의주평가변수의평균을나타내며, i=1,2,,k 이다. (2) σ 는주평가변수의표준편차로알고있다고가정한다. 2 ) 짝 비교 ( p a i r w i s e c o m p a r i s o n ) 가설 검정이 비교하고자 하는 처치군의 쌍만을 검정하는 것으로 수행될 때 가설의 형태는 H 0 : μ i =μ j versus H a : μ i μ j 이고 이때 계산되는 피험자 수는 아래와 같다

61 n ij = 2σ 2 (Z α/(2τ) +Z β ) 2 d 2 ij 여기서 d ij =μ i -μ j 는처리군 i 와처리군 j 간에예상되는치료효과 ( 평균 ) 의차이이 고 τ k(k-1)/2는군간비교횟수이다. 예를들어, 검정하고자하는가설들이 H 0 : μ P =μ A versus H a : μ P μ A H 0 : μ P =μ B versus H a : μ P μ B H 0 : μ P =μ C versus H a : μ P μ C 일때 τ=3 가된다. 최종적으로각처치군당필요한피험자수 n 은 n= { n ij } 값들중에 서최대값이된다. 3 ) 동시비교 ( s i m u l t a n e o u s c o m p a r i s o n ) 가설검정법으로일원배치분산분석분석방법을사용하며가설은다음과같다. H 0 : μ 1 =μ 2 = =μ k versus H a : μ i μ j for some 1 i < j k 이때각처치군당필요한피험자수 n 은 n= λ Δ 이다. 여기서 Δ= 1 k σ 2 (μ i -μ) 2 이고 μ= 1 k i=1 k μ i 이다. 그리고 λ 는처치군수 k, 1종 i=1 오류크기 α, 2종오류크기 β에의존하는값으로표 5.5 에서찾을수있다

62 표 λ Values Satisfying χ 2 k-1(χ 2 α,k-1 λ)=β 1-β= β=0.90 k α=0.01 α=0.05 α=0.01 α= ) 예제네종류의처리군 ( k=4 ) 의평균을비교하기위한이중눈가림무작위배정평행설계임상시험을수행하며주평가변수에대한분석법은일원배치분산분석법이다. 유의수준 5% ( 즉, α=0.05) 에서의검정력을 80% ( 즉, β=0.2) 으로하여피험자수를산출하고자한다. ㄱ. 동시비교 가정또는요구되는정보는아래와같다. 1 각처치군에서기대되는주평가변수의평균으로 μ 1 =8.25, μ 2 =11.75, μ 3 =12.00, μ 4 =13.00 을가정한다. 2 주평가변수의표준편차는 σ=3.5 이라고가정한다. 그러면 Δ 값은 Δ= 1 σ 2 k (μ i -μ) 2 =1.051 i=1 가되며수행하고자하는임상시험에서 k=4, α=0.05, β=0.2 ( 즉, 1-β=0.8) 이므로위표 에서 λ=10.91 되어각군에서필요한피험자수 n은

63 n= λ Δ = 비율의비교 ( c o m p a r i n g p r o p o r t i o n s i n l a r g e s a m p l e ) 이표본평행설계 1) 검정법독립이표본 t 검정 (independent two-sample t-test) 의대표본근사를이용하여가설을검정한다. 2) 정의 및 가정 (1) 이분형 주평가 변수가 취하는 값으로 치료성공이면 1, 치료실패면 0이라고 가정한 다. (2) p C, p T 는 대조군과 시험군에서 이분형 주평가변수에서 치료 성공 비율이다. (3) d=p T -p C 는 두 군 간에 예상되는 치료효과 ( 치료 성공률 ) 의 차이이다. d 가 0보다 크면 대조약에 비해 시험약의 효능이 높은 것으로 간주한다. 3) 차이의검정 가설은다음과같다. H 0 : p C =p T ( 즉 d=0 ) versus H a : p C p T ( 즉 d 0 ) 피험자수계산식은아래와같다. 4) 비열등성검정 가설은다음과같다. ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n T =kn C, n C = ) (Z α/2 +Z β ) 2 d 2 H 0 : p T -p C δ versus H a : p T -p C >δ 여기서 δ>0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다우월함을의미하며, δ<0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다열등함을의미한다. 이때피험자수계산식은아래와같다. ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n T =kn C, n C = ) (Z α +Z β ) 2 (p T -p C -δ)

64 5 ) 동등성검정가설은다음과같다. H 0 : p T -p C δ versus H a : p T -p C <δ 피험자수계산식은아래와같다. ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n T =kn C, n C = ) (Z α +Z β/2 ) 2 ( p T -p C -δ) 2 6 ) 예제두가지감염성피부질환치료제의효과를비교하기위하여평행설계임상시험을수행하고자한다. 주평가변수는치료성공여부로서이분형변수이다. 유의수준 5% ( 즉 α=0.05) 에서검정력 80% ( 즉 β=0.2) 으로하여피험자수를산출하고자한다. ㄱ. 차이의검정 피험자수계산에요구되는가정또는정보는다음과같다. 1 예상되는치료성공률의군간차이는 0.2, 즉 d=p T -p C =0.20 으로가정한다. 2 대조군의치료성공률은 p C =0.65 로가정한다. 3 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1 이다. 계산되는피험자수는아래와같다. ( p T(1-p T) k n C = = ㄴ. 비열등성검정 +p C (1-p C ) ) (Z α/2 +Z β ) 2 d 2 (0.85(1-0.85)+0.65(1-0.65)) ( ) 피험자수계산에요구되는가정또는정보는다음과같다. 1 치료성공률의비열등성한계는 0.1, 즉 δ=-0.1 이라가정한다. 2 예상되는치료성공률의군간차이는 0.2, 즉 d=p T -p C =0.20 으로가정한다. 3 대조군의치료성공률 : p C =0.65 로가정한다. 4 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1이라하자. 계산되는피험자수는아래와같다. ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n C = ) (Z α +Z β ) 2 (p T -p C -δ) 2 = (0.85(1-0.85)+0.65(1-0.65))( ) 2 ( (-0.1))

65 ㄷ. 우월성검정피험자수계산에요구되는가정또는정보는다음과같다. 1 치료성공률의우월성한계는 0.1, 즉 δ=0.1 이라하자. 2 예상되는치료성공률의군간차이 : 0.2, 즉 d=p T -p C =0.20 이라하자. 3 대조군의치료성공률 : p C =0.65 라하자. 4 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1 이라하자. 계산되는피험자수는아래와같다. ㄹ. 동등성검정 ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n C = ) (Z α +Z β ) 2 (p T -p C -δ) 2 = (0.85(1-0.85)+0.65(1-0.65))( ) 2 ( ) 2 98 피험자수계산에요구되는가정또는정보는다음과같다. 1 치료성공률의동등성한계는 0.2, 즉 δ=0.2 로가정한다. 2 각군에서예상되는치료성공률 : 대조군 p C =0.80, 시험군 p T =0.75 로가정한다. 3 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1로가정한다. 계산되는피험자수는아래와같다. ( p T(1-p T) +p k C (1-p C ) n C = ) (Z α +Z β/2 ) 2 ( p T -p C -δ) 2 = (0.75(1-0.75)+0.80(1-0.80))( ) 2 ( ) 이표본교차설계 1) 검정법 대응표본 t- 검정 (paired t-test) 의대표본근사를사용하여가설을검정한다. 2 ) 정의및가정 σ m 는피험자별로관찰되는이분형주평가변수의처치군간차이 ( 즉 -1, 0, 1) 의표준편차로알고있다고가정한다. 3 ) 차이의검정가설은다음과같다. H 0 : p C =p T versus H a : p C p T 피험자수계산식은아래와같다

66 n= σ2 m(z α/2 +Z β ) 2 2d 2 4 ) 비열등성의검정 가설은다음과같다. H 0 : p T -p C δ versus H a : p T -p C >δ 여기서 δ>0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다우월함을의미하며, δ<0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다열등함을의미한다. 이때피험자수계산식은아래와같다. 5 ) 동등성의검정 가설은다음과같다. n= σ 2 m(z α +Z β ) 2 2(p T -p C -δ) 2 H 0 : p T -p C δ versus H a : p T -p C <δ 피험자수계산식은아래와같다. 6 ) 예제 n= σ2 m(z α +Z β/2 ) 2 2( p T -p C -δ) 2 시험약의효능을평가하기위하여표준적인 2*2 교차설계의임상시험을수행할예 정이다. 유의수준 5%, 검정력 80% 로하여피험자수를산출하고자한다. ㄱ. 차이의검정 피험자수계산에요구되는가정또는정보는아래와같다. 1 두처리군간예상되는치료성공률의차이는 d=p T -p C =0.2 로가정하자. 2 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.5 로가정하자. 계산되 는피험자수는아래와같다. ㄴ. 비열등성의검정 n= σ2 m(z α/2 +Z β ) 2 2d 2 = (0.5) 2 ( ) 2 2(0.2) 2 25 피험자수계산에요구되는가정또는정보는아래와같다. 1 치료성공률의비열등성한계는 0.2, 즉 δ=-0.2 로가정하자. 2 예상되는치료성공률의군간차이는 0.0, 즉 d=p T -p C =0.0 으로가정하자. 3 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.5 로가정하자. 계산되

67 는피험자수는아래와같다. ㄷ. 동등성검정 n= σ2 m(z α +Z β ) 2 2(p T -p C -δ) 2 = (0.5) 2 ( ) 2 2(0.0-(-0.2)) 2 20 피험자수계산에요구되는가정또는정보는아래와같다. 1 치료성공률의동등성한계는 0.2, 즉 δ=0.2 로가정하자. 2 예상되는치료성공률의군간차이는 0.0, 즉 d=p T -p C =0.0 으로가정하자. 3 피험자별주평가변수의군간차이에대한표준편차는 σ m =0.5 로가정하자. 계산되 는피험자수는아래와같다. n= σ2 m(z α +Z β/2 ) 2 2( p T -p C -δ) 2 = (0.5) 2 ( ) 2 2(0.2) 대표본에서오즈비교 ( c o m p a r i n g o d d s i n l a r g e s a m p l e ) 연구설계 이표본평행설계를사용하여임상시험을수행한다고하자 검정법 log(or)(log odds ratio) 의정규근사를이용하여가설검정을한다고하자 정의및가정 (1) OR= p T/(1-p T ) p C /(1-p C ) = p T(1-p C ) 는대조군에대한시험군의 odds ratio이다. p C (1-p T ) p (2) d=log(or)=log ( T (1-p C ) 는두처치군간에예상되는 odds ratio의 log 값이다. p C (1-p T ) ) 여기서 d 가 0 보다크면대조약에비해시험약의효능이높은것으로간주한다. (3) δ는 log(or) 에서의비열등성또는동등성한계 차이의검정 가설은다음과같다. H 0 : OR=1 versus H a : OR 1 또는 H 0 : log(or)=1 versus H a : log(or)

68 피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (Z α/2+z β ) 2 1 d ( 2 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 비열등성의검정 가설은다음과같다. H 0 : log(or) δ versus H a : log(or)>δ 여기서 δ>0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다우월함을의미하며, δ<0 일때귀무가설의기각은시험약이대조약보다열등함을의미한다. 이때피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (Z α+z β ) 2 1 (d-δ) ( 2 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 동등성의검정 가설은다음과같다. H 0 : log(or) δ versus H a : log(or) <δ 피험자수계산식은아래와같다. n T =kn C, n C = (Z α+z β/2 ) 2 ( d -δ) 2 ( 1 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 예제정신분열증환자의발작방지에효과가있을것으로기대되는시험약의효능을평가하기위하여이표본평행설계로임상시험을수행할예정이며, 주평가변수는시험후첫번째발작의발생여부이다. 유의수준 5% ( 즉 α=0.05), 검정력 80% ( 즉 β=0.2) 로하여피험자수를산출하고자한다. 군간배정비율은 1:1, 즉 k=1 ( n T =n C ) 로한다. 1) 차이의검정피험자수계산에필요한가정또는정보는다음과같다. 1 기존정보에의하면발작률은대조군 ( pc ) 에서는 40%, 시험군 ( pt ) 에서는 25% 로기대된다. 2 두군간에예상되는 OR의 log 값은

69 d=log(or)=log ( p T (1-p C ) p C (1-p T ) ) =log ( 0.25(1-0.40) 0.40(1-0.25) ) =log(0.5) 으로가정한다. 계산되는피험자수는아래와같다. n C = (Z α/2+z β ) 2 d ( 2 = ( ) 2 (log(0.5)) ( 2 1 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 1 (0.25)(0.75) + 1 (0.4)(0.6) ) ) 우월성의검정 피험자수계산에필요한가정또는정보는다음과같다. 1 기존정보에의하면발작률은대조군 ( pc ) 에서는 40%, 치료군 ( pt ) 에서는 25% 로기 대된다. 2 두군간에예상되는 OR 의 log 값은 으로가정한다. d=log(or)=log ( p T (1-p C ) p C (1-p T ) ) =log ( 0.25(1-0.40) 0.40(1-0.25) ) =log(0.5) 3 log(or) 의우월성한계는 0.2 즉, δ=-0.2 로가정하자. 계산되는피험자수는아래와 같다. n C = (Z α+z β ) 2 (d-δ) ( 2 = ( ) 2 ( log(0.5)-(-0.2)) ( 2 1 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 1 (0.25)(0.75) + 1 (0.4)(0.6) ) ) 동등성의검정 피험자수계산에필요한가정또는정보는다음과같다. 1 p T = p C = 0.25 으로가정하자. 2 두군간에예상되는 OR 의 log 값은 으로가정하자. d=log(or)=log ( p T (1-p C ) p C (1-p T ) ) =log ( 0.25(1-0.25) 0.25(1-0.25) ) =0 3 log(or) 의동등성한계는 0.5 즉 δ=0.5 으로가정하면계산되는피험자수는아래와같다

70 n C = (Z α+z β/2 ) 2 ( d -δ) ( 2 = ( ) 2 (0.5) ( 2 1 kp T (1-p T ) + 1 p C (1-p C ) ) 1 (0.25)(0.75) + 1 (0.25)(0.75) ) 피험자수의조정 ( s a m p l e s i z e a d j u s t m e n t ) 비순응의보정 ( a s i m p l e a d j u s t m e n t f o r n o n c o m p l i a n c e ) (1) 배정된대로 파라다임 (intention to treat paradigm) 대부분의임상시험에서검정목적은순응도가다양한일상적인환자모집단에서처치의전반적효과 (overall effectiveness of the treatment) 를평가하는것이다. 치료결과는각처치군에배정된피험자의순응도나내성 (tolerance) 정도에상관없이두처치군 ( 예를들면시험군과대조군 ) 에서비교되어야한다. (2) 배정된대로분석 (intention to treat analysis) 배정된대로분석에서무작위배정된모든피험자는처치계획에따른순응이나유해사례발생여부와는무관하게추적조사되고분석되어야한다. 즉무작위배정된모든피험자에서효능과유해사례를평가하고분석에포함하여야한다. 무작위배정된모든피험자는주평가변수의발생 ( 사망등 ) 또는시험의종료시까지추적조사되고평가되어야한다. 이때비순응이발생한경우통계적검정력은감소하게되며이는피험자수계산시고려되어야한다. (3) 배정된대로분석에있어서비순응에대한피험자수보정 ω 를시험군에서비순응환자의비율이라하고시험군중비순응환자의치료효과 는대조군과동일하다고가정하자. d * 를비순응환자에서기대되는치료효과라고하면 다음과같이계산된다. d * =(1-w) μ T +w μ C -μ C =(1-w)(μ T -μ C )=(1-w)d, 여기서 d는순응도 100% 일때기대되는치료효과이다. 비순응으로인한치료효과 * 의감소를보정한표본크기 n 는다음과같다. n * = n (1-w). 2 아래표 5.6 에비순응도에따라표본의크기가확대되는비율을제시하였다. 표에서

71 비순응도가 20%, 즉순응도가 80% 이면순응도가 100% 인경우보다적어도 1.56 배의 피험자가있어야동일한검정력을가진다는것을알수있다. 표 5.6. Inflation factors for simple, conservative noncompliance adjustment Proportion noncomplying(ω) Inflation factor = 1 (1-w) 비차별적인탈락 ( n o n d i f f e r e n t i a l ( n o n i n f o r m a t i v e ) d r o p - o u t ) 에대한보정 탈락 (drop-out) 는분석시점까지최종주평가변수가확인되지않은피험자에서발 생하는중도절단 (censoring) 의한형태이다. 탈락된사유가주평가변수와관련성이없 다면이러한탈락을비차별적 (nondifferential, noninformative) 탈락이라한다. l 을비 * 차별적인탈락이발생하는비율이라고하면이를보정한표본크기 n 는다음과같다. n * = n 1-l. 5.7 참고문헌 1. Chow, S. C., Shao, J., and Wang, H.Sample Size Calculations in Clinical Research, Taylor & Francis, CRC Press, Rosenberger, W. F. and Lachin, J. M. Randomization in Clinical Trials, Theory and Practice, John Wiley & Sons, New York, Friedman, L. M., Furberg, C. D., and DeMets, D. L.Fundamentals of Clinical Trials, Third Edition, Springer, U.S.A, Armitage, P., and Colton, T. Encyclopedia of Biostatistics, Second Edition, Vol. 7, John Wiley & Sons, U.S.A,

72 제 6 장 통계분석계획수립 6.1 개요 임상시험자료를분석하기위한올바른통계분석계획은임상시험의옳은결과해석을위해매우중요하다. 분석에계획되는결과변수와분석집단그리고적합한통계적검정을이용한분석방법에관하여과학적이고통계적인원칙에따른분석계획수립은연구를시작하기전에신중하게고려될필요가있고, 더광범위한통계분석계획에의해보충될지도모르는사항들에대해서도프로토콜에설명되어야한다. 아래요약된통계분석계획서작성시고려해야할사항들에관한언급은이에관련한참고문헌중 CONSORT 및 Gebski 와 Keech 가작성한 Statistical methods in clinical trials 를주요지침서로활용하였고, 서울대학교의과대학 / 서울대학교병원의의학연구협력센터에서수행되는다양한임상시험의설계및통계분석을통한경험및사례를더하여기술하였다. 6.2 변수의설정 결과변수의정의임상시험계획단계에서의통계적인고려는시험의디자인을비롯하여연구대상수산출방법및중간분석계획등결과변수의분석을위한통계분석계획과스케줄등을포함하며, 이는계획서의통계관련부분에기술되어야한다. 통계분석계획의주요구성은일차변수를포함한결과변수들을포함하며이러한결과변수들이설정된배경과측정방식을구체적으로기술하여야한다. 이분형변수 - 어떠한사건의발생여부를측정하는변수로서, 예를들어암치료로부터치료반응등이있다. 이러한변수를측정하는전형적인방식은분율이며, 치료효과는치료군과대조군간의분율의차이로서측정하게된다. 관심사건까지의시간 - 예를들어유방암에걸린환자들의생존기간이있다. 이러한변수는종종중도절단 (censored) 데이터를갖게되며 ( 즉관심사건이추적관찰기간안에관찰되지않음 ), 분석은두그룹간상대위험도 (relative risk 또는 hazard ratios) 로비교한다. 연속척도에의한측정 - 혈압과체온측정등이예가되며, 치료군과대조군간

73 의평균차이로서비교한다. 그외, 순서척도 ( 예, 삶의질척도 ) 와비순서척도 ( 예, 치료법에대한환자의선호도 ) 등이있으며, 척도로서측정된변수는이에맞는특별한통계분석방법이필요하다 (15 장을참조 ). 자료변환은자료분석전에수행해야한다. 자료의변환이란자료의범주화또는분류를포함하며수학적인변환 ( 로그변환, 루트변환등 ) 뿐만아니라결과변수의표준화가필요할때도있다. 일반적으로, 이러한변환은결과변수의분포가치우쳐있거나치료효과의비교를위해사용하고자하는통계적방법의가정을만족할수있도록자료의형태를바꾸어주기위해사용하게된다. 히스토그램이나상자그림혹은산점도등이결과변수의분포를확인하기위해주로사용된다 일차변수설정및분석계획일차결과변수와이차결과변수들은시험계획서의목적에서분명하게기술되어야한다. 임상시험의일차별과변수는임상시험에서고려하는치료효과를대표하는결과변수이며임상시험의결론을주도하는변수로써, 계획단계에서충분한고려를통해선정되어야하며일단임상시험이시작된후에는중도에수정되지않는것을원칙으로한다. 임상시험이시작된후에일차결과변수가치료효과를대표하기에가장적절하지않은것으로간주되는상황이생길수도있는데, 이러한경우에일차변수의변경이드물게고려되는경우가있을수는있다. 이는주요결과변수의실제관찰된비율이대체적으로낮아서치료효과를평가하는연구의검정력을충족시키지못할것으로보일때등이해당될수있으며, 임상시험에서고려하고있는치료법의비치료적인요인에변화가생기거나이러한특성이환자모집율등에변화를초래하여예상과달라졌을때이를반영하기위해부득이하게일차변수의수정을고려할수는있다. 중요한것은일차변수의변경이중간분석결과에따라서이루어져서는안된다는사실이다. 예를들어, 중간분석등의분석결과가일차변수였던심근경색발생률이기대했던것보다치료군에서보다대조군에서적게나타남을시사한다고해서일차변수를뇌졸중발생으로변경한다든지하는수정은절대적으로부적절한것이다. 그러나눈가림이유지된상태에서심근경색발생률이전체시험집단에서기대보다너무적어서예상검정력을기대할수없음이확인된다면이는일차변수의수정을고려할수있는배경이될수도있다 (Gebski & Keech (2003)). 연구가진행되는동안발생하는일차결과변수의수정은그에대한합당한이유

74 가제시될수있어야하며이에따르는임상시험및통계분석계획의변경에대한 주의깊은고려와모든합당한절차의문서화가수행되어야한다 이차변수의 분석계획 이차결과변수들의 분석 방법은 일차결과변수의 분석과 같은 방식으로 통계분석 계획에 상세히 기술되어야 한다. 이차결과변수에 대한 탐색적 분석은 분석의 이유 와 가치에 대하여 분명하고 과학적인 이론적 근거와 함께 연구 계획서에 제시 하여 야 한다. 6.3 통계분석계획서작성 통계분석계획에 포함해야할 사항 통계분석계획에는 결과변수별로 적절하고 구체적인 분석계획이 제시되어야 한다. 일상적인 통계적인 분석방법에 따르는 가정의 확인 절차와 이에 따른 적절한 계획 또한 제시되어야 한다. 대체적으로 연속형 결과변수에 대한 통계적 추론을 이끄는 일반적인 분석방법들은 검정의 결과변수나 치료효과 측정치가 정규분포를 한다는 것을 근본 가정으로 하고 있다. 만일 분석을 위해 제안된 통계적 검정들의 가정들 이 적용되지 않는 경우에 결과를 분석하기 위한 대안적인 접근법이 제시되어야 한 다. 결측된 자료를 통계분석시 어떻게 처리할 것인지에 대하여 통계분석계획에 언급 되어져야 한다. 예를 들어 결측자료를 생략한다든지 기저치를 할당한다든지 보다 복잡한 통계적 방법을 이용하여 대치할 것임을 구체적으로 제시하여야 한다. 통계적 추론이 단측검정 또는 양측검정에 근거할 것인지를 합리적 이유와 함께 명시하고, 다중비교가 수행될 것인지 그렇다면 이 경우 검정오류의 보정은 어떠한 방식으로 이루어질 것인지 등을 명시하여야 한다. 무작위배정된 임상시험의 결과보고에서는 일차결과변수에 대하여 아무런 보정이 이루어지지 않는 분석을 일차적으로 수행하고 이를 일차분석결과로서 제시 하는 것 이 적절하며 이를 분석계획에 명시한다. 이는 분석의 일관성을 제공하고 근원적인 치료 차이의 비뚤림 없는 추정치를 제공하기 위한 것이며 이것을 보장하기 위한 것 이 바로 무작위배정 과정이다. 만일 무작위배정이 층화를 이루어 수행되었다면 층 화 요인에 따른 층화분석이 적절할 것이다. 층화요인 혹은 여타 잠재적 교란요인을 보정한 분석들이 보조적으로 수행될 수 있으며 이에 대한 분석계획 및 해석방안에 대해 구체적으로 명시되어야 한다

75 모수적인 검정 방법들은 정규분포와 같은 특정 분포에 대한 가정을 바탕으로 한 다. 임상 데이터 분석에 비모수적 검정방법을 이용한 분석 ( 예로, Wilcoxon 순위 검 정 등 ) 은 표본 크기가 작거나 데이터가 치우친 분포를 따르면 사용한다거나 또는 중간값 (median) 을 비교하기 위해 사용하는 것이라는 것은 비모수 분석법의 활용에 대하여 일반적으로 잘못 이해하고 있는 것이라고 할 수 있다. 자료가 정규분포로부터 유의하게 벗어나는지는 적절한 검정방법을 통해 판단 할 수 있으며 만일 정규분포에서 크게 벗어나지 않는다면 표본크기가 작더라도 정규분 포 데이터의 가정에 근거를 둔 검정법을 사용할 수 있다. 만일 데이터가 정규분포 가 아니라는 명백한 증거가 있다면 적절한 통계적 검정의 사용 또는 적절한 데이터 변환이 요구되며 이에 관하여 통계분석계획에 명시한다. 단 비모수검정 또한 표본 이 추출된 모집단에 대한 적절한 가정은 요구하기 때문에 사용에 주의는 기울여야 한다. 또한 검정의 가정을 만족시키는 적절한 통계적 접근법이 선택될 수 있는 경 우에 굳이 비모수적 방법을 사용하는 것은 이에 대응되는 모수적인 방법에 비해 검 정력을 갖추지 못하는 경우가 있을 수 있으므로 주의하여 선택하여야 한다. 같은 데이터 내의 여러 소그룹에 대하여 혹은 여러 가지 결과변수에 대하여 통 계적 검정을 여러 번 적용하는 것은 실제 차이가 없더라도 이 비교 중 하나가 통계 적으로 유의하게 선언될 가능성을 높이게 된다. 이를 흔히 다중검정의 문제라고 칭 한다. 이에 관한 문제와 해결방법은 15 장에 상세히 제시하였다. 소그룹분석을 수행할 소그룹 요인을 사전에 연구계획서에 기술해두는 것은 매우 중요하지만, 단순히 분석계획에 미리 지정하여두었다는 사실이 소그룹 분석의 해석 에 과학적 적합성을 부여하지는 않는다. 아래는 소그룹분석을 계획하기 위한 제안 에 참고할만한 사항이다. 하위 소그룹을 고려하는 데 있어서 생물학적 근거가 있는 경우이다. 특정 하위군 에서 치료가 왜 다른 효과를 보일 수 있는지에 대한 생물학적 증거가 부족하다면 실제로 유의한 차이가 발견될지라도 그것이 근본적인 효과차이인지 입증하기 어렵 다. 하위그룹에서 차별적인 치료효과가 타당하다는 것에 대한 기존의 증거나 임상적 확신 등이 있는 경우에 하위그룹에 대한 소그룹 분석을 고려한다. 기존의 증거가 부족한 경우에는 각 하위그룹에서 다른 치료 효과가 발견된다 할지라도 확증보다는 다소 가설 제기의 차원에서 다루어야한다. 특정 소그룹의 치료효과가 다른 그룹의 치료효과에 비교할 때 치료효과에 대해 통계적으로 유의한 교호작용을 보이는 증거가 있을 때 이다. 예를 들어, 성인 과 소 아 환자를 비교할 때 치료효과에 있어서 통계적으로 명백한 차이를 보인다면 소아

76 환자하위그룹에서차별적인치료이점이존재한다는결론을확실하게내리기전에통계적으로뿐아니라임상적으로도치료효과가다르다고할수있는지에대한주의깊은고려가필요하다. 보통의경우임상시험의통계분석계획에교호작용을검정하기위한고려는포함하지않는경우가많으므로대부분의임상시험은이러한치료교호작용을통계적검정을통해검증할만한검정력을갖추지못하는경우가다반사이다. 통계적근거가부족하다면교호작용이의심되더라도이에대한확증을내릴수없게한다는점을명심해야한다. 임상시험결과로부터치료효과의교호작용가능성이제기될경우이를증거로서제시하기전에연구내다른분석에대해서도치료효과의차이를제안할만한증거들이일관되게제시되는지를확인하는것이중요하다. 예를들어위암의화학요법의효과를알고자하는임상시험에서여성들이남성들보다더긴생존율을보였을때, 여성들이남성에비해서치료에대한반응률도더높으며병의진행시간도더긴것으로관찰된다면치료효과의성별에대한교호작용의가능성이높을것임을확신하기에용이하다. 우연히효과차이가발견될수도있다는가능성을고려하지않고 p-값이나효과크기를일률적으로고려하는것은소그룹분석에서흔히범하게되는오류임을명심해야한다. 분석하고자하는소그룹의총수가너무많지않은지등에대하여통계분석계획시충분히고려해야하며, 소그룹의종류와수를사전에계획하여통계분석계획서에명시하는것이중요하다 통계분석계획서작성체크리스트앞절에서언급된내용들이통계분석계획서에포함할수있도록통계분석계획서작성시확인해야할사항으로서체크리스트를아래와같이제시하였다. 임상시험결과가많이보고되는주요저널들에서임상연구자들이임상시험보고논문을기술할때지침서로사용하도록하고있는 CONSORT 가이드라인의체크리스트 ( 표 6.1) 는임상시험결과를논문이나보고서로제시할때통계분석에관련하여반드시언급하고명시해야할사항을제시하고있으며, 이는통계분석계획수립시에도고려되어야할내용으로아래체크리스트에포함되고있다. 일, 이차결과변수에대한상세한설명과어떻게측정할것인가에대한기술 사용할통계적인방법에대한구체적인기술과결과변수를분석하기위한검정 은어떻게이루어질것인가에대한기술

77 자료분포 또는 검정의 가정이 만족되지 않는 경우 처리방안에 대한 기술 단측검정 또는 양측검정의 적용여부와 유의수준 다중검정에 따르는 유의수준의 보정여부와 보정계획 잠재적 보정변수의 지정과 분석계획의 기술 소그룹분석 수행에 대한 근거와 분석계획 기술 수행될 탐색적 분석에 대한 기술과 근거 하위그룹 분석에서 치료효과차이가 발견될 경우 이를 보충하기 위한 증거제시 방안 주 치료효과와 하위소그룹 사이에 교호효과를 예상할 경우 이의 통계적으로 확 인하기 위한 분석계획 통계분석계획서 ( S A P : S t a t i s t i c a l A n a l y s i s P l a n ) 의 목차와 기술내용 흔히 SAP 라고 불리 우는 임상시험 통계분석계획서는 앞서 설명한 사항들을 충 분히 고려하고 반영한 통계분석 방법 및 절차를 순차적으로 제시하며, 계획서 고안 자가 아닌 제 3자가 통계분석을 수행한다고 하더라도 계획서대로 충실히 따라가면 결과자료 분석과 결과제시 및 결론 유도 과정이 계획시 고안한 대로 이루어질 수 있도록 개관적인 언어와 양식을 이용하여 구체적이고 계획적으로 작성된 문서를 지 칭한다. 변수별로 구체화된 통계분석 방법에 따라 산출되는 결과를 제시하기 위한 결과 표 역시 템플릿의 형태로 사전에 고안해 두는 것이 분석결과를 관찰한 후에 결과배 치 및 제시 방식을 결정하는 것 보다 비뚤림의 여지를 방지할 수 있다

78 표 6.1. CONSORT 가이드라인

79 아래는서울대학교의과대학 / 서울대학교병원의의학연구협력센터에서수행하는 실제임상시험들의통계분석계획서기술시활용하는목차구성과항목별작성내용 을예시하여통계분석계획서가고안되어야하는형태와기술내용을설명하였다. 1) 피험자 본임상시험에동의한후무작위배정을받은피험자의총수및제외된피험자수와한번이상의시험약물이투약된피험자수등을기술 임상시험흐름도 ( 그림 6.1) 를이용하여시험에모집된피험자수의단계별흐름을효과적으로요약 그림 6.1. 피험자들의임상시험참여상태

80 가. 유효성및안전성평가대상자 임상시험의유효성과안전성평가최종분석대상군을명시 ( 분석대상군에대 하여는 14 장을참조 ) 나. 본임상시험에참여한피험자현황 아래열거한세부내용을표로써구체적으로요약하여제시 임상시험에의참여에동의하고스크리닝검사를거쳐무작위배정을받은피험자수제시 임상시험을완료자수제시 중도탈락자수제시 각군당임상시험중도탈락자분율을제시 중도탈락이유를요약 2 ) 등록된피험자의인구학적정보및기타약물투여전특성 가. 유효성평가대상자에관한인구학적특성 인구학적특성을포함한시험약물투여전의환자특성이두군간에유의한차이가없는지에대한평가를위한분석및결과제시방안 주결과변수에영향을미칠것으로생각되는특성중시험약물투여전에유의한차이를보인변수에대해서통계분석시보정계획제시 나. 평가대상군의시험약물투여전의실험실적검사결과요약 시험약물투여전에실시한검사결과를각군에따라제시하기위한구체적 방안 다. 병용약물 임상시험에참여한피험자들이병용한약물을요약 약물계통별분류체계제시 3 ) 유효성평가 귀무가설및대립가설의구체적인기술 일차및이차평가변수별유효성평가기준및방법

81 분석대상군의구체적인정의 통계분석원칙의기술 유의수준및결과제시와결론도출방안 중도탈락피험자제시방안 중간분석여부및구체적인계획 인구학적특성을포함한시험약물투여전의특성이두군간에유의한차이가없는지에대한평가방법을기술하며공분산분석등에사용할보정변수에대한기술과분석방법을기술 결측치처리방안에대하여기술하고결측치처리에따른결과분석계획을구체적으로제시 순응도처리방안제시 4 ) 안전성 ( S a f e t y ) 평가 안전성평가대상자를구체화하고평가방안을제시 유해사례분류체계를제시하고군간유해사례발현율비교방안을제시 활력징후및실험실적검사의변화에대한평가방안제시 6.4 참고문헌 1. Gebski VJ, Keech AC. Statistical methods in clinical trials. Med J Aust 2003;178: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: Statistical Principles for Clinical Trials - E Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley and Sons, Bland M. An Introduction to Medical Statistics, Oxford University Press, Altman DG, Schulz KF, Moher D, et al, for the CONSORT group. The revised CONSORT statement for reporting randomised trials: explanation and elaboration. Ann Intern Med 2001; 134: Gebski V, Marschner I, Keech AC. Specifying objectives and outcomes for clinical trials. Med J Aust 2002; 176:

82 7. Woodward M. Epidemiology: study design and data analysis. Boca Raton: Chapman and Hall/CRC Press, Hollander M, Wolf D. Nonparametric statistical methods. 2nd Ed. New York: John Wiley and Sons, Lancet 1984; ii:

83 제 7 장임상시험등록 7.1 서론 최근의약품을비롯한여러분야의임상시험이활성화되면서, 의학적근거를얻는중요한방법으로자리잡았으나다른측면으로부정적인면이부각되기도하였다. 즉, 좋은결과가나온임상시험은적극적으로발표및출판이되지만, 예상하던결과가나오지않은임상시험은거의발표되거나출판되지않아, 일반대중의입장에서고려하여보면환자가알고싶은정보를다알수없는상황이생겼고, 따라서대중및환자의인권보호의차원에서보면문제가야기될소지가있었다. 따라서이러한문제를해결하기위하여많은노력이있었으며이강의에서는전반적인임상시험등록에대한사항을다루기로하겠다. 7.2 현재까지임상시험등록의진행과정 1997년 미국에서 Food and Drug Administration Modernization Act (FDAMA) 가 제정되었는데, 여기서 처음으로 임상시험을 National Institute of Health (NIH) 를 통하여 등록을 하도록 하였으며, 이 때 필요한 정보는 시험약의 목적에 대한 기 술, 환자등록 기준, 임상시험센터의 위치, 환자로 등록되기를 원하는 경우에 연락처 를 기재하도록 하였다. 2000년 2월부터 NIH 연구를 중심으로 Clinical Trials Data Bank의 첫 버전에 입력되고 일반인에게 공개되기 시작하였으며, 같은 해 3월 제약 업계에 대한 지침이 제정되었고, 2001년 7월에 실제 등록 절차, 포함할 정보 및 등 록 시간을 포함한 지침이 다시 공표되었다. 2002년에는 최종 지침이 발표되었고, 2004년 1월에 소아에 대한 지침이 추가되었다. 이런 움직임을 촉진한 것이 2004년 New York 대 GlaxoSmithKline의 소송이었다. 이 소송의 결과로 같은 해 6월에 GlaxoSmithKline은 회사에서 시행하는 모든 임상시험의 내용을 일반인이 접근할 수 있는 website에 게시하겠다는 방침을 발표하게 되었다. 그러나 이러한 임상시험 등록은 세계보건기구, 미국의사회 등에서도 많은 노력과 준비를 하고 있던 상황이 었다. 이러한 움직임을 가속화한 것은 International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) 의 2004년 9월 결의사항이었다. 이 위원회는 우리는 첫 환자의

84 등록전에임상시험등록을마친시험결과에한하여출판을고려한다. 라는발표를하였고, 적용대상을 2005년 7월 1일부터환자를모집하는모든임상시험과, 현재진행중인모든임상시험을 2005년 9월 13 일까지등록하도록권고하였다. 현재 ICMJE에가입된잡지의수는 650개를상회하고있다. 또한 2005년 9월 15 일 Association of Americal Medical Colleges (AAMC) 는 Principles for Protecting Integrity in Conduct and Reporting of Clinical Trials 를발표하여 1) 연구결과에대한일반인의접근이가능하고, 2) 주연구자와 steering committee가있어야하며, 3) 출판및자료분석위원회가있어야하며, 4) 각출판물을나열하고, 5) 저자를확인할수있어야하며, 6) 임상시험등록을시행하도록하였다. 또한 2005년에 Fair Access to Clinical Trials Act (FACT Act) 가미의회에서제정되어이러한임상시험등록의범위를의료기구까지확장하고, 임상시험의결과를등록할수있는데이터베이스를구축하며, 1상임상시험을제외한임상시험에서중재 (intervention) 와관계된유효성, 안전성을검증하는모든임상시험을등록하도록하였으며, 이러한임상시험등록이 IRB 허가의조건이되도록하였고, 만일임상시험등록을위한데이터베이스에등록하지않는경우 10,000 달러 / 일의벌금을부과하거나추후의연방정부연구기금지원에제한을두기로하였다. 이에더불어메인주, 뉴욕주, 캘리포니아주에서는주정부차원에서의법률을제정하거나제정중에있는상황이다. 7.3 임상시험등록의의의 그러면 이러한 임상시험 등록의 의의는 무엇인지 살펴보기로 하겠다. ICMJE는 목적을 다음과 같이 기술하고 있다. 모든 사람이 주된 목적이 의학적 의사결정과정에 변화를 가할 수 있는 모든 임 상시험에 대한 중심 정보를 쉽게 찾을 수 있도록 하여 공중의 복리를 증진하기 위 함이다. 이 의미는 모든 의학적 판단이 가능한 모든 의학적 증거에 의하여 판단이 되어 야 하며, 연구자가 보고하기로 결심하거나, 또는 의학잡지 편집자가 출판하기로 정 한 임상시험 결과에만 의존하지 않도록 해야 한다는 것을 뜻한다. 또한 임상시험에 참여하기로 한 자발적인 피험자가 그들의 참여가 다른 이들의 건강증진에 기여할 수 있고, 또한 연구자가 위험을 줄이기 위하여 최선을 다한다는 것에 대한 신뢰를 가질 수 있어야 한다고 말하고 있다. 임상시험의 결과가 때로는 연구에 쓰인 의약 품에 유리한 결과가 나오지 않더라도 정직한 보고를 하는 것이 모든 임상적인 증거

85 를모을수있는첫걸음이된다고주장하고있다. 따라서임상시험등록은연구의뢰자및연구자모두의책임이며, 연구의뢰자가있는경우는연구의뢰자가, 그외의경우는연구자가등록에궁극적인책임을지도록되어있다. 7.4 임상시험등록의실제 그러면어떠한임상시험을등록하여야하는것이가장중요한사항중에하나이다. 현재의논의로는 clinically directive" 에해당되는임상시험은모두등록하여야한다는것이다. 이의미는임상시험중건강에대한결과를검증하고자하는임상적가설을가지고있는시험을모두뜻한다고해석이된다. 이경우에 1상임상시험은제외가되며모든 3상시험과대부분의 2상시험이해당이된다. ICMJE의권고는만일계획하고있는임상시험이 clinically directive 인지아닌지구별이어려울경우에는일단등록하는것을추천하고있다. 또한어느곳에등록하여야하는지도중요한문제중하나이다. 이러한임상시험의등록을위한 website로는가장대표적인것이 이지만, 세계보건기구의 도있으며, 각나라에따로등록하도록한경우도있다. 그러나현재까지기존에열거하였던모든조건을만족하는데이터베이스는 ClinicalTrials.gov가유일한실정이다. 여기서는가장대표적인 ClinicalTrials.gov의 website형태 ( 그림 7.1), 등록해야하는정보 ( 표 7.1) 및그절차를기술하도록하겠다. 표 7.1 에대하여간단히설명을하자면, 임상시험의가장기초가되는 20 가지의정보를등록하도록되어있으며, 특히선정기준, 제외기준, 임상시험대상질환, 중재의종류, 예상임상시험개시일자, 예상환자모집수및일차결과변수등기본적인사항을열거하도록되어있으며, 특히일반시민이쉽게이해할수있도록기술하는것을권장하고있다. 또한이러한정보들은주기적으로갱신되어야하고, 갱신에대한책임은의뢰자및연구자공동에게있다. 또한임상시험의등록은원칙적으로임상시험에첫환자가선정기준에맞아등록되기전으로명시하고있으나, 각회사및연구자의결정에따라약간의변동이있는경우도있다

86 그림 7.1. Intro page of ClinicalTrials.gov website. 표 required fields of information 1. Unique trial number 2. Date registered 3. Secondary identifiers 4. Funding source 5. Primary sponsor 6. Secondary sponsor 7. Responsible contact person 8. Research Contact person 9. Title of study 10. Official scientific title of the study 11. Research ethics review 12. Conditions being studied 13. Intervention being studied 14. Inclusion/exclusion criteria 15. Type of study 16. Anticipated trial start date 17. Target sample size 18. Recruitment status 19. Primary outcomes 20. Secondary outcomes

87 7.5 임상시험등록의절차 처음접속후 로이동한다. 여기서단체인지개인인지에따라서등록절차가달라진다. 대부분개인으로등록하게되는경우를가정하여기술하도록하겠다. Apply for an individual account" 를선택하면연구자의고려사항에대한질문이나오고, 이에답변을하면다음절차로넘어간다. 이후 Apply for a PRS account" 를선택한다. 모든질문에다답변을한후 "Accept" 를누르면양식이나오고양식을작성한후 Submit Application" 을누르면사용자계정의신청이종료된다. 근무일이틀이내로사용자명및암호가신청시입력한이메일주소로도착하게되면, 실제로임상시험의등록이가능하다. 임상시험의등록을위하여 로이동하여사용자명및암호를이용하여접속한다. 새로운임상시험을등록하려면 Create" 를선택한다. 연구계획서 ID 및축약제목을넣고 Continue" 를선택한다. Investigational New Drug (IND) 연구계획서인경우에는미국이참여하지않는경우에 No로답변한다. 다시 "Continue" 를누르고 Institutional Review Board (IRB) 승인여부를표시하고, 국가명을입력한다. 다음으로는의뢰자명을입력하게되는데, 주의할점은의뢰자명은한번입력하면수정할수없으므로유의하여야한다. 다음에는요약문을입력하여야하는데, 연구목적을입력하고, 임상시험이 2, 3, 4 상중어떤것인지, 중재적인지, 전체적인환자등록상황을입력하거나선택하게된다. 다음화면에서는연구의이유를기술하게되어있는데, Treatment", "Prevention", "Diagnosis" 및 "Education/counseling/training" 으로분류되어있다. 다음에는적절하게환자배정, 눈가림법시행여부, 대조군여부및결과변수에대하여선택한다. 다음에는 Add on intervention" 을선택한후, 중재의형태를입력한다. 약물, 기구또는시술등이입력될수있다. 계속하여환자의선정기준, 제외기준을입력하고, 성별, 연령기준, 건강한자원자를대상으로하는지, 예상환자수를입력할수있다. 다음의정보는 Central Contact이누구인지를입력하는것이다. 등록중인임상시험의공개에책임을지는한사람을지정하여입력한다. 다음은 Study Official을입력하는데이사람은임상시험의전반을관리하는사람으로역할에대하여서는 drop down list에있는기술중에선택하게되어있다. 다음 Add a location" 을선택하면계획중이거나실제참여하고있는국가를입력할수있다. 여기에는병원의이름, 위치등을기재할수있으며역시적절한등록상황을기록할수도있다. 보통다음에나오는두페이지 (Citation, Link) 는꼭기록해야하는것이아니므로

88 빈칸으로 두어도 된다. 마지막으로 필요한 사항을 다 기재하였는지 검토를 할 수 있으며, 만일 잘못이 있으면 즉시 알 수 있도록 알려주고 있다. 다 작성이 되었으면 Complete" 를 선택 한다. 이렇게 입력이 된 임상시험은 마지막 질 보증 검토 (Quality Assurance Review) 후에 website에 게시된다. 만일 수정이나 업데이트가 필요한 경우에는 다시 에 접속하여 로그온을 한 후 Modify" 를 선택하여 등록한 임상시험을 찾아서 Edit" 를 누르고 수정 후 OK" 를 누른다. 다시 게시를 하고 싶으면 Reset to completed" 를 선택하면 완료가 된 것이고 더 수정하여야 하면 Reset to In-Progress" 를 선택한다. 수정이 끝나면 앞의 절차처럼 Reset to completed" 를 선 택한다. 일부 등록화면을 그림 7.2 에서 7.7 로 나타내었다. 그림 7.2. Registration of Account (1)

89 그림 7.3. Registration of Account (2). 그림 7.4. Registration of Account (3)

90 그림 7.5. Registration of Account (4). 그림 7.6. Login window for ClinicalTrials.gov

91 그림 7.7. Main menu of protocol registration system. 7.6 임상시험결과등록 최근대부분의다국적제약회사는임상시험결과보고도점차공개하는정책을 취하고있고이를위하여 라는 website 에자발 적으로등록하고있다. 이 website 의모습은그림 7.8 과같다. 그림 7.8. Intro page of ClinicalStudyResults.org

92 7.7 요약및결론 이러한임상시험등록을통하여일반대중의입장에서임상시험에의한모든의학적, 임상적정보를알도록함으로써대중및환자의인권보호및공공복리증진의차원에서한단계진보하는결과를가져올것이라생각된다. 특히최근임상시험이급격하게늘어나고있으며, 또한정부에서임상시험기반조성및임상시험기술개발에박차를가하고있는대한민국에서더욱시사하는바가크다고하겠다. 이런임상시험등록을통하여얻고자하는일반대중의이익을대변한언급이故이종욱세계보건기구사무총장님의말씀에남아있어그글을옮기면서이글을마치고자한다. We are ready to move forward with an International Clinical Trials Registry. This will do much to strengthen the research process and its ability to win public trust. (in opening address to the World Health Assembly, May 16, 2005) 7.8 참고문헌 1. In te rna ti o nal Gui dan ce f o r IU PU I on C TP we bsi t e: 2. International Committee of Medical Journal Editors website: 3. ClinicalTrials.gov website: 4. Food and Drug Administration (FDAMA) website: 5. VA Office of Research Development website: 6. 최성준. Clinical Trials Registry. 서울아산병원임상시험센터심포지움,

93 제 8 장피험자확보및동의취득 8.1 피험자확보및동의취득의중요성 연구자가 임상시험 전 과정에서 가장 중요하게 생각해야 할 문제 한 가지만 들 라고 한다면, 단연코 피험자의 확보에 관한 문제이다. 아무리 좋은 연구 목적이나 가설, 좋은 디자인, 훌륭한 연구자라고 하더라도 정작 실제 임상시험에서 필요한 적 절한 연구 대상자를 확보하지 못한다면 임상시험을 진행할 수가 없다. 임상연구의 단일 실패 원인 중 가장 많은 것이 피험자를 확보하지 못하기 때문이며, 일반적으 로 임상연구의 1/3 에서 1/2 정도에서 피험자 확보에 어려움을 겪는다고 한다. 따라 서 적적하게 피험자를 확보할 수 있는 확보 방안과 전략은 임상연구의 성공을 좌우 한다. 한편 인간을 대상으로 하는 임상연구에서는 피험자의 존엄성이 존중되어야 하며, 연구에 대한 충분한 이해와 자발적 동의가 윤리적인 측면에서 엄밀히 지켜져야 한 다. 아무리 좋은 목적을 가진 연구라고 하더라도, 적절한 피험자의 동의 절차가 수 반되지 않는다면 그 연구를 수행할 수 없다. 본 장에서는 임상시험에서 중요한 피 험자 확보와 동의 문제에 대해 생각해보기로 한다 피험자확보가과소평가되는이유 - 라자냐의법칙연구자가피험자확보를쉽게생각하는이유중하나가연구를시작하기전에는연구대상자가많다고과대평가하는것이다. 하지만막상연구를시작하면그많던환자들이어디로갔는지눈에띄지않아연구대상자를확보하기가쉽지않게된다. 연구진행중엔적던대상환자들이연구종료후엔다시많은것처럼보이게되는데, 이런현상을처음제기한의사루이스라자냐 (Dr. Louis Lasagna) 의이름을따서라자냐의법칙 (Lasagna's Law) 이라고한다 ( 그림 8.1) 이렇게대상자를과대평가하는이유로는피험자확보를단순하게생각하거나, 환자들이연구에어느정도적절한지충분히고려하지않거나, 또는연구에참여하고자하는대상자들의진정한관심을연구자가잘이해하지못하기때문이다. 연구자는피험자확보에전체적인책임을져야하며, 빠르고, 경제적이며, 정해진기간내에, 피험자를확보할수있어야하며, 선정과정중필요한업무와절차에대해연구팀내에서분담이잘이루어지도록조정해야한다. 또피험자의관심이어디에있는지를잘파악하여대상자들이연구에참여할수있는동기를가질수있

94 는방법을고려해야한다. 피험자를선정하는것은단순히계획서상의선정 제외 기준에부합하는지를보는것이아니라, 여러가지측면에서해당연구에적절한 피험자인지를고려하는것이다. 그림 8.1. 라자냐의법칙 피험자가임상시험에지원하는이유연구자는피험자들이임상시험에참여하려는이유나동기를잘이해하고피험자입장에서이를고려하는것이중요하다. 피험자가임상시험에지원하는이유는현재받고있는치료가효과가적거나부작용때문에새로운치료에대한기대와희망을갖는경우, 임상시험약이무료로제공되거나경제적보상이주어지는경우처럼경제적인이득을고려하는경우, 의사에대한신뢰가두텁거나, 임상시험참여로인해병원이용이더욱편리해지는경우를들수있다. 연구자는이런피험자들의시험참여동기를잘살펴서, 참여대상자들이실험동물처럼취급되거나불필요한위험에노출되지않도록충분히배려하여야한다. 이를위해서는대상자들이특별대우를받는다는느낌을가지도록하는것이중요하다. 대상자들이특별대우를받는다는느낌을가지도록대기시간을최소화하고, 임상시험에대해서도자세히설명하는것이좋다. 환자들의질문에진솔하고, 직접적인방법으로정확한설명을하는것이필요하며, 경우에따라서는권위있는태도를유지하는것이필요하다. 시험약의장점과잠재적인위험성을구체적으로제시하고, 시험진행중환자가지켜야할사항을잘알수있도록정확하게전달해야한다. 그리고피험자에게언제라도아무불이익없이시험참여를그만둘수있음을설명해야하며, 참가자들에게감사의메시지가전달되도록해야한다. 연구의초기단계

95 에 환자에게 용기를 주고 관심을 쏟는데 소요되는 시간은 중도 탈락률을 낮추는데 도움을 준다. 피험자에게 정기적으로 전화를 하여 연구자가 관심을 갖고 있음을 인 지시키고, 대상 환자들이 접촉할 가능성이 있는 연구팀원과 환자를 소개하는 것이 좋다 의료진이임상시험에참여하길주저하는이유의료진중에임상시험에참여하는것을꺼려하며소극적자세를보이는경우가있다. 여러가지이유가있겠지만, 예를들면의사 -환자관계가깨질것을염려하는경우, 대상환자에게동의서를받는것이어려운경우, 연구계획서이외의치료를할수없다는점, 대상자선정기준이너무엄격한경우, 시간과인력이많이드는경우, 피험자나의료진의시간과노력에대한경제적인보상이충분치않은경우, 임상시험의전체적인가치를낮게보는경우에그럴수있다. 이러한경우에연구책임자는의료진들과충분한의사소통을통해문제점을파악하고, 적극적으로문제를해결하고개선하여야한다. 8.2 피험자확보방법 피험자대상원 ( S o u r c e o f r e c r u i t m e n t ) 피험자를확보하는대상군으로는다양한군들이있다 ( 표 8.1). 이러한대상군들은 구체적인연구목적이나방법에따라가장효과적인대상원을사용하여야한다. 표 8.1. 피험자 확보원 1. 시험자 혹은 대상자 자신의 지원 2. 환자를 의뢰 받는 경우 : 병의원, 건강검진센터, 환자가족, 친지 3. 의무기록 혹은 집단 검진 자료 4. 공공 보도 : 신문, 방송 5. 타 임상시험 참여자 6. 혈액은행 7. 우편 안내 8. 광고 : 안내판 공고 9. 특수집단 : 공무원, 군대, 학교, 회사, 공장 등 10. 기타

96 8.2.2 다양한피험자확보방법피험자확보를위해사용할수있는방법은여러가지가있다. 각각의연구목적이나내용에따라효과적인방법을사용할수있다. 예를들면, 포스터를사용한다던지, 챠트리뷰를사용할수도있고, 을사용하거나, 전화를이용할수있다. 미디어를이용하는방법으로는라디오, TV, 신문, 잡지등을이용할수있고, 캠페인을하거나대중을대상으로한스크리닝을할수있다. 그외전문지에광고를한다든지동료에게편지를보내는방법으로피험자를의뢰받을수있다 자신의환자군에서확보하는방법연구자자신의환자군이사실가장좋은대상자군임은말한나위없다. 환자의상태, 의사 -환자관계등등을고려할때연구자도자신의환자의상태에대해가장잘알고있어서시험에참여하는것이환자에게도움이되는지정확하게판단할수있으며, 환자역시의사를믿고연구에참여할수있다. 이경우에도모든환자에게편지를보내는방법이있으며, 대기실에서전단을돌리는방법을사용하기도한다. 입원환자를대상으로하는경우엔옆병실다른환자의임상시험참여소식을듣고동기부여가되는파급효과도생각해볼수도있다. 대상환자의모집을더욱효과적으로하기위해병원내곳곳의게시판을활용하여피험자모집광고를낼수도있다. 기준에맞는환자들이많이다니는장소에선정기준을세부적으로명시한안내문을붙이는것이중요한데, 광고문에포함될내용은임상시험명, 주관및후원기관, 대상자선정 제외기준, 시험기간, 참가예상인원, 치료에대한설명, 임상시험중관찰사항과내용, 피험자에게돌아가는이익, 실패시의대책, 연구담당자연락처, 더자세한정보나자료를얻는방법등광고를읽는대상환자에게필요한정보가포함되는것이중요하다. 간호사는임상시험에대해잘알고있는것이중요하다. 환자가임상시험에관심을갖고연락을하면, 즉시면담날짜를정해주고치료에우선적으로배려해주는것이좋다 특정질환자모임에협조요청당뇨나유방암, 에이즈등특정질환을대상으로하는경우에는해당질환자모임인자조모임이나혹은보호자모임이있기때문에, 협조를요청하여관심을갖고있는환자들의자발적참여를유도할수도있다. 인터넷을통한만성질환자자조모임이나지지집단을활용하는것은비용을많이들이지않고도대상환자군에쉽게접근할수있는방법중하나이다

97 8.2.5 다른의료기관에협조요청해당시험기관만으로는피험자확보가어렵다고판단되는경우다른의료기관에있는관련된의료진에잠재적인, 혹은적합한환자들의의뢰에대한협조를요청할수있다. 이러한경우공식적, 비공식적학술모임을통해해당임상시험에대해알릴수있다. 또한해당임상시험에관심있는연구자가속한기관을추가하여공동연구를시도할수도있다. 또한대상자나대상질환에따라서는지역의보건소에적합한피험자를구할수있도록협조를요청할수도있다 언론에홍보하는방법많은피험자를광범위하게확보하기위해대중매체를이용하는홍보방법을선택할수있다. 일간지나의료관련잡지, 라디오, 지역방송, TV 홍보를활용할수도있다. 연구를시작하기전부터특정신문과잡지에정기적으로광고를하다가, 연구가시작된후에추가광고를하고, 이후연구를종료할때까지 TV나라디오광고를하는단계적인홍보방법을이용하는것이효과적이다. 방송인경우적절한시간대에방송이이루어지는것이중요하고, 신문은지역신문, 지하철무가지등이효과적이다. 언론을통한광고를할때는비교적자세한정보를제공하여불필요한문의전화를방지하는것이좋다 인터넷을통한홍보요즈음처럼인터넷이용이일상화되어있는경우효과적인방법중의하나가인터넷에홍보하는방법이다. 특히만성질환자를확보하기좋으며, 환자자조모임을위한인터넷홈페이지에올리는방법이있으며, 돈이적게들고, 비교적쉬운방법의하나이다. 피험자를확보하는주방법이외에부가적으로인터넷을이용하는하나의방법이기도하다. 특히어떤임상연구가진행되는지를한눈에알수있게해주는일종의임상시험서비스같은곳에서는현재진행되는임상연구에대한정보를얻을수있을뿐아니라, 임상시험에참여하고싶은환자들이유용하게이용할수있는곳이기도하다 ( 또한국내에서는임상시험센터에서진행되고있는연구에대한정보를제공해주며, 적합한대상자의기준이나참여방법에대해공고를하기도한다. 서울대학교병원 ( 임상시험센터인경우에는병원에서진행되는임상시험의피험자모집공고가지속적으로업데이트되고있다

98 8.3 피험자확보전략 성공적인피험자확보전략의방법성공적인피험자확보의관건은다양한전략으로계획을수립하고, 진행은유연하게하며, 중간목표를설정하고필요한노력을기울이는데에있다. 연구를계획하는단계에서연구자는정해진기간내에원하는피험자수를모집할수있는지를평가할필요가있다. 이용할수있는자료가충분하지는않아도, 접근가능한병원내의통계자료나병원의무기록을검토하는것이필요하다. 이런자료는잠재적인대상환자에대해최근복용약물이나검사결과와같은구체적이고정확한정보를제시할수있다. 마지막으로기록한후이사를갔거나사망한경우와같이기록이오래되어부정확한정보일수도있고, 해당기록이환자들의시험참여의지를반드시반영하는것은아니지만, 연구시작전에참여대상원 (participant sources) 에대한조사는가능하면반드시해둘필요가있다. 피험자확보방법의전략을수립하기위해고려해야할요소들이있는데, 대상환자수, 임상시험에서요구되는환자군, 참여대상원의선정, 확보방법, 피험자확보기간, 피험자확보의재원, 장소, 인력, 시설등이다. 예를들면, 심근경색이후 2개월내의환자를대상으로특정약물의효과를시험하는경우에는병원의기록을검토하여대상자를확보하는것이가장효과적이다. 왜냐하면대부분의심근경색증환자들은응급실을방문했을가능성이높기때문이다. 피험자확보를위한계획을세울때는같이참여할공동연구자들과경험있는연구간호사들을참여시키는것이필요하다. 공동연구자들이나다른연구팀원들과정기적인모임을갖고, 긴밀하게업무를협조할수있는체계를갖추는것은필수적인과정이다. 피험자확보를위한전략은한가지방법이아닌다양한방법을동시에이용하거나단계적으로접근하는것이효과적이다. 다양한접근법을활용하는것은피험자수를대규모로모집해야하는임상시험에서그가치가더욱빛난다. 대상환자에게편지나직접방문을하는개별적인접근과신문, 방송같은대중매체를이용하는접근법을이용할수있다 ( 그림 8.2). 임상시험수행중간에피험자등록률을점검할시기를계획하고, 피험자등록이지체되는경우, 후속조치가필요할수도있음을염두에두어야한다. 지체된다면사유를파악하여연구대상을증가시킬방법을모색하여야한다

99 그림 8.2. 임상시험과정에서피험자모집을위한언론홍보의단계적접근법 대상자확보가어려운경우와대책일반적으로대상자확보가어려운경우는희귀질환이거나시험하는치료법보다더효과적인치료방법이존재하는경우, 환자에대한보상이적은경우, 연구계획서상의대상자선정기준이너무엄격한경우등이있다. 연구자와관련된문제로는연구자의시간부족, 연구보조인력의부족, 연구비부족등이있을수있으며, 실질적인문제로너무자주방문하게한다든지, 대기시간이길다든지, 주차하기가힘든경우, 건물이낡은경우, 입원이필요한경우등등도대상자가연구에들어오기를꺼리는이유가되기도한다. 대상자확보가어렵다면여러상황을잘검토한후그대책을마련하여야한다. 일반적인방법으로는포함 / 제외기준을완화하거나, 어려운검사등을생략하는등의시험프로토콜의완화, 동료들에게비공식적으로알리거나, 학술모임에서공고를하기도한다. 또한연구인력이나기관의추가, 연구기간의연장등을고려할수있고, 대상선별과정혹은절차상의문제를점검하고해결하거나, 대상확보방법을강화하여야한다. 무엇보다가장중요한것은정기적인중간점검을통해새로운목표를설정하고항상피험자확보에대해관심을가지는연구자의자세가중요하다 비윤리적인대상자확보방법강압적인방법으로자원자에게영향력을행사하는것은윤리적으로허용되지않는다. 특히취약군 (vulnerable subjects) 인경우에는조심해야한다. 의도적이든비의도적이든학생이나제자들에게임상시험참여에영향력을행사하거나, 제약회사에서사원들에게강압적으로참여를유도하는경우이다

100 과도한금전적인보상도특히조심해야한다. 적절한보상범위를넘어선과도한 보상인경우에는보상을위해시험중에발생하는부작용을축소할가능성이있어 자료수집이나결과해석에영향을줄수있다 피험자확보와보상피험자에대한보상은윤리적측면에합당하도록결정하여야하며, 특히부작용이많을수있고피험자에게의학적으로직접적인큰도움이되지않는 1상내지 2 상임상시험에서중요하다. 그외 2상혹은 3상이더라도식대, 교통비등임상시험으로인하여실질적으로피험자에부담이되는비용과검사료등은보상하여야한다. 피험자는참가한연구에의해야기된불편함및소요된시간에대해보상을받을수있고연구참가로인해지출된경비를환급받을수있으며또한무상으로진료를받을수있다. 보상은과도한위험을감수하도록하거나피험자가올바른판단을하지못할정도로커서는안된다. 시험참여에대한피험자의자유로운의사결정을방해하는보상은피험자의동의를무효화시키는기준이될수있다. 8.4 실례를통해서본피험자확보전략 항정신병약물인 X X X 의효과와부작용평가를위한다기관임상연구급성기환자를대상으로한새로운항정신병약물인 XXX의효과와부작용평가를위한다기관임상연구를실시하였는데, 약 30개의연구센터에서참가하여초기비교적잘진행되었다 ( 그림 8.3). 그림 8.3. 새로운항정신병약물다기관임상연구의초기환자확보추세

101 7 월, 8 월그리고 9 월까지원래계획했던데로환자확보가비교적순조롭게되었 는데, 9 월중순이후부터계획보다현저히환자확보가떨어지기시작하였다. 연구자 들은다각도로그원인을분석하고다음과같은대책을마련하였다. 첫째, 공식, 비공식모임에서임상연구에대한홍보를강화하였다. 둘째, 이연구가정신분열병의급성기환자를대상으로하였으며, 초기프로토콜에는주사제사용을금지하였기때문에심한증상을보인환자에게주사제를사용하게되면환자가제외되었다. 따라서이럴경우주사제사용을초기에허용하도록프로토콜을변경하였다. 셋째, 연구기관을추가하였다. 넷째, 기관마다최대시험에포함되는환자의수를조정하여경쟁적환자확보 (competitive enroll) 를시도하여서, 많은환자를확보한연구기관에서더많은환자를연구에참여시킬수있게하였다. 다섯째, 임상시험기간을연장하였다. 이후환자의확보는순조롭게진행되어다시계획대로확보할수있게되었다. 그림 8.4. 환자확보대책이후의환자확보상황 급성조증환자를대상으로한 Y Y Y 의안전성과유효성평가연구새로운항정신병약물인 YYY의급성조증환자에대한효과와안전성을위한위약대조, 이중눈가림, 무작위배정임상시험연구를시행하였는데, 연구대상자의확보에큰어려움을겪었다. 다각도로그원인을분석한결과첫째, 연구의시작이

102 조증환자가별로많이발생하지않는늦가을에시작이되었으며, 둘째, 위약군으로인한치료의문제, 셋째, 임상시험이끝난후타약물로의변경에의한치료등등이환자확보의어려운원인으로생각되었다. 대책으로는시험기간의연장, 포스터및신문광고, 타병원에의요청등을시행하였지만, 뚜렷한환자확보의증가가없이연구가종료되었다. 이연구에서는가장중요한이슈가위약대조임상시험이라는점이환자확보에가장큰어려움으로제기된것이다. 8.5 피험자의동의취득 임상시험에참여하는피험자에게동의서를취득하는과정은환자확보못지않게윤리적측면에서중요하다. 2차세계대전종전후 1947년독일의뉴렘베르그 (Nuremberg) 에서열린전범재판소에서인체실험에관여했던독일의사를처벌하면서인체실험에대한윤리적책임감의 10 원칙 (Nuremberg Code) 을발표하였다. 이는임상시험의윤리적원칙의기본이되었으며, 실험대상자의자발적동의가절대적으로필요함을강조한것이다. 이어 1964년세계의학총회에서의학연구의기본원칙, 피험자의자발적동의개념등을규정한헬싱키선언을발표하였고, 1992년헬싱키선언을더구체화한윤리적원칙이특히개도국에서효과적으로적용하는방법을제시하고, 피험자의인권과복지를보호하고동의의타당성을확신, 특수집단에서의임상시험을규정한생의학연구의국제윤리가이드라인을발표하였다. 현재에는의약품임상시험과관련된제반규정인 GCP(Good Clinical Practice) 를법제화함으로써피험자들의권리와안전을보호하고, 임상시험과정및결과에대한과학적인적정성을확보하고있다 피험자동의의필요성과내용임상시험에대한충분한정보를제공해야하고, 임상시험을이해하고자발적으로참여하며, 임상시험수행에협조적으로따른다는의미에서피험자동의는필수적이다. 그내용은표 8.2에나와있다

103 표 8.2. 피험자 동의의 내용 1. 임상시험은 연구목적으로 수행된다는 사실 2. 임상시험의 목적 3. 사용되는 의약품에 관한 정보 및 시험군, 대조군에 무작위 배정될 확률 4. 관혈적 시설을 포함하여 피험자가 받게 될 각종 검사나 절차 5. 피험자가 준수해야 할 사항 6. 검증되지 않은 임상시험의 실험적인 측면 7. 피험자에게 미칠 것으로 예견되는 위험이나 불편 8. 기대되는 이익 또는 기대되는 이익이 없을 경우 해당 사실 9. 피험자가 선택할 수 있는 다른 치료방법 및 이러한 치료의 잠재적 위험과 이익 10. 시험과 관련된 손상이 발생하였을 경우 보상이나 치료 방법 동의취득의예외규정생명을위협하는급한상황으로시험약을사용하여야할경우나피험자가동의능력이없거나피험자의동의를얻는것이불가능한경우, 피험자의법정대리인으로부터동의를얻을시간이불충분한경우또는말기후천성면역결핍증, 말기암등치료방법이없는질환인경우동의취득에예외에해당하여임상시험에참여할수있도록하였다. 동의능력이결여되어있는환자인정신질환자, 의식장애가있는환자, 미성년자또는피험자로서부적절한경우등직접동의취득이어려운경우에는대리인이동의할수있도록하였다. 8.6 맺는말 본장에서는임상시험에서피험자선정시고려해야할사항과피험자를확보하는방법및전략에대해알아보았다. 또한피험자의동의취득과관련된문제를다루었다. 임상시험에서연구대상자의확보가연구성공의가장크고중요한요소이기때문에대상자의확보를위해치밀하고세심한전략이필요하며, 연구기간중에중간점검이필수적이다. 한편임상시험은사람을대상으로하는연구이므로피험자에대한깊은이해를바탕으로윤리적인동의절차를갖추는등피험자보호및관리에세심한주의를기울여야한다

104 8.7 참고문헌 1. Spilker B, Cramer JA. Patients recruitment in clinical trials, Raven Press, N.Y Cramer JA, Spilker B. Guide to clinical trials, Raven Press, N.Y Ginsberg D, Whitaker R. The investigator's guide to clinical research, CenterWatch Inc, Boston Ginsberg D. The investigator's guide to clinical research, CenterWatch Thomson,

105 제 9 장 무작위배정 9.1 임상시험의타당성및비뚤림 임상시험의정의임상시험은일정질병환자를대상으로, 해당질병을경험하는미래의환자에게가장적절한치료법을찾아내기위하여수행하는실험적연구 (Any form of planned experiment which involved patients and is designed to elucidate the most appropriated treatment of future patients under a given medical condition) 로정의할수있다. 위의정의에서다음두가지사항에주의하여야한다. 첫째계획된실험 (planned experiment) 이라는점에서관찰적 (observational) 역학연구와는구별된다. 둘째추론과정 (inferential procedure) 이필요하다는것으로서, 제한된환자표본에서얻어진결과를토대로, 향후치료를요하는일반적환자집단에대한최선의치료법을찾아내고자한다는점이다. 따라서임상시험은역학적연구중에서는드물게실험적연구라는점을알수있다. 즉관찰연구에비하여연구의내적타당성이높지만, 반면제한된환자표본을대상으로한연구이므로외적타당성이상대적으로낮다는점에주의하여야한다. 이장에서는주로연구의내적타당성, 즉연구가잘수행되기위하여필요한구성요소에대해서만국한하여기술하도록한다 임상시험에서의비뚤림실험연구인임상시험의내적타당성은관찰연구에비하여높은수준이지만, 내적타당성이저해되는상황, 즉비뚤림 (bias) 이발생할수있다. 임상시험은흔히새로운치료방법과기존치료방법을비교하는방식으로진행된다. 따라서새처치군 ( 시험처치군 ) 과기존처치군 ( 대조처치군 ) 을비교하게되는데, 두처치군간에는치료방법의차이를제외하고는전적으로동일한특성을가지도록하는것이필수적이다. 이를비교가능성 (comparability) 이라하며이를보장하기위하여, 적절한비교군설정및무작위배정이활용된다. 임상시험에서흔히발생하는비뚤림은주로다음세가지측면으로요약된다. 첫째교란현상 (confounding) 으로서두변수의관련성이제 3의변수에의하여왜곡되는현상이다. 예를들어항암제와 5년생존율의관련성을파악하는임상시험에서

106 새로운항암제처치군에포함된피험자의평균병기가기존항암제군의피험자보다초기단계라고하자. 시험처치군의생존율이높다하더라도, 이것이치료방법의차이에기인하였는지판단할수없다. 이때병기는교란변수로작용하였고, 시험결과 시험처치군의생존율이대조처치군보다높다 는병기에의하여교란되었다고한다. 둘째선택비뚤림 (selection bias) 으로서조사된피험자표본이일반환자집단을대표하지못하는경우, 또는연구자가각처치군에환자를배정할때, 임의적또는주관적요소가개입되는상황이다. 전자의경우이연구에서얻어진결과를일반화할수없게되며, 외적타당성과관련되므로, 여기에서는자세히언급하지않는다. 후자의경우심각한비뚤림이초래되므로, 무작위배정등의방법으로제거하여야한다. 마지막으로정보 ( 또는분류, information or misclassification) 비뚤림이발생할수있다. 예를들어치료효과를환자또는연구자의주관적판단으로평가하는경우, 새로운치료제로치료받은환자가기존처치군에비해, 과장된평가 ( 처치효과가더높다 ) 를내릴가능성이있다. 환자의경우보고비뚤림 (reporting bias), 연구자의경우관찰자비뚤림 (observer bias) 라고하기도한다. 따라서눈가림등의방법으로그가능성을배제하여야한다 타당성보장을위한방법임상시험의타당성을보장하기위해서는, 처치군간의비교가능성을보장하고, 처치군배정에서의인위적요소를제거하며, 치료효과판정에서의주관적요소를제거하여야한다. 이러한방법으로흔히활용되는방법이타당성이보장된연구설계의선정, 적절한비교군의설정, 눈가림법및무작위배정등이다. 연구설계, 비교군의설정, 눈가림법에대해서는다른장에서기술한다. 9.2 시험처치군과대조처치군의비교가능성 일반적인임상시험 (3상임상시험 ) 은비교군또는대조처치군의유무에따라, 시험처치군 (treatment group) 만있는경우 ( 비제어임상시험 ) 와, 대조처치군 (control group) 을동시에설정하여수행하는경우 ( 제어 ( 비교 ) 비교임상시험 ) 로구분한다. 비교임상시험은신약에대한임상시험중특히제3 상의표준적인연구형태로서, 시험처치군과대조처치군을동시에설정하여, 두처치군간비교함으로써효능및안전성을평가한다. 이론적으로시험처치군과대조처치군은치료법을제외하고는모든특성이같도록 ( 비교가능하도록, comparably) 구축하여야한다. 비교가능성 (comparability) 이없

107 다면임상시험의타당성또한의심받게된다. 예를들어시험처치군이대조처치군보다치료효과가우월하다고관찰되었는데, 시험군의평균연령이대조군에비하여 10 세정도낮다고하자. 연령과같은변수는치료효과에결정적인영향을미치기때문에, 치료효과가우월하다는연구결과가치료법에기인한것인지단언할수없다. 즉비교성이없는시험군과대조군을가지고는시험처치의효과가대조처치에비하여우월하다는결론을내릴수없다. 연령과같이약효에영향을미치는것으로이미알려져있거나, 또는영향을미칠것으로의심되는변수 ( 유전적요인등 ) 의분포가각처치군간에동일하여야한다는비교가능성의원칙은임상시험에서반드시지켜져야한다. 상기의변수, 즉예후요인 (prognostic factor) 이시험결과에미치는영향은지대하며, 시험결과의타당성을저해하는경우역학적으로교란변수 (confounder) 라한다. 현실적으로처치군간의비교가능성을 100% 보장하는방법은없지만다음과같은방법이사용된다. 9.3 비교가능성을보장하는방법 개별짝짓기 ( i n d i v i d u a l m a t c h i n g ) 임상시험의피험자를모집할때주요예후요인이서로동일한환자끼리짝을맞추어선정하고, 그중한명은시험군으로, 나머지한명은대조군으로배정하는방법이다. 그러나특성이동일한짝을선정하기위해서는많은수의환자가사전에모집되어있어야하므로실제수행이매우어렵다 층화에의한빈도짝짓기 ( f r e q u e n c y m a t c h i n g ) 몇개의주요변수에대하여그분포가두처치군에서같도록배정하는방법으로, 예를들어연령분포가같도록하기위해서는대상피험자를연령군별로구분한후, 구분된연령군 ( 층 (strata) 라한다.) 내에서시험군과대조군으로배정하면된다. 그러나이방법에는매우제한된예후요인 ( 보통두세개 ) 의비교성만을보장한다는단점이있다. 또한변수가많아지면대상자가세분되는데, 가능한값이 3개있는변수 3개에대해층화한다면, 대상환자를총 27(=3*3*3) 개의층으로구분하여야한다. 이때모집가능한피험자가 30명정도라면각각의층에는 1명정도의대상자만이포함되어시험군과대조군으로의배정이불가능하다 극히제한적인적격성기준 ( e l i g i b i l i t y c r i t e r i a ) 사용 피험자의적격성기준을극히제한하여 ( 예를들어남자, 40 대, 병기가 I 인환자 )

108 비교적동질적인피험자만모집한후배정하는방법이다. 비교성은증대될수있겠 으나연구결과의일반화가능성 (generalizability) 이낮다는문제가있다. 또한적절 한수의피험자를모집하는데상당한시간이소요될것이다 무작위배정 ( r a n d o m i z a t i o n ) 치료법배정에있어시험군에배정될확률과대조군배정확률이같도록보장하며, 예를들어동전을던져앞면이나오면시험군에, 뒷면이나오면대조군에배정하는것이다. 복잡한형태의무작위배정에서도처치군에의배정이우연 (chance) 또는확률적인방식으로이루어진다는기본원칙에는변함이없다. 무작위배정은일반적으로적격성기준에부합되는피험자의서면동의를얻은후수행한다. 무작위배정을이용하면시험군과대조군간에예후요인의비교가능성이보장된다. 9.4 계통적배정 ( s y s t e m a t i c a l l o c a t i o n ) 과무작위배정 계통적배정은일정한사전규칙에의하여배정하는방법으로, 확률론적방법에근거한무작위배정과구별된다. 예를들어모집된피험자중일련번호가홀수인피험자는시험군에, 짝수일때는대조군에배정한다든지, 주중에모집된피험자는시험군에, 주말에모집되면대조군에배정하는방법이다. 배정의기본취지가처치군간비교성을높이는것이라면, 계통적배정에의하여도비교성이어느정도는보장이된다. 그러나연구자가전혀예상하지못한이유로비교성이저해되는경우도있는데, 요일별로환자를배정한다면, 주말에방문하는환자의특성이주초에방문하는환자와다를가능성을배제할수는없을것이다. 또한비교성과는별개로, 연구자나피험자가배정내용을사전에알게됨으로써눈가림의원칙에어긋나게된다. 계통적배정을포함한비확률론적배정을통칭하여임의배정이라하는데, 시험결과를학술지등에발표하는경우계통적배정을포함한임의배정은그자체만으로도큰저해요인이되므로피해야한다. 9.5 무작위배정의장단점 일반적으로무작위배정의장점은다음과같다. 첫째시험군과대조군간에예후요인분포를비슷하게만들어준다. 따라서처치군간에치료효과에차이가관찰되면, 그차이가치료법에기인한다는결론을도출할수있다. 둘째피험자나연구자가배정결과를사전에모르도록할수있다. 셋째시험처치, 특히새로이개발된

109 의약품의효능과안전성을파악하는임상시험에서표준으로활용된다. 넷째대부분의통계검정기법은확률론에근거하기때문에, 무작위배정을활용한임상시험의연구결과또한통계적검정에적절하다. 그러나한편으로다음과같은단점이있다. 첫째무작위배정만으로는처치군비교가능성을완전히보장할수는없다. 물론이러한단점을보완하기위하여, 전체피험자를각처치군으로배정하는단순무작위배정 (simple randomization) 보다는주요특성 ( 예후요인또는교란변수 ) 에따라피험자를구분 ( 층화, stratification) 하여각층별로무작위배정하기도한다 ( 층화무작위배정, stratified randomization) 둘째연구목적이나해당연구설계에적합한무작위배정은그방법이매우복잡하고수행하기어려운경우가많다. 물론이러한무작위배정기법으로얻어진시험결과에대한통계적검정기법또한매우복잡하다. 무작위배정의구체적수행에있어서는다양한방법이개발되어있으며본장에서는각방법과그장단점을간단히기술하고자한다. 또한설명의편의상시험군과대조군, 두처치군으로배정하는경우를중심으로한다. 요약 무작위배정은 1) 처치군간비교가능성의보장, 2) 눈가림의유지를위해필요하다. 9.6 배정확률또는배정비가일정한무작위배정 연구시작전에결정된배정확률 ( 일반적으로비교집단이두개인경우 50%) 에따라대상자를각군에배정하며이는연구진행에따라변경되지않는다. 각처치군에의배정확률이동일하므로, 각치료법에는차이가없다 ( 임상적동등성, clinical equipoise) 는전제하에임상시험을수행한다는점에비추어보다윤리적이라고볼수있다. 한편시험처치군의배정확률 67%, 대조처치군의배정확률 33% 와같이동일하지않은배정확률을쓰기도한다. 배정확률대신배정비 (allocation ratio) 를사용하기도하는데, 배정확률이동일한두처치군임상시험의경우배정비는 1:1, 배정확률 67%, 33% 인임상시험의경우배정비가 2:1이될것이다. 시험처치군의배정확률이대조처치군보다높은경우전체피험자수가일정하다면임상시험의통계적검정력은약간떨어지지만시험처치에대한보다많은정보 ( 독성이나부작용등 ) 를얻을수있으며시험처치의효능이대조처치보다나은경우보다많은피험자가그혜택을받을수있다는장점이있다

110 9.6.1 단순 무작위배정 ( s i m p l e r a n d o m i z a t i o n ) 처치군이 두 개인 임상시험에서 다음 두 조건을 만족하는 경우 완전 또는 단순 무작위배정이라 한다. 첫째 피험자가 시험처치 또는 대조처치를 받을 가능성은 50% 이며, 둘째 무작위배정은 각 피험자에 대해 독립적으로 수행된다. 단순 무작위배정 은 가장 단순한 형태의 무작위배정 방법으로 쉽게 수행할 수 있는 것이 장점이지만 연구 중이나 종료 후 배정비가 사전에 예정한 값과 다를 수 있다는 단점이 있다. 특히 피험자 수가 작은 경우 문제가 된다. 피험자 수가 20명인 경우 배정비가 12:8 이상으로 불균형을 보일 가능성은 약 50% 이며 피험자 수가 100명인 경우에는 그러 한 불균형의 가능성이 5% 정도이다. 구체적으로 피험자 수가 더 많은 처치군이 전 체 피험자 중 차지하는 비율이 0.55, 0.60, 0.65, 0.70이라 할 때 이 정도의 불균형 가능성이 5% 미만이 되려면 피험자 수가 최소한 각각 386, 96, 44, 24가 되어야 한 다. 즉 피험자 수가 24명인 임상시험에서는 0.70 정도의 불균형 ( 배정비가 70:30 이 상 ) 이 나타날 확률이 5% 라는 의미이다. 피험자 수가 증가할수록 심한 처치군 불균 형의 가능성은 적다. 정리하면 단순 무작위배정에서는 처치군 간 피험자 수의 불균 형이 나타날 가능성이 상당히 높지만 피험자 수가 200을 넘으면 심한 불균형의 가 능성은 거의 없고 중등도의 불균형이 있더라도 통계적 검정력에는 별 영향이 없다. 시험처치가 A, 대조처치가 B라 할 때 피험자의 모집 순서에 따라 A, B, A, B,... 식으로 배정하면 무작위배정이라는 인식은 잘못 된 것이며 이때 무작위배정되는 사람은 첫 번째 피험자뿐이다. 이러한 배정법은 이미 언급한 계통적 배정에 해당되 며 연구자가 배정 내용을 사전에 알게 되므로 연구대상 선정에 비뚤림이 생길 수 있다. 단순 무작위배정에는 다음과 같이 몇 가지 방법이 가능하다. 첫째 동전을 던져서 앞, 뒷면이 나올 경우 각각 시험군, 대조군으로 배정한다. 둘째 난수표를 사용한다. 난수표는 통계학적으로 만들어진 숫자의 조합으로 그 배열에는 아무런 규칙이 없으 며, 따라서 우연에 근거한 무작위배정에 유용하게 활용된다. 예를 들어 환자를 두 군으로 배정하는 경우 난수표를 읽어서 나온 숫자가 홀수이면 시험군, 짝수이면 대 조군으로 배정하면 된다. 난수표의 특정 부분을 선택하여 나온 숫자가 2, 4, 3, 9, 6 이었다면, 환자는 모집된 순서대로 각각 대조군, 대조군, 시험군, 시험군, 대조군으 로 배정하면 된다. 셋째 컴퓨터의 난수 생성 알고리즘을 이용할 수 있는데 대규모 연구에 편리하다. 예를 들어 0에서 0.999까지의 난수를 생성하는 알고리즘을 사용할 때, 배정비가 1:1 인 경우 ( 배정확률이 각각 50%) 까지의 숫자가 나오면 시 험군에, 까지의 숫자가 나오면 대조군에 배정한다. 배정비가 1:1:2 라면 처치 군 A, B, C군에 해당하는 숫자를 각각 , , 로 정하면 된

111 다. 그러나컴퓨터에서생성되는난수는난수표와는달리무작위성이 100% 유지되 지는않기때문에 (pseudo-random) 난수표의활용이보다권장된다. 다음은 100 명의피험자를무작위배정하여야하는경우, SAS 패키지를이용하여 난수를생성하는프로그램의일례이다. DATA RANDOM; DO I=1 TO 100; X=RANUNI(0); OUTPUT; END; RUN; PROC PRIN T ; RU N ; 블록 무작위배정 ( b l o c k r a n d o m i z a t i o n ) 순열화 블록 무작위배정 (permuted block randomization) 이라고도 하며 Hill이 1951년 처음 소개하였다. 단순 무작위배정에서는 배정확률이 동일하더라도 피험자 수가 작은 경우 각 처치군별로 배정된 피험자 수에 차이가 생길 수 있기 때문에 블록 무작위배정을 사용한다. 일정한 크기 ( 예를 들어 4명, 6명, 8명 등 ) 의 블록을 만 들고 각 블록 내에서 일정한 배정비 (1:1, 1:2 등 ) 에 따라 배정하는 방법이다. 연구 중간에도 배정비가 일정하게 유지된다는 점이 장점이다. 특히 연구대상의 특성이 연구진행 과정에서 변화할 가능성이 있을 때 ( 연구 초기에는 중증 환자, 후기에는 경 증 환자가 주로 모집되는 경우 등 ), 연구를 중간에 중지할 가능성이 있을 때 유용하 다. 예를 들어 피험자가 4명씩 모일 때마다, 배정비가 1:1 로 정확히 유지되도록 하기 위해서는 크기가 4인 블록을 만들어 4명 단위로 2명은 시험군, 2명은 대조군으로 무작위배정하면 된다. 구체적으로 크기가 4인 블록에서 가능한 배정방법의 조합은 AABB, ABAB, BAAB, BABA, BBAA, ABBA의 6가지 (=4C2) 이므로 이 여섯 가지 조합의 블록 중에서 무작위로 블록을 선택하면 된다. 그러나 특히 이중눈가림 (double blind method) 이 아닌 경우, 연구자가 배정계획을 어느 정도 알아차리게 되 므로 피험자 선정에 비뚤림이 생길 수 있다. 따라서 블록의 크기를 수시로 변화시 켜 ( 예를 들어 블록 크기를 고정하지 않고 무작위로 4, 6, 8 중에서 선택하는 방법 등 ), 이러한 가능성을 배제할 수 있다. 블록 무작위배정은 단순 무작위배정에 비하 여 통계적 분석이 복잡하다. 대부분의 검정기법은 단순 무작위배정을 전제로 하기

112 때문이다. 그러나블록무작위배정은단순무작위배정에비하여통계적검정력이높기때문에분석에이를감안하여주는것이바람직하며, 블록무작위배정이라는사실을무시하고단순무작위배정에준하여분석하면최소한안전하기는하다 (conservative). 다음은블록크기가 6인경우의무작위배정예이다. 블록크기가 6일때두치료법의배정에가능한조합은다음과같이모두 20개이며각각의조합에해당하는 2 자리의난수는다음과같이정할수있다. 난수 블록 난수 블록 AAABBB AABABB A ABBA B A ABBBA ABAABB ABABAB ABABBA ABBAAB ABBABA ABBBAA BAAABB BAABAB BAABBA BABAAB BABABA BABBAA BBAAAB BBAABA BBABAA BBBAAA 20개의 블록 중 사용할 블록 및 그 순서를 정하기 위하여 난수표를 사용한다. 난 수표에서 17, 37, 93, 23, 78, 87, 35, 20, 96, 43의 10 개의 숫자를 선정하였다면 총 60(=6*10) 명에 대한 배정계획 (randomization schedule) 을 만들 수 있다. 한편 블록 무작위배정표는 SAS 패키지의 PLAN 프로시저를 이용하여 자동으로 만들 수 있 다. 난수 배정 AABBBA ABBAAB BBABAA ABAABB BABBAA 난수 배정 BBAABA ABBAAB ABAABB BBBAAA ABBABA ICH 의 E9 가이드라인에서는블록크기는처치군간불균형을줄이는데충분한 정도로작아야한다고권고하지만블록의끝에가서배정내용에대한예측가능성 을피할정도로는길어야한다고권고한다. 또한연구자가블록크기에대해모르

113 도록눈가림을유지하여야한다 층화무작위배정 ( s t r a t i f i e d r a n d o m i z a t i o n ) 성별, 연령, 질병의중증도등질병의예후와밀접하게관련된예후요인에따라무작위배정하는방법이다. 예후요인은최소한무작위배정할때나그이전에파악하여야한다. 피험자를예후요인에따라각층으로구분하고각층내에서단순또는블록무작위배정으로처치군에배정한다. 예를들어블록크기가 4이고층화변수는연령 (40-49세, 50-59세, 60-69세군 ), 성별 ( 남자, 여자 ), 흡연력 ( 흡연, 금연, 비흡연군 ) 로정하면대상피험자는아래와같이모두 18(=3*2*3) 개의층으로나뉘게된다. 층 연령군 성별 흡연 배정 남자 흡연 AABB, ABBA, 남자 금연 남자 비흡연 여자 흡연 여자 금연 여자 비흡연 etc. 층화무작위배정은예후요인으로알려진변수의처치군간비교성을보장하는방법이며특히피험자수가적은경우비교성의보장은매우중요하다. 또한층화된사실을감안하여통계분석할경우검정력이증가한다. 일반적으로대규모연구에서는데이터를수집한후층화분석하는것으로도충분하기때문에층화무작위배정이불필요하지만, 100명이내의소규모연구에서는두세개의주요예후요인을층화변수로하여층화무작위배정하는것이바람직하다. 다기관연구의경우시험실시기관도층화변수로감안하여배정계획을세우는것이유리하다. 그러나수행및통계검정이단순무작위배정보다복잡하다는것이단점이다 기타변형쿼터 (quota) 방법은특정소집단이피험자중에서차지하는비율이일정하게만들어주는방법이며, Zelen 무작위배정은시험처치와대조처치를비교할때피험자의반은대조처치로배정한후나머지반만을시험처치와대조처치로무작위배정하는방법이다. Zelen 무작위배정에서는서면동의를받아야하는피험자수가감소하지만 ( 무작위배정을하지않고대조처치로배정된 50% 에게는서면동의를생략한다.)

114 널리사용되지는않는다. 한편무작위배정단위를피험자개인이아닌병원, 연구자 및지역사회등으로정할수도있는데, 개발도상국에서제한된연구비로임상시험 을수행하는경우종종사용된다. 9.7 배정확률에변화를주는무작위배정 : 조정무작위배정 ( a d a p t i v e r a n d o m i z a t i o n ) 연구도중피험자의처치군배정확률을보정할필요도종종발생한다. 이러한형태의무작위배정을조정무작위배정이라하는데현재피험자의처치군배정확률이이전피험자의배정내용에근거하여조정되기때문이다. 이미기술한무작위배정방법과달리연구시작전에만들어둘수없다. 각피험자의배정시점에무작위배정절차가이루어지는데이전에배정된피험자에대한정보를필요로하기때문이다. 조정무작위배정은흔히배정된처치군의균형, 예후요인의균형, 치료결과라는세가지측면에서수행된다. 따라서처치에대한조정무작위배정, 예후요인에대한조정무작위배정, 치료결과에대한조정무작위배정으로분류할수있다 처치에대한조정무작위배정 ( t r e a t m e n t a d a p t i v e r a n d o m i z a t i o n ) 처치에대한조정무작위배정은각처치군에무작위배정된피험자숫자를가지고현재피험자의배정확률을조정한다. Efron(1971) 이처음 biased coin 무작위배정을조정무작위배정방법으로소개하였다. 첫피험자의배정확률은분명히 1/2 이다. 일정규모의피험자가배정된후시험처치군에배정된피험자수가많을때는다음피험자가대조처치군에배정될확률을 1/2 보다크게하자는것이다. 처치군균형이이루어지면다음피험자가시험처치군또는대조처치군에배정될확률은 1/2 이된다. Efron의방법은이미배정된피험자숫자의균형에따라배정확률을조정함으로써처치군균형을맞추려는방식이다. 하지만조정되는배정확률을일정한값으로정하여사용하는단점이있다. 대안으로 Wei는항아리 (urn) 무작위배정을제안하였는데 Efron 방법을확장한것이다. 피험자의배정확률은현재시점에서의처치군불균형의함수로정한다. 간단히설명하자면흰색공과검정공이각각 A개씩정확히같은숫자만큼들어있는항아리가있다하자. 피험자를배정하기위해항아리에서하나의공을무작위로꺼내고다시집어넣는다. 꺼낸공이흰색이면환자는시험군에배정된다. 검정공이면대조군에배정한다. 따라서첫환자의배정확률은 1/2 이다. 뽑힌공이검정공이면 B개의흰공을항아리에집어넣는다. 이러한무작위배정과정은새피험자가모집될때마다반복된다. 따라서배정확률은 A

115 와 B 에의해결정된다. 피험자수가클수록항아리무작위배정과단순무작위배정 은거의비슷하다 예후요인분포에따른조정무작위배정 ( c o v a r i a t e a d a p t i v e r a n d o m i z a t i o n ) 특정질환에서는치료결과에영향을미치는예후요인또는공변량 (covariate) 이알려져있다. 따라서예후요인의처치군간비교성이있도록조정하는것이바람직하며이를공변량조정무작위배정이라한다. 예를들어연령이주요한예후요인인데특정처치군에노인이더많은경우라면향후모집되는노인은가능하면노인이적은처치군에집중적으로배정되도록하는것이다. 예후요인이다양할때는예후요인불균형을종합적으로판단하는지표를개발하여이지표가최소화되는방향으로배정하며이를최소화 (minimization) 배정이라한다. 그러나수행이나분석이복잡하므로널리이용하지는않는다. 즉현재까지의예후요인분포를계속업데이트해야한다. 따라서추가적인노력이필요하며, 연구자나예후요인상태를업데이트하는인력에의해눈가림이깨질위험성이높아질수있다. 시험규모가어느정도되면예후요인의불균형을분석과정에서감안할수있기때문에피험자수가 100명이상인연구에서는권장하지않는다 치료효과에따라배정확률을변화 ( r e s p o n s i v e a d a p t i v e r a n d o m i z a t i o n ) 각처치군에서관찰된치료효과에따라다음환자의배정확률을결정하는방법으로치료효과를연구진행도중단시간에파악할수있을때사용한다. 치료효과가우수한처치군에배정되는피험자수를최대화할수있다는장점이있다. 그러나통계적검정력이감소하므로피험자수가증가한다. 또한치료효과를파악하는데시간이오래걸린다면불가능하며, 치료효과판정지표가다양하다거나피험자의특성이연구진행에따라다른경우에는비뚤림이발생한다. 또한분석이복잡하여흔히쓰이지는않는다. 다음의두가지방법이흔히사용된다. 승자우선법 (play-the-winner method) 에서는모집된첫피험자는동전을던지는방법등을사용하여무작위배정하며, 첫번째환자의치료가성공적이면두번째환자는동일한처치군에배정한다. 두번째환자의치료효과가좋지않다면다음환자는다른처치군에배정한다. 그예는아래표와같다

116 배정대상자 ,... A군치료성공치료실패치료성공치료실패 B군치료성공치료성공치료실패치료성공 둘째 two-armed bandit 법은해당피험자이전까지의치료성공률에따라성공 률이높은처치군에의배정확률이높도록조정하는방법으로자세한설명은생략한 다. 9.8 무작위배정의일반적원칙 - 임상시험을 직접 수행하는 연구자나 해당 제약회사 등과는 독립적인 별도의 기구 가 무작위배정 계획을 세우고 직접 배정하는 것이 바람직하며, 구체적으로는 협연 센터 내의 통계학자나 해당 임상시험과 무관한 임상의사 등이 담당한다. - 다기관 연구인 경우 자료분석을 담당하거나 연구수행을 조정하는 기구가 무작위 배정도 담당한다. - 무작위배정 전에 피험자의 적절성 기준 (eligibility criteria) 을 반드시 확인하여야 한다. - 피험자가 치료를 받기 시작하는 시점에 최대한 가까운 시점에 무작위배정하여야 한다. - 블록 무작위배정이 권장되며 ( 특히 소규모 임상시험인 경우 ), 다기관 연구인 경우 시험실시기관을 층화변수로 하여 층화 무작위배정하여야 한다. 그러나 대규모 연 구에서는 예후요인에 따른 층화 무작위배정이 필수적인 것은 아니며 분석과정에 서 보정하여 주어도 충분하다. - 소규모 연구에서는 가능하면 주요 예후요인에 따라 층화하여 무작위배정하여야 한다. 또한 예후요인이 많아서, 각 층별 피험자 수가 작은 경우 연구가 종료될 때 각 처치군 간 불균형의 가능성이 높기 때문에 배정확률을 변화하는 것 (adaptive randomization) 이 바람직하다. 9.9 무작위배정의실행 흔히제약업계에서는임상시험관리기준 (G o o d C li ni ca l Pra ct i ce, G CP ) 을준수하 기위해무작위배정의배정표작성, 실행및행정사항에대한표준작업지침을확립 하여임상시험의진정성 ( 완결성, i nt e g rit y) 를보장하고자한다. 여기에서는임상시험

117 에서제약사가채택하는무작위배정의실행절차를소개한다. 제약업계에서는의학통계및데이터관리부서 (Division of Biostatistics and Data Management ) 에서통계, 프로그래밍, 임상데이터관리를담당한다. 임상시험별로팀을구성하여임상시험의통계, 프로그래밍, 데이터관리등을감독한다. 이팀은흔히의학통계학자, 프로그래머, 데이터코디네이터로구성된다. CRA(clinical research associate) 나모니터요원과는달리이팀은일상적인임상시험진행에는관여하지않는다. 그러나무작위배정방법의선택, 증례기록지의설계와검토, 데이터관리, 통계분석, 보고서작성등의책임을진다. 무작위배정코드의생성은의도한임상시험이성공하는데핵심이기때문에의학통계부서내에임상시험에직접관여하지않는그룹을지정하여무작위배정코드의생성과관리를맡긴다. 무작위배정방법은이미언급한대로이팀에서는무작위배정용컴퓨터프로그램을개발함으로써다양한무작위배정기법에상응하는시스템을구축하는책임을진다. 연구자와의학통계학자는흔히적절한무작위배정방법의선택이나연구목적, 주평가변수, 층화에사용하는예후요인, 표본크기등무작위배정실행상의행정적이슈등에대해토의하여야한다. 연구에사용하는무작위배정방법은연구계획서에상세히기술되어야하지만블록무작위배정의경우블록크기는명시하지않는다. 또한계획서에는무작위배정이나의약품처방및수불절차도상세히기술하여야한다. 임상시험도중무작위배정표는중간분석이나최종분석시까지연구자에게노출하지않아야한다. 그림 9.1 과 9.2 는무작위배정절차의흐름도이다. 연구계획서를작성 의학통계학자와데이터관리부서에서설계, 무작위배정방법, 표본크기결정 연국계획서를검토 승인 아니오 예무작위배정코드요청그림 9.1. 임상시험계획단계에서무작위배정과관련된절차

118 연구자가무작위배정요청 요청사항을수정 의학통계학자가연구계획서와연구설계상그요구가적절한지체크 아니오 요청사항보완하도록회신 의학통계학자지도하에무작위배정코드를생성 적절하게수정 코드의 QA 통과 거부 수정요청 1. 무작위배정코드를데이터베이스에서 lock 2. 무작위배정코드를의약품포장부서에보냄 남아있는의약품을밀봉된무작위배정코드와함께반납 의약품을연구기관에배송 그림 9.2. 임상시험수행단계에서무작위배정과관련된절차 실제임상시험진행도중무작위배정코드를확인하기위해서는밀봉된봉투, 협 연센터에의전화및팩스등의수단을사용하기도하며, 최근웹등을이용하여무 작위배정코드를확인하기도한다 실제사례소개 ( T o s s - II s t u d y ) Toss-II (Trial of Cilostazol in Symptomatic Intracranial Arterial Stenosis II) 연구는유증상성두개내동맥협착의진행을억제하는 cilostazol의효과와안전성을 clopidogrel과비교평가하기위하여, 유증상두개내동맥협착을가진급성기허혈성뇌졸중환자 480명을대상으로하는이중눈가림무작위배정다기관임상시험이다. 본시험은대조군과시험약투여군의할당에서개입될수있는비뚤림을막고, 두군의비교가능성을높이며, 대조군을동일한집단에서구하기위하여층화블록무작위배정에의해실시되도록계획되었다. 무작위배정은센터별유증상협착의위치 ( 경동맥계 versus 척추기저동맥계 ) 에따라서계층화되어분류된다. 본시험은웹을통하여, 제외기준을모두충족하는연구대상환자가있어서기본적인연구참여의사가있다면, 연구자는환자의동의서를획득후 web-crf 에환자의기본정보들과함께 MRI, MRA data를 TOSS2 연구홈페이지 (toss2.com) 로

119 등록한다. 자료의입력이완료되면자동으로 steering committee로연락이된다. Steering committee에서는환자를등록한연구자와소속이다른 3인의연구자에게 MRI 와 MRA 의소견이참여조건을만족하는지판정을의뢰하고, 3인중 2인이상이동의하면 steering committee는연구자에게이를알려준다. 그러면자동적으로이환자의연구참여가확정되고, subject number가부여되면서 randomization이된다. Subject number는 center번호 2자리와환자번호 3자리인 5자리로구성된다 (00-000). Randomization에따라서환자에게 medication number가부여되며, 연구자는이번호에따라서환자에게약을투약한다. 램덤코드표는아래와같고, 이코드는웹을통해등록된환자중참여조건을만족하는환자순으로램덤코드값이부여된다. 센터층배정 A 병원 경동맥계 TPPT, TTPTPP, TTPP,... 척추기저동맥계 TPTP, TTPTTT, PTPT,... B C 병원 병원 경동맥계 TPTP, TPPT, TPTTPP,... 척추기저동맥계 TTPP, TPPT, PTTP,... 경동맥계 척추기저동맥계 e tc 아래는무작위배정과정에서활용한웹의진행과정의화면을캡쳐한것과그에 대한설명이다. 연구참여의사환자가있는경우웹을통해등록을한다

120 등록환자는 steering committee로메일로연락이되고, Steering committee에서는환자를등록한연구자와소속이다른 3인의연구자에게 MRI 와 MRA 의소견이참여조건을만족하는지판정을의뢰한다. 2명이상의판정인동의하면자동적으로이환자의연구참여가확정되고, included Subject난으로환자의기본적정보가옮겨가고, subject number가부여되면서 randomization번호가부여된다 참고문헌 1. DeMets DL. PSG Publishing Company Littleton, Massachusetts, 1985, Fundamentals of Clinical Trials, Second Edition. Friedman LM, Furberg CD, 3. Chow H, Liu JP. Design and Analysis of Clinical Trials. Concepts and Methodologies. 2nd Ed. Hoboken, NJ: John Wiley &Sons., Inc.; Guide to Clinical Studies and Developing Protocols. Spilker BS. Raven Press New York, 1984, Piantadosi S. Clinical Trials. A Methodological Perspective. 2nd Ed. Hoboken, NJ: John Wiley &Sons., Inc.;

121 제 10 장 눈가림법 10.1 눈가림법의정의 눈가림법 (blinding) 은임상시험에관여하는사람또는부서등이배정된치료법에대해알지못하도록하는절차를말한다. 임상시험은특정처치에의해기대되는결과를객관적으로평가하고자하는연구이다. 이때평가항목이임상증상의완화또는호전정도나삶의질의개선등주관적인요소가강한것일때, 연구대상자나치료효과평가자가치료내용을알게되면 (open label), 치료효과판정에영향을미쳐정보비뚤림을유발할수있다. 이러한비뚤림때문에결과의신뢰성이낮아지는것을막기위하여눈가림법을적용하여야한다 위약 위약의정의및필요성 위약 (placebo)' 은설탕, 전분등인체에무해하고약리작용이거의없는성분으로제작되어색깔, 크기, 형태, 맛등외형적인모습은신약과동일하지만약효를나타내는유효성분은들어있지않은것이다. 특정질병에대한표준치료제가존재하지않는경우에새로개발한치료의효과와안전성을평가하고할때, 특히결과평가항목이주관적인요소가강하게개입될때비뚤림의발생가능성을최소화하기위하여양측눈가림법을적용하여야한다. 이때가짜약 (dummy pill), 즉, 위약을비교약으로투여하여야한다. 위약의투여는피험자가자신이신약을복용하는지위약을복용하는지식별할수없도록만들어, 약을복용한다는사실만으로피험자의상태가호전되었다고느끼는심리적인효과인위약효과 (placebo effect) 와신약에의한약리학적효과를구별할수있어야한다. 위약의사용을통하여통증이나삶의질과같은주관적인효과에미치는새로운치료제의효능과안전성을타당하게평가할수있다 위약을사용할수있는경우위약을사용할수있는경우는연구대상질병에대한치료제가존재하지않는경우로후천성면역결핍증 (Acquired Immuno Deficiency Syndrome, AIDS) 환자에대한지도부딘 (zidovudine) 의치료효과에대한임상시험과같은경우이다. 그리고

122 치료제가있어도그효과가미미하여표준치료제로정립되지않은경우나, 경증고혈압환자에대한혈압강하제임상시험과같이표준치료제가있는경우에도일시적인위약사용으로피험자에게큰위해가발생하지않을경우에위약을사용할수있다 이중위약 ( d o u b l e d u m m y ) 같은모양과색깔및크기를가지지않은두약을비교하는경우피험자에게배정된활성약과함께다른군의활성약과같은외양을가지는각각의위약을개발하여피험자에게투여하는이중위약 (double dummy) 을이용한임상시험을수행함으로써피험자는물론연구자들에게도치료내용을모르게하는양측눈가림을유지할수있다. 예를들어, 퇴행성관절염에대한생약성분의신약 A정의유효성과안전성을평가하기위하여디클로페낙 (diclofenac) 과비교하는제3 상임상시험을수행하는예를생각하자. 치료약배정및치료효과판정에있어가능한한객관성을유지하기위하여피험자를신약 A정와표준치료제인디클로페낙서방정군으로무작위배정하고양측눈가림을유지하려고한다. 표준치료제인디클로페낙 100mg서방정은 A정 (200mg, t.i.d) 과치료학적으로동등하고안전성및유효성면에서비교할만한약물이라할때, 시험군은다음과같이 A정 200mg을하루에세번씩복용하게되고, 대조군은디클로페낙 100mg서방정을하루에한번씩복용하게된다. 그러므로복용하는약의개수만으로도시험군과대조군이구분되어눈가림법을유지하기어렵게된다 ( 그림 10.1). 그림 10.1 퇴행성관절염치료신약 A와표준치료제인디클로페낙을활성약물만복용하는경우

123 이와같이약물의복용법의차이로눈가림법의적용이불가능한경우에는 A정의위약과디클로페낙서방정의위약을활성약물과같게제조하여투여하도록한다. 즉, 시험군은신약 A 200mg과디클로페낙서방정의위약을 1일 3회복용하고, 대조군은디클로페낙 100mg서방정과 A정의위약을 1일 1회오전에복용하고, 점심및저녁식후에는디클로페낙 100mg서방정의위약과 A정의위약을복용하도록함으로써신약군과디클로페낙군에속한모든피험자들이하루 3번씩각각의약을한정씩복용하는결과가되어피험자와연구자가치료내용을알수없게되어양측눈가림법이보장된다 ( 그림 10.2). 그림 10.2 퇴행성관절염치료신약A와디클로페낙의위약을활성약물과함께복용하게하는경우. 정제와외용제를비교하는경우에도각각의피험자는활성화정제와위약외용 제혹은위약정제와활성화외용제중하나를받도록하여눈가림법을유지하여야 한다 위약사용의윤리백신연구에서대조군에위약으로식염주사를사용하거나, 항암치료환자에게진토제온단세트론 (ondansetron) 의효과평가시대조군에게위약을투여하는경우에는윤리적으로허용되지않을수도있다. 표준치료제옹호론자들은위약의사용에대한구체적인윤리기준이미흡하며, 위약군에배정된군에서심각한부작용이발생될수있으며, 위약군에속한환자의신체적위해뿐아니라사회적, 정신적위해도함께고려해야한다고주장한다. 또한, 위약치료는임상적으로필요한정보를제공하지못하기때문에부적절하다는주장도있다

124 그러나위약옹호론자들은위약으로인한위험이나불편은예상보다적고, 위약효과가상당히높은것으로알려져있으며, 표준치료제를사용함으로써위약보다더큰위해를초래할수도있다고주장하고있다. 표준치료제를이용한동등성시험의경우위약을사용한임상시험에비하여 4배이상의환자를필요로하기때문에연구기간이길어질수밖에없어실제로신약의효과를받을수있는환자들에게부당한피해를줄수있기때문에, 오히려위약을사용하여연구대상수를줄이므로써신속하게효과를평가하여신속하게필요한환자에게도움을주도록하는것이더윤리적이라고주장한다. 그러므로위약비교임상시험을수행하는경우에는임상시험심사위원회 (Institutional Review Board, IRB) 의심의하에다음과같은사항을고려하여야한다. 임상시험에참여할피험자를선정하기위한사전검색기간동안에위약효과를보이지않는환자들은아예연구대상에서제외하도록하고, 위약투여기간을최소화하며, 가급적입원하여경과를관찰하도록하며, 연구가시작된후에는주의깊은모니터링을실시하도록한다. 중증의증상발생시응급처치시행이가능하도록대비하고, 위약사용군에서유해사례가발생하였을경우명백한탈락기준을연구계획서에미리명시해두어야한다. 피험자설명문에연구에참여하면위약군에포함될수있음을명시하여야하고, 연구계획서에부작용으로조기탈락하거나연구종료시까지부작용이남은피험자에대하여는적절한치료를제공하여부작용을해결해줄것임을명시하여야한다 비교군 비교군설정이필요한경우임상시험을수행할때비교군설정이필요한경우는다음과같다. 첫째는시간이지남에따라질병의경과가변하거나, 치료약에의한효과인지시간의경과에따른효과인지를구별하기힘든경우이다. 급성간염에대한새로운치료제의치료효과를보려는임상시험을수행한다고가정하자. 연구대상은급성간염으로진단받은환자 100명이고, 치료방법은새로운치료제를 4주간투여하는것이고, 치료반응은피로도현저개선여부와 AST 및 ALT의 50% 감소로정의한다고하자. 이경우에연구결과가환자의 80% 가피로도가개선되었고, 90% 는간효소치가감소하였다고할때, 본연구결과를근거로급성간염에서새로운치료제의효과가인정된다고결론내렸을때다음과같은문제가발생할수있다. 첫번째는대상자선정기준이구체적이지않다는것이다. 구체적으로어떤원인에의한급성간염인지, A형, B형

125 간염바이러스에 의한 것인지, 알코올에 의한 것인지, 아니면 독성물질이나 약물에 의한 것인지 등을 구체적으로 명시하여야 한다. 두 번째는 치료반응 평가기준이 명 확하지 않다는 것이다. 급성 간염 상태에서 환자가 호소하였던 피로도나 간효소치 중가는 특별한 치료제의 사용 없이 4주간의 안정만으로도 개선될 가능성이 있으므 로 이 결과만으로 치료제의 효과가 있다는 결론을 인정하기 어렵다. 또한, 효과평가 항목이 객관적이지 않다. 피로도의 개선 여부는 매우 주관적이어서 객관적인 평가 로 받아들이기 어렵고, AST와 ALT값이 50% 감소하는 것의 임상적인 의미가 불명 확하다. 둘째는 치료효과가 입증된 표준치료제가 존재할 때, 새로 개발한 치료제를 기존 의 표준치료제와 비교하고자 하는 경우이다. 암환자의 경우 비교군을 설정하여 표 준항암제와 새로운 항암제를 무작위로 투여함으로써 새로운 치료제에 의한 예기치 않았던 치료효과의 혜택을 받을 기회와 예기치 않았던 부작용으로 피해를 입을 기 회를 고루 나누게 한다. 셋째는 치료효과의 평가항목이 주관적이어서 위약효과가 큰 경우이다. 이런 경우 에는 눈가림법을 적용하여 비교군에 위약을 투여하여 효과를 비교함으로써 새로운 치료제 자체에 의한 순수한 치료효과를 파악할 수 있다. 넷째는 새로운 치료제의 여러 용량에서의 치료효과를 파악하고자 하는 경우이며, 연구대상을 치료용량에 따라 두 가지 이상의 군으로 나눈 뒤 무작위로 투여한다. 이 때 비교군에 위약군이나 표준치료제군을 둘 수도 있다 비교군의종류비교군은과거비교군 (historical control) 과동시비교군 (concurrent control) 으로구분한다. 과거비교군은새로운치료제를단일군을대상으로투여하여치료효과를평가한후, 그결과를과거에이미다른치료를받았던동일한환자군들의치료성적과비교하는경우에사용된다. 과거비교군을사용하는경우에는연구대상수가적어져연구기간이단축되고연구비가적게든다. 또한피험자로부터동의를구하기가쉽고, 연구설계가간단하여연구수행이쉬우며, 윤리적인측면에서도문제가될요소가적은장점을가진다. 그러나, 과거에치료받았던환자들은진단기준이다를수있고, 보조치료의내용에차이가있을수있기때문에현재치료받은환자들과비교성이떨어질수있다. 즉, 선택비뚤림의개입으로인하여연구결과의타당성이떨어지는것으로간주된다. 요즘은이러한과거비교군의사용이권장되지않고있다. Pocock(1976) 은과거비교군을이용할수있는조건을다음과같이제시한바있다. 과거비교군에해당되는환자들은향후피험자가될환자들과동일한병원에서

126 동일한 진단방법으로 진단받고 동일한 의료진에 의하여 치료받았던 환자들이어야 하고, 앞으로 선정될 환자들이 받게 될 치료와 같은 정도로 구체적으로 정의된 표 준치료를 받았어야 한다. 또한 환자선정기준이 동일하여야 하고, 동일한 검사기기에 의하여 검사를 받았어야 한다. 치료효과의 평가방법도 동일하여야 하며, 환자의 중 요한 기초특성들의 분포가 향후 피험자군과 과거비교군간에 일치하여야 한다. 그리 고, 과거비교군과 무작위배정된 비교군간의 결과에 영향을 미칠 수 있는 어떤 다른 요인도 존재하여서는 안된다. 예를 들어 진행성 암환자에 대한 고용량 비타민C 요 법의 효과를 보려는 임상시험에서 과거비교군을 대상으로 한 연구결과 (Cameron & Pauling, 1978) 에서는 평균생존일이 시험군에서의 293일, 과거비교군에서는 38 days 로 나타나 시험군에서 평균생존일이 연장된 것처럼 보였다. 그러나, 이러한 결과를 확인하기 위하여 위약비교군을 대상으로 설정한 전향적 비교임상시험 (Creatgan et al, 1979) 에서는 시험군에서의 평균생존일이 51일, 위약비교균에서는 25일로 나타났 고 생존분석을 수행한 결과 두 군간에 아무런 차이를 보이지 않았다. 즉, 전향적으 로 수행한 연구결과는 과거비교군을 대상으로 수행한 후향적 연구와 상반되는 결과 를 얻게 되었는데, 이는 과거비교군을 사용한 경우에 암에 대한 진단기준의 변화와 보조치료의 개선에 의하여 최근에 치료받은 암환자와 과거에 치료받았던 환자 간에 비교성이 떨어졌기 때문에 비뚤림이 개입된 것으로 해석되었다. 동시비교군은 전향적으로 수행하는 임상시험에서 시험군과 동시에 비교군을 설 정하여 피험자를 배정하는 경우이다. 동시비교군은 다음과 같은 네 가지 형태가 있 다. 첫째는 무치료군 (no treatment group) 으로 연구대상 질병에 대한 효과가 인정 된 표준치료제가 없거나, 결과 평가 기준이 객관적이어서 위약효과를 배제할 필요 가 없는 경우에 적용할 수 있다. 둘째는 위약비교군 (placebo control) 으로 위약비교 군을 이용할 수 있는 경우는 아직 공식적으로 인정받고 있는 표준치료제가 없거나, 사용중인 치료제의 효과가 입증되지 않았거나 임상시험에 사용하기 적절하지 않은 경우를 들 수 있다. 또한 위약으로도 연구대상 질병에 어느 정도 효과를 보인다고 알려져 있거나, 질병 자체가 경증이고 특별한 치료를 하지 않아도 연구기간 동안 피험자에게 임상적으로 큰 문제를 유발하지 않을 경우에도 위약비교군을 사용할 수 있다. 셋째는 표준치료제 비교군 (active control or standard treatment) 으로 현재 해 당 질병의 표준치료제로 알려져 있는 약물을 투여하는 군을 설정하는 경우이다. 넷 째는 저용량비교군 (low dose control) 으로 시험약의 효과에 대하여 용량-반응관계를 평가하고자 할 경우에 시험약의 용량을 달리한 여러 군을 비교군으로 설정할 수 있 다

127 비교군이 갖추어야 할 조건 : 비교성 비교성을 극대화하기 위하여는 비교군에 배정된 피험자들의 성, 연령 및 병기 등 의 기초상태의 특성이 가능한 시험군과 동일하여야 한다. 두 군에 포함될 연구대상 자들의 비교성을 극대화하기 위하여 최대한 유사한 특성을 가진 사람들을 확보하도 록 구체적이고 엄격한 선정 및 제외기준을 연구계획 수립시 설정하게 된다. 이와 같이 비교성이 높은 비교군을 설정하여야만 연구결과로 나타난 치료효과의 차이는 우연에 의한 차이나, 시험군과 비교군에 배정된 피험자들의 특성이 달라서 초래된 결과가 아니라, 두 군에 적용한 치료 내용의 차이에 의한 결과로 판정될 수 있게 된다 눈가림법의종류및수행방법 고전적인 개념의 눈가림법은 연구대상이 되는 환자만 치료내용을 모르게 하는 단일 눈가림법이나, 환자와 연구자가 모르게 하는 양자 눈가림법 등으로 정의되었 으나, 실제로는 환자와 연구자 외에도 연구에 참여하는 간호사, 임상병리사, 방사선 기사, 약사 등 피험자와 접촉하게 되는 모든 의료인력에 의하여 치료내용의 노출이 가능하다는 것이 밝혀져 보다 포괄적인 정의로 바뀌게 되었다. 즉, 환자를 비롯하여 환자와 접촉할 수 있는 모든 의료인력들이 치료내용을 모르게 연구를 수행하는 것 을 양측 눈가림법 (full double blind) 으로 정의하고, 여기에다 자료를 분석하고 결과 를 해석하게 되는 임상역학자나 의학통계학자들까지 비밀로 한 다음 최종 결론이 내려진 후에 치료내용을 공개하는 경우를 삼측 눈가림법 (full triple blind) 으로 정 의하게 되었다. 임상시험이 시작되어 종료될 때까지 관련되는 모든 사람들에게 비 밀을 유지하려는 것인 임상시험 전체눈가림법 (total clinical trial blind) 이라 한다 ( 그림 10.3)

128 의료기사 다른 임상병리사 의료진 약사 연구대상환자 연구참여의사 역학및통계학자 각종임상시험관련위원회위원 간호사 모니터 스폰서기관관련자 양측눈가림법 삼측눈가림법 임상시험전체눈가림법 그림 10.3 비교임상시험에서눈가림법의개념 단측눈가림 ( s i n g l e b l i n d ) 연구참여자중한쪽만치료에대해눈가림이되는경우이다. 고전적으로는피험자자신이자기가어떤처치를시험적으로받고있는지, 즉비교군또는시험군의어디에속하는지모르게하는방법을의미한다. 이는주로비교군에속한환자들이자신이위약이나표준치료제와같은비교군에속한다는사실을알지못하게하는것이필요하기때문이다. 한예로치료가수술의형태인경우는단일눈가림을하는경우가많다. 또한, 환자와임상의모두에게는눈가림이불가능하지만, 피험자가어떤치료를받았는지모르는제 3의관찰자가 X-ray 결과를평가하는경우와같이평가의눈가림이가능한경우가있다 양측눈가림 ( f u l l d o u b l e b l i n d ) 전통적개념의양측눈가림법에서는환자와의사에게치료방법의내용을비밀로함으로써객관적인치료효과의판정이보장될수있도록하였다. 그러나, 의사뿐아니라간호사를포함한환자와직접접촉하는모든병원직원들에게치료법의배정내용을비밀로하여야환자와의사에게완전한비밀을유지할수있게되므로이러한눈가림법을양측눈가림법이라한다. 실제로, 양측눈가림을수행할때, 다음과

129 같은과정을거치게된다. 환자가의료기관에내원하여의사 ( 연구자 ) 를방문하면, 의사는환자가선정기준에부합하는지확인한후연구대상자로확정하게된다. 의사는연구코디네이터에게환자등록을알리고, 코디네이터는무작위배정을하여무작위배정표를작성하여제약회사에송부하고, 약국에는해당환자에대한무작위배정번호를알려준다. 제약회사에서무작위배정번호만기재된약을약국에전달하게되고, 약사는무작위배정번호를확인한후환자에게투약한다. 이러한과정을통하여환자와직접접촉하는모든병원직원들이치료법의내용을알지못하도록하는양측눈가림을수행할수있다 ( 그림 10.4). 그림 10.4 양측눈가림을적용하는비교임상시험에서연구수행과정 삼측눈가림 ( f u l l t r i p l e b l i n d ) 환자뿐아니라의사와직접접촉하는모든사람들, 예를들면연구수행과자료분석을맡고있는임상역학자및의학통계학자, 임상시험을모니터하는요원, 병원의다른의료진등에게치료내용을비밀로유지하는방법이다. 이러한정의는연구를모니터하는자나통계분석자등특정인만을국한하여비밀을유지한기존의삼자눈가림법 (triple blind) 에비하여보다발전한개념이고, 동시에임상시험에참여하는사람들간의관계를정립하는데도매우유용하다 전체눈가림 ( t o t a l c l i n i c a l t r i a l b l i n d ) 환자와연구자뿐아니라, 연구자료를접할수있는모든사람들에게연구자료의

130 통계적분석이끝나서임상시험이완전히종료할때까지치료법의배정내용을비밀로하는방법이다. 이경우에는슬라이드를판독하는병리학자, X-ray 필름을판독하는방사선과의사, 자료를분석하는의학통계학자뿐아니라, 임상시험과관련되는각종위원회의위원들, 임상시험의연구비를지원하는의뢰자들까지도치료법의배정내용을모르게하며, 환자배정을위한치료법의내용에대한코드는해당임상시험과관련이없는제 3자가가지고있다가결과분석이끝나결론이내려진다음에공개하도록하여객관적이고타당한해석과결론을내릴수있도록한다. 결과적으로임상시험에관여하는모든사람에게눈가림법을적용하는방법으로배정사항을연구최종단계인연구결과보고서작성시에코드화되어있는정보를공개하여밝히는방법이다 맺는말 눈가림법을적용하는경우에고려하여야할사항은먼저눈가림법을적용하지않고연구를수행하는경우에초래할수있는비뚤림의크기이다. 이는치료효과를평가하는항목에포함되는주관적인요소의정도에따라결정된다. 즉, 결과평가항목에주관적인요소가많이포함될수록눈가림법을적용하여야할필요성은커지는것이다. 또한비교치료법을환자에게적용하는데윤리적인측면에서문제가없어야한다. 비교치료법은새로운치료법과유사한특징을지니면서명백한부작용을나타내지않아야한다. 일반적으로눈가림법을적용하는연구에서는연구참여자에게어떻게눈가림법이이루어지고유지될것인지자세히기술하는것이중요하다. 따라서연구의목적과연구수행방법에따라연구결과의타당도를최대로높이면서윤리적인측면에서도문제가되지않는범위에서눈가림법을시행하도록설계하여야한다 참고문헌 1. 안윤옥. 임상시험의 설계. 한국역학회지1989;11: 박병주. 임상역학의 연구영역. 한국역학회지 1994;16: 신영수, 안윤옥. 의학연구방법론. 서울, 서울대학교출판부, 박병주 한서경 외. 임상연구계획서 작성을 위한 통계지침서. 의학연구협력센터 ( 총권2호 ) 5. 식품의약품안전청. 임상시험의 전반적인 고려사항

131 6. 식품의약품안전청. 임상시험통계지침 서울대학교의과대학 / 병원의학연구협력센터표준업무지침서, Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 1978;75: Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, Schutt AJ, O'Connell MJ, Rubin J, Frytak S. Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. NEJM. 1979;301: Pocock SJ. Clinical trials: A practical approach. Chichester: John Wiley & Sons;

132 제 11 장중간평가와조기종료 11.1 중간평가의필요성과의의 우리나라에서수행된임상시험들은대부분적은수의피험자를대상으로약물의단기간투여효과를평가하는것들이어서중간평가의필요성이크지않았다. 그러나, 연구대상수가수백명이상이고연구기간이 1 년이상인임상시험을수행할때는중간평가를포함시켜보다수준높은모니터링을수행하여야한다. 윤리적인측면에서새로운치료법의효과가현저히좋은경우에조기에연구를종료하고새로운치료법을향후환자들에게적용할수있도록함으로써환자들에게보다나은치료를받을수있는혜택을주어야한다. 더욱이새로운치료제가임상시험전에는예기치않았던임상적으로중대한유해반응을나타내는것이관찰되면조기에연구를종료함으로써연구대상자들이더이상피해를입지않도록신속히조치하는것이윤리적이다. 또한중간평가를수행하여치료효과가현저히좋은것으로나타나면조기에종료하는것이, 중간평가를시행하지않고사전에정해둔연구기간을끝까지종료한후에분석을수행함으로써비효율적인연구를수행하는것을막아준다. 연구대상수가너무적거나연구대상확보율이너무낮은경우에는중간평가를수행할필요가없다. 그리고전체연구대상수의확보기간에비하여연구관찰기간이훨씬더긴연구에는중간평가를수행할필요성이낮아진다. 예를들면, 유방암환자에대한단순유방절제술과근치적유방절제술의치료효과를생존기간으로비교하고자하는경우, 수술은짧은기간에단번에이루어지고그이후에는최소한수년내지수십년동안환자들의사망이발생하는것을관찰하는것이어서중간에반복하여중간평가를수행할필요성은크지않다 치료효과의측정 연구목적을가장잘반영할수있는일차결과평가항목을정한후중간평가시그항목을평가하여조기종료여부를결정하여야한다. 그렇지않고여러개의항목을모두분석대상으로삼을경우에는다중분석에의한제1 종오류가증가하여위양성의결과를얻게될가능성이커진다. 따라서일차결과평가항목이아닌다른항목들인이차결과평가항목들은주결과평가에대한보조자료로삼는것이좋다

133 예를들면, 항암제의효과를평가하기위한임상시험을수행할때주결과평가항목 을암환자의생존기간으로정하였다면, 이차결과평가항목을암종괴의큭감소정 도나약물의독성발현정도등으로정할수있다 연구자료의관리 새로운치료법의효과와안전성을평가하기위한임상시험을수행할때정확하고완전한연구자료를수집하여오류가없는완전한데이터베이스를구축하는것은대단히중요하다. 연구를시작하기전에연구에꼭필요한정보를결정한후, 그러한정보를수집하기위하여필요한환자증례기록지 (Case Record Form, CRF) 를개발하여야한다. 연구가시작된후연구간호사는피험자로부터정보를수집하여 CRF 에기록하는데, 이런과정에서누락되거나부정확한정보가발생하지않도록최선을다하여야한다. 자료입력원은 CRF 에기록된내용을컴퓨터에전산입력하는과정에오류가발생하지않도록주의하여야하고, 자료를입력한후에는입력된자료가정확한지를확인하여야한다. 새로운치료제에대한임상시험을수행하는경우에는대개두명의입력자가별도로입력하거나 (double entry) 또는 3명이입력하면서 (triple entry) 입력자간에일치하지않는경우가발생하면자료입력과정에오류가발생한것으로간주하여확인하게된다. 자료입력이완료되면전산프로그램을이용하여입력된자료의오류를다시확인하는과정을거친후최종적으로자료잠금과정 (database locking) 을거친다. 이와같은과정을거쳐완성된데이터베이스를이용하여의학통계전문가가자료의통계분석을수행하게된다. 임상시험을수행하면서약물유해반응이발생하거나치료효과가신통치않은경우에일찍보고되는경우가많기때문에중간평가시비뚤림이발생할수있다. 특히다기관공동임상시험을수행할때임상센터로부터약물유해반응이발생한피험자나치료에반응하지않는피험자를협연센터에먼저보고하는경우가많을때이러한비뚤림의발생할가능성이커진다 중간평가를위한통계분석 중간평가를위한통계분석은임상시험을조기에종료할것인지여부를판단하는데필요한근거를확보하는것이목적이기때문에지나치게정교한분석은필요하지않다. 즉, 일차결과평가항목에대하여단변수분석을시행하여통계적으로유의한결과를얻은경우에만주요예후변수를보정하기위한다변량분석을시행하면

134 된다 중간평가의빈도 중간평가의빈도는연구기간을 3-4등분하거나, 연구대상자의 25%, 50%, 75% 가확보되는시점, 또는일정한수의연구대상자가확보될때에수행하도록정한다. 예를들면, 새로운항암제의효과를평가하기위한임상시험을 2년간수행하고자할때매 6개월마다중간평가를시행하고자한다면 3번의중간평가를시행하여조기종료여부를결정하게되고 2년까지연구가진행되면 2년후최종평가를하게된다. 중간평가의빈도를결정하는데고려하게되는현실적인요인으로는연구대상자의확보속도, 연구대상자의선정과치료효과평가시점간의간격, 의학연구윤리위원회의회의주기등을들수있다. 일반적으로매 6개월마다정기적으로중간평가를시행한다. 예를들면, 미국의항암제임상시험을위한전국규모의연구단체인 Southwest Oncology Group에서는매 6개월마다정기적으로연구진에서수행중인모든임상시험에대한중간평가결과를검토하고있다 통계적임상시험조기종료규칙 임상시험을조기종료하기위하여치료효과의크기를단순비교하는것으로는충분하지않다. 즉, 통계적유의성을확보하여야한다. 예를들어, 기존항암제에의한치료효과가 30% 일때, 새로운항암제에의한치료효과가 60% 라는것을확인하려면연구대상암환자를 10 명확보하였을때는통계적유의성을확보할수없으나 (p>0.05), 연구대상암환자를 1,000명확보하면통계적으로매우유의한 (p<0.01) 결과를확보할수있게된다. 중간평가를위한통계분석의횟수가많아질수록제1 종오류가증가하여위양성판정으로인한잘못된결론을내릴수있기때문에연구계획단계에중간평가결과에따라임상시험을조기에종료할유의수준을미리결정하여연구계획서의통계분석계획에명시해두어야한다. 반복분석을통한위양성판정위험도의증가는표 11.1 에서보는바와같이유의수준 5% 에서반복분석을 4번수행하면전체위양성판정위험도는 13% 로늘어나고, 10 번반복분석하면 19%, 20번반복분석하면 25% 로늘어난다

135 표 반복분석을 통한 위양성 위험도의 증가 5 % 수준에서 반복분석 횟수 전체 유의수준 따라서중간평가의시행으로이러한위양성판정위험도의중가로인하여잘못된조기종료결정을내리지않도록유의수준을보다엄격하게설정할필요가있고, 전체유의수준 0.05를유지하면서 4번의중간평가를수행하고자할때각중간평가시에적용할유의수준을 Pocock(1977) 은균등하게 로적용할것을제안하였고, O'Brian과 Fleming(1979) 은초기에연구대상수확보가적어불충분한정보로조기종료여부를결정하여야하기때문에더욱엄격한기준을적용하는것이합리적이라는판단으로각시점에서의유의수준을차등화하여 <0.001, 0.004, 0.018, 및 0.042로제시하였다 ( 그림 11.1)

136 그림 전체유의수준 0.05 에서 4 번의반복분석시각분석마다의판정기준 중간평가를감안한연구대상수산출 고정된 연구설계와 중간평가에 의하여 조기종료될 수 있는 연구설계 사이에 연 구대상수 산출과정의 실제적인 차이는 거의 없다. 중간평가를 시행하는 경우에는 제1 종 오류와 제2 종 오류를 일정한 수준으로 유지하기 위하여 연구대상수의 추정치 를 약간 더 늘려 잡게 된다. 중간평가를 반영하여 산출하는 연구대상수는 연구 도 중에 조기종료되지 않고 연구가 끝까지 진행될 경우에 확보하게 될 최대 연구대상 수가 된다 의사결정과정 임상시험도중에연구를조기종료할지여부를결정할때고려하여야하는사항으로중간평가의결과로얻어지는통계적근거, 당시의의학적지식, 치료의현실적측면, 임상시험에대한연구자의열정, 향후연구계획등을들수있다. 단일기관에서수행되는임상시험의경우에는의사결정자를미리정해두어야하고, 다기관공동임상시험의경우에는자료및안전성관리위원회 (Data & Safety M o ni to ri ng Boa rd, DS M B) 에위임하고있다. DS M B 의의사결정으로임상시험이조기종료된예를들면다음과같다

137 명확한치료효과로인하여조기종료한예 ( S t o p p e d e a r l y f o r b e n e f i t ) Beta-Blocker Heart Attack Trial(BHAT) 은최근에심근경색을앓았던 3,837명의환자를대상으로프로프라놀롤 (propranolol) 과위약을투여하여, 총사망률 (all-cause mortality) 을일차결과변수로하는연구설계이었다. 예정된임상시험종료시점으로부터 9개월전에중간평가를시행한결과, 위약투여군의사망자가 183 명 (9.5%), 프로프라놀롤투여군의사망자가 135명 (7.0%) 으로통계적으로유의한차이를보이는것을확인하였다. 또한, 남은 9개월동안임상시험을지속한다하여도추가적인사망례로인해결과가뒤바뀔가능성이적음을판단하였다. 따라서이연구의자료및안전성관리위원회에서는이러한사항을검토하고, BHAT 연구결과가심근경색증환자에대한다른베타차단제투여연구결과와일관되는결과를나타낸것을확인하였다. 임상시험을조기종료함으로써의료계가임상시험결과를수용하는정도가낮을가능성, 장기투여자료확보에일부손실이있다는단점을함께검토한후자료및안전성관리위원회에서는위약투여군에배정된환자들에게위약대신베타차단제를투여하는것이보다나을것이고따라서보다윤리적일것이라고판단하여임상시험을조기종료하기로결정하였다 약물유해반응으로인하여조기종료한예 ( S t o p p e d e a r l y f o r h a r m ) Cardiac Arrhythmia Suppression Trial(CAST) 은심근경색증과거력이있고, 빈번한심실조기박동 (ventricular premature beats) 을가지는환자를대상으로항부정맥약제투여시부정맥으로인한사망을감소시키는지를확인하기위하여수행되었다. 목표피험자수는 4,400명이었다. 선정기준에적합한피험자들은일차적인평가를위하여세가지항부정맥약제 (encainide, flecainide, moricizine) 중하나에무작위로배정되었다. Holter monitoring에의해심실부정맥이안정된것을확인한후, 피험자들은부정맥이가장잘조절되었던약또는위약군으로무작위배정되었다. 이임상시험의자료및안전성관리위원회에서는대상자가 1,100명정도확보된시점에중간평가를시행하였는데, 부정맥에의한사망이한군에서 19 명, 다른군에서 5명, 총사망이각각 31명과 15 명으로차이를보임을확인하였다. 자료및안전성관리위원회에서는사망수에명확한차이가있지만, 그빈도가낮고다른결과변수에서는각군간에큰차이를보이지않아, 이시점에서는눈가림을유지하였다. 하지만몇개월이경과하여도사망자수의차이가지속되어눈가림을해제하고내용을검토하는회의를거쳤으며, 사망례가세가지항부정맥약제중두가지 (encainide, flecainide) 에서특히많은것을확인하여두가지약물을투여하는군을조기에종료하였다. 이후 moricizine투여군과위약투여군을대상으로임상시험이계

138 속진행되었으나, 2년후이역시중단되었다. 각군사이에사망률의차이가크게나타났고, 연구를지속하더라도사망률이감소할가능성이적은점과이전다른약물에대한임상시험결과를근거로하여, 자료및안전성관리위원회는 CAST 연구전체를조기에종료할것을권고하였다 더이상진행할필요가없어조기종료한예 ( E a r l y S t o p p e d f o r f u t i l i t y ) Physicians' Health Study는미국에서 22,000명이상의건강한의사를베타카로틴과아스피린투여군으로구성된 2 2 요인설계로수행한연구이었다. 베타카로틴투여로인한암발생률감소여부를확인하고, 아스피린투여로인한심혈관계질환사망이감소되는지여부를확인하는것이이연구의일차적목적이었다. 수년경과후치명적이지않은심근경색증발생률은아스피린투여군에서낮게나타났으나, 총사망이나심혈관계질환으로인한사망수가충분하지않아사망감소여부는확인할수없었다. 2년후사망률은각군간차이가나타나지않았으나심근경색증의발생률에통계적으로유의한차이가나타났고, 빈도는낮았지만아스피린투여군에서출혈성뇌졸중의발생률이낮은것으로파악되었다. 결국자료및안전성관리위원회는아스피린투여군에대한임상시험을조기에종료하기로결정하였는데, 심근경색증발생률차이가결국심혈관계질환으로인한사망률차이로이어질가능성이있다는것이조기종료의가장큰이유였다. 베타카로틴투여의영향을확인하기위한연구는계속진행되었다 중간평가결과의보안유지 임상시험수행도중에시행되는중간평가의결과는연구대상자들뿐아니라연구자들에게도철저한보안을유지하는것이필요하다. 중간평가결과치료효과에차이가없는것으로나타나는경우에아직충분한연구대상자가확보되지않았고충분한정보가수집되지않아확정적인결론을내릴수없음에도불구하고연구자가임상시험에대한흥미를상실하여이후의연구진행에소극적으로변할가능성이있다. 반면에치료효과에차이가있는것으로평가된경우에는아직충분한정보가확보되지않아확정적인결론을내릴수없음에도불구하고진정한치료효과의차이로속단하여이후의임상시험에더이상참여하지않게되기도하고, 열등하게평가된치료가자신의환자에게배정되는것을꺼리게되며, 환자에게동의서를받거나무작위배정을받도록권유하기힘들어지게된다. 따라서연구자들에게중간평가의결과를보고하는경우에연구대상치료법간의

139 효과를비교한결과는제외하도록하고, 중간평가대상기간동안확보된피험자확 보율과기초조사결과에의한예후요인의분포, 전체성적에관한정보등만제공 하여야한다 참고문헌 1. Curtis L. Meinert. Clinical trials: Design, Conduct, and Analysis. Oxford University Press, Lawrence M. Friedman, Curt D. Furberg, David L. DeMets. Fundamentals of Clinical Trials. Springer-Verlag, John I. Gallin. Principles and Practice of Clinical Research. Academic Press, Beta-Blocker Heart Attack Trial Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction: Ⅰ. Mortality results. Beta-Blocker Heart Attack Trial-final report. JAMA 1982;247: Data Monitoring Board of the Physicians' Health Study: Cairns J et al. Issues in the early termination of the aspirin component of the Physicians' Health Study. Ann Epidemiol 1991;1: DeMets DL, Hardy R, Friedman LM, Lan KKG. Statistical aspects of early termination in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Controlled Clin Trials 1983;5: The Cardiac Arrhythmia Supression Trial(CAST) Investigators. Preliminary report: Effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia supression after myocardial infarction. N Eng J Med 1989;321:

140 제 12 장연구자료관리및데이터베이스구축 12.1 연구자료관리개요 임상시험자료관리는연구결과의분석을위한질적자료를효과적으로생성하기위한것으로, 자료관리계획을세우는단계부터자료를수집하고데이터베이스에자료를입력하고입력된자료의오류를확인, 수정한후, 데이터베이스잠금 (Database Locking) 까지의과정이다. 자료관리의목적은자료가신뢰성있고오류없이정확하다는것을보장하여통계분석과보고서작성시질높은자료를제공하여임상시험결과의신뢰성과정확성을높이기위함이다. 그림 임상시험자료관리과정. 임상시험의질수준을좌우하게되는자료관리과정은작성된연구계획서를바탕 으로미리계획되어야하고구체적으로는다음과같다. 1. 자료 수집 - 자료는 중앙실험실의 검사자료처럼 일괄전송되는 전자자료의 형태 일 수도 있고, 전자자료입력시스템 (Electronic Data Capture, EDC) 을 통해 웹을 통해 직접적으로 수집할 수도 있으나 대부분은 종이 기반 증례기록서를 이용하게 된다. 2. 입력 전 자료 검토 - 자료를 입력하기 전에 수동으로 자료를 검토하여 오류가 있거나 불명확한 자료가 있으면 연구자에게 질의문 (Query) 을 보내고 자료입력과 정을 쉽게 하기 위해 이 단계에서 용어코딩을 하기도 한다

141 3. 자료 입력 - 구축한 데이터베이스에 자료를 입력하거나 전자적으로 일괄 전송시 킨다. 입력과정에서 발견되는 자료 오류나 확인할 사항에 대해서도 연구자에게 질의문을 보낸다. 4. 자료의 정확성과 타당성 검토 - 자료 입력 전에 만들어진 자료검토지침 (Data Validation Plan) 과 입력자료검토지침 (Field Edit Description) 에 따라 타당성 검증 프로그램을 개발하여 데이터클리닝을 수행한다. 이 과정에서 질의문의 대부분이 만들어지게 된다. 5. 용어 코딩 - 유해사례명이나 질병명, 병용약물에 대해 표준화된 용어사전 또는 코드체계에 따라 자동 또는 수동 코딩한다. 6. 데이터베이스 수정 및 잠금 - 연구자로부터 질의문에 대한 답변을 받고 필요하 면 데이터베이스를 수정한다. 데이터클리닝 과정을 반복하여 자료가 완전하고 무 결함을 확인한 후 더 이상의 자료수정이 불가능하도록 데이터베이스 잠금을 시행 한다 증례기록서개발 연구계획서가작성되면필요할정보수집을위한자료수집도구인증례기록서를개발해야하는데, 증례기록서에들어가야할내용과작성방법에대해서는기본교재를참조하도록한다. 여기서는증례기록서개발시고려해야할점몇가지에대해서만언급하도록하겠다. 증례기록서를개발할때효율적인자료관리와분석을위해고려해야할점은먼저연구계획서에근거하여수집할필요가있는자료인지확인하고불필요하거나중복된자료를수집하지않도록한다. 또한피험자의답변을지나치게제한하지않으면서정확한답변을놓치지않도록올바르게질문을던지고선택형과서술형답변을적절히활용하여야한다. 그리고작성자가범할수있는오류를최소화할수있도록질문이명확하고답변기록란이적절히설계되었는지확인한다 자료관리계획작성 자료관리계획은자료관리각단계별세부계획과구체적인진행일정을계획하는것인데, 우선해당임상시험자료관리의목적과요구사항을확인한후자료의흐름을계획하고임상시험관련인력들의의사소통경로를정하고진행일정을포함한수행지표를만들어야한다. 구체적으로계획해야할내용은다음과같다 ; 자료의수

142 집과전달방법, 자료입력방식과자료입력지침, 데이터베이스설계및구축에관한사항, 자료검토계획, 질의문 (Query) 생성과해결과정, 자료코딩과코딩방법, 질관리방법및시기, 데이터베이스잠금과최종데이터셋전달방법, 자료관리관련보고서등에관한사항등이다. 그림 자료관리계획의예. 자료관리자에의해작성된자료관리계획은연구자나의뢰자의검토또는승인을 받도록하고, 검토의견은계획에반영하게한다 데이터베이스설계 데이터베이스종류데이터베이스는연구의특성에따라 Excel, Access와임상시험전문소프트웨어 ( 예, Clintrial4) 를이용하여구축할수있다. Access와 Clintrial4는증례기록서와동일하게입력화면을설계할수있어입력오류를최소화하는데유리하며, 데이터베이스내에미리설정된프로그램으로입력시에알림창등을통해논리적오류를확

143 인할수있다. 특히 Clintrial4는이중입력이가능하며최초입력이후에데이터베이스내에서이루어진모든삭제, 갱신, 추가입력에대해추적기록 (Audit trail) 을확인할수있는점이장점이다. 어떤프로그램을이용하여데이터베이스를구축할것인지는사전에의뢰자혹은연구자가결정해야한다. Excel의경우는 65,000여행, 256열로입력화면이 table형태이므로 1차입력만시행할때추천되며, 일반적인의학연구의경우입력화면을증례기록서와비슷하게설계하여입력오류를줄일수있는 Access양식을개발하는것이좋다. 그림 입력화면 Excel 의예. 또한 Access는 2GB 정도의자료를저장할수있고, 두사람이따로입력하여제 3자가입력된두자료를비교하며입력오류를확인하는방식의이중입력도시행할수있다. 허가용임상시험의경우자료변경상태를추적기록할수있는임상시험전문소프트웨어를이용하는것이자료의관리및정확성확보에유리하다 데이터베이스설계과정연구계획서에따라증례기록서가개발되면데이터베이스를설계한다. 데이터베이스설계담당자는연구계획서와증례기록서를충분히숙지한후에, 변수설명을붙인증례기록서 (annotated CRF) 를작성한다. annotated CRF 는자료처리에유리하도록증례기록서각항목에변수명및변수속성, 모듈명 (module 혹은 panel, sheet) 등을기록한것인데, 변수명은영문 8자이내 ( 숫자나 _ 포함 ) 로하며어떤변수인지짐작할수있도록정하고, 변수속성은숫자형인지, 문자형인지, 자리수는몇자리인지를기재해둔다. annotated CRF 에따라입력화면을구성한다. Excel의경우, 하나의 sheet에증례기록서에서내용상관련된정보를넣는다 ( 예, 기초정보 sheet, 유해사례 sheet, 병

144 용약물 sheet). 첫행은증례기록서의변수들을입력하고첫열에는피험자번호나피험자이니셜같은기본키 (key) 가되는변수명을입력하는데, 각 sheet에는적어도하나이상의기본키가있어야한다. 변수의속성은셀서식을이용하여텍스트, 숫자, 날짜등으로지정한다. 그림 Annotated CRFs 의예 그림 데이터베이스설계과정

145 Access의경우에는먼저각테이블을만드는데, 그기본구성요소는증례기록서각항목인각각의필드이다. 각필드는텍스트, 숫자, 날짜 / 시간, 일련번호, 예 / 아니오등의필드속성을지정하고, 필드크기도지정한다. 입력오류를방지하기위해유효성검사를통해적절한범위를지정할수있다. 테이블에있는필드를증례기록서에있는순서로배치하여자료를입력, 수정, 삭제할수있는폼을만들고메인폼에부속폼을연결시켜입력화면을만든다음, 데이터베이스암호설정을해둔다. 입력오류를최소화하도록데이터베이스의입력화면을증례기록서페이지별로설계하는것이좋고, 코드값과입력지침을바로확인할수있어야하며, 예상되는자료를입력하기에충분한공간을마련해야한다. 그림 Access 테이블과폼의예. 실제임상시험환경에서나올수있는모의자료 (dummy data) 로테스트입력을실시해보아발견된문제점을수정보완한다. 모의자료에는오류있는자료와오류없는자료를모두포함시킨다. 데이터베이스설계담당자외에자료입력을담당할다른사람에게테스트입력을하게하여발견되는문제를해결한다. 검토후더이상의문제가발견되지않으면데이터베이스개발관련내용문서 ( 예 : 연구명, 모듈, 각모듈속에포함된아이템, 사용된코드목록, 입력한자료등 ) 를정리하고입력지침을마련한다

146 12.5 용어코딩 임상시험에서수집된자료를처리, 분석, 보고하기위해다양한코딩사전을이용하게된다. 몇개의용어로구성된단순한코드리스트로부터, MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 와 WHODRUG(World Health Organization Drug Dictionary) 과같이수천, 수만개의용어로이루어진거대하고복잡한사전체계까지그규모와복잡성의범위는다양하다. 코딩사전 (Coding Dictionary) 이흔히사용되는분야는유해사례의코딩이다. 흔히이용되는유해사례코딩사전으로 WHO에서개발한 WHOART(World Health Organization Adverse Reaction Terminology), FDA의 COSTART(Coding Symbol for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms), ICH 의 MedDRA(Medical Dictionary for Regulatory Activities) 이있는데, 임상시험자료의유해사례보고와코딩내역의전자적전송에 MedDRA 의이용이권고되고있다. 그림 12-7 MedDRA Browser 의예 시험이전의복용약물이나병용약물에대해서도약물상호작용의가능성을보고 하고분석하기위해코딩하게된다. 처방약물, 일반의약품또는생약보충제제등에

147 관한정보를주는다양한사전과참조의약품데이터베이스들이있고, 일반명, 유효성분, 적응증, ATC(Anatomical Therapeutic Chemical-WHO에서개발한국제적인의약품분류코드 ) 분류체계등이코딩되는정보이다. WHO Drug Dictionary가국제적으로이용되는약물코딩사전이다. 코딩방법은코딩내역을직접입력하는수동코딩방법과임상시험전문소프트웨어를이용한자동코딩방법이있다 자료입력 FDA 와 ICH 에서는이중입력이나다른특정입력방법에대한규제를제시하고 있지는않지만, 연구자료의질적수준을높이기위해자료입력방법을고려하여야 한다. 그림 자료입력지침의작성예. 자료입력방법은한사람에의한단일입력과독립된두입력자에의한이중입력방법이있는데, 어떤방법을선택할지는데이터베이스종류, 인적자원이나시간에따라결정된다. 일반적으로이중입력은자료의무작위적인입력오류로인해분석에큰영향을미치게될때유용한데, 수동검토가잘이루어진다면단일입력이더욱

148 효과적일 수도 있다. 이중 입력 방법은 먼저 동일한 자료를 두 사람이 독립적으로 입력하고, 제 3자가 비교하여 첫번째와 두번째 입력간의 불일치를 해결하는 방법으로, 제 3자가 있는 독립적인 방법이 있고, 이는 Accsess 데이터베이스인 경우에 이용할 수 있는 방법 이다. 또 다른 방법은 두 사람이 독립적으로 자료를 입력하고 두번째 입력 시 불일 치를 해결하는 방법으로 첫번째 입력 값에 대한 눈가림이 있는 이중입력과 두번째 입력자가 첫번째와 두번째 입력간의 불일치를 해결하고 첫번째 입력된 값을 아는, 상호확인이 있는 이중입력이 있다. 또한 전자자료수집시스템은 이용하는 경우 전자증례기록서를 이용한 실시간 원 격자료입력 (Renote Data Entry, RDE) 을 할 수 있다. 이 경우 시스템 내에 입력자료 의 타당성 검증 프로그램을 구현할 수 있어 연구자 측에서 실시간으로 오류를 확인 할 수 있다는 장점이 있으나, 임상시험분야에서 아직 보편적으로 이용되지는 않고 있다. 자료입력자가 여럿이거나 바뀌게 되는 경우를 대비하여 자료입력지침을 마련하 여 입력 시 이를 이용할 수 있게 한다. 자료입력지침은 일반적인 지침과 증례기록 서 페이지별 입력 지침을 함께 작성하도록 한다 자료의정확성과타당성검토 자료의정확성과타당성을보증하기위한자료검토과정은통계분석과보고에질높은자료를제공하기위한기초가된다. 자료검토지침을미리작성하고이에따른자료검토과정과질의문발송에대한내용은기본교재를참조한다. 자료검토내용은일반적인확인사항으로원자료가정확히입력되었는지, 피험자 ID 와같은특정값이하나씩만있는지확인하고필수적인변수에서결측값이있는지를확인한다. 또범위를확인하여, 숫자변수가미리지정한범위안에있는지, 문자변수가타당한값만을갖는지확인한다. 그리고타당하지않은날짜값이나일련의날짜순서를확인하고여러모듈에서일련의논리적규칙이준수되었는지확인한다. 예를들어신장 (cm) 이체중 (kg) 보다큰지, 확장기혈압이수축기혈압보다작은지, 특정유해사례가발생했는데병용약물이나처치내용에관련된적절한자료가있는지등을본다. 자료검토방법에는자료에대한입력전과입력시증례기록서를보며확인하는수동검토와컴퓨터프로그램을이용하는전산화된검토가있다. 전산화된검토에는데이터베이스종류에따라 Excel은함수, Access는 SQL문을, Clintrial4는 rule 과

149 deriviation 을이용하거나, 또는 SPSS나 SAS 등을이용하여검토할수있다. 자료검토를통해입력자료의오류를발견하면증례기록서와비교하여입력오류인경우에는데이터베이스를수정하며, 원자료가잘못기록되어있는경우에는연구자에게질의문을보내어해결한다. 입력자료검토시발견한오류와수정에관한사항을모두문서화한다. 그림 자료검토지침의예 질관리 임상시험자료의질을측정하고연구의타당성에미치는영향을평가하는문제는매우중요하다. 이는수집된모든자료가클리닝되거나반드시오류없는데이터베이스여야한다는것은아니지만, 자료의오류를확인하고연구결과에영향을주는오류를고치려는노력은필요하다. 증례기록서와데이터베이스간의불일치는자료처리과정의모든단계에서발생할수있다. 증례기록서자료의입력과정에서의오류나질의문의답변수정오류는자료검토과정이나증례기록서와데이터베이스자료를비교하는질평가과정으로쉽

150 게 발견할 수 있고, 증례기록서 작성 과정의 오류는 근거문서 확인 작업을 통해 발 견되지만, 임상시험 수행과정에서 피험자가 부정확한 답변을 하거나 수행지침을 안 따르는 경우, 피험자에게 부적절한 지침을 준 경우, 그리고 연구자가 자료를 조작한 경우에는 자료의 오류를 발견하기 어렵게 된다. 그러므로 임상시험 수행과정에서 처음 수집되는 원자료부터 정확한 자료가 수집되도록 주의를 기울여야 한다. 자료 질은 질의문의 수를 통해 드러난다. 다기관 임상시험을 하는 경우 질의문이 많은 기관이 적은 기관에 비해서 자료 질에 문제가 있을 수 있다는 것이고, 질의문 해결을 위해 시간이 걸리므로 임상시험 기간이 길어질 수 있다. 또한 오류율을 계산하여 자료입력의 질적 측면을 평가하기도 한다. 오류율은 데 이터베이스에서 발견된 오류의 수를 조사된 필드의 숫자로 나누어 백분율로 표시한 다. 받아들일수있는오류율에대한기준은명확하지않지만, 일반적으로는전체 10,000개의필드에서 50개의오류를보이거나 (0.5%) 중요한변수와중요하지않은변수를구분하여다른기준을제시하는데, 중요한변수 (critical variables) 에서는 10,000필드에서 0-10 개의오류 (0-0.1%), 중요하지않은변수 (non-critical variables) 에서는 10,000필드에서 개의오류 ( %) 라고본다 데이터베이스잠금 데이터베이스잠금 (Database locking) 이란더이상의자료입력이나삭제, 수정을할수없는상태로읽기와자료추출만이가능한상태이다. 임상시험자료의최종분석과보고를하기전에부주의한변경또는승인받지않은변경을방지하기위하여데이터베이스잠금이필수적이다. 공개연구에서도중요하지만, 일단눈가림이해제된무작위배정연구에서, 무작위배정과정의무결성유지를위해더욱중요하다. 그러므로데이터베이스잠금절차와잠금해제가필요한경우의절차에대해미리문서화해두는것이필요하다. 데이터베이스잠금은중간분석이나연구보고서또는규제당국에제출될보고서작성전에이루어진다. 그런데자료가분석을위해준비되었다고생각되는시점은다양할수있고중간분석과최종분석에요구되는사항도다를수있으므로이런요

151 구사항과절차는문서화하여야한다. 일단데이터베이스잠금이이루어지면자료변경이불가능하므로다음사항들을확인하여야한다. 모든자료가입력, 검토되어오류없이정확하다고확인되었는지, 유해사례나병용약물자료의코딩이이루어지고검토되었는지, 의뢰자측의중대한유해사례 (Serious Adverse Event, SAE) 로그와유해사례자료가일치하는지, 일괄전송된외부자료가있다면자료검증이이루어졌는지확인하여야한다 자료백업 자료의 백업 (Data backup) 은 자연 재해나 화재 혹은 컴퓨터 바이러스 등으로 인 해 정보 시스템이 손상을 입었을 경우를 대비하여 시스템이나 자료를 별도의 저장 매체 ( 디스크 혹은 테이프 등 ) 에 복사해서 보관하였다가 필요할 때 사용하기 위하여 준비하는 것이다. 이것은 시스템 유지보수에서 가장 중요한 부분으로 이를 통해 시 스템이 손상되더라도 최근에 백업한 시점의 내용으로 자료를 완전히 복구할 수 있 다. 백업은 프로그램 백업과 데이터베이스 백업으로 크게 나누어지며 백업 주기는 업무의 성질에 따라 다르다. 자료 변경이 적고 중요도가 크지 않은 보통의 업무인 경우엔 매일, 매주, 또는 매월 등 일정한 주기를 정하여 백업을 진행한다. 자료 변 경이 많고 중요도가 큰 경우엔, 실시간 백업을 하여 문제 발생 시 최근 자료까지 복구하도록 한다. 임상시험자료의 경우, 자료의 변경이 많지 않더라도 그 중요도를 볼 때 실시간 백업 시스템을 구축하는 것이 바람직하다. 같은 하드디스크에 백업을 받아두는 것은 백업을 하지 않는 것과 같고, 원칙적으 로 백업된 내용은 지리적으로 다른 위치에 보관되어야 한다 참고문헌 1. Prokscha S. Practical Guide to Clinical Data Management. Interpharm Press, Rondel RK, Varley S, Webb CF. Clinical Data Management. 2nd ed. John Wiley & Sons,1999;45-73, Good Clinical Data Management Practice committee. Good Clinical Data Management Practice ver3. SCDM, Pocock SJ. Clinical Trials A practical approach, 9th ed,. John Wiley & Sons,

152 1983; 김선하. 연구자료의체계적관리, 7차함춘강좌임상연구와의학통계. 서울대학교병원임상의학연구소, 2005; 서울대학교병원의학연구협력센터표준작업지침서, [Accessed 2006 Oct 30]

153 제 13 장모니터링과점검 13.1 개요 임상시험이 과학적이고 윤리적으로 수행되어야 한다는 요구는 헬싱키선언, Good Clinical Practice(ICH-GCP), 각 국의 실정법규정을 비롯하여 임상시험에서 각각 정해진 역할과 책임이 주어져 있는 주체들의 표준작업지침 (SOP) 에 이르기까 지 체계적으로 반영되어 있다. 그러나, 임상시험의 실제수행에 있어서는 그 시작부터 종료시점까지 시간이 앞으 로 흘러감에 따라 매 시점마다 반드시 수행되어야 하는 일들이 계속 발생하며, 이 들이 그 때 그 때 적절히 처리되고 기록되어 문서화되고, 필요에 따라 정해진 바 대로 보고되며 또 보관되지 않으면, 임상시험 그 자체 및 목표하는 결과물인 자료 의 질적인 측면에서 치명적인 손상을 입는 경우가 발생할 수 있다. 더욱이 많은 경우에 있어 자료의 오류 또는 미비를 후향적으로 교정하거나 보충하는 것이 불가 능하거나 용인되지 않기 때문에, 임상시험 수행 중 벌어지는 신뢰성보증 (Quality Assurance) 및 품질관리 (Quality Control) 활동은 임상시험의 품질을 높이는 필수적 인 활동이라 할 수 있다. 임상시험 관리기준에서는 이러한 품질관리의 책임을 의뢰자에게 부여하고 있으 며, 의뢰자는 모니터링 (Monitoring) 과 점검 (Audit) 을 통하여 이를 수행하게 된다. 의뢰자는 해당 표준작업지침을 갖추어야 하고, 개별 임상시험에 대하여는 사전에 계획을 수립하고 계획에 따라 품질관리 활동을 수행하여야 한다. 한 편, 연구자 입장에서는 임상시험에 대한 계약을 함으로써, 임상시험계획서 및 임상시험관리기준과 관련 법 규정을 따를 책임을 지게 되고, 모니터링과 점검에 협 조할 것에 동의하게 된다. 물론, 연구자주도 임상시험 (Investigator-Initiated Trial, IIT) 의 경우에 있어서는 연구자가 의뢰자의 역할과 책임을 동시에 갖게 되므로, 품 질관리에 대한 책임도 연구자가 지게 되며, 필요에 따라 적절한 품질관리를 위한 방책을 세워야 한다. 본 장에서는, 모니터링과 점검활동의 실제적인 측면을 들여다봄으로써, 품질관리 에 대한 주요관점에 대하여 이해하고 실제 임상시험 수행에 적용될 수 있도록 한 다

154 13.2 모니터링 의약품임상시험관리기준 (KGCP) 에기술된모니터링의목적은첫째, 피험자의권리와복지를보호하고, 둘째, 보고된임상시험관련자료가근거문서 (Source Documents) 와대조하여정확하고 (accurate) 완전하며 (complete) 검증이가능한지 ( ve ri fi ab le ) 확인하며, 셋째, 임상시험이승인된임상시험계획서, 임상시험관리기준및관련규정에준수하여수행되는지를확인하기위함이다. 이와같은목적을달성하기위하여의뢰자의각임상시험팀은임상시험계획서에따라임상시험착수전에모니터링에요구되는제반사항을확인하여시기에따라필요한모니터링의주요내용및모니터링의시점및주기등계획을 ( 문서로 ) 수립하게된다. 임상시험관리요원 ( Cli ni c al Res ea rch As s oc i at e, CRA) 은 p ara -m ed ic al/ bio-science 계통의 background를가진사람으로서교육을통해임상시험관리요원으로자격을인증받아야한다. 또한, 담당하는임상시험에대하여관련된임상시험약, 임상시험계획서및개정본, 증례기록서, 방문일정및각방문별검사및시술, 피험자동의서, 의뢰자의 SO P, 임상시험관리기준및관련법규정에대하여숙지하고있어야한다 모니터링의종류모니터링은그수행되는시기에따라보통 pre-study visit, initiation visit, routine monitoring visit, close-out visit의 4가지유형으로나눌수있으며, 그목적과요구되는활동이각각다름에유의하여야한다 모니터링의계획 ( M o n i t o r i n g P l a n ) 의뢰자는임상시험이임상시험계획서, 의뢰자의표준작업지침서, 임상시험관리기준및관련규정등을준수하여진행될수있도록임상시험착수전, 모니터링계획을문서로수립하며, 모니터요원은임상시험계획서및 CRF, 피험자동의서, 피험자에게제공되는다른서면정보, 사용되는임상시험용의약품, 의뢰자의표준작업지침서, 임상시험관리기준및관련규정및특정임상시험을위하여의뢰자가작성한절차를숙지하고, 수립된모니터링계획에따라모니터링을실시하여야한다. 모니터링의계획은다음과같은내용을포함하게된다. 1) 모니터링절차

155 의뢰자의표준작업지침에서규정된절차및특정임상시험을위하여의뢰자가 작성한절차를제공하고, 요구되는모니터링방문일정또는빈도를정의한다. 2) 임상시험자및관련연구인력들에대한교육계획및절차임상시험의절차나준수사항들이변경되거나임상시험실시기관에서새로운연구인력이배치된경우, 임상시험의질을유지하기위해, 의뢰자가정한절차나준수사항들이사전에교육되어지고그교육여부에관한내용이문서로기록되도록규정한다. 교육의내용은다음과같다. - 임상시험계획서변경내용 - 증례기록서작성절차 - 유해사례보고절차 - 임상시험에서특수한시스템이사용되는경우그에대한교육등 3) 근거문서확인 (Source Data Verification: SDV) 절차임상시험에서얻어지는자료들에대한근거문서 ( 병원기록 의무기록 피험자기록 메모 병리검사결과 피험자일기또는평가점검표 약국의의약품불출기록 자동화검사기기에기록된자료 검사인증서및공식사본 마이크로피시 마이크로필름 방사선학적검사자료 자기테이프 약국기록자료 병리검사실기록자료등 ) 를정의하고, 임상시험계획서에서규정하는유효성또는안전성지표에대한증례기록서상의기재내용과근거문서및기타임상시험관련문서의정확성과완전성을상호대조하여서로일치하는지의여부확인하는절차를규정한다. 4) 자료처리에관한절차근거문서확인절차를통해작성이완료된증례기록서수거절차, 자료데이터베이스입력후자료수정절차, 임상시험자료데이터베이스잠금 (Database Lock) 절차등을규정한다. 5) 임상시험약관리에대한절차시험약관리를위한세부조건 ( 예, 온도, 저장조건, 반납절차 ) 등이정의되고, 근거문서확인 (Source Data Verification :SDV) 절차의하나로시험약수불 (Drug Accountability) 확인하는절차를규정한다

156 6) 임상병리자료및샘플처리절차중앙화된병리검사실 (Central Lab) 이나개별적참여임상시험실시기관의병리실 (Local Lab) 을사용하여임상병리자료를얻는경우, 검사치의정도범위를확인하고그자료를임상적으로어떻게해석하고처리할지여부와혈액샘플의저장및취급방법에대해규정한다. 7) 기타 임상시험에서사용될여러문서 template 이나임상시험팀연락주소등을경우에 따라규정한다 모니터링방문및 f o l l o w - u p 의뢰자의임상시험관리요원은미리수립된모니터링계획서에따라담당병원에대한개별 monitoring visit 계획을세우게되며, 현장방문시확인해야할내용및만나야할대상을정하여미리일정을짜고연구자와방문약속을잡게된다. 현장모니터링시에임상시험관리요원이확인해야하는항목들은의뢰자의표준작업지침에따라대개일정한형태의 template으로작성되어져있으며현장방문때빠짐없이 check 되어자세히기록되도록요구되고있으며, 그내용은다음과같다. 1) 임상시험기간동안시험자가임상시험을안전하고적절하게수행할수있는자격이있고, 시설및연구자원에변경사항이있는지확인 2) 임상시험에사용되는의약품에관해유효기간, 저장조건, 약품수불기록및반납기록, 계획서에준수한용량사용등을확인 3 ) 시험자의시험계획서준수여부 4) 피험자로부터의동의취득과정의적절성 5) 시험자가최신의임상시험자자료집등자료및기타임상시험관련물품의시기적절한수령여부 6 ) 시험자들이시험계획서및의뢰자와시험자 / 실시기관과의서면합의서대로업무를수행하고자격이없는사람에게업무를위임했는지의여부 7 ) 선정기준에적합한피험자만을등록시키는지의여부 8) 피험자등록상황보고 9) 근거문서및임상시험관련기록이정확하고완전하며최신것이며제대로반영되어유지되는지여부 10) 시험자가요구되는보고서, 통지서, 신청서등을제공하며이들이정확하고완

157 전하고, 시기적절하며, 날짜가 기록되고 당해 임상시험을 확인할 수 있는지 여 부 11) 증례기록서의 기재가 근거문서와 일치되게 기록되어있는지, 근거문서에 있는 내 용이 증례기록서에 누락되어 있지 않은지, 계획서를 준수하지 못한 사항이 적절 히 기록되어 있는 지 등 시험관련 기록의 정확성과 완전성 여부 확인 12) 중대한 유해사례가 관련규정, 계획서에 따라 임상시험심사위원회, 의뢰자에게 명시된 기간 내에 적절하게 보고되었는지 여부 13) 시험자가 기본문서를 보존하고 있는지 여부 이와같은모니터링방문에대하여임상시험기관의연구자, 기타관련연구진, 임상시험연구간호사및임상시험약관리약사등은임상시험모니터요원의방문전, 상기모니터링확인항목들에대해관련자료들의기록완료및진행상황을파악하도록준비하여야한다. 표 13.1 은모니터링시주로많이지적되고시정및교정이요구되는사항을요약한것이다. 표 모니터링시주로시정및교정이요구되는경우 임상시험진행전반증례기록서검토및근거자료확인 (SOURCE DATA V E RIF IC AT ION ) 환자동의서가올바른절차대로얻어지지않았거나동의서가준비되지않아확인되지않는경우 임상시험계획서위반사항이의뢰자나모니터요원에게알리지않았거나그에대해적절히조치하지않은경우 중대한유해사례가발생했음에도불구하고해당임상시험심사위원회및의뢰자에게보고되지않은경우 주연구자또는그위임자가임상시험전반에대해적절한감독을하고있지않은경우 임상시험에영향을줄수있는연구진, 설비또는시설의중대한변화가있었으나적절히의뢰자나모니터요원에게알리지않아필요한교육이나보고 / 승인등이제때이루어지지않은경우 시험파일에임상시험문서가적절히보관되지않은경우 이전 방문 이후 생성된 임상시험 자료가 증례기록서에 제때 기록되지 않아 자료를 수거해 가지 못하는 경우 이전 방문 이후 생성된 자료 질의 (Data Query) 가 해결되지 않은 경우 근거 문서가 제대로 기록 / 완료되지 않아 모니터링 계획에 따라 근거 자료 확인을 수행할 수 없는 경우

158 임상시험약 관련 시험약의 보관 장소, 저장 조건, 설비가 적절히 관리되지 않아 해당 시험약을 사용할 수 없게 되는 경우 승인되지 않은 병원 인력이 시험약 보관 장소 접근이 가능한 경우 투약된 시험약이 제대로 반납되지 않은 경우 이상 살펴본 바와 같이 현장에 대한 모니터링 활동은 사전 계획에 따라, 일방적 이 아니라 상호 협조아래, 일회성이 아니라 지속적으로 진행되므로, 효율적이고 생 산적인 모니터링을 위해서는 의뢰자 및 연구자 간에 적극적인 준비와 지원이 필수 적으로 요구된다 S o u r c e D a t a V e r i f i c a t i o n 임상시험관리요원의 ro u t in e mo ni t ori ng 시에자료의질적인측면을보장하기위한활동으로서가장중요한것이증례기록지에적힌정보의 source data를 source document를통하여대조확인하는작업이다. ICH-GCP에서요구하는기본적인 SDV 항목은다음과같다. Protocol required data are reported accurately and are consistent with source Any dose and/ or therapy modifications Adverse events Concomitant medications Inter-current illnesses Visits not made, tests not conducted and examinations not performed Withdrawals and dropouts 임상시험관리요원의모니터링방문시 SDV에얼마나큰비중을두어시간을투자하여야하는가는자료의품질보증과생산성측면에서중요한문제라할수있다. 더많은시간을투자하여모든환자의 100% data point에대한 SDV를한다면품질은향상되겠지만인력투자의효율성측면에서는의문을가지지않을수없다. 대개의뢰자가내부 SOP 및각임상시험에대한모니터링계획을세울때이를정하여처음얼마간또는처음몇환자에서는 100% SDV를시행하고, 이후에는일정 % 만 SDV를하는것이보통이나, 의뢰자에따라그 % 는다를수있다. 그러나, 중요한 item들에대하여는집중적인 SDV를할필요가있으며, 모든환자에대한

159 100% SDV 가요구될수있는항목들은다음과같다. 1) Inf orm ed C on se nt 2) Inclusion/Exclusion criteria for each subject 3) SAEs 4) Termination Page 5) Efficacy and safety variables as specified in monitoring plan 이와같이자료를확인하는데많은노력을기울이는것은자료의신뢰성이그만큼임상시험이성공에중요한요소이기때문이며, 자료가어떻게기록되고수집되는가하는것이그신뢰성과아주밀접한관계가있기때문이다. 임상시험에서요구되는자료의수집은, US FDA의표현 ( ALCOA ) 을빌자면, 반드시정확하고 (accurate), 잘알아볼수있어야하며 (legible), 제때기록된것이어야하고 (contemporaneous), 처음써진것이어야하며 (original), 기록한사람이분명 (attributable) 하여야한다 모니터링보고서임상시험관리요원의모니터링방문활동또는다른임상시험과관련된교신은의뢰자의 SOP에따라문서화되어의뢰자에게모니터링보고서로보고된다. 개별모니터링방문에대한보고서는대개방문요약및서술적기술, issues, checklist results 등의부분으로구성되며환자등재현황및환자방문의진행, data monitoring과 SDV 등활동영역을포괄하며, 대략다음과같은주요항목에대한 checklist에대하여기술된다

160 표 모니터링보고서의 checklist 임상시험전반 진행 환자 동의가 적절하고 올바르게 이루어졌는지 여부 임상시험계획서가 잘 준수되었는지 여부 및 계획서 위반사항이 있는 경우 그에 대한 조치 여부 임상시험 등재 현황 및 등재가 순조로운지 다른 조치가 필요한 지 여 부 이전 방문 이후 중대한 유해사례가 발생했는지 여부 와 발생한 경우 의뢰자와 관련 규정이 정한 절차대로 적절히 보고되었는지 여부 임상시험에 참여한 환자의 시험 순응 정도가 만족스러운지 여부 주연구자 또는 그 위임자가 임상시험 전반에 대해 적절한 감독을 하 고 있는지 여부 임상시험에 영향을 줄 수 있는 연구진, 설비 또는 시설의 중대한 변화 가 있는지 여부 임상시험자가 관리하는 시험 파일이 보관하여야 하는 관련 문서를 모 두 적절히 보관하고 있는지 여부 이전 방문 시 발견한 문제점과 조치가 완료되었는지 여부 증례기록서검토및근거자료확인 (SOURCE DATA V E RIF IC AT ION ) 이전방문이후생성된임상시험자료가증례기록서에모두정확하게기록되었는지여부 이전방문이후생성된자료질의 (Data Query) 가모두정확하게답변되어지고기록되었는지여부 근거문서가모두적절히기록 / 완료되어있는지여부 모니터링계획에따라근거자료확인이수행되었는지여부 중대한유해사례보고에대한근거자료확인이수행되었는지여부 임상시험약 기타 관련 시험약의 보관 장소, 저장 조건, 설비는 적절하게 관리되고 있으며, 안전한지 여부 시험약이 의뢰자가 정한 절차대로 적절히 다뤄지고 투약되고 있는지 여부 이중 눈가림의 경우, 눈가림이 잘 유지되고 있는지 여부 시험약 수불 기록이 정확하며 추가되는 내용이 제때 기록되고 있는지 시험약이 유효기간 이내인지 또는 추가 시험약 공급이 필요한지 여부 시험약이 파기를 위해 의뢰에게 다시 반납되었는지 여부 혈액 검체 등이 적절히 보관되고 있는지 임상시험용품들의 추가적인 공급이 필요한지 여부

161 이들모니터링방문보고서는각 site 별 issue들을추적관리하는기초문서로활용되므로, 최대한빠른시간에문서화되어보고될것이요구되며 ( 대개수일이내에완성되어야한다 ). 또한, 보고서의질적인측면도강조되는바, 언제누가보고서를검토하던지또는다른임상시험관리요원에게인수인계가되더라도 site의임상시험수행및진행상태를정확히파악할수있도록, 명료하고객관적이며, 포괄적 (comprehensive) 으로기술되어야한다 모니터링활동에대한평가의뢰자는모니터링결과를통해서임상시험에참여하는각 site의 progression/performance status를평가하게되며, 매주요사안마다필요하다고판단되는최선의조치를강구하게된다. 또한, 이를통하여연구자, IRB, site facility 등의능력과수행정도의수준을평가하고, 나아가다국가임상시험의경우에는참여한나라의전반적인임상시험기반에대한정보와경험을축적하게되고, 각국의임상시험관리요원의질적양적수행평가에중요한지표가된다 점검 점검 (Auditing) 은자료의신뢰성을확보하기위하여의뢰자등이체계적독립적으로실시하는조사를말하는것으로일상적인모니터링이나품질관리의수행과는구분하여독립적으로실시되어야한다. 점검을통하여임상시험이적절한윤리적기준, 관련규정, 법규및표준작업지침서에따라서계획, 분석, 보고되고있는지평가할수있으며, 자료의정확성과신뢰성을평가하게된다. 또한연구수행상의문제점을조기에파악하여수정및조정하도록해주며, 같은문제점의재발을방지하도록해준다. 특히다기관공동임상시험의경우연구의일관성을확립하도록하고, 발전적인개선방향을제시하며, 종료후점검의경우식약청의실태조사에대한사전대비가가능하도록하여임상시험이효율적으로진행되도록한다. 이를위해의뢰자는임상시험에관련된사람이나기능으로부터독립된자를점검을실시하는자로지정하여야하며, 점검을실시하는자는해당임상시험을점검하기에적합한지식을가져야하고적절한훈련을받고이러한내용을문서로써입증할수있어야한다. 임상시험에대한점검은점검대상, 점검방법, 점검빈도, 점검보고서의서식과내용등이포함된의뢰자의문서화된절차에따라이루어지도록하여야하며, 점검결과를반드시문서화하여야한다. 점검은다음과같은순서에따라진행된다

162 그림 점검의흐름도 점검의계획의뢰자는점검활동의대상 ( 임상시험, s i te, 각국지사의임상시험팀, C RO 또는 SMO, Lab. 등 ) 을정하고누가언제얼마나자주점검을시행할것인지계획을세우게되는데, 여기에고려되는사항들은다음과같다. 1) Importance of the trial to regulatory authorities 2) Number of subjects 3) Type and complexity of trial 4) Level of risks to subjects 5) Any identified problems 점검은사전계획에따라보통한두달전에미리내용 ( 점검할서류목록, 만나

163 볼사람들, 시간, 일정등 ) 이교신되며방문일자에대한확인이이루어진후현장방문을하게되며, 가능한현업에지장을주지않아야한다는원칙에따라한임상시험당의뢰자내부에대한점검 1-2일, 현장방문 2-3일정도일정으로진행되며, 개별 site 방문에대개반나절또는하루를넘기지않는범위안에서점검활동이이루어진다. 다음은점검시행자가준비하는점검계획의주요항목들이다. 1) Trial initiation report 2) Investigator s brochure (IB) 3) Study protocol 4) IRB/KFDA approval 5) Consent forms and patient information sheet 6) Subject enrolment log 7) Adverse Event reporting 8) CRF, particularly the I/E criteria per each subject 9) Drug accountability 10 ) La b Te st s 이들항목들에대하여점검자는아래표와같은세부적인질문에답할수있도 록사전에필요한문서를요청하고검토하여구체적인점검 checklist 를작성하게 된다 ( 표 13.3)

164 표 점검자의 ch e ckli st 임상시험자체에대한측면피험자에대한측면임상시험실시기관에대한측면 임상시험계획서를준수하고있는가? 임상시험관리기준및관련규정에따라실시되고있는가? 표준작업지침서에따라실시되고있는가? 기본문서가적절하게정리, 보존되고있는가? 임상시험에사용되는의약품은인수, 재고관리, 피험자별투약및반납등관련기록이유지되며, 계획서에따라투여되고관리되고있는가? 눈가림코드가적절하게유지되고개봉시절차를준수하였는가? 중요한계획서위반사항이있는가? 근거문서의확인 (SDV: source document verification) 임상시험모니터링은 적절하게 수행되었으며, 그 내용이 문서화 되었는가? 해당 임상시험에 대해 임상시험심사위원회의 관리 및 심의가 적절히 행해지고 있는가? 의뢰자 및 시험자 간에 의사소통이 원활하게 이루어지고 있는가? 피험자의 권리, 안전, 복지는 보호되고 있는가? 모든 피험자에서 임상시험 시작 전에 동의를 받고 이를 문서화 하였는가? 모든 피험자의 근거문서가 존재하는가? 중대한 유해사례 / 약물유해반응은 적절히 보고되었는가? 시험자는 임상시험을 적정하게 실시할 수 있기 위해 필요한 교육 훈련을 받고 충분한 경험을 갖고 있는가? 시험책임자가 중요한 임상시험 관련 업무를 시험담당자들에게 위임한 경우, 그 내용을 확보 유지하고 있는가? 임상시험실시에필요한임상시험실등의설비와전문인력을확보하고있는가?

165 한편, 점검계획이확인되면연구자는다음과같은준비를하여야한다. 표 점검에대비한연구자의준비사항 순서내용세부사항 Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 관련된 모든 사람들에게 점검에 대하여 알린다. 임상시험팀원 들이 점검 내용에 대하여 숙지하도록 한다. 임상시험팀원들과 함께 임상시험 전반에 대하여 검토한다. 점검 방문 전 다시 한 번 availability를 확인한다. 병원 경영진 IRB 공동연구자 Study nurse Study administrator 관리약사 Laboratory 기타 지원 부서 ( 예 : 방사선과, 병리과 등 ) 의무기록실 점검 활동이 일어난다는 사실 점검의 목적 점검 일정 및 참석해야 하는 팀원 또는 대기해야 하는 팀원 점검의 agenda 현 임상시험의 상태, 문제점들, 향후 예상되는 진행 임상시험에 대한 SO P 임상시험계획서 CRF Source data Study documentation Facilities for audit All requested documents All appropriate personnel 점검방문및 f o l l o w - u p 점검자는실시기관에도착하여서로소개를한후시험자및시험관련자들에게점검의목적및절차에대하여알리고, 점검일정을확인한다. 일반적으로시험자에게시험수행에대한개요, 임상시험심사위원회의승인절차, 피험자동의취득절차, 임상시험자료의보관, 조직내평가에서발견된문제점들, 임상시험계획서에대한위반사항, 중대한유해사례발생및처리사항등에대하여인터뷰를하게된다. 시험자가보관하여야하는기본문서들에대하여점검목록을이용하여검토하며특히피험자동의서원본이모두잘보관되고있는지확인한다. 또한, 증례기록서와근거문서의대조를하면서증례기록서의정확성, 특히유효성평가변수및유해사례의보고관련정보, 선정 / 제외기준의준수, 시험절차의시작이전에피험자동의를취득했는지의여부, 피험자의실제존재유무, 무작위배정절차를잘따랐는지의여부, 시험약의처방, 투여, 반납이정확히잘이루어졌는지의여부등의내용을확인한다

166 모든확인이끝나면시험자와그결과와발견된문제점에대해토의하고점검을 종료한다. 점검의결과로흔히지적되고시정및교정이요구되는사항은다음과 같다. 표 점검결과흔히지적되는사항 Category Documentation Protocol deviation/violation Monitoring GCP non-compliance / SOP Findings Curriculum Vitae Failure to list sub-investigator Drug delivery / receipt forms Documentation incomplete Laboratory accreditation Validation of equipment Lack of contracts Eligibility criteria not fulfilled Failure to comply with drug dispensing /dosing /storage Use of prohibited medication Informed consent taken after study procedure Incorrectly performed or missing tests AE procedures not followed Incorrect handling of biological samples SDV/monitoring inconsistencies Monitoring visit log Failure to document protocol deviations IRB composition Consent forms inappropriate Probems with patient consent Incorrect handling of SAEs Protocol not amended for systematic change Investigators not knowing their responsibilities 점검보고서점검시확인된모든소견들 (findings & observations) 은보고서 ( 점검보고서, Audit Report) 로서문서화되어야한다. 의뢰자는표준화된절차와보고서양식에따라보고하는데, 그종류와위중도등을정확히구분하도록하고있으며, 발견된문제점들에대하여누가언제까지어떤조치를취할지정하고시행되도록권고한다. 통상점검소견들은그위중도에따라 3-4 단계로구분된다. 예를들면다음과같다. 1) Critical : Lead to withdrawal of patient from the study, necessitate withdrawal of data or even termination of the study

167 2) Major : lead to warning from the authorities or a need to rectify the problem before the data are considered acceptable 3) Minor : the finding may not have an effect o study outcome but a number of minor findings may be classed as "significant" 의뢰자는 보고서에 지적된 교정 가능한 사안들에 대하여 필요에 따라 site와 협 조하여 corrective action 을 수행하게 된다. 점검보고서는 심각한 GCP violation 또는 위법 사안의 경우가 아니라면, regulatory authority에 보여지는 문서가 아니지만, 법률로서 요구되는 경우라면 ( 식 약청장의 요구가 있는 경우 ) 의뢰자는 점검확인서 (audit certificate) 를 제출하여야 한다 점검의역할점검을통해시험자또는의뢰자가계획서, 표준작업지침서, 이기준및관련규정을준수하지않은사실이발견된경우, 의뢰자는이를해결하고재발을예방하기위하여신속하고적절한조치를취하고자한다. 따라서, 점검은임상시험수행에있어서의문제점들을조기에파악해내고개선시킬수있으며, 결과적으로는자료수집및분석의신뢰성을높이는영향을준다. 또한, 점검은임상업무절차의경향을파악할수있는기회를제공한다. 임상시험실시기관에서또는임상시험을실시하는중에자료를검토함으로써각각의시험절차가어떻게진행되고있는지해당임상시험의 quality 경향을파악해낼수있다. 이러한경향을분석하게되면절차상의취약점이나내재된문제점들이나타나게되고, 개선의여지가있는부분을파악하여실제로업무절차를개선해나갈수있다 맺는말 임상시험은인체를대상으로한연구이기에임상시험관리기준을비롯하여엄격히지켜야할기준들이많이있으며, 지켜야할것들이잘지켜지고있는지체계적으로확인할필요가있으며, 그에수행되는활동이 1) monitoring, 2) audit, 3) inspection 이라하겠다. 모니터링과점검활동은의뢰자의책무로되어있으나, 연구자및 site의이해와협력없이는목표하는소기의성과를얻기어려운측면이있다. 따라서, 이들활동이임상시험각단계에서발생할수있는많은윤리적이거나과학적인오류들 ( 예를

168 들면, protocol deviation/violation, GCP violation, 기타 scientific misconduct, 또는 f rau d ) 을막는효용이있는한편, 임상시험의자료의품질을보장할수있게한다는 것을연구자로서이해하고받아들이는것은매우중요하다 참고문헌 1. 식품의약품안전청. 의약품임상시험관리기준개정안 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: E6 Guideline for Good Clinical Practice

169 제 14 장통계분석계획일반원칙 14.1 사전에구체화된분석계획에따른통계분석 임상시험 결과분석은 임상시험 연구계획서 상의 통계분석계획에 기술된 대로 분 석하는 것을 원칙으로 한다. 통계분석계획에는 6장에서 상세히 다룬 바와 같이 주 결과변수 및 이차 결과변수에 대한 분석방법과 분석하고자 하는 대상군의 정의, 예 상되는 분석상의 문제점을 해결하는 방법들이 구체적으로 기술되어 있어야 한다. 통계분석계획에 변경이 필요하다면 분석군에 대한 눈가림이 유지된 상태에서 검토 되어 적절히 수정될 수 있으나 눈가림을 해제하기 이전에 최종적으로 결정되어야 하며 이러한 내용은 공식적으로 문서화되어야 한다. 통계분석계획의 기본 원칙을 변경해야 하는 경우, 변경된 임상시험계획서 안에 이를 문서화하여야 한다. 어떤 경우이든지 임상시험계획서에 기술된 통계분석계획 으로부터 얻어진 결과만이 해당 임상시험계획서에 대한 결과로써 인정받을 수 있 다 분석대상군에따른통계분석 각분석에포함될피험자집단은연구계획서의통계분석계획단계에서정의되어야한다. 임상시험에무작위배정된모든피험자가선정기준을만족하며, 중도탈락없이임상시험의전과정이실시되어자료가완전하게기록되었다면, 무작위배정된피험자모두를대상으로분석을시행하는것이당연하다. 그러나실제대부분의임상시험수행과정에서는연구계획서위반및중도탈락사례등이발생하므로연구계획서의통계분석부분은이러한예상문제점들이피험자와분석할자료에어떻게영향을주는지와함께이를어떻게분석에반영할것인지명시하여야하며분석은계획서에기술된바를따른다. 연구계획서에는다양한형태의연구계획서위반, 중도탈락, 결측치등과같이만족할만한분석을실시하는데영향을미칠수있는불균형의발생을최소화하기위한방법이구체적으로명시되어있어야하며, 자료분석과정에서발생하는문제들을처리하는방법이기술되어야한다. 연구계획의중요한위반사항에대하여위반사항발생시간, 그원인및임상시험결과에미치는영향을확인하는것이바람직하다. 그리고결측치, 그외다른문제들의발생빈도및종류는결과보고서에서문서화되어야하고, 이들이임상시험결

170 과에미치는잠재적인영향을기술하여야한다. 배정된대로분석 ' 원칙은, 무작위배정된모든피험자를분석에포함시켜야한다는것이다. 이와같이분석에서최초의무작위배정상태를그대로유지하는것은비뚤림의발생을예방하고통계적검정의근거를마련하는데중요하다. 계획서순응피험자군이란무작위배정된모든피험자중에서임상시험계획서에따라임상시험을실시하였던집단으로서미리정한최소기간이상의치료를완료하였고, 주결과변수측정치가이용가능하며, 선정기준을포함하여연구계획서의주요한기준을위반하지않은경우로정의된다. 계획서순응피험자군을사용하면분석에서새로운치료가더유효하다는것을검정해낼가능성이높아지며이는연구계획서를그대로준수했을경우에관찰할수있는치료효과의과학적모형을잘반영한다. 한편, 연구계획서에대한순응도가치료방법에따라많은영향을받는경우시험결과에심한비뚤림을발생시킬수있기때문에, 분석대상군으로계획서순응피험자군을사용하는것은시험의종류에따라통계적으로보수적일수도그렇지않을수도있다. 임상시험에서피험자를계획서순응피험자군에서제외하게되는사항을눈가림상태해제이전에정의하고문서화하는것은필수적이다. 연구의일차분석대상군을배정된대로원칙을따를것인지계획서순응군으로설정할것인지는기본적으로연구의출발점이되는연구의배경및목적그리고연구가설에따라결정되어야한다. 많은임상시험에서무작위배정된모든피험자집단을사용하는것은통계적으로보수적인, 즉두치료군사이에치료효과가차이가없다는귀무가설을기각하기어려운방법을취하기위함이기도하며, 다양한상황에서실제진료상황에서관찰할수있는치료효과의참값에가까운값을구할수있기때문이다. 실제진료상황에서환자는의사가제시한약물을중도에거부할수도있고다른약물로의전환을요구할수도있으며중도에치료를포기하게되는경우도있을수있다. 이러한모든경우를반영한결과로서의평균치료효과가곧실제의료현장에서치료약물을처방하고사용하였을때궁극적으로얻을수있는환자모집단에서의치료효과를예측하게해줄수있다고보아야하는것이다. 예를들어, 아래와같이 ( 표 14.1) 항고혈압제임상시험결과를얻었다고할때계획서순응군을분석대상군으로설정한다면, 새로운시험약제의고용량군에서매우효과를나타낸환자의분율은 8/12 로서 Amitrip 군의 6/14 에비하여매우우수함을보인다고할수있다. 그러나중도탈락한환자수역시시험약제의고용량군에서다른군에비해서높다는것을관찰할수있으며, 이들환자를분석군에포함할경우고용량군의치료효과는 8/20 으로 Amitrip 의 4/15 에비해오히려낮은

171 효과를보이게되어결론이뒤바뀌게됨을알수있다. 뿐만아니라이러한높은탈락률이약물의작용과관련이있다고한다면, 즉환자가약물을투여받고치료효과를못느끼거나오히려불편함을느낌으로인해서치료를포기한경우라고한다면이러한환자데이터를제외하고치료효과를평가하게될경우치료효과에심각한비뚤림을초래할수있음을알수있다. 표 항고혈압제임상시험결과 New drug New drug (Low dose) (High dose) Amitrip Very effective Effective Ineffective Withdrawals 그러므로무작위임상시험에서배정된대로의분석원칙을고수하는일은매우 중요하다. 배정된대로의분석원칙에대한기술은무작위임상시험의통계분석계획 부분에서언급되어야할것이다 임상시험결과의분석과해석 본절은새로운치료법을기존의치료법혹은약제와비교하기위한임상시험에서주로사용되는가설을기준으로하여임상시험의목적에따라수립되는가설의종류와이에맞는분석결과의해석에관하여설명하고자한다. 본절에서다루고자하는임상시험은아래와같이목적이요약될수있다. 새로운치료법의우위성을입증 새로운치료법의비열등성을입증 두개의치료법간의동등성을입증 임상시험 자료가 분석되어 제시된 결과는 때로 또 다른 해석을 불러올 수 도 있 게 되는데, 이러한 문제에 접근하기 위해서는 신뢰구간에 대한 바른 이해와 해석방 법이 요구된다. 본 절에서는 하나의 일차변수에 대한 유효성 시험의 관점에서 우위성, 비열등성, 동등성 등 임상시험에서 입증하고자 하는 가설의 설정방식과 신뢰구간을 통한 올바 른 결과해석에 관하여 설명하였다

172 임상시험목적에따른가설과분석방법및결과해석최근의다수임상시험들에적용되는가설설정에관한논의는 ICH E9(Statistical Principles for Clinical Trials) 에서비교적상세히그내용을찾을수있다. 우위성, 비열등성및동등성임상시험에대한안내는 CPMP(Committee for Proprietary Medicinal Products) Note for Guidance에서상세한관련자료를찾아볼수있으며아래의내용들은위지침서를기본으로하여설명하였다. 1) 차이성 / 우위성 시험 우위성 시험은 우선적으로 치료그룹 간의 차이를 알아보기 위해 설계된다. 분석 의 첫번째 단계는 검정을 통해 통계적 유의성을 평가하는 것이며 이것은 두 개 치 료의 임상적 효과가 차이가 없다 라는 가정에서 출발한다. 임상시험 자료분석 결과 에서 p-값으로 나타내어지는 통계적 유의성 정도는 치료군 간에 치료효과의 차이가 실제로 없음에도 자료에서 관찰된 차이 혹은 그 이상의 차이가 우연히 발견될 확률 을 가리킨다. 따라서 이 확률 값이 작으면 치료 그룹 간에 차이가 없다 라는 가정 을 기각하게 된다. 군간 치료효과의 차이가 없다 라는 가정이 일단 기각되면 치료효과 차이의 크기 가 임상적으로 타당하다는 것을 받아들이기 위해서 치료효과 차이의 크기 자체를 추정하는 것 또한 중요하다. 이러한 추정방식에는 두 가지 접근이 있는데 첫째는 두 치료군 간의 치료효과차이의 크기를 추정 ( 점추정 ) 하는 것이고 두 번째는 실제차 이의 범위를 신뢰구간으로 나타내는 것이다. 신뢰구간을 구하는 방법은 유의성 검 정을 위해 선택된 통계적 방법에 부합되도록 산출하여야 한다. 군간 평균의 차이가 없다는 가설이 검정을 통해서 기각될 때 신뢰구간은 0을 포함하지 않게 되는데, 예 를 들어 군간 차이에 대한 양측 95% 신뢰구간이 0을 포함하지 않는다는 말은 군간 평균의 차이가 유의수준 5% 에서 통계적으로 유의하다는 말과 같은 의미가 된다. 신뢰구간의 위치는 치료효과 차이 없음 을 선언하게 되는 값과 관련지어 해석 해야 한다. 유의성 검정을 실제로 수행할 때는 p-값의 정확한 수치를 인용하는 것 이 좋다. 예를 들어 p=0.021 이면 이것은 p<0.05 라는 기술보다 더 많은 정보를 제 시하게 된다. 즉 귀무가설과 관찰된 데이터 사이의 불일치 정도를 더 정확히 알 수 있게 되는 것이다. 그러나 신뢰구간은 특정 유의수준에 대하여 산출되어지며 거의 대부분의 경우는 95% 신뢰구간을 산출하게 된다. 군간 치료효과 차이가 극명하여 통계적으로 매우 유의할 때, 즉 p-값이 매우 작게 될 때 양측 95% 신뢰구간은 0에 서 멀찍이 떨어진 채 0을 포함하지 않게 될 것이다. 그림 14.1 은 이와 같은 관계를

173 잘설명하고있다. ( 그림 14.1 과이절의나머지부분에서는새로운치료가좋은경 우에치료효과차이가 0 의오른쪽에위치하는것으로가정한다.) 그림 우위성시험. ( 출처 : CPMP Note for Gauidance. 2000) 실제관찰된효과의차이가임상적으로도적절한지를평가하는것은임상시험의결론을내리는데있어서중요한문제이다. 사전연구로부터선택된임상적으로인정할만한효과의크기, 즉 가사전에결정된채진행되는동등성이나비열등성시험과는달리, 우위성시험에서는임상적적절성에대한고려가별도로이루어져야한다. 통계적으로유의한차이가곧임상적으로유의한차이를의미하지는않기때문이다. 이에관하여는뒷절에서별도로다시언급하였다. 검정력계산에서발견하고자하는치료효과크기로사용된값이반드시임상적유의성을결정하기에적절한값은아닐수도있다는점도유념해야한다. 2 ) 동등성시험동등성시험은두치료법간에치료효과의차이가없음을확인하기위한설계이다. 이경우적절한분석접근방법은신뢰구간을산출하고이를통하여결과를평가하는것이다. 임상적동등성의한계 ( ) 는임상적으로받아들여질만한차이값들중에가장큰차이로서정의한다. 사실상얼마만한크기를인정한계로정해야할것인가는전혀간단한문제가아니며언제나논란이되는문제이다. 두개의치료가동등하다고평가되는경우는양측 95% 신뢰구간은전구간이 와 사이에놓이게될때이다 ( 그림 14.2)

174 생물학적동등성연구의경우에서두약물의약물동력학적모수의평균값이서로충분히가깝다고여길수있는지여부를평가할때는 90% 신뢰구간을추정하는것이표준적으로받아들여지고있다. 특정요법의전신혹은국소적용이같은효과를갖는지에관심이있는경우등과같이임상적동등성을확인하기위한시험을설계하고수행할경우에는, 통상적으로양측 95% 신뢰구간을추정하게된다. 그림 동등성시험. ( 출처 : CPMP Note for Guidance. 2000) 3 ) 비열등성시험 3상약물개발시험에서는동등성시험보다비열등성시험이더욱일반적으로수행되는데, 이러한시험에서중요하게밝히고자하는것은새로운치료가기존의치료보다효과가뒤떨어지지않음을 - 즉효과가더좋거나적어도유사함 - 입증하는것이기때문이다. 동등성연구와같이이경우에도신뢰구간을이용한접근이적절한데, 동등성시험가설과의차이점은한쪽방향으로만효과의차이에관심이있다는것이다. 따라서양측 95% 신뢰구간의전범위가완전히 - 의오른쪽에놓이게될경우비열등성을입증할수있게된다 ( 그림? 14.3). 비열등성시험은때때로동등성시험으로잘못이해되곤하는데, 시험설계와가설의설정및적절한분석과결론의유도를위해그차이를명확히구별할수있어야한다

175 그림 비열등성시험. ( 출처 : CPMP Note for Guidance. 2000) 양측구간과단측구간본장에서는지금까지임상시험목적과상관없이양측 95% 신뢰구간을모두적용하였다. 이는신뢰구간에의한접근을가설검정과연결지어해석하기에용이한이점이있으며 ICH E9 가이드라인과도일관된다. 단측구간을추정하게될경우에는 97.5% 의확률범위를감안해야한다는점을유의하여야한다 통계적유의성과임상적유의성앞에서도언급한바와같이통계적인유의성이반드시임상적인유의성을의미하지는않으며, 임상시험분석결과가통계적인유의성을보인다고할지라도반드시임상적인유의성을확보할수있게되는것은아니다. 이와같은관계를신뢰구간을이용하여아래그림 14.4 에도시하여구분하였다. 통계적인유의성이란연구의결과가우연한결과가아닐확률에관한유의성을의미하며 P-값으로나타내어진다. 이를테면 P-값이 0.05 보다작다는것은우연하게결과치와같은치료효과크기를발견할확률이 5% 이내라는뜻으로, 이는단지연구결과의재현성에관한의미를내포할뿐이며실제환자를치료할때얼마만한치료효과를기대할수있는가의문제와는별개의의미이다. 이에반하여신뢰구간을통한접근은가능한치료효과크기의범위를제시해줌으로써임상적인측면에서의결과해석을보다용이하게도와줄수있다. 임상적유의성이란각환자로부터얼마만한치료효과를기대할수있겠는가의문제이다. 예를들어고혈압치료제임상시험결과가혈압강하에 통계적으로유의한 차이를보였다고결론내렸다고할지라도결과로얻어진혈압강하의크기가각

176 환자들에게는별다른차이를못느낄만한수치일수도있는것이다. 따라서임상시험결과를분석하고해석을제시할때통계적인유의성뿐아니라 임상적인유의성을함께확보하고있는지여부의평가가동시에이루어져야한다. 그림 통계적유의성과임상적유의성 참고문헌 1. 한서경. 임상시험자료의통계적분석원칙. 서울대학교병원임상시험센터, 제4 차임상시험실무연수교육 박병주한서경외. 임상연구계획서작성을위한통계지침서. 의학연구협력센터 ( 총권2호 ) 3. CPMP Note for Guidance: Points to consider switching between superiority and non-inferiority. The European Agency for the Evaluation of Medical Products International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: Statistical Principles for Clinical Trials - E International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: Structure and Content of Clinical Study Reports - E International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite

177 guideline: Structure and Content of Clinical Study Reports - E6 Guideline for Good Clinical Practice International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use. Note for Guidance on Good Clinical Practice. 1 May Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley and Sons, Bland M. An Introduction to Medical Statistics, Oxford University Press,

178 제 15 장흔히사용되는통계분석 본 장에서는 임상시험 자료를 분석하는데 흔히 사용되는 다양한 통계기법들에 대하여 언제 어떠한 분석방법을 어떻게 고려해야 하는가를 제시하고 이에 관련한 문제점들을 설명하였다. 본 장에서 설명되는 내용의 많은 부분은 서울대학교 의과 대학 / 서울대학교병원 의학연구협력센터에서 발간한 임상연구계획서 작성을 위한 통계지침서 와 기존에 식품의약품안전청 연구 과제로서 수행하고 제출한 임상시 험 설계와 분석을 위한 통계교육프로그램 개발 및 임상시험 통계전문가 양성 에 관한 연구결과물 통계교재에 보다 상세히 기술 한 바 있으므로 이를 참조 할 수 있 다 통계적방법의적절성 결과변수에대한적절한통계적분석방법이란연구에서생성된자료의형태에따른다. 예를들어, 한연구자가두독립된집단으로부터하나의결과변수를측정하였다고가정하자. 만약결과변수가이분형척도라면두독립된집단을비교하기위하여카이제곱검정 (chi-square test) 이나 Fisher의정확검정 (Fisher's exact test) 과같은통계적검정방법을사용할수있을것이고, 결과변수가연속형척도라면독립표본 t 검정 (two sample t test) 또는 Mann-Whitney U 검정을사용할수있을것이다. 결과변수가순서형척도라면경향성에대한카이제곱검정 (chi-square test for trend) 또는 Mann-Whitney U 검정을사용할수있으며결과변수가명목형척도라면카이제곱검정을사용할수있을것이다. 각검정방법의적절성여부는자료의형태뿐아니라각검정방법에서요구하는가정에따라서도달라질수있을것이다 추정과신뢰구간 두치료집단간결과변수의차이가통계적으로유의한지찾아내고자하는대부분의연구에서는치료효과차이의크기나치료법과의관련성의정도가주요한관심이된다. 추정이란표본을통하여보다큰모집단의특성에대한정보를얻어내는과정을말한다. 같은모집단에서얻어졌다할지라도연구대상수에차이가있는다양한표본들은서로다른추정치를산출해낼수있음을염두에두어야하며, 따

179 라서추정치를제시할때에는연구대상수에따라달라질수있는추정치의변동의척도를함께제시하는것이중요하다. 이러한추정치의변동의척도를제시하는유용한방법중하나는신뢰구간을계산하여제시하는것이다. 95% 신뢰구간이란동일한 100번의연구를수행하는경우 95번은연구자가추정하고자하는모수값을신뢰구간안에포함할수있음을의미한다. 90% 신뢰구간에서는동일한 100번의연구를수행하는경우 90번모수값을찾아낼수있을것이다. 신뢰구간은추정치의표본오차값을근간으로하기때문에연구대상수에따른추정치의변동을반영하고있다. 신뢰구간은모수값이취할수있는최대범위와최소범위에대한아이디어를제공해줄수있다. 또한신뢰구간이매우넓다면추정치가정확하지못하다는정보를, 신뢰구간이매우좁다면추정치가매우정확하며유용하다는정보를얻을수있다. 대부분의연구에서신뢰구간의추정은통계분석의중요한부분을차지하고있으며신뢰구간의제시계획과어떻게계산할것이라는내용이연구계획서의통계분석부분에서언급되어있어야한다. 또한, 통상적으로 95% 신뢰구간이제시되기때문에연구자가 90% 신뢰구간이나 99% 신뢰구간을제시한다면이에대한적합한이유를언급해주는것이좋다. 신뢰구간의계산방법은자료의종류에따라달라질수있으며유의성검정의가정에따라신뢰구간의타당성이달라지게된다. 예를들어, 연구자가독립표본 t 검정방법을이용하여두집단의평균차이에대한 95% 신뢰구간을추정하고자한다면기본적으로자료는연속형척도를가지고있어야한다. 또한, 두집단은정규분포를하며분산이동일한모집단의표본이어야한다. 유의성검정보다추정이연구의주요한목적이라면연구대상수산출역시신뢰구간의넓이에의해결정되는적절한정밀도를기준으로이루어져야한다 짝지은표본과독립표본비교 동일한결과변수에대한두자료집단이존재할수있으며이두자료집단을비교하는것이관심인경우일차적으로고려되어야할사항은이두집단이상호독립적으로다루어질수있는가이다. 만약두집단이같은개체에게서측정된측정치로구성되어있다면측정치간상관성이존재하게된다. 예를들어, 중년남성들에대한임상시험초기의폐기능측정치와 5년추적관찰후의폐기능측정치에는상관성이존재하는경우라할수있다. 이와같이상관성이존재하는경우의두자료집단비교를짝지은표본의비교 ( 대응짝내의차이비교 ) 이라한다. 반면, 무작

180 위시험과같이개체들이두집단에무작위로할당되는경우는두자료집단이독립적이라고가정할수있으며이경우의두집단의비교를독립표본의비교 ( 집단들간의차이비교 ) 라한다. 짝지은표본의비교와독립표본의비교에는서로다른통계적분석방법이적용되어야한다. 만약자료가독립적인두집단의측정치를나타내는연속형척도라면독립표본 t 검정 ( 또는 Mann-Whitney U 검정 ) 이사용될수있겠지만, 만약자료가같은개체에게서측정된전후측정치라면짝지은표본 t 검정 ( 또는 Wilcoxon 부호순위검정 ) 이사용되어야할것이다. 이분형변수의경우, 독립표본과짝지은표본비교에대한검정은각각카이제곱검정 ( 또는 Fisher의정확검정 ) 과 McNemar 검정이될것이다 검정의가정확인 통계적 검정방법 마다 특수한 가정이 요구되며 이들 가정이 만족되지 않는 경우 에는 검정 자체가 유효하지 않게 됨에도 불구하고 이러한 사실이 간과된 채 자료분 석이 이루어지고 있는 경우가 비일비재하다. 예를 들어, 독립표본 t 검정은 독립된 두 집단의 분산이 같으며 독립적인 두 정 규분포로부터 자료가 무작위로 추출되었다고 가정한다. 자료가 독립적인 두 개체 집단으로부터 추출되었다면 독립성 가정은 만족될 것이다. 한편, 자료가 정규분포로 부터 추출되었는지를 확인할 수 있는 간단한 방법은 자료의 히스토그램이나 정규성 도표 (Normal plot) 를 그려보는 것이다. 히스토그램이 대칭형의 종모양 형태를 갖거 나 정규성 도표의 점들이 직선을 나타내면 정규성이 만족되었다고 볼 수 있다. 등분산 가정을 확인하기 위해서는 각 집단의 표준편차를 계산하여 비교해 볼 수 있다. 분산들 간의 통계적 차이를 검정하는 것은 통계적 유의성이 표본수에 의존하 므로 한계가 있는 방법이다. 표본수가 큰 연구에서는 분산들 간의 매우 작은 차이 도 통계적으로 유의한 차이라고 결론을 내릴 수 있고 반면 표본수가 작은 연구에서 는 매우 큰 차이도 의미가 없다고 결론을 내릴 수 있기 때문이다. 그 밖에, 짝지은 표본 t 검정은 짝지어진 관측치들 간의 차이가 정규분포로부터 추출되었다고 가정 한다. 카이제곱 검정과 McNemar 검정은 대표본 검정이고 이들 검정방법의 타당성은 표본수에 의존하게 된다. 표본수가 작은 연구에서는 Fisher의 정확검정 또는 McNemar 검정의 정확 버전이 사용될 수 있다. 일반적으로 생각되는 것과는 달리, 순위를 기반으로 하는 Mann-Whitney U 검

181 정이나 Wilcoxon 부호순위검정과같은검정방법들도몇가지가정을하고있으 며표본수가지나치게작은경우에는사용할수없다 교란효과보정 결과로서 관찰된 치료효과가 치료법의 차이에 기인한 것인지 그 밖의 여타 환자 특성의 치료군 간의 차이에 따른 것인지 알 수 없는 경우가 있는데, 이러한 교란효 과를 일으킬 수 있는 요인변수를 교란변수라고 한다. 이러한 경우 통계분석 방법을 통해 치료군 간 환자의 특성이 일정하다고 가정한 상태에서의 치료효과의 차이를 규명해야 할 경우가 있으며 이를 교란효과의 보정이라고 한다. 임상시험에서 교란효과를 최소화하기 위한 방법으로는 층화무작위배정을 통하여 연구 설계 단계에서의 보정방법이 있으며 다중회귀분석 이나 공분산분석 방법을 사 용하여 분석단계에서 보정할 수도 있다. 이 경우 통계분석계획서에 잠재적 교란변 수 리스트와 이들 교란변수들을 어떻게 보정할 것인가를 언급하여야 한다. 만약 연 구자가 분석단계에서 교란변수를 보정하기로 결정하였다면 교란변수에 관한 자료의 수집이 연구계획의 일부로 구성되어야 하며 세부적인 정보 수집 과정이 기술되어야 한다 다중검정 유의성검정의반복적사용상황에따라서는같은자료에대하여유의성검정을여러번수행해야하는경우가발생할수있다. 이에따르는문제가다중검정의문제이다. 예를들어, 미숙아인공호흡연구에서연구자는인공호흡시간과미숙아의생존여부에관심을가질수도있고각변수의차이 ( 생존율의차이와인공호흡시간의차이 ) 를보고자할수도있다. 시점에따라반복적으로측정된자료에서 ( 예, 시험약이나위약투여후정해진각시점마다측정된순환호르몬수준의측정치 ), 연구자는각시간대에서두집단의차이를보고자할수있다. 세집단이상의비교, 예를들어, 한연구에서세개의다른처리를비교해야하는경우나용량수준이두가지인시험약과위약을비교해야하는경우가있다. 이러한경우에연구자는두집단씩짝을지어각각을비교하고자할것이다. 부분집단내에서연구가설을검정해야하는경우, 즉, 남성군과여성군각각에서

182 또는중증질병군과경증질병군각각에서연구가설을검정해야하는경우가있다 다중검정의문제점 여러번의유의성검정을수행하게되면발생하는문제는위양성결과 (false positive results), 즉, 거짓으로유의한차이가나타날확률또는제 1 종오류의확 률이증가한다는것이다. 다시말하면, 모집단에실제로차이가없음에도즉, 귀무 가설이사실임에도, 다중검정을통하여적어도한번유의한차이를얻게될확률이 0.05 보다커진다는것이다. 귀무가설이사실일때단한번의유의성검정을하게되면, 거짓양성의확률, 즉, 유의한결과가나타날확률이정의에의하면 0.05 이고진음성 (true negative) 의 확률, 다시말해, 유의하지않은결과가나타날확률이 0.95 가된다. 만약독립적인 두번의유의성검정을하게되면즉, 검정에서사용된변수들이독립적이라면, 두 번의유의성검정에서진음성의확률, 유의하지않은결과가나타날확률이 0.95²= 가된다. 그러므로두번의유의성검정에서적어도한번거짓양성이 나타날확률은 =0.0975, 즉 0.05 보다커지게되는것이다. 만약 k 번의독립 적인유의성검정을하게되면적어도한번거짓양성이나타날확률은 된다. k 번의독립적인유의성검정을하는경우, 적어도한번위양성이나타날확률은 = 0.51 이된다. 즉, 거짓으로유의한차이가있다고나타날확률이 50% 이상이되는것이다. 소집단분석에서각부분집단이서로겹치지않는다면검정은독립적이다. 만약 검정이독립적이지않다면적어도한번위양성이나타날확률은정확히측정할수 는 없으나 k 보다작을것이다. 그러나한번의위양성이나타났을때, 그이 상위양성의확률이나타날확률은각검정들이독립일때보다는크다. 이러한상 황을이해하기위하여여러변수들이동일하다는극단적인상황을가정해보자. 위 양성의확률은여전히 0.05 이며 k 보다작지만한번위양성이발생하게되 면모든변수들이다유의하게될것이다. 그러므로몇몇유의한결과들을보게됐 을때그것이위양성이아니라고믿을수있을지알수없게되는것이다. 이 다중검정문제의해결 다중검정의문제가발생했을때이를무시하고각검정을수행할수도있겠으나 이는분석결과를접하는사람들에게오해의소지를불러일으킬수있으므로좋은

183 방법이라할수없다. 연구자는하나의주요한검정을선택하고이를고수하는것이중요하다. 이는확증을위한임상시험에서는좋은방법이지만중요한정보를간과할수도있기때문에탐색적인성격을갖는다른연구설계에서는실용적이지않을수있다. 다중검정의문제에서는다중검정이발생하게되는형태에따라서여러가지다 른해결방법이있을수있다. 1) 하나의임상시험에서여러개의결과변수가있는경우 : 결과변수의수를최소화하는것이가장바람직하지만어쩔수없이여러번의검정을수행해야하는경우가발생하게된다. 이러한경우에 Bonferroni의보정방법을사용할수있다. 즉, 관측된 p-value에수행된검정의수를곱하는것이다. 만약수정된 p-value 중적어도하나의값이 0.05보다작다면처리집단간에는통계적으로유의한차이가있다고말할수있다. 이는검정하고자하는변수들중어떤변수에서도처리에따른차이가없다는복합귀무가설을검정하는것이다. 마찬가지로 Bonferroni 보정방법은연구대상수산출시에도고려되어야한다. 만약 처리간차이가있다 라는결론을이끌수있는두, 세개의주요결과변수가있다면이는기존의제 1 종오류를변수별검정의수로나누어주어야한다. 또한, 측정치에대하여여러개의검정을수행하고자할때에도제 1 종오류가보정되어야하며, 위의모든경우에연구자는검정법이 Bonferroni 방법으로보정되었음을기술하여야한다. 또는, 이와같은다중검정은향후가설수립을위한것이므로어떠한확증을이끌어내기위한것이아님을분명히밝히는것이좋다. 2) 관찰적연구에서여러개의예측변수가있는경우일반적으로다중검정의문제를발생시키는변수들이서로관련되어있지않다면이를무시하게된다. 이러한상황이바로 Bonferroni 보정법을사용할수있는상황이며, 예측변수들각각을검정하고 p-value에대하여보정을해야한다. 또한, 연구계획서에서는 0.05를검정의수로나누어제 1 종오류로사용하고연구대상수산출공식에적용하여야한다. 한가지대안은다중회귀분석이나다중로지스틱분석과같이다중요인분석에서여러변수들을한꺼번에검정하는것이다. 이러한경우에는개별적인 p-value를무시해도되지만이러한분석을안전하게시행하기위해서는충분한표본수가확보되어야한다

184 3) 시간에따라반복측정된자료의경우각각의시간대에서개별적으로검정을하는것은바람직하지못한방법이다. 이러한방법은거짓양성의확률을증가시킬뿐아니라자료를비효율적으로사용하는것으로서거짓음성의확률까지도증가시킨다. 이러한상황에서의가능한접근법중에하나는 AUC(the area under the curve) 와같은요약통계량을만드는것이다. 측정된변수의최대값과최대값이나타나는시간을사용할수도있지만이방법역시측정된모든자료를사용하지않기때문에비효율적인방법이다. 그렇지만이방법은해석이용이하고회귀직선의기울기로측정되는변화율이증가하거나감소하는자료의경우좋은요약통계량이될수있다. 연구자는연구계획서에서사용하고자하는요약통계량이무엇인지결정하여야하고, 연구대상수산출을위해표준편차와검증하고자하는차이의크기에대한추정치가필요하게될것이다. 또다른접근방법으로는반복측정자료의분산분석법이나다수준분석법이있다 (Goldstein(1995)). 이러한방법은분석을수행하고해석하는면에서훨씬복잡한과정이필요하게되므로숙련된통계학자가연구에반드시참여하는것이바람직할것이다. 4) 세집단이상을비교하는경우에는분산분석이나다른여러집단비교방법을이용하는것이바람직하다. 만약전체집단들간에유의한차이가있다면연구자는각집단들을짝지어서비교해보고자할것이다. 이를수행하기위한몇가지방법이제안될수있는데, 첫번째방법은분산분석의잔차분산 (residual variance) 을이용하여짝지어진각집단들간에 t-test를수행하는것이다. 이를최소유의차검정이라한다. 그러나이때다중검정으로인하여거짓양성의확률이높아지게된다. 물론, Bonferroni의보정법을사용할수있으나검정력이떨어지게되고복합가설 (composite hypothesis) 을검정하는경우가아닐때는그리적절하지않다. 이보다는귀무가설이사실일때 20번의분산분석을시행해서단지한번유의한차이가발견되는성질을갖는방법이 20번의짝비교중에한번유의한결과를보이게되는방법보다더좋은방법이라할수있을것이다. 이러한방법으로는각집단의표본수가동일한경우에적합한 Newman Keuls range test, Gabriel's test 등이있으며, 통계패키지마다다른접근방법으로이와같은검정을수행한다. 연구자는사용하고자하는방법이무엇인지명시 (Dun-nett's test, Tukey's test, Fisher's protected least-significant difference test, Newman-Keuls test 등 ) 해야할것이며이러한모든고려를포함하는세집단이상비교에서연구대상수산출은매우까다로운일임도인식해야할것이다

185 5) 부분집단내에서연구가설을검정하고자하는경우는두가지가있을수있다. 첫째는전체적인처리의차이는유의하지않더라도어떤특정한환자집단에대해서는유의한처리의차이가있는지보고자하는경우이다. 만약그렇다면, 연구자는치료가특정부분집단에대해서는효과적이라고결론을내리고싶어할것이다. 이러한상황에서는복합귀무가설을검정해야하는상황처럼 Bonferroni의보정법을필요로하지않는다. 각검정이독립적이기때문에구태여검정력을잃을필요는없다. 둘째는주요처리의차이가부분집단들마다다양하게나타나는경우로서예를들어, 처리의효과가증상이중증인집단에서경증인집단보다크게나타나는경우이다. 이러한경우에는주요처리요인과부분집단요인간에교호작용효과를추정함으로써문제를해결할수있다. 부분집단내에서의개별적인검정을통해서는이러한상황을제대로설명할수없다. 개별적인검정을하게되면다중검정을해야할뿐아니라하나의검정에서는유의한차이가있었고다른검정에서는유의한차이가없었다고해서두부분집단간에유의한차이가있다고결론을내릴수도없기때문이다 계층적자료의분석 계층적자료란같은병원내의환자들, 한가족내의개체들과같이자료가어떤형태의계층을갖는것이다. 계층적자료에서는같은집단에있는개체들이다른집단에있는개체들보다유사성이높다는사실을간과해서는안된다. 이문제는자료의독립성결여의한형태로볼수있다. t 검정과같은대부분의유의성검정은비교가되는각치료집단내에서자료가이론적인어떤분포로부터추출된독립적인관측치임을가정한다. 예를들어, 독립표본 t 검정은각집단내의자료가정규분포로부터추출된독립적인관측치임을가정한다. 만약, 여러병원으로부터선정된환자들에게서총콜레스테롤수치를측정한자료가있다고가정할때, 같은병원에서선정된환자들간의측정치는다른병원에서선정된환자들의측정치보다더유사한경향이있을수있으며그렇기때문에독립성가정이어렵게된다. 정밀하게고안된통계분석방법을통해자료에계층적구조를도입함으로써균형을맞추고자하는시도를할수있다. 예를들어, 임상시험에서연구자는피험자를임상시험센터에따라층화할수있고층내에서무작위배정을할수있다. 만약정밀도를최대화하고자한다면이러한층은통계적분석에서보정되어야한다. 여러병원으로부터선정된환자표본에대하여두치료법중하나를무작위로할당할수있고환자들에게서결과를측정할수있다. 이러한경우에는환자가아닌각

186 병원이분석의단위로사용될수있다. 즉각병원에대해요약한결과를사용하며치료를받은군과받지않은군에있는모든환자들을단순히합하지않는통계분석방법을적용할수있다 (Altman & Bland(1997), Bland & Kerry(1997) 참조 ). 혹은자료의계층구조에대한적절한보정을이루기위한다수준모형 (Goldstein(1995)) 과같은복잡한통계적기법이필요할수도있다 순위형자료의분석 같은 현상에 대해 여러 측면에서 정보를 얻도록 고안된 설문지에서 일련의 질문 에 대한 응답에 수치를 할당하고 이를 합산하여 점수를 구성하게 되는 경우가 있다 ( 예, 삶의 질 측정 ). 이러한 경우 주로 각 질문은 예 / 아니오 와 같은 응답만을 요구 하는 경우가 많다. 이와 같은 점수는 구간 척도라고도 할 수 없고 순서형 척도인지 에 대해서도 논쟁의 여지가 있다. 질문 A에 대하여 긍정적인 대답이 나오면 전체 점수에 1을 더하고 질문 B에 대해서도 마찬가지로 처리할 때, A와 B가 서로 다른 측면을 측정하기 때문에 1점의 차이가 실제로 무엇을 의미하는지는 분명하지 않기 때문이다. 이러한 점수가 여러 문항의 질문들로 구성될 때, 점수를 마치 다변량이나 다중요 인분석을 위한 연속형 변수인 것처럼 다루기도 한다. 이와 같이 다루는 주된 이유 는 특별한 대안이 없기 때문이다. 그러나 이러한 분석 결과를 해석할 때에는 항상 신중을 기해야 하며 점수를 연속형 변수로 취급함으로써 발생할 수 있는 문제를 간 과해서는 안된다. 또한, 몇 개의 ( 예를 들어, 10 개 이하 ) 예 / 아니오 형태의 질문에만 근거하여 구성된 점수를 연속형 변수로 간주하는 것은 올바른 방법이 아니다. 실제 로 일부 통계학자들은 순위형 점수가 절대 연속형 변수로 다루어 져서는 안된다고 주장하기도 한다. 그러므로 이러한 경우에는 단일요인 분석을 위한 비모수적 방법 이 적용되어야 할 것이다 (Conover(1980) 참조 ) 생존자료의분석 항암제임상시험에서피험자가시험에등록된시점으로부터사망할때까지의기간인생존기간을주결과변수로설정하고 2년간추적관찰을시행하였다면이는전형적인생존자료의예라고할수있다. 생존자료가연속형변수와구분되는가장큰특성은중도절단 (censoring) 이발생한다는점이다. 예를들어피험자가시험에등록된시점으로부터위암으로사망할

187 때까지의 생존기간 (disease free survival) 을 평가하고자 할 때, 등록된 환자 중 일 부가 연구의 종료시까지 계속 생존하였다고 하면, 우리는 그 환자가 최소한 그 시 간까지는 살아있었음을 알뿐이며 정확한 생존시간은 알 수 없다. 또한 환자가 연구 기간동안 연구대상인 질병 외에 교통사고 등 다른 원인으로 사망하게 된 경우에도 이를 정확한 무질병생존기간이라고 할 수 없게 된다. 이러한 경우에 얻게 되는 자 료를 중도절단자료라고 한다. 생존자료의 관측은 그림 15.1 과 같이 도시 할 수 있 다. 그림 생존자료. ( 출처 : Al t m a n ( ) ) ( 임상시험의환자진입시점과생존기간의관찰 - 또는 로중도절단여부표시 ) 생존자료는일반적으로중앙값 (50% 의환자가생존하게되는기간 ) 과중앙값에대한신뢰구간으로제시될수있다. 예를들어항암제임상시험에서관찰된생존기간은중앙값과이의 95% 신뢰구간을사용하여표현하면 3.6 개월 [2.8, 9.4] 과같이요약될수있다. 생존분포의추정은일반적으로그림 15.2 에서보는것과같은비모수적인방법에속하는카플란-마이어 (Kaplan-Meier) 추정법을이용하여이루어지고, 추정된생존분포의비교는로그순위검정법 (Log-rank test) 을이용하여시행된다. 생존자료에서다른변수들의효과를보정한후치료효과를볼수있는대표적인통계분석방법은콕스비례모형 (Cox-regression) 을적합시키는것이다. 모형적합의

188 결과로추정되는회귀계수를이용한위험비 (Hazard Ratio) 로서치료효과를해석할 수있으며, 이때비례가정은반드시확인하는것이원칙이다. 1.2 Survival Functions STAGE Cum Survival censored censored TIME 그림 카플란 - 마이어생존곡선 참고문헌 1. 박병주 한서경 외. 임상연구계획서 작성을 위한 통계지침서. 의학연구협력센터 ( 총권2호 ) 2. 임상연구 설계와 분석을 위한 기본통계. 식품의약품안전청 Armitage P, Berry G, Matthews JNS. Statistical Methods in Medical Research, 4th ed. Blackwell, Oxford, Altman DG. Practical Statistics for Medical Research. Chapman and Hall, London, Bland M. An Introduction to Medical Statistics, 3rd. ed. Oxford University Press, Oxford, 안윤옥, 유근영, 박병주 실용의학통계론. 서울대학교출판부, Altman DG et al, Machin D, Bryant T, Gardner MJ. Statistics with

189 Confidence, 2nd. ed., British Medical Journal, London, Conover WJ. Practical Nonparametric Statistics, 2nd ed. John Wiley & Sons, New York, Goldstein, H. Multilevel Statistical Models, 2nd ed. Arnold, London, 1995Altman DG, Bland JM. Units of analysis. British Medical Journa, 1997; 314: Bland JM, Kerry SM. Weighted comparison of means. British Medical Journa, 1998; 316: Bland JM, Kerry SM. Trials randomized in clusters. British Medical Journa, 1997; 315:

190 제 16 장결과보고서작성 본장에서는가상의소염진통제임상시험예제를중심으로임상시험결과보고서 의각항목별작성법을살펴볼것이다 표지 일반적으로표지에는그림 16.1 과같이시험제목, 시험약명, 적응증, 시험방법, 임상시험단계, 임상시험계획서번호, 임상시험시작일, 임상시험종료일 ( 조기종료를했을경우해당일자 ), 임상시험결과보고서제출일, 의뢰자, 임상시험책임자, 임상시험관리기준 (GCP, Good Clinical Practice) 준수에대한기술이포함되어야한다. 그림 임상시험결과보고서표지

191 16.2 요약 성적서의전체내용을 A4 용지 4 매를넘지않도록요약하여기술하여야하며, 주 요한결과에대한구체적인수치가포함되도록하여야한다 ( 그림 16.2 참조 ). 그림 결과보고서요약 결과보고서목차 결과보고서안에포함되어있는모든내용, 부록, 첨부문서등의위치를확인할 수있게목차를마련하여야한다

192 16.4 약어나용어의정의 결과보고서안에서사용한전문용어, 일반적으로잘쓰이고있지않는용어및실험실검사단위등각종약어나용어의정의에대하여기술하여야한다. 일반적으로많이쓰이고있는약어의경우라하더라도원칙적으로그내용을기술하여야하며, 약어가성적서안에처음사용하였을때에는괄호안에전체용어를써주고, 이후부터는정의된약어를사용할수있다 윤리적고려에대한기술 아래와같이윤리적인측면을충분히고려하였음을보증할수있도록임상시험심 사위원회의심사기록및피험자동의를얻은방법에대하여기술하여야한다. 임상 시험에서사용한동의서또는설명문은부록에반드시첨부하여야한다. 본연구의모든실시기관임상시험심사위원회 (IRB) 로부터임상시험계획서에대하여피험자의선정, 동의서양식, 피해자보상에대한규약을포함한윤리적인면과과학적인면에서의타당성에대하여평가, 승인을받았다. 피험자는담당연구자로부터연구의목적과방법및내포된위험성에대한충분한설명을듣고이해한후에서면동의를하도록하였다 ( 부록 16.2, 16.3 피험자를위한설명문및서면동의서 ). 본임상시험은임상시험관리기준 ( G CP) 및관계법규와규정, 인가된임상시험계획서및의뢰자가제공한각종관련문헌과권장사항, 제안에따라진행되었다 연구자및연구지원조직 임상시험을효과적으로수행하기위해연구에참여한연구지원조직에대하여기술하여야하며, 여기에는연구책임자, 담당자, 공동연구자 ( 연구조정자, 통계학자, 임상약리학자, 임상역학자등 ), 관리약사, 연구간호사, 모니터링담당자등이포함된다. 자료및안전성관리위원회 (DSMB, Data Safety Monitoring Board) 가설치되어있는경우이에대한내용이포함되어야한다

193 표 연구자및연구지원조직 시험책임자 / 시험담당자통계학자관리약사모니터링담당자 시험책임자 : 시험담당자 : OOO OOO OOO OOO OOO OOO 16.7 서론 임상시험의목적및근거, 대상질환, 치료방법, 시험기간및주결과변수 (primary endpoint) 등과같이시험의주요특성에대한내용을포함하여해당임상시험이의약품의전개발과정에서차지하는역할을간단하게기술하여야한다. 계획서의개발에근거가되었던임상시험평가지침, 중앙약사심의위원회의권고사항, 임상시험관련규정등이있다면이에대한기술도추가되어야한다 연구목적 임상시험의목적은적응증과시험방법, 평가변수등을포함하여구체적으로기술하여야한다. 예를들어, A약물과 B 약물의진통효과및안전성평가 보다는다음과같이 1차적인목적과 2차적인목적으로나누어구체적으로명시하는것이바람직하다. 1 차적목적 : 100mm VAS 평가시, 40mm 이상의퇴행성관절염피험자에게 A약물 50mg 혹은 B약물 100mg를 1일 1회 6주동안경구투여후 VAS 감소비교 2 차적목적 : 환자자신에의한개선도평가및담당의사에의한개선도종합평가 16.9 임상시험계획

194 전반적인임상시험방법에대한기술전반적인임상시험방법은명확하게요약 기술하여야하며, 필요하다면그림이나표등을이용할수있다. 여기에는임상시험에서사용한시험약및대조약의종류, 용량, 투여기간, 시험군및대조군, 피험자수, 눈가림의정도, 무작위배정방법, 유해사례및자료의모니터링, 자료및안전성관리위원회가있는경우위원회의평가, 중간분석등과같은중요한정보를기술하여야한다. 만일해당임상시험방법이이미발표된다른의약품의시험방법과유사하다면그내용을명확히하고, 상이한점에대해서기술할필요가있다. 부록에는임상시험계획서 ( 변경된경우변경내용포함 ) 와증례기록서양식을첨부하여야한다. 다음과같이시험방법을요약하여기술하고, 그림을이용하여제시할수있다. 본임상시험의설계는 XX의유효성과안전성을확인하기위해 YY을대조약으로하여무작위배정, 양측눈가림법으로진행하는병행설계이다. 피험자를두군에무작위로배정하고양측눈가림을유지함으로써시험의 Bias를최대한줄이고타당한연구결과를얻고자하였다. 그림 임상시험흐름도 임상시험방법및대조군 ( 대조약 ) 선정의근거해당임상시험에서사용한임상시험방법및대조군 ( 대조약 ) 의선정근거, 발생할수있는시험방법상의문제점및이를해결하기위해사용한대책등을폭넓고자세하게기술하여야한다. 대상질병의특성과치료방법으로인하여이미알려지거나잠재적인문제점을가지고있는임상시험방법과대조군을선택했다면그이유를타당성있게제시하여야하는데특히, 과거치료경험대조군선정이불가피했던경우에는이방법을사용함으로써발생할수있는문제점인각군간유사성확보의어려움, 눈가림유지의어려움, 질병및치료방법의변화등에대한대책을기술하여야한다. 임상시험전에

195 투여된다른약물의체외배출 (wash-out) 기간을두지않은경우에는그에대한타 당한이유를제시하여야한다. 다음은예제임상시험의대조약선정근거에대한 기술이다. YY는골관절염의통증과강직을감소시켜환자의활동능력을정상적으로향상시키는데기여하는치료제로, 장기복용시유효성이확립되어있고, 낮은유해사례발현율로인하여현재표준치료제로사용되고있다. 따라서본시험에서는시험대상약물인 XX 50mg를 YY 100mg과유효성및안전성면에서비교하고자한다 피험자의선정계획서에근거하여, 피험자의선정기준및제외기준을서술한다. 만일, 계획서에서원래의도한것과다르게선정하였거나, 계획서에서밝히지않은추가적인기준을적용하였다면그내용과근거를명확하게기술하여야한다 치료 1) 투여방법각군별, 투여주기별로적용한중요한치료법또는진단방법을자세하게기술하여야한다. 여기에는투여경로, 용량, 일일투여횟수등에대한내용이포함된다. 다음은예제임상시험의연구약물투여방법에대한기술이다. 시험군은 XX 50mg과 YY 100mg의위약을, 대조군은 YY 100mg과 XX 50mg의위약을 1일 1회, 아침식후 30분에복용한다. 모든약물투여피험자에게는용법및용량을주지시켰다. 시험군 : : XX 50mg, : YY 100mg의 위약 대조군 : : XX 50mg의위약, : YY 100mg 2 ) 임상시험용의약품임상시험에서사용한시험약의용량, 제형, 배치 (batch) 또는로트번호등을기술하여야한다. 만일하나이상의배치에서생산된시험약을투여하였다면각배치별로시험약을투여받은피험자의명단을부록에첨부하여야한다. 양측눈가림을위해시중에판매되고있는것과성분은같으나다른제형, 외형을가진대조약을사용했다면, 그제작방법및변형이전의제제와비교해생체이용률이다르지않음을

196 입증하기위하여사용한방법을기술하여야한다. 3) 치료군배정방법대상피험자를각치료군 ( 시험군및대조군 ) 에배정한방법을상세하게기술하여야한다. 단순히 무작위배정 을하였다는식으로기술하는것은부적절하다. 만일층화무작위배정법이나블록무작위배정법 (block randomization) 을사용하였다면, 구체적인층화방법과블록배정의방법을기술할필요가있다. 다음은예제임상시험의무작위배정방법에대한기술이다. 본임상시험에서는치료군의비교성을극대화하고치료군의배정에연구진의주관이개입되지않도록함으로써임상시험의과학적타당성을보장하기위하여무작위배정을시행하였다. 선정 / 제외기준을만족하고연구에참여하기로동의한환자를대상으로연구기관을층화변수로하여블록크기 4 혹은 6인블록무작위배정방법을적용하여 1:1 로배정하였다. 무작위배정은의뢰자및연구자와는독립적기관인 OO에서담당하였고, OO에서는피험자의동의서취득및적합성여부를확인한후배정번호를부여하였다. 연구자는처방전에부여받은무작위배정번호를기입하고관리약사는처방전에기입된배정번호를확인하여동일한배정번호에해당하는약물을해당피험자에게지급하였다. 4 ) 시험약의 용량 결정 해당 임상시험에서 사용된 용량 및 용량범위에 대하여 기술하여야 하며, 전임상시 험자료 또는 이전까지의 임상시험결과등을 참고하여 그 설정근거를 제시하여야 한 다. 5 ) 각피험자별용량및용법결정임상시험에참여한각피험자별로약물의용량을결정한방법에대하여기술하여야한다. 일정한기간이지난후피험자의반응에따라증량혹은감량을하는경우, 구체적인원칙및방법을자세히기술하여야한다. 6) 양측눈가림눈가림을유지하기위해사용한특수한방법들에대하여기술하여야한다. 무작위배정과마찬가지로단순히 눈가림법을사용하였다 라는기술만으로는부족하다. 구체적으로약병에라벨을부착한방법, 눈가림이깨졌음을폭로하는라벨, 봉함된배정군목록, 이중위약 (double-dummy) 양측눈가림방법을사용하였는지에대한상세

197 한기술이필요하다. 만일눈가림을해제하는상황에서, 예를들어중대한유해사례 (serious adverse event) 의발생과같은경우, 피험자의배정군에대한정보를공개하는방법에대해서도기술할필요가있다. 다음은예제임상시험의양측눈가림법에대한기술이다. 본임상시험은양측눈가림법을사용하였다. 눈가림을유지하기위해무작위배정시배정번호를사용하여피험자가배정번호만으로구별되도록하였으며, 시험약 XX와대조약 YY의각각의위약을사용함으로써시험군과대조군을구별할수없도록하였다. 만일의상황에서특정피험자의배정코드가공개된다하더라도개별배정코드를사용함으로써나머지피험자의눈가림을보장할수있도록하였다. 응급상황의발생등으로인해피험자의배정코드를개방하는것이필요하다고판단되는경우에는연구자는배정코드를개방하고이를즉시임상시험의뢰자에게알리도록하였다. 7) 과거및병용치료임상시험전또는시험중에사용이허용되거나금지된약물과치료법을나열하고, 이들을설정한근거및이들의사용에대한기록여부와기록방법에대해기술하여야한다. 약물간의상호작용이있거나결과변수에직접적인영향을미칠지도모르는병용요법을허용하였다면그사유에대해서기술하여야한다. 8 ) 임상시험순응도대상피험자들에대한임상시험순응도 (compliance) 를계산하기위하여사용한방법에대하여구체적으로기술하여야한다. 예를들면, 남은약물의확인, 투여일지, 혈액 뇨또는다른체액중의약물농도측정또는복약상황의전화확인과같은방법이있다 유효성및안전성관련변수임상시험의목적에부합하는유효성 안전성과관련된변수의평가및실시된실험실검사의항목, 검사시기, 빈도, 측정방법등을기술하여야한다. 유해사례에대한자료를얻은방법도기술하여야한다. 예를들어피험자가자발적으로보고한것인지, 점검표나설문지등을이용한것인지가분명히명시되어야한다. 또한유해사례의정도, 약물과의관련성을평가하기위해사용한기준이있다면자세히기술할필요가있다. 유효성및안전성을평가하기위해사용한변수나측정방법이시험약물의유용성을밝히는데적절하다고이미인정된방법이아니라면, 사용한방법의신뢰도와

198 타당도, 적절성등을검증한방법에대해서반드시기술하여야한다. 대리결과변수 (surrogate endpoint) 를임상시험의주결과변수로설정한경우, 이러한대리결과변수가어떻게주결과변수와관련성을가지는지입증할수있는근거를제시하여야한다. 유효성평가를위해사용된주평가방법및결과변수를명확하게기술하여야한다. 주유효성평가방법이명백할경우가대부분이나, 변수가많은경우또는반복측정등을하여야하는경우에는 언제 측정한 어떠한 결과변수를주유효성평가변수로채택하였는지를그근거와함께명확히기술하여야한다. 다음은예제임상시험의주결과변수측정방법에대한기술이다. 본시험의유효성을판정하기위한주요결과변수는 100mm VAS에의한통증정도로, 연구약물투여전, 투여 2주, 4주후및투여종료시 ( 또는시험중지시 ) 에측정하였다. 100mm VAS (visual analog scale) 신뢰도와타당도가높아통증측정시에널리사용되고있는도구로서, 전반적인통증에대한정도를 100mm 직선을이용하여피험자가느끼는통증의정도를다음의예와같이표시하게하도록한후, ' 통증이없음 ' 에서표시된지점까지의길이를측정하였다 자료의질보증 ( q u a l i t y a s s u r a n c e ) 임상시험자료의질적수준을확보하기위해시험연구자회의및임상시험담당자에대한교육, 증례기록서작성, 수정및보관방법, 의뢰자에의한모니터링등임상시험기간동안이용한자료의관리및보증방법을기술하여야한다. 임상시기와방법, 점검, 중앙화된실험실이용, 데이터베이스구축및결측치혹은논리적오류가있는자료에대한수정방법등에대하여구체적으로기술하여야한다. 다음은예제임상시험의자료의질보증에대한기술이다

199 자료의정확성과신뢰성을보장하기위하여시험연구자들에게임상시험계획서, 증례기록서등연구관련자료및가이드라인및교육을제공하며, 다기관연구자들의표준화를위하여개시모임개최하고, 전자우편, 전화, 팩스등을통하여활발한의사소통을진행하였다. 그리고, 정기적으로참여기관을방문하여증례기록서와근거문서와비교대조하고, 증례기록서매뉴얼검토및에딧체크프로그래밍을통한자료의정확성및타당성검토하는한편, 데이터베이스의질검토를수행하였다. 한편, 각기관에서수행된실험실검사결과는각기관의정상치를기준으로비정상인사람의분율의제시하여, 기관별표준화를하였다 임상시험계획서의통계적분석방법및피험자수계획서에서명시된 ITT(Intention-to-treat), PP(Per-protocol), 안전성분석군의구체적인정의및인구학적정보, 유효성및안전성평가변수각각에대한통계적분석방법에대하여자세히기술하여야한다. 계획된피험자수에대해서는, 연구에서예상하는기대효과와이를평가하기위한통계적방법및중도탈락률과같이현실적으로고려되었던사항등에대하여기술하고, 이과정에서참조한참고문헌등을밝혀야한다. 예를들어, 어떤치료법이나약물이기존의것에비해우수하다는것을입증하고자의도된연구라면, 두군간에임상적인유의성을갖는최소치료효과의차이가얼마인지를밝히고그근거를제시하여야한다. 만일, 치료법이나약물에있어서두군간에효과의동등성을보고자한다면, 해당연구에서받아들일수있는차이의최대값이면서, 두군간에치료효과의차이를밝힐수있는최소값이얼마인지를기술하여야한다. 다음은예제임상시험의피험자수산출과정에대한기술이다. 각군당 35명은 6주간 100mm VAS 변화량의표준편차를 10 이라가정하고비열등성인정한계 -6을고려할때, 유의수준 0.05, 검정력 80% 에서필요한대상수이다. 본연구에서는중도탈락률이 20% 정도로예상되므로, 중도탈락률을고려하여각군당 44명을등록할것이다 임상시험수행및분석방법의변경계획서에서명시된시험방법이나통계적분석방법에대한변경이이루어졌다면, 변경이이루어진시기, 이유, 변경에대한책임자, 변경방법등에대하여자세히기술하여야한다. 또한이러한임상시험수행및분석법에대한변경이실제로결과및결론에미칠수있는영향에대하여기술하여야하며, 원래의임상시험계획서에서계획한조건들을변경계획서와비교하여차이를분명히밝혀야한다

200 16.10 피험자 피험자의임상시험참여상태임상시험에참여한피험자의수, 각군에무작위배정된피험자의수, ITT/PP/ 안전성분석등각각의분석군에포함되는피험자의수등을아래와같이표와그림등을이용하여제시하여야한다. 그리고연구계획서위반을포함하여무작위배정되었으나연구를종료하지못한피험자들에대해서는그이유를각군별로본문에제시하고, 이러한피험자들에대한정보를부록에제시하여야한다. 그림 16.4 와표 16.2 에예제임상시험의피험자참여상태를나타내었다. 그림 피험자의임상시험참여상태

201 표 분석군분포 임상시험계획서위반선정 / 제외기준위반, 병용금지약물복용등임상시험의수행및피험자관리와연구결과평가에관련된중대한계획서의위반사항은표 16.3 과같이표를이용하여위반사유별로요약하고구체적으로본문에기술하여야하며, 부록의형태로자세한정보를제시하여야한다. 표 임상시험계획서위반사유 유효성평가 분석에포함되는피험자군의선정 임상시험계획서상에명시된유효성분석군의정의를구체적으로명시하고, Database locking 후분석군선정과정에서변경사항이있었다면변경사항도함께

202 명확하게기술하여야한다. 각분석군에서제외된사유및분포는표 16.4 와같이 표의형태로본문에정리하고, 개개인에대한자료는부록에첨부하여야한다. 표 ITT 분석군중 PP 분석군제외사유 피험자의인구학적정보및기타치료전특성에대한비교비교임상시험의경우, 무작위배정을시행하여어느한집단에임의의특성을가진피험자가많이또는적게할당되는것을최소화하려고한다. 하지만, 시험시작전에중대하고의미있는모든변수에대한통제를가하는것이현실적으로불가능하고, 이로인하여치료군간의결과를비교평가할때오류가발생할수도있다. 따라서임상시험의결과에영향을미칠수있는인구학적정보와몇가지의미있는치료전특성 (Baseline Characteristics) 들에대해비교집단간에차이가있는지의유무를표나그림의형태로제시하여야한다. 일반적으로계획서준수나의약품의투여유무에관계없이 자료가있는모든피험자 를대상으로하는비교가선행되어야하며, ITT/PP분석군의인구학적및기타치료전특성에대한비교를추가적으로실시할수있다. 비교하여야할치료전특성은해당의약품또는임상시험의종류와목적에따라다르나, 일반적으로성, 연령등과같은인구학적변수및질병의병기, 지속기간, 중증도, 주결과변수의치료전값, 합병증, 과거력, 치료력, 병용약물등의질병관련변수등에대한분석을고려할수있다. 표 16.5 는예제임상시험의치료전특성을보여준다

203 표 시험에등록된피험자의인구학적정보및치료전특성 유효성평가결과의제시및분석 1) 분석의일반적인원칙연구계획서에명시된주결과변수및보조결과변수들 (secondary endpoints) 의평가시에는표 16.6, 그림 16.5 와같이각군에서추정된효과및효과의차이에대한점추정치와신뢰구간을제시하고, 그림으로제시할수있다. 통계적인검정이시행된경우에는가설검정결과도함께제시하여야한다. 한편, 다기관공동임상시험의경우에는전체기관에서얻어진자료를수집하여통합분석하는것이일반적이지만, 중요한변수들에대해서는각기관별로제시하고분석하여기관에따른결과의차이를살펴보아야한다

204 표 ITT 분석군에대한유효성평가변수분석결과 그림 ITT 분석군의각방문별 100mm VAS 평균점수. 2) 통계학적문제분석방법및결과제시는결과보고서를검토하는검토자가임상적인유의성뿐아니라통계적인유의성여부를충분히판단할수있도록자세하고명료해야한다. 결과에영향을미칠것으로고려된공변량들에대해보정하여분석을시행하는경우, 해당변수고려이유등을기술하고, 중도탈락자및결측치처리방법등에대하여구체적으로기술하여야한다. 임상시험이완전히종료되기전에기존에축적되어있는일부의자료를가지고유효성에대한중간분석을실시한경우, 반드시중간분석계획여부및중간분석시점, 중간분석시눈가림유지여부와다중성

205 (multiplicity) 보정에대한자세한기술이있어야한다. 3) 피험자별결과자료의제시 결과보고서본문에는각군에대한시험결과자료를표와그림의형태로제시하 고, 개인별자료는부록란에제시하여야한다. 4) 유효성에대한최종결론 주결과변수및보조결과변수에대한분석의결과와임상적인소견을토대로유효 성에대한결론을내려야한다 안전성평가 안전성평가는임상시험에참여하여한번이상시험약물을투여받은피험자를대 상으로, 약물에대한폭로정도와유해사례, 중대한유해사례및실험실적검사에대 한평가를시행하여야한다 폭로의정도약물에대한폭로정도는약물을투여한피험자의수, 투여기간및투여용량으로제시할수있는데, 투여용량은일일용량혹은누적용량으로나타낼수있고투여용량은체중이나체표면적당으로표시하는것이보통이다 유해사례 임상시험시작 이후에 발생하였거나 시험약물 투여 후 악화된 유해사례는 모두 표 준화된 유해사례 용어집을 이용하여 요약되어야 한다. 유해사례는 표 16.7, 표 16.8 과 같이 중증도별, 시험약물과의 인과관계 등 유해사 례 특성에 따라 교차표의 형태로 제시하는 것이 일반적이고, 유해사례 발현 례수 및 건수도 함께 제시하여야 한다

206 표 유해사례평가결과 표 신체계통별유해사례

207 중대한유해사례및기타중요한유해사례사망을포함한중대한유해사례및기타중요한유해사례에대해서는발생한유해사례종류및중증도, 유해사례발생전임상적상황, 약물투여력, 실험실검사의결과, 유해사례에대한조치및결과, 약물과의인과관계등을포함하여자세하게기술할필요가있다. 그리고중대한유해사례및기타중요한유해사례가시험약물의안전성과관련하여해당임상시험전체에미치는영향등에대하여기술하여야한다. 특히이러한유해사례가사전에기대하지못했던것이라면 (unexpected adverse events) 보다구체적인기술이필요하다. 표 16.9 는예제임상시험에서발생한중대한유해사례 1례에대한요약이다. 표 중대한유해사례 실험실적검사및활력징후, 신체검사, 기타안전성평가항목중요한실험실검사결과를각치료군별로요약하되, 다기관공동임상시험의경우에는각검사항목에대한기관별정상치를참조하여정상범위를벗어나는정도를비교할수있다. 만일비정상적인실험실검사결과가중대한유해사례또는기타중요한유해사례의범주에해당된다면이에준해서정보를제시하여야하고, 부록으로피험자개인별자료는제공하여야한다. 표 은예제임상시험의실험실적검사결과에대한요약이다

208 표 실험실적검사결과 안전성에대한결론이상의안전성평가자료에근거하여안전성에대한최종적인결론을내려야하며, 사망이나기타중대한유해사례의발생과이에대한조치내용및시험약물의용량조절등에대하여중점적으로기술하여야한다 고찰및전반적인결론 이상유효성및안전성평가자료에근거하여해당약물의유용성을유익성-위험성차원에서최종적으로평가하여야한다. 주의할것은, 앞에서언급한결과를단순히반복하여서술해서는안되며마찬가지로앞에서언급하지않은새로운결과에대한내용을서술해서도안된다는것이다. 고찰및결론부분에서중요하게취급되어야할내용은기존의연구결과등과비교하여새롭게발견되었거나예측할수없었던사실의발견및그중요성에대한설명이다. 특히이러한내용들이기존의자료에비추어임상적으로어떠한의미를갖는지분명히밝히는것도중요하다

209 16.14 참고문헌 임상시험 결과를 평가하고 판단함에 있어서 참고로 이용했던 문헌의 일람표를 포 괄적으로 제시하여야 한다. 만일 특별히 중요한 의의를 갖거나 임상시험 결과의 평 가에 절대적인 영향을 미친 참고문헌이 있다면 그 원문을 부록에 첨부할 필요가 있 다 부록 부록에는일반적으로임상시험계획서통계분석계획, 무작위배정표, 실태확인조사 표등임상시험수행에대한정보와피험자개개인의정보를포함하는일람표, 증 례기록서사본등이첨부된다 참고문헌 1. 보건복지부. 임상시험성적서작성지침. 신약 호 식품의약품안전청. 임상시험관련자를위한기본교재 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH harmonized tripartite guideline: Structure and Content of Clinical Study Reports - E

210 제 17 장 실태조사 17.1 개요 실태조사 ( i n s p e c t i o n ) 정의실태조사 ( i ns p e c t i o n) 의정의는의약품임상시험관리기준 ( 식약청고시, KGCP ) 에명시되어있는데, 식품의약품안전청장 ( 이하식약청장 ) 이임상시험관리기준및관련규정에따라임상시험이실시되었는지를확인할목적으로임상시험실시기관, 임상시험의뢰자또는임상시험수탁기관등의모든시설 문서 기록등을현장에서공식적으로조사하는행위이다 실태조사목적 실태조사는임상시험에대한실시과정및결과가약사법령및의약품임상시험관리기준에적합하고임상시험계획서에서정해진방법에따라과학적으로타당하고피험자안전이확보된가운데윤리적으로실시되었는지, 임상시험결과가기본문서등근거자료와일치되는지를점검하는등임상시험의과학성 윤리성 신뢰성을확인하기위한과정이다. 임상시험이신뢰성있는체계하에서이루어졌는지, 임상시험자료의품질관리가이루어졌는지를확인하는것이실태조사의목적이다 실태조사관련규정 임상시험과관련한규정은약사법제26조의 4( 임상시험계획의승인등 ), 약사법시행규칙제 28 조 ( 임상시험계획의승인등 ), 제 2 9 조 ( 임상시험의실시기준등 ), 제 2 9 조의 2 ( 임상시험용의약품의사용금지등 ), 제71조 ( 의약품의표시및기재사항 ), 의약품임상시험계획승인지침, 의약품임상시험관리기준, 의약품임상시험실시기관지정에관한규정, 의약품등의안전성유효성심사에관한규정등이있다. 그림 17.1 과같이가장상위규정인약사법제26조의 4에의하면임상시험계획서는변경을포함하여사전에승인을받아야하고, 사회복지시설수용자에대해피험자로선정하는것을금하고있으며, 임상시험내용등을설명하고피험자의동의를받도록하고있고, 의약품제조및품질관리기준 (Good Manufacturing Practice, GMP) 에따라제조또는수입된의약품만을사용하여임상시험을하도록규정하고

211 법 약사법제 26 조의 4, 제 50 조제 1 항, 제 75 조 시행규칙 약사법시행규칙제 21 조의 2, 제 28 조, 제 29 조, 제 29 조의 2, 제 44 조, 제 71 조 고시 의약품임상시험관리기준 의약품임상시험계획승인지침 의약품임상시험실시기관지정에관한규정 그림 임상시험관련법적체계. 있다. 이규정위반시에는 3년이하의징역또는 1천만원이하의벌금에처하도록규정하고있다. 약사법시행규칙제28조에서는임상시험계획의승인을위한제출자료와임상시험계획서에포함되어야할사항을정하고있으며, 식약청장의승인에서제외되는시험의범위를규정하고있다. 식약청장의승인을받지않아도되는경우는 1. 시판중인의약품등의허가사항에대한임상적효과관찰및약물유해반응의조사를위하여실시하는시험. 2. 시판중인의약품등의새로운효능 효과등에대한안전성 유효성자료의수집을목적으로하지아니하거나상업적이용을목적으로하지아니하는시험. 3. 대체의약품또는표준치료법등이없어기존의치료방법으로는만족할만한효과를기대하기어려워생명에위협을주는질환인말기암또는후천성면역결핍증등의치료법을개발하기위하여시판중인의약품등을사용하는시험. 4. 체외진단용의약품또는의약외품을사용하는시험. 5. 그밖에시판중인의약품등을사용하는경우에안전성과직접적으로관련되지아니하거나윤리적인문제가발생할우려가없는경우로서식약청장이정하는경우이다. 그러나이러한시험이라하더라도임상시험실시기관의임상시험심사위원회 (IRB) 의승인은반드시얻어야하며이를위반시실태조사에서지적받고처벌될수있음을유의하여야할것이다. 제29조에서는임상시험실시기준을정하고있는데임상시험은식약청장이승인한임상시험계획서에의해서, 식약청장이지정하는실시기관에서, 적절한임상시험책임자에의해, 피험자의동의서를받은후실시해야하고, 피험자의안전대책을강구해야하고, 임상시험용의약품은임상시험목적외에는사용하지않아야한

212 다. 임상시험전에임상시험자자료집이제공되어야하고, 승인일로부터 2년이내에시험이개시되어야하며, 새로운정보제공및임상시험자자료집이정기적으로갱신되어야하고, 우수의약품등제조및품질관리기준에적합한의약품을사용해야하며, 매년임상시험실시에관한상황을보고해야하고, 시험종료후 20일이내식약청장에게종료를보고해야하며, 임상시험실시관련자료를임상시험완료일로부터 10 년간보존해야하도록규정하고있다. 임상시험관리기준은총 5장 47조로구성되었는데, 1장총칙에서는목적, 정의, 원칙을밝히고있고, 2 장은임상시험의계약및시험기관에대해, 3 장은임상시험심사위원회에대해, 4장은시험자, 5장은의뢰자가지켜야할준수사항을담고있다. 임상시험관리기준은임상시험의계획, 시행, 실시, 모니터링, 점검, 자료의기록및분석, 임상시험결과보고서작성등임상시험의시작부터종료까지준수해야할기준을정한것으로, 임상시험자료의정확성 신뢰성확보와피험자의권익 안전보호 비밀보장이라는 2가지목적을달성하기위하여운영되는기준이다 실태조사준비 식약청에서임상시험실태조사는지금까지는임상시험종료후대개품목허가를신청하거나, 임상시험결과보고서를제출한후그시기를정해왔다. 그러나임상시험으로부터피험자를보호하고임상시험이안전하고윤리적으로실시되도록하기위해서는임상시험초기및진행중에실태조사를실시하여야한다 ( 그림 17.2). 약사법령에서도피험자가예상하지못한중대한질병또는손상에노출될것이우려되는경우, 임상시험용의약품등을임상시험목적외의상업적목적으로분배하는경우, 임상시험자자료집 (Investigator's Brochure, IB) 의내용을허위로작성 제공한경우, 임상시험용의약품등이효과가없다고판명된경우에는식약청장이임상시험용의약품등의사용금지, 회수 폐기등필요한조치를명하도록명시적으로규정하고있다. 최근식약청내임상시험전담조직인임상관리팀이신설되어, 앞으로는진행중인임상시험에대한수시실태조사는물론이고임상시험실시기관의임상시험운영및관리에대한시스템조사를정기적으로실시하는등임상시험실태조사가광범위하고활발하게진행될전망이다. 임상시험종료후의실태조사는일정이확정되면약 1-2 주전에시험책임자에게서면통보나전화로실태조사일정을통보하고있다. 시험책임자가실태조사실시공문과진행순서를공지받게되면시험담당자, 연구간호사, 의뢰자, 임상시험심사위원회, 관리약사, 검사실담당자, 행정담당자등임상시험에관여했던모든사람에게

213 실태조사실시일자를공지하고실태조사가원활히이루어질수있도록임상시험기본문서등관련자료등을준비하여야한다. 임상시험수시실태조사는임상시험시작단계및진행중에실시되는데사전통보또는불시에점검하는방식을병행하여실시하며, 임상시험실시기관에대한실태조사는연간계획에의하여정기적으로실시되거나임상시험관련문제가야기되거나야기될우려가있는기관에대하여는수시점검하는방식을병행하여실시된다. 실태조사팀은임상관리팀의 2인으로구성되며, 필요시의약품평가부서 1인이추가된다. 일반적으로실태조사는실태조사목적등을설명한후실시하고, 평가회의를갖는순서로진행된다. 그림 실태조사실시 실태조사시주요점검사항 실태조사의대상은실태조사의성격에따라구분되나, 일반적으로시험책임자및담당자, 임상시험심사위원회, 임상시험수탁기관과의뢰자등임상시험관련된모든기관이된다. 임상시험실시기관에대한정기실태조사는임상시험에대한임상시험심사위원회 (IRB) 의임상시험관리의적정성여부를조사하게된다. IRB의운영상황및기록관리, 유해사례보고에따른적정처리여부, 진행중인임상시험의지속심사여부등을중점점검하며, 표준작업지침서를 GCP에맞지않게임의로개정하여변칙운영하는기관을면밀조사하여업무정지하거나중대한위반사항이있는기관은지

214 정을취소할예정이다. 진행중인임상시험에대한수시실태조사는피험자보호및프로토콜준수여부등을중점조사하게되며, 중대한위반사항적발시에는임상시험을중지하거나임상시험용의약품의사용중지 회수 폐기등의조치를취하게된다 임상시험심사위원회 ( In s t i t u t i o n a l Re v i e w Bo a r d, IRB) 임상시험심사위원회에 대해서는 구성원과 운영규정, 표준작업지침서, 연구자와의 서신, 연구계획서와 임상시험변경계획서에 대한 승인서, 심의의뢰서 사본, 중간 또는 연차보고서, 연구종료 통지서, 보험내용, 손해배상 내용, 피험자 모집광고문 견본, 피험자 설명문 견본, 피험자동의서 견본, 유해사례 보고서 사본 등을 통해 점검하게 된다. 구체적인 운영규정과 표준작업지침서를 마련하고 준수하였는지, 위원으로 변호사나 종교인 등 1인과 시험기관과 관련 없는 자 1인이 포함되는지 등 구성에 관한 사항과 최소 구성인원의 참석 등 운영실태를 확인하고, 해당 임상시험관련 시험자가 임상 시험심사위원회 결정과정에 참여하였는지 확인한다. 계획서 심의, 변경 및 임상시험 종료를 확인하였는지, 임상시험 수행 중 발생한 중대한 유해사례에 대해 심사하였 는지, 해당 임상시험 관련 임상시험심사위원회 회의록과 관련 공문, 심사 자료 ( 연구 자 이력 및 경력 파일, 피험자 보상규약, 피험자동의서, 임상시험계획서, 임상시험자 자료집 등 ) 에 관한 문서들도 점검 대상이 된다. 또, 시험책임자에 대한 심의가 이루 어졌는지, 실시 중인 임상시험에 대해 년 1회 이상 지속심사 하였는지, 응급환자를 대상으로 하는 임상시험인 경우 심의사항에 대해 심의절차와 신속심사 수행 절차를 점검하게 된다 시험자시험자에대해서는시험자의자격을증명하는서명된이력서, 연구팀의서명록견본, 책임규정목록등의문서들을통해확인하게된다. 시험책임자의이력과경력을확인하여해당임상시험에적합한자격요건인지확인하고, 임상시험실시를위한자원확보방법이어떠하였는지, 계획서승인시포함되지않았던시험자가임상시험에참여하지는않았는지, 시험담당자이외의사람이증례기록서를작성하거나수정하지않았는지확인한다. 또한, 기록과보고에관한사항을점검하여, 적어도 1년에 1회이상또는임상시험심사위원회의요청이있는경우시험실시에관한서면요약보고를하였는지, 모든중대한유해사례발견즉시의뢰자에게통보하였는지, 임상시험의조기종료, 일시중지, 완료시결과요약자료와함께임상시험심사위원회에보고하였는지등을점검하게된다

215 또한기본문서를비롯하여모든임상시험관련문서를적절히관리하고보관하고 있는지점검한다 임상시험용의약품임상시험용의약품에대해서는의약품취급에관한지침, 의약품의용기및포장에첨부되는표시기재사항의견본, 의약품의배달 운송에관한사항, 품질관리증명서, 눈가림임상시험의경우눈가림해제절차에관한사항, 무작위배정코드명단, 의약품에관한관리기록, 의약품폐기에대한문서등에관한문서를통해검토한다. 의뢰자의책임측면에서는, 임상시험용의약품의제조지시서및표준작업지침서를구비하였는지, 품질관리기록서나제품의시험성적서구비여부와포장기록, 구매기록, 관리, 운송에관한기록을남겼는지, 임상시험용의약품이라는표시, 제품코드또는주성분의일반명, 저장방법과제조업자상호를의약품라벨에표시하였는지점검한다. 실시기관의관리약사책임측면에서는, 시험약관리를시험자가하는경우이에대한임상시험심사위원회의사전승인이있었는지, 임상시험용의약품수불현황과실제공급수량이일치하는지, 피험자별수불관리대장과처방전및투약일지기록이일치하는지, 특정한보관조건이필요한경우의약품관리와보관이제대로이루어지는지등에관하여점검하게된다 임상시험수행과정임상시험수행과정은식약청장의계획서승인통보서, 최근내용을추가한임상시험자자료집, 계획서, 증례기록서, 동의서등의수정본, 수정사항에대한임상시험심사위원회승인통보서, 식약청장의변경계획서승인통보서, 동의서서식및피험자설명서, 피험자선별기록, 피험자등재기록, 피험자식별코드명단, 검체관리대장, 계획서에포함된실험실적검사를포함한관련검사의정상범위, 관련검사에대한검사실증명서또는인증서, 내 외부정도관리평가, 필요한경우기타타당성확인결과, 시험전모니터링보고서, 개시모니터링보고서, 모니터링방문보고서, 종료모니터링보고서, 점검확인서, 치료군배정및눈가림해제에관한문서, 임상시험결과보고서, 피험자별증례기록서, 피험자일지및설문지, 병원의무기록등근거문서, 각종서신및의사소통내역등을통해점검하게된다. 동의취득시임상시험에대해충분한설명및정보가제공되었는지, 모든피험자에대해피험자동의서를취득한후시험이실시되었는지, 그동의서취득자와작성자가적절한자인지, 피험자가동의를철회한경우조치한절차는적절하였는지를확인한다. 임상시험심사위원회와식약청승인이후에임상시험이개시되었는지, 식약청

216 장이 승인한 계획서에 따라 임상시험이 수행되었는지, 무작위배정 절차와 눈가림 해제에 관한 사항이 준수되었는지, 선정 제외기준이 준수되었는지, 약물투여방법이 준수되었는지, 유해사례가 발생한 경우 피험자 보호를 위한 조치를 취하였는지 점검 한다. 또한 환자 진료 기록과 근거문서들이 증례기록서와 일치하는지, 임상검사결과 등 근거 자료와 타과 진료기록이 일치하는지, 정기적 점검과 모니터링이 이루어졌고, 점검자와 모니터의 결과지적사항에 대해 적절한 조치가 이루어졌는지 등을 점검하게 된다 실태조사실시후조치 실태조사가 종결되면 실태조사팀과 시험책임자 등 해당 임상시험 관련 담당자들은 실태조사 내용에 대해 의견을 나누게 되고 실태조사보고서와 확인서를 받게 된다. 실태조사보고서 ( 확인서 ) 를 받기 전 시험자 측의 입장을 제시하는데, 보고서의 각 항목에 대해 대답하며 수정이 필요하거나 추가 설명이 요구되는 경우 적절히 대응하고, 지적된 사항이 있는 경우 보완한다. 실태조사 실시 후 후속조치로는 행정처분, 주의 촉구, 시정, 시정권고로 나뉠 수 있다. 법률인 약사법을 명백하게 위반한 경우에는 형사고발 (3년 이하의 징역 또는 1 천만원 이하의 벌금 ) 이나 행정처분이 이루어질 수 있다. 임상시험 실시기준을 준수 하지 않은 경우에도 행정처분이 이루어지는데, 식약청장이 지정하지 않은 기관에서 임상시험이 실시된 경우 임상시험 업무정지 처분을 받게 되고, 피험자 동의 규정이나 피험자 보고 규정을 준수하지 않은 경우엔 임상시험 업무정지 및 임상시험책임자 변경, 임상시험 배제, 실시기관 지정 취소 등의 행정처분이 이루어진다. 그러나 계획서에 대한 경미한 미비사항에 대해서는 시정토록 권고하거나 주의 촉구를 하게 되며, 운영실태 또는 규정 등에 대한 개정이 필요하거나 시정이 가능한 사항은 시정토록 조치하고 있다 17.7 향후계획 임상시험은비록동물시험과같은비임상시험을통하여안전성 유효성이확인되었지만안전성 유효성이완전히입증되지않은의약품을사람을대상으로실시하는시험이므로과학적이고윤리적으로실시되어야함은당연하다. 우리나라의임상시험관리기준인 KGCP는전세계공통기준인 ICH-GCP 기준과동일하며, 국내임상시험수준도크게발전되어있다. 그러나임상시험이과학적이고윤리적으로

217 안전하게이루어지기위해서는임상시험책임자의프로토콜및 GCP 준수, 임상시험심사위원회의철저한심의및관리, 의뢰자 ( 제약회사, 수입자, 전문수탁기관 ) 의모니터링, 정부의실태조사등맡은바역할을제대로수행할때가능하다. 특히정부의실태조사는최종적으로신뢰성을확인하는절차이므로매우중요하며, 최근식약청내전담조직인임상관리팀이신설되어앞으로실태조사가더욱강화될것으로예상된다. 임상시험에대한정기실태조사와함께진행중인임상시험에대한수시실태조사와임상시험실시기관에대한시스템조사를병행실시할계획이므로각임상시험실시기관및연구자들도수준높은임상시험실시를위하여자체교육및시스템점검에주력하여야할것으로생각된다 참고문헌 1. 약사법, 약사법시행규칙, 의약품임상시험관리기준 ( 식약청고시 ), 의약품임상시험 계획승인지침 ( 식약청고시 ), 의약품 임상시험 실시기관 지정에 관한 규정 ( 식약청 고시 ) 의약품임상시험 관련 민원설명회자료집, 식품의약품안전청, 2006: 3-28,

218 제 18 장다기관공동임상시험 18.1 다기관공동임상시험의실태 식약청이발표한국내임상시험건수현황 ( 그림 18.1) 에따르면 1993년까지연간 20건이안되던임상시험건수가 1994년부터 10 년동안매년 40-50건으로증가하였고, 2003년부터는매년 140건이넘는임상시험이식약청으로부터승인을받고있는것으로나타났다. 2002년 55건에불과했던임상시험건수는 2003년 143건, 2004년 137건, 2005년 185건에이어올해 9월초 159건의임상시험이승인되며매년큰폭으로증가하고있는것으로나타났다. 임상단계별로는 1상 70건, 2상 51건, 3상 183 건, 4상 12 건이전국임상시험기관을통해진행중인것으로확인되었다. 임상시험활성화의직접적인원인으로는 2001년가교시험과 2002년임상시험계획서를제출한후승인받는 IND 제도의도입을들수있겠다. 두제도의도입으로외자제약회사들의국내임상시험수행이활발해졌고, 이로인하여임상시험에대한국가적역량의강화를요구하게되었다 `90 `91 ` `93 `94 ` 그림 연도별식품의약품안전청에서승인한임상시험건수. `96 `97 `98 `99 ` `01 `02 `03 `04 `05 `06.9 현재진행중인임상시험의절반이상은다기관공동임상시험으로진행되고있 다. 이는신속한피험자모집으로인한연구기간의단축, 다양한피험자의모집으로

219 인한연구결과의일반화용이성, 협연센터에의한보다완결한연구자료의관리와그로인한질적향상등다기관임상시험의장점 ( 기본교재 17 장참고 ) 이외에도, 임상시험의고부가가치성때문이라할수있을것이다. 보건복지부는 2004년 12 월부터 2008년까지전국에국제적수준의지역임상시험센터 15 개를설립, 국내신약개발인프라를확충하고해외개발신약의임상시험을유치할계획이라밝혀이러한분위기는더욱가속화될예정이다. 그러나다기관공동임상시험을성공적으로수행하기위하여서는공동연구계획서를작성하여참여기관별로임상시험심사위원회의승인을받아야할뿐아니라, 연구수행과정의전반이표준화되어야한다는어려움이있다 공동 IRB 1995년 임상시험관리기준 (KGCP) 제정으로 국내 임상시험기관에 IRB( 임상시험 심사위원회 ) 설치가 의무화되었으며 2001년 1월 KGCP를 ICH-GCP수준으로 개정 되어 적용하고 있다. 그러나 KGCP에서는 IRB 의 임무, 구성, 기능 및 운영방법, 운 영에 대해 언급하고 있으나 세부적으로 명시되지 않은 경우가 있어 2002년 3월 18 일 주요 IRB, 연구자 및 윤리학자, 법조계, 언론인, 관련정부부처를 망라하여 대한 임상연구심의기구협의회 (KAIRB) 를 창립하여 IRB 의 표준화 및 전문성 향상을 위해 노력하고 있다. 2005년 1월부터 시행된 생명윤리법은 각 연구기관의 IRB 의 설치를 의무화하고 있으며 각 연구기관에서 설립된 IRB 를 통하여 수행되어지는 모든 연구 의 윤리적 측면을 검증하고 보다 윤리적인 보편타당한 연구진행을 위하여 사전 연 구계획의 심의 및 동의과정에 관한 심의를 각 기관에서 수행할 것을 규정하고 있 다. 그러나 각 기관별 IRB 운영을 위한 표준작업지침서가 부재 또는 부실하여 각 병 원마다 의뢰자에게 심의를 위해 요구하는 서식과 제출 자료 목록이 다르고 심의 기 준이 달라 연구진행의 지연을 초래하고 국가 차원에서 불필요한 행정적 낭비를 초 래하고 있다. 따라서 표준작업지침서 개발을 통해 표준화된 운영지침을 마련하여 IRB 구성 및 운영에 있어 독립성, 포괄성, 일관성, 효율성을 확립하고 연구계획서 및 피험자 설명문 검토 기준의 표준화, 행정절차의 표준화가 요구되는 실정이다. 현재 미국에서는 소규모 IRB 에서는 운영을 위한 자원 및 전문성의 부족으로 전국 적으로 IRB 수를 줄이고 인적, 물적 자원을 집중하여 IRB 운영을 효율화하여야 한 다는 주장이 계속 제기되고 있다. Western IRB 등 큰 규모의 독립 IRB 들이 그 우 수성을 인정받고 있으며 영국에서도 다기관 의약품 임상시험의 경우 지역 IRB 형

220 태로 전문성을 강화하는 추세로 나아가고 있다. 공동 IRB 를 운영함으로써 다기관 공동연구가 활성화되면서 불필요한 중복심의 경감으로 인하여 자원의 효율적 이용 으로 행정처리 기간을 단축하고 심의 기준의 표준화 달성이 가능하다. 국내에서도 KAIRB 를 주축으로 전국 규모의 공동 IRB, 지역단위의 공동 IRB 를 구성하여 적절 히 운영함으로써 기관 IRB 에서 개별적으로 수행하는 것보다 시간과 인력 면에서 효율성을 높일 수 있을 것이며, 계획서 변경 및 공동 대처 문제를 효율적 해결할 수 있을 것이라는 의견이 제시되고 있다. 이에 선진국의 공동 IRB 를 소개하고자 한 다 미국의 W IRB( W e s t e r n In s t i t u t i o n a l Re v i e w Bo a r d ) WIRB 은 1968년독립 IRB 로설립되었으며처음에는비영리기관으로시작하여지금은영리기관으로운영되고있으며 2003년 AAHARP 인증을받았다. 미국 50개주와세계 30여개국의만여명의연구자, 100개이상의기관들로부터오는연구계획서를심의하며몇몇의기관은자체 IRB를두지않고 WIRB에 IRB 업무를전적으로위임하고있다. 새로운임상시험계획서는위원회모임일정과심의에필요한전문분야에근거하여해당위원회에배정되고이후의지속심의나계획서변경등도초기심의위원회가계속심의하게된다 ( 그림 18.3). 개별적인 12 개의심의위원회가구성되어있으며각심의위원회는 9명의위원으로구성된다

221 그림 WIRB 의홈페이지 (

222 그림 WIRB 의일반적인심의흐름도

223 대만의 J IRB( J o i n t In s t i t u t i o n a l Re v i e w Bo a r d ) JIRB 는주요 5개의료센터의개별 IRB 의대표자와병원행정가들을주축으로 1997년 3월에설립되었고, 정부의지원금을받아설립되었지만비영리자립기관으로운영되고있다. 설립당시 20개의병원에서만인정하였으나 2005년에대만의 47개병원에서 IRB 로인정하고있으며 2002년 ISO9001인증을받았다. 정부에서다른개별 IRB 와동등하게인정하며의뢰자나연구자가자유롭게 IRB 를선택할수있으며다기관공동임상시험과 pre-nda시험만심의하며 JIRB 에서승인된연구계획서는대만보건부에서우선순위를두어검토되는이점이있다. JIRB 설립후개별 IRB 에서각각심의하는것보다심의시간의단축되었으며다국가공동임상시험에대만이포함된사례가증가하고있다. 심의평균시간은 25일로심의소요시간이감소하고있는추세이며심의건수또한지속적으로증가하고있다. 그림 JIRB 의홈페이지 (

224 영국의 M RE C s ( M u l t i - c e n t e r Re s e a r c h E t h i c s C o m m i t t e e s ) MRECs는 1997년에 영국의 NHS(National Health Service) 지역별로 설립되어 13 개가 있다. 2000년에 COREC(the Central Office for Research Ethics Committees) 이 설립되어 MREC 를 위한 행정기능을 수행하고, MREC 와 LREC(Local Research Ethics Committees) 의 운영을 표준화하고, 감독하며 윤리심의의 문제에 적절히 대 응하고 유럽의 법안에 맞게 수행되도록 준비하는 걸 지원하고 있다. 따라서 국가수 준에서 윤리적인 의견을 제시하는 지역에 기반을 둔 위원회라 할 수 있겠다. 의약 품에 대한 임상시험의 경우 5개 이상의 다기관이 참여할 때는 의무적으로 영국 해 당지역의 MREC의 승인이 필요하며, 4개까지는 LREC의 승인이 필요하다. 다기관 의약품 공동임상시험을 심의한 M RE C 는 연구계획서 변경심의, 새로운 기관승인, 모 니터링 활동을 포함하여 주 심사위원회로서 기능하게 된다. LREC는 MREC에서 승 인된 연구에 대해 승인 혹은 거부할 수 있는데, 승인에 대한 거부는 local reason( 해 당 시험기관의 적절성, 연구자의 적절성, 이용시설의 적절성 ) 이 인정되는 경우에만 연구계획서의 승인에 대해 거부할 수 있으며 그 외의 이유로 연구승인을 거부할 수 없다 호주의 H RE C ( H u m a n Re s e a r c h E t h i c s C o m m i t t e e ) 호주의 경우 공동 IRB 가 설립되어 있지 않지만 다기관 공동 임상시험의 경우 NHMRC(National Health and Medical Research Council) 은 다음과 같은 Guideline을 제시함으로써 개별 HREC 에 대한 상호인증을 할 수 있게 제도화되어 있다. 다른기관의 HREC 로부터연구계획서에대한의견을주고받을수있음. 다른기관의 HREC 로부터과학적, 기술적인평가를받아들일수있음. 다른기관의 HREC 의승인혹은거절사유를적용할수있음. PI는한 HREC의결정을다른 HREC에알릴것임 공동 IRB 운영에따른기대효과선진국의예에서도볼수있듯이공동IRB 를설립 운영함으로써불필요한심의중복을경감시켜결과적으로각기관 IRB 와제약업계의시간과비용을절감하여 IRB운영관련인적, 물적자원의부족을해소할수있을것이다. IRB의심의기간단축으로연구수행환경이개선되고이에따라다기관공동연구가활성화될것이며연구계획서변경및공동대처문제해결에높은효율성을가지며심의기준의표준화

225 를 달성하게 될 것이며, 기관 IRB의 질적 수준도 함께 상승시킬 수 있을 것으로 기 대된다. 또한 자격을 갖춘 심의위원을 확보함으로써 IRB 의 기관간, 심의위원간의 질적인 차이를 줄이고 보다 전문화된 심의를 수행함으로써 연구의 질을 높이고 피 험자 안전을 확보할 수 있게 될 것이며, 표준화된 표준업무지침서 ( 심의지침 ) 를 제공 함으로써 IRB 업무 운영을 표준화하고, 일관된 심의를 수행하여 기관간 심의기준이 다름으로 인해 야기되는 여러 문제를 예방할 수 있을 것이다. 또한 IRB 를 설립하기 어려운 연구소, 병원, 의원 등의 기관이 IRB 를 위탁 운영할 수 있게 됨으로써 연구 특성에 따라 연구자, 연구대상자 pool이 확대되어 임상연구가 더욱 활성화될 것이 다. 더욱이 임상시험수행 환경이 개선됨에 따라 다국가 공동 임상시험의 유치가 증 가되고, 국내 신약개발이 활성화되어 국가 경쟁력이 높아지며 외화획득 및 인력고 용 증대로 국가 경제에 도움이 될 것으로 기대된다. 아울러 신약개발에 드는 시간 과 비용의 감소로 국민들이 새로운 약을 사용할 수 있게 되는 시점이 빨라지고 소 비자에게 돌아가는 약가도 줄일 수 있어 국민조건향상에도 기여할 것으로 생각된 다 협연센터 다기관공동임상시험의단점을극복하기위해서반드시필요한것이협연센터이다. 협연센터는임상시험시작시점부터종결순간까지가동되는곳으로, 연구수행과정전반에걸쳐요구되는원칙적인표준화를실제로가능하게할뿐아니라현실적으로기관별체제의차이가존재하는상황에서임상시험의구체적수행과정을원칙에어긋나지않는범위내에서각기관의특성에적합하게조율하고통제하는역할을담당한다. 또한다양한기능을담당하는인력들이임상시험을신속하고원활하게수행하도록지원하게된다. 이러한협연센터의구체적인기능은다음장 (19 장. 협연센터 ) 을참조하기바란다 참고문헌 1. 박병주. 다기관공동임상시험의개념및연구설계. 임상약리학회지 1994;2(2): 박병주. 임상시험의수행. 대한소화관운동학회지 1998;4(2): 의약품임상시험관련민원설명회발표자료. 식품의약품안전청 Ock-Joo Kim, Byung-Joo Park, Dong-Ryul Sohn, Seung-Mi Lee, Sang-Goo

226 Shin. Current status of the institutional review boards in Korea: constitution, operation, and policy for protection of human research participants. J Korean Med Sci 2003;18: M. Sarson-Lawrence, C. Alt, M. T. M o k, M. Do dd s, M. A. Ros en thal. Trust and confidence: towards mutual acceptance of ethics committee approval of multicentre studies. Int Med J. 2004; 34: S. Western Institutional Review Board A Guide for Researchers Version 1.3 WIRB inc Herng-der Chern, Ing-tiau Kuo, Low-tong Ho, Hsin-nan Lin, Sheng-muo Hou. The joint institutional review board in Taiwan. DIJ. 1998;32: National Statement on Ethical Conduct in Research Involving Humans Commonwealth of Australia

227 제 19 장 협연센터 19.1 협연센터의필요성 다기관공동연구의경우환자확보율의제고로인하여연구기간을단축시킬수있으며, 희귀질환을대상으로하는연구도수행가능하게되고, 다양한지역의여러기관이연구에참여함으로써연구대상자의대표성이높아지고, 연구결과를일반화하기가용이해진다는장점을가진다. 그러나여러연구기관에서동시적으로연구를수행하여야하므로연구설계가복잡하므로, 단일기관에서수행하는경우에비하여연구준비기간이연장될수있으며, 원활한연구수행을위하여추가적인조직이필요하게된다. 또한여러연구자의참여로인하여연구의질적수준에차이가날수있으므로연구의질관리는필수적이며, 이러한역할의수행을위하여협연센터가필요하게된다. 협연센터는임상시험시작시점부터종결순간까지가동되는곳으로, 연구과정전반에걸쳐요구되는원칙적인표준화과정을실제로가능하게할뿐아니라현실적으로기관별체제의차이가존재하는상황에서임상시험의구체적수행과정을원칙에어긋나지않는범위내에서각기관의특성에적합하게조율하고통제하는역할을한다. 다기관공동연구를위하여필수적으로필요한조직으로운영위원회가있다. 운영위원회는해당연구에참여하는각기관의연구책임자급으로구성되어공동의연구계획서를작성하고, 그에따라표준화된방법으로연구를진행하는역할을수행하며, 실제연구담당자들로구성된실무추진위원회를구성하여운영하기도한다. 그러나연구계획단계에서연구의수행방법에대한합의가도출되었다하더라도, 실제의진행이그러한지여부를확인하는협연센터의역할은의뢰자나연구자로부터아무런영향을받지않도록독립적으로수행되어야한다. 협연센터에소속된다양한기능을담당하는인력들이임상시험을신속하고원활하게수행하도록지원한다 협연센터의기능 모든협연센터가단일하고고정된역할을담당하는것이아니라, 수행되는연구 의특성과이용가능한재정및인력에따라그역할이유연하게조정될수있다

228 일반적으로협연센터는주요기능으로기관간연구내용을표준화하는기능이있으며, 진단방법과진단기준의표준화, 치료방법의표준화, 치료효과평가방법의표준화등이그대상이된다. 그러나이외에도임상연구의신속하고원활한수행의기능을수행한다. 즉협연센터는각기관에서의자료를수집하고편집한후분석하여연구의진행과정을파악하고독려하는역할을수행하고, 임상연구자간의연락및정보교류를원활히하며, 행정기관이나의뢰자를위한보고서작성등의기능을수행한다. 이러한협연센터의역할을수행하기위하여협연센터는역학전문가, 의학통계학자, 연구간호사, 데이터베이스관리자, 자료입력원, QA 전문가로구성이되어야하어야할것이다 ( 그림 19.1). Advisory Advisory Committee Committee Director Director Team Team Leader Leader QA/QC QA/QC Quality control Quality Assurance Auditing Design Design Conduction Conduction Analysis Analysis IT IT Administration Administration Study design Development of protocol Review literature Estimation of sample size Randomization plan Review protocol Study coordination Randomization Data management CRF & DB design Data collection Data entry Data verification & validation SAP development Statistical analysis Review report Statistical report Review & Development of statistical report Consultation Management & operation IT system Information asset Homepage DB design DB back up Programming Admin Receive application Management of record & documentation Accounting Q&A Epidemiologist Research Nurse Data enterer Statistician IT manager Administrator 그림 협연센터의예시 ( 서울대학교의과대학및서울대병원의학연구협연센터 ) 연구설계및연구계획서개발단계연구초기단계에서협연센터는우선진단및치료의방법을표준화하고궁극적인치료효능평가방법을표준화함으로써연구내용을표준화하고, 향후공동의연구계획서를작성하도록지원하는역할을담당한다. 물론연구계획서는협연센터에서독자적으로개발하는것이아니라임상연구진과의지속적인협의를거쳐완성하게된다. 임상연구진은임상적인경험과전문지식을바탕으로연구계획서및증례기록서의기본적인형태를개발하게되며협연센터에서는이를역학및통계학적인관점에서검토하고보완하는작업을수행한다. 구체적으로는효율적이고과학적인

229 연구형태를설계하고적절한연구대상수를산출 (5장참조 ) 해내며, 무작위배정계획을수립하고무작위배정표를작성 (9장참조 ) 한다. 또한자료의수집과편집, 통계분석에대한계획 (4장, 6장참조 ) 을수립하고, 개발된증례기록서양식 ( 그림 19.2) 에대하여데이터베이스구축 (12 장참조 ) 및통계분석 (14 장, 15 장참조 ) 이라는관점에서수정보완을거쳐최종양식을확정한다. 일반적으로반드시검토되어야할기본요소는다음과같다. 1) 제목 : 연구의 설계, 시험 약품명, 적응증 등이 제목에서 정확하게 기술되어야 한 다. 연구자, 기타 참여자, 의뢰자의 이름 또한 연구계획서에 제시되어야 하며 보 통 제목이 있는 페이지 또는 부록으로 제시될 수 있다. 2) 임상시험의 배경 및 목적 : 임상시험의 목적은 매우 구체적으로 기술되어야 하며 이는 주요한 일차 목적 (primary objectives) 으로 요약되어야 한다. 연구배경에는 해당 임상시험을 수행하는 근거 및 적절한 참고문헌이 함께 제시되어야 한다. 연구하고자 하는 상태에 대한 다른 치료법들에 대해서도 요약 제시하여야 한다. 3) 연구설계 : 전체적인 연구설계에 대한 기술이 있어야 한다. 예를 들어 해당 연구 의 단계, 무작위 배정 수행 여부 및 방법, 눈가림법 수행 여부 및 방법, 기타 비 뚤림을 줄이기 위한 요인들이 기술되어야 한다. 4) 피험자 선정 : 이는 연구계획서에서 핵심적인 부분이며 피험자 표본집단의 인구학 적 특성, 정확히 정의된 진단명, 선정 및 제외기준이 구체적으로 기술되어야 한 다. 5) 연구 방법 : 언제, 무엇을 하는가에 대한 연구방법에 대한 내용이 분명히 제시되 어야 하며 이는 치료 및 평가방법에 대한 세부사항을 포함한다. 치료법은 상세 히 기술되어야 하며 약품의 이름, 개요, 적용법, 용량, 병용약물, 안전을 위한 조 치, 순응도 모니터링, 대조 치료법에 대한 세부 사항 등을 포함해야 한다. 6) 유효성과 안전성 평가 방법 : 측정방법과 기록, 측정시기, 특수 분석방법 등이 정 확하고 구체적으로 기술되어야 한다. 처치 효과의 계산 방법, 중도탈락자에 대 한 처리원칙, 질관리 방법 또한 기술되어야 한다. 7) 유해사례 : 기록방법, 합병증에 대한 대처법, 코드 공개, 유해사례의 보고 방법 ( 누 가, 누구에게, 얼마나 신속히 할 것인가 ) 등 이 모든 것이 연구계획서에 제시되어 야 한다. 8) 모니터링 : 모니터링 담당자, 모니터링 시의 역할에 대하여 사전 규정되어야 한다. 연구계획서 위반 내용에 대한 상술 및 위반 발생 시의 기록 및 처리 방법이 기 술되어야 하며, 필요한 주소와 전화번호의 기록, 피험자의 비밀보장 문제 등에

230 대한규정이있어야한다. 9) 통계분석계획 : 명확한통계처리가설이설정되어있어야하며적절한분석방법, 유의수준의명시가필요하다. 종료할경우를위한사전규칙및중간분석을포함한통계에관한부분이있어야한다. 적정한피험자수및이의산출과정, 임상시험이모든일차목적을달성할수있다는적어도합리적인가능성이있어야하며, 이러한요소들이이부분에서제시되어야한다. 10) 윤리성에대한고려사항 : 동의서취득방법에대한기술을포함한윤리적고려사항들이기술되어야한다. 11) 기타포함되어야할내용 : 연구계획서요약, 기록처리과정및체계 ( 예, 피험자명단, CRF 에대한절차 ), 재정, 보고서제출, 승인, 보험 / 책임 / 보상등, 부록 / 별첨 ( 피험자에대한설명서, 동의서, 특수한절차에대한기술 ), 참고문헌 그밖에도의료기관및연구수행과관련된다른기관과의연락방법및자료전송방법을고안하고자료를입력하기위한컴퓨터프로그램을작성 ( 그림 19.3) 할뿐아니라자료의수집과증례기록서작성과정에관한실무자의교육 ( 그림 19.4) 을담당할수있다. 최근에는전자임상시험의도입으로웹기반증례기록서의개발이가능해졌고, 이로인한연구자간, 연구자와임상시험심사위원회와식약청간계획서심사를위한의사소통이원활해질수있을것이다. GDS-short form 지난한주동안의생각느낌 예 아니오 1) 어르신은평소자신의생활에만족합니까? 0 1 2) 어르신은활동과흥미가많이떨어졌습니까? 1 0 3) 어르신은앞날에대해서희망적입니까? 0 1 4) 어르신은대부분의시간을맑은정신으로지냅니까? 0 1 5) 어르신은대부분의시간이행복하다고느낍니까? 0 1 6) 어르신은지금살아있다는것이아름답다고생각합니까? 0 1 7) 어르신은가끔낙담하고우울하다고느낍니까? 1 0 8) 어르신은지금자신의인생이매우가치가없다고느낍니까? 1 0 9) 어르신은인생이매우흥미롭다고느낍니까? ) 어르신은활력이충만하다고느낍니까? ) 어르신은자주사소한일에화가나거나신경이쓰입니까? ) 어르신은자주울고싶다고느낍니까? ) 어르신은아침에일어나는것이즐겁습니까? ) 어르신은어떤결정을쉽게잘내리고있다고생각하십니까? ) 어르신의마음은이전처럼늘편안합니까? 0 1 그림 증례기록지문항의예시

231 그림 위의증례기록지 (GDS-short form) 를 MS Access 로구현. " 이제부터는평상시의생각이나느낌에대해서여쭈어보겠습니다. 제가말씀드리는내용이지난 1주일동안의어르신의생각이나느낌과같으면 예, 그렇지않으면 아니오 로답하여주십시오." 원래 GDS는자가기입식으로개발되었으나, 일대일면접에의하여질문을읽고대답을받는형식도가능하다. 만약읽어주고대답을받는다면면접자는명확하게 예 와 아니오 대답을반복해주고적도록한다. 측정하는데에걸리는시간은 5분-7분을넘지않도록한다. 이러한이유는너무오래생각할시간을주면 바른 답을생각하여응답할확률이높고쉽게지치기때문이다. GDS는초고령자나인지기능이낮은노인에게는타당도가다소낮은것이사실이나비교적짧고쉽게적용할수있는도구임에도노인들의우울상태를변별할수있는좋은도구로알려져있다그림 위의증례기록지문항에대한지침서

232 임상시험수행단계연구수행단계에서미리작성된무작위배정표에따른무작위배정의운영은협연센터의가장중요한기능중의하나이다. ICH 지침 (E9 Statistical Principles for Clinical Trials) 에의하면, 무작위배정은눈가림과함께수행되어야하며, 이를위하여서는무작위배정의구체적방법은프로토콜에구체적으로기술할필요는없지만, 재현가능성이있어야하며, 무작위배정표는제삼자가보관하도록기술되어있다. 이러한무작위배정의원칙을유지하고연구의진행과함께적절한배정비의유지여부파악및기관간혹은각기관내의연구대상자들의특성의차이들을조절하기위해서는독립적기관인협연센터에서통제하는무작위배정의운영이반드시필요하다. 각기관연구자가협연센터를통하여연구대상자를무작위배정하게되면무작위배정코드를부여하기이전에협연센터에서환자의선정기준및제외기준적합성에대하여재확인이가능해지며, 기관별, 연구자별환자등록상황을즉각적으로파악할수있다는장점을갖게된다. 무작위배정표는협연센터에서관리하며해당환자가등록되었을경우각기관연구자가전화또는인터넷을통하여연구대상자의무작위배정코드를부여받는다. 이경우에무작위배정현황을협연센터에서관리하고조절할수있으며, 눈가림법이완전히유지될수있으므로가장바람직한방법으로간주된다. 전화배정혹은인터넷사이트구축등의다양한배정방법을연구진및의뢰기관과의합의하에결정하여사용할수있다. 1) 전화를통한무작위배정절차전화를이용한무작위배정의경우배정담당자가확인할선정 / 제외기준과피험자등록번호, 배정일, 배정코드란등이포함되어있는무작위배정표를먼저개발하여야한다. 이때기관별자료에는등록순서별배정번호와실제등록된피험자등록번호란이있어야한다. 무작위배정담당자는새로운피험자가확보되어무작위배정을하여야할때미리작성되어있는무작위배정표를바탕으로피험자정보를확인하고, 동의취득일이무작위배정일보다선행하는지여부, 그리고선정 제외기준을확인한후전화배정을수행하고해당자료를문서화하고월별로등록상황을문서화한다. 2 ) 인터넷을통한무작위배정인터넷을통한무작위배정의경우에도전화배정과마찬가지로피험자등록번호, 배정일, 선정 제외기준과배정코드란등이포함되어있어야하며, 인터넷을통한무작위배정시무작위배정자료점검표를확인한다. 웹을통한무작위배정시에는연구기관별 ID 와 password를지정하여연구자는언제어디서나인터넷이접속되는

233 곳이라면무작위배정을받을수있게한다 ( 그림 19.5). 그림 무작위배정로그인화면 웹기반무작위배정은시간과공간의제한이없다는점과문서화 ( 그림 19.6) 가용이하다는점에서편리하다. 협연센터는이러한과정을통하여연구의진행현황을파악하고연구진에게연구의진행사항을정기적으로또는수시로알려주게된다 ( 그림 19.7)