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미선 전
5 years ago
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1 KFDA prospects on Bridging data 식품의약품안전청의약품심사부안미령

2 발표내용 국내임상시험현황 가교의정의및개요 가교시험의종류및결정 4 가교평가사례

3 국내임상시험제도변화 since : ICH GCP 에따른 KGCP 의전면개정 피험자의보호 임상시험책임자의의무사항 IRB 기능강화 : 가교제도시행 ( : 가교제도도입 ) 안전성ㆍ유효성심사시가교시험및가교자료요구 : IND 와 NDA 의분리 다국가임상시험에참여가능 식약청임상시험계획승인과 IRB 심사동시진행가능 : KGCP 개정 다기관임상시험을위한공동심사위원회운영가능

4 국내임상시험제도변화 In : 임상시험실시기관의확대 임상시험의특성상임상시험실시기관이아닌의료기관의참여가필요하다고식약청이인정하는경우임상시험실시기관의관리 / 감독하에임상가능 : 임상시험실시기관지정확대 2,3 차의료기관중단일진료과전문병원 or 특정질환에대한전문병원 : 승인간주제도입 사전상담 : 공동 / 공용 IRB 심의

5 임상시험현황 Local ( Domestic R&D+ Bridging ) Multinational Study ICH meeting in progress E5 / Bridging Concept Adopt. ICH / GCP IND / NDA Separation Multi-national Trials

6 History of ICH E Discussion started Draft Guideline agreed Final Guideline agreed Adopted by CPMP(EU) Guideline adopted by the MHLW FDA, Published in the Federal Register/in force KFDA, Adoption of Bridging Concept E5 Q&As approved by the Steering Committee E5 Q&As(R1) approved

7 E5 Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 목적 서로다른집단간외삽을용이하게하고새로운지역 에서의약품허가를위한외국임상자료의특성설명 임상자료의중복최소화및새로운지역에서외국 임상자료인정을위한허가전략수립 필요시새로운지역에서외국임상자료외삽인정하기 위한가교시험디자인 안전성, 유효성, 용법용량에영향을주는인종적요인을 특징짓는개발전략수립

8 Classification of intrinsic & extrinsic ethnic factors

9 임상시험자료집 (CDP) 의평가 9

10 민족적감수성평가항목 (ICH E5) 구분 민족적요인에감수성낮음 민족적요인에감수성큼 Pharmacokinetics profile Linear Non-linear Pharmacodynamic curve Flat Steep Therapeutic dose range Wide Narrow Metabolism Minimal metabolism, multiple pathway Extensive single pathway Genetic polymorphism Bioavailability High Low Potential for Protein binding Low High Drug-drug interaction Little Mode of action Non-systemic Systemic Inappropriate use Little potential High Multiple co-medication Little High

11 약물의민족적감수성의증거 1-PK Rosuvastatin tablet 미국허가사항 우리나라허가사항 단위제형당함량 5, 10, 20, 40mg 5, 10, 20mg 일반적인사항 고지혈증, 복합형고지혈증, 고트리글리세라이혈증, 원발성베타지단백혈증 ( 제 3 형고지단백혈증 ), 죽상동맥경화증으로의지연 동형접합가족성고콜레스테롤혈증 용량범위 : 1 일 1 회 5~40mg 40mg 용량은 20mg 를투여해도원하는 LDL-C 목표를얻지못할경우에만투여 아시아인에대한용량 : 1 일 1 회 5mg 로시작함 시작용량 : 1 일 1 회 10mg 뚜렷한고지혈증환자의경우에는 20mg 로시작하는것도고려할수있음 시작용량 : 1 일 1 회 20mg 초회용량 : 1 일 1 회 5mg 유지용량 : 1 일 1 회 10mg 을 4 주이상간격으로환자반응에따라적절히조절 최대용량 : 1 일 20mg

12 약물의민족적감수성의증거 2-PD 게피티닙 (Iressa tablet) EGFR 억제제로알려진새로운계열의항암제 2004 년세계 28 개국가 1692 명 ( 아시아인 342 명 ) 의비소세포폐암환자대상연구실시 (ISEL 연구 ) 연구결과 : 전체피험자 (N=1692) 이레사 위약군 1 년생존률 (%) 전체 27% 21% 선 암 비흡연자아시아인 (N=342) 30% ( 선암이외 12%) 18.1% ( 흡연자 5.3%) 12.4% ( 비아시아인 6.8%) 평균생존기간 5.6 개월 5.1 개월 EGFR 돌연변이는여성, 선암환자, 비흡연자, 아시아인등에게서많이나타난다 며 EGFR 돌연변이가서양인에게선 10% 미만이지만한국인에선약 30% ( 영국맨체스터대의대닉새처교수 )

13 가교개념 외국개발 신약 Bridging Data = Korean Data Bridging Study = A trial conducted in Korea 국내허가 민족적차이 (Ethnic difference) 내적요인 ( 유전적, 생리적소인 ) 외적요인 ( 문화, 환경 ) 민족적감수성의평가 외국임상자료의평가 기존가교자료의평가

14 신약허가시가교자료 New Product Candidate 한국인에서의임상시험자료 (Global or or Local) 외국의임상자료 7 종의가교자료면제대상 가교시험면제 한국인을대상으로한가교시험 가교자료면제 가교자료제출

15 가교자료면제대상 희귀의약품 ( 해제포함 ) 에이즈치료제, 생명에위협을주는질병, 아래의항암제 표준요법이없는경우 표준요법에실패한후사용하는경우 진단용의약품 ( 방사선의약품포함 ) 국소적용목적으로사용되는것으로서전신적효과를나타내지않는의약품 민족적요인에차이가없음을입증하는경우 기타식약청장이인정하는경우

16 가교시험의종류 Pharmacokinetics (PK) Pharmacokynamics (PD) with pharmacological endpoints Dose-response Phase Ⅲ confirmatory study with clinical endpoints Phase Ⅲ with surrogate marker

17 PK 로가교자료를생성한경우 한국인의 PK와외국인의PK를비교분석하되, 민족간의 PK 유사성을적절한통계기법을사용하여비교설명 PK-PD 또는 PK-임상적유효성 안전성의상관관계가타당하게예측될수있는지검토 해당임상시험자료가얻어진국가에서실시한안전성유효성확증시험결과의국내적용경험에대한설명 병용약물사용, 보조치료유형, 임상시험실시등에관한의료행태가유사한지설명

18 Diagram of Bridging - PK Domestic data Foreign data PK data Extrapolation similar PK data PD data Clinical data

19 약동학시험설계시고려할점 시험디자인 용량 : 한국인피험자군에서직선성을확인하기위해서는최소 3개이상의용량군이필요 투여 : 단회또는반복투여 분석방법 분석기기및추출방법의유사성, 밸리데이션확인 피험자수 PK Parameters로부터산출된 CV 및 / 또는외국임상자료로부터의피험자수

20 약력학시험또는용량반응시험으로가교자료를생성한경우 외국인에서발췌한약력학시험또는용량반응시험과한국인의가교자료의비교분석하여두집단간의약력학적유사성검토 약력학적결과변수로임상적안전성 유효성결과변수를타당하게예측할수있는지검토 해당임상시험자료가얻어진국가에서실시한안전성유효성확증시험결과의국내적용경험에대한설명 병용약물사용, 보조치료유형, 임상시험실시등에관한의료행태가유사한지설명

21 Diagram of Bridging - PD Domestic data Foreign data PK data PD data similar PK data PD data Extrapolation Clinical data

22 약동학및약력학시험으로얻어진가교자료평가시주의사항 약동학또는약력학자료는그자체의값및신뢰구간등의비교만으로는임상적으로타당한결론을내리기어려움 따라서약물의약동-약력, 약력-반응관계및치료용량범위등을종합적으로고려하여평가해야함

23 안전성 유효성확증시험가교자료를생성한경우 한국인을대상으로단독으로안전성유효성확증시험을실시하여가교자료를얻은경우이시험성적자체를평가및외국에서시행된 3상임상시험을비교 이경우시험디자인및시험대상자의성격이유사해야비교적합리적인비교가가능함 다국가임상시험에한국인피험자가참여한경우해당다국가임상시험전체의성적과한국인소집단 (subgroup) 의성적을비교분석

24 Diagram of Bridging Phase III Domestic data Foreign data PK data PD data Clinical data similar PK data PD data Clinical data Extrapolation Clinical data

25 치료적확증임상시험에서고려할점 시험디자인 : 외국에서실시된모시험을근거로설계 단일군또는비교시험 대조군의선정 평가변수 대상피험자군 : 선정기준 / 제외기준 피험자수 임상시험의목적에맞게합리적으로결정 안전성유효성이입증될수있도록통계학적으로타당해야함

26 치료적확증임상시험으로얻어진가교자료평가시주의사항 단일임상으로서의유의성을먼저평가 주요유효성및안전성결과변수들을외국임상자료와비교 한국인에서의유효성과안전성이입증되고, 외국임상자료의주요평가집단에서얻어진결과변수와임상적으로유의한차이가없는경우외국임상자료의국내적용이용이하게됨

27 가교자료의종합평가결론 - 외국임상자료의국내적용 - 가교자료에근거해용법 용량의변경없이외국임상시험자료의국내적용이가능함 가교자료에근거해용법 용량의변경없이외국임상자료의국내적용이가능하나시판후조사에서추가자료의수집이권고됨 외국임상자료의국내적용이가능하나용법 용량의변경이필요함 ( 한국인에게용량을조정하여적용 ) 가교자료로외국임상자료의국내적용이어려우며추가임상시험이필요함

28 가교자료설명서 서론 가교시험디자인선정사유 PK, PD, Dose-response, 안전성유효성확증시험 가교자료 : 외국임상자료와비교 약물의민족적감수성평가 : ICH E5 Appendix. D. 외국임상자료의요약 전체임상시험을도표화 결론 외국임상자료의한국인적용가능여부 참고자료 외국임상자료의한국인적용가능여부

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<C0D3BBF3BDC3C7E8C0B1B8AE20B0ADC0C7B7CF2034C1D6C2F72E687770> 신약개발과정과임상시험 1. 신약의정의및개요 2. 신약개발 3. 신약개발과정 1 신약후보물질을도출하기위한탐색 2 전임상시험 (Pre-Clinical Trial) 3 임상시험허가신청 (IND: Investigational New Drug Application) 4 임상시험 (Clinical Trial) 5 신약허가신청 (NDA: New Drug Application)