QbD 적용을위한품질심사해설서 ( 예시 )
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1 QbD 적용을위한품질심사해설서 ( 예시 )
2 목차 - 1 -
3 적용예시 1. FDA 사례요약 - 제네릭의약품 ( 속방성정제 ) - 2 -
4 - 3 -
5 - 4 -
6 - 5 -
7 - 6 -
8 - 7 -
9 약동학적변수 Lot #2 Lot #3 Lot #4 (d um) (d um) (d um) 대조약 - 8 -
10 90 max - 9 -
11 0-t max
12 - 11 -
13 - 12 -
14 - 13 -
15 - 14 -
16 - 15 -
17 μ μ
18 - 17 -
19 μ μ μ
20 μ μ μ
21 - 20 -
22 - 21 -
23 - 22 -
24 - 23 -
25 - 24 -
26 - 25 -
27 - 26 -
28 μ μ
29 μ μ
30 - 29 -
31 - 30 -
32 - 31 -
33 - 32 -
34 - 33 -
35 - 34 -
36 μ
37 - 36 -
38 μ μ μ
39 α
40 μ μ μ μ μ
41 μ μ μ
42 - 41 -
43 - 42 -
44 - 43 -
45 - 44 -
46 - 45 -
47 - 46 -
48 - 47 -
49 μ μ μ μ μ μ
50 - 49 -
51 - 50 -
52 - 51 -
53 - 52 -
54 - 53 -
55 - 54 -
56 - 55 -
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59 - 58 -
60 - 59 -
61 - 60 -
62 - 61 -
63 - 62 -
64 - 63 -
65 - 64 -
66 - 65 -
67 ρπ ρ
68 - 67 -
69 - 68 -
70 - 69 -
71 - 70 -
72 - 71 -
73 θ θ θ θ
74 μ μ μ μ
75 - 74 -
76 - 75 -
77 2. FDA 사례요약 - 제네릭의약품 ( 방출제어정제 )
78 - 77 -
79 - 78 -
80 - 79 -
81 - 80 -
82 3. 일본 MHLW - 사쿠라정주요공정의디자인스페이스및관리전략수립요약
83 - 82 -
84 - 83 -
85 - 84 -
86 - 85 -
87 - 86 -
88 - 87 -
89 - 88 -
90 - 89 -
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92 - 91 -
93 - 92 -
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96 - 95 -
97 - 96 -
98 - 97 -
99 - 98 -
100 - 99 -
101
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103
104
105
106
107
108
109
110
111 4. 일본 MHLW - 사쿠라블룸정허가신청서중완제의약품의제조방법, 기준및시험방법 μ
112 μ φ
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125 5. 일본 MHLW - 사쿠라블룸정개발경위 (2.3.P.2.) 2.3.P.1 (, ) (Sakura Bloom Tablet) P mg JP e) JP e) a) 20mg JP e) 6mg JP e) 10mg 192mg JP e) 2mg 194mg JP e) b) 4.8mg JP e) mg JP e) 0.6mg JPE f) 6mg 200mg PTP/Al c) 500 / d) a) 100~350, 7.0%, 0.10~0.46g/cm 3 b) : 2910, : 6 mpa s c), d) + e) (JP) f) (JPE) 2.3.PP.2 (, ) 2.3.P P (Sakura Bloom Tablet) (Prunus) 2.3.S ph, 37 C. 20 mg BSC(Biopharmaceutical Classification System). 1-/ (log D) 25 C Cacco-2 BCSDP
126 , BCS 2 ( ). 2.3.P ph 2.3.P.2.1.2,., D-,.,,.,,.,.,.,., (III). 2.3.P.2.2 1), (QbD )., (Design of Experiment, DoE). (Critical Quality Attributes, CQA) (Critical Process Parameters, CPP), (Real Time Release Testing, RTRT).,
127 1. (Quality Target Product Profile, QTPP) 2., (p-cma) (p-cpp) (CMA) PHA(Preliminary Hazard Analysis, ), FMEA(Failure Mode Effects Analysis, ).,,,,, (,, ). (CMA).,,. (NIR).,,, (PAT). (,, )., NIR,. (). 2)
128 2.3.P mg (),,, (),,,, 3 (), a),, a : 2.3.P P.2.1.1,, (fluid bed granulation process, ). 2.3.P ,, 3,. 5%, 3w/w%, 1w/w%. ( ). 3%. 5, 10, 20 mg (NDA) 20mg 2.3.P mg,. NDA. (NDA) 20mg () 3 20mg () (Guidelines for Bioequivalence Studies of Generic Drug Products), 3 (Guideline for Bioequivalence Studies for Formulation Changes of Oral Solid Dosage Forms) ( PFSB No ), A. (12 ). 2.3.P.2.2-3, 20mg () 3 20mg NDA 1,2,3 5mg 10mg 20mg 20mg * 20XX 4 20XX 4 20XX 4 20XX P XX Prunus / (mg/ )
129 (mg) / (mg/ ) (mg) A B C A,B,C * 1/ P mg 20mg : ph 4.0, 50 rpm ( ) 3 NDA 1 (%) (%) (%) % P P mg (: NAD 1) (JP) 1 (JP-1), McIlvaine (ph 4.0), (JP) 2 (JP-2) 50 rpm. 2.3.P.2.2-1,, ph. 2.3.P mg, McIlvaine (ph 4.0) ( 85% )
130 2.3.P ():, 2():, 3():, 4(), 5(), 6() P (QbD).,, (,,,,, ), (,, ) ( 2.3.P.2.3-2). (Material Attributes, MA).,. (Process Parameters, PP).,. ( PAT ).,..,.,. (Process Analytical Technology, PAT), (ongoing process verification) *
131 2.3.P (QbD) * (ongoing process verification). GMP 3) -.,,, ( ),.,,.. FDA Guidance for Industry Process Validation : General Principles and Practices (Continued Process Verification), PAT ( ) (Continuous Process Verification)(ICH Q8), CPV. (ongoing process verification)., (ongoing process verification). 2.3.P S.1.3,,,,,. PHA. 2.3.P.2.3-2, PHA 3.2.P.2.3.,,, /,,..,
132 ,,, /,...,...,.,,.. (,, ) 2.3.P P.5.4, 2.3.P.8.,.,.,, /,,.,.,,,, /,,.,. *, P P P P (,, ) ( 3.2.P.2.3 ).,,,
133 ,,,,,..,, Ishikawa 2.3.P FMEA. FMEA 3.2.P.2.3. RPN(risk priority number, ) 40 (40 ), 20 ( 20) 40 (<40), 20 (<20)., 2.3.P P.2.3-2,. 2.3.P.2.3-1,,,,,,,, (,, ),,, (),,,, ( : ),,,,,,,,,, (,, ), (, ),,,,,, ( ),,,,, (), (,, ),,, (),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, //,, /,,, ( ),,, (,, ),,, /, //, 2.3.P.2.3-3,,
134 2.3.P FMEA 2.3.P FMEA ( 3.2.P.2.3 ) RPN a) a) RPN( ). RPN 40 (40 ), 20 ( 20) 40 (<40), 20 (<20). 2.3.P ( /) 2.3.P.2.3-5(a),. ( ), FMEA. 2.3.P.2.3-5(b). ( )
135 . RPN FMEA. (a) (b) (ph 4.0, 50 rpm) 2.3.P (, ) : FMEA (severity). (significance).,... ///, ( ) A, ( 2.3.P [a] ). 2.3.P.2.3-6(b), A 10%.., 2.3.P FMEA. (a) (b)
136 2.3.P P.2.3-7, FMEA. 2.3.P.2.3-8,, FMEA. 2.3.P.2.3-8(a), A., 2.3.P , 50 rpm., A.,. (a) ( A) (b) 50 rpm (3 ) 2.3.P ( ) ( ) P.2.3-9,
137 P (3 ) / (CQA) 3 ( ). 2.3.P (a), () ( ).. ( 2.3.P ) 2.3.P (b).,.,. (a) / (b) / 2.3.P / // FMEA RPN 2.3.P P.3-3. (MA)
138 : : :,,,, 2.3.P FMEA : FMEA. 2.3.P FMEA (3.2.P.2.3 ) RPN a) a) RPN 40 (40 ), 20( 20) 40(<40), 20 (<20). : t. 2.3.P P (p-cpp) 2.3.P P ( ),
139 ,. 3 ( 3.2.P.2.3 ).,,,,. FMEA. FMEA 3.2.P.2.3. RPN, 40 (40 ), 20 ( 20) 40 (< 40), 20 (< 20)., 2.3.P P.2.3-5,.,,, Ishikawa 2.3.P P.2.3-4,,,,,,, (, ),,, (, ),, (, ),,, 2.3.P FMEA 2.3.P FMEA (3.2.P.2.3 ) RPN a)
140 a) RPN 40 ( 40), 20 ( 20) 40 (< 40), 20 (< 20). 2.3.P ,,, 2.3.P ( ) ( ), //.,. ( // ),. 2.3.P L4(2 3 ),. 2.3.P , Run-1,.. (Run-2 ~ Run-4). 2.3.P L4(2 3 ) Run (m 3 /min) ( C) (g/min)
141 (a) (b) 2.3.P ( ).,. 2.3.P , 50 rpm (Run-1). ( ). 2.3.P P ,., 2.3.P /. 2.3.P
142 / / / /. 2.3.P L4(2 3 ),.,. 2.3.P P , 3,. /. 2.3.P P / 2.3.P Run-2 /., 2.3.P ,.,
143 2.3.P /, FMEA RPN 2.3.P P : ( ) () : :,, 2.3.P FMEA : FMEA. 2.3.P FMEA (3.2.P.2.3 ) RPN a)
144 a) RPN 40 ( 40), 20 ( 20) 40 (< 40), 20 (< 20). :. 2.3.P P P /,, Ishikawa 2.3.P P ,,,. 2.3.P ( ) ( ) 3,, NIR., ( ) PAT P ( ) ( ).,. ()
145 ()., P ( ). 1) ( ), 2) ( ), 3) FBRM (Focused Beam Reflectance Measurement), 4) PAT.. 2, (upstrem)(downstream) (feedforward control). 3, P ,. (central composite design). 2.3.P ,,..,. ( ) = A-B - C - D - E, (20 kg) (200 kg) (,,, 2.3.P )
146 ., 2.3.P ,, RMSEP(Root Mean Square Error of Prediction, ) 1.6%.,. 2.3.P (μm) (μm) (kn) (20 kg) (200 kg) P
147 , (response surface) 2.3.P () 80%. 90% (feedforward control).,, ( ) ( ). 2.3.p P () 2.3.P P NIR,
148 (). 2.3.P.2.3.5, ( 2.3.P , 2.3.P-2.3-9) ( 2.3.P , 2.3.P ), /. 2.3.P ( ) NIR, FMEA. /. /,, FMEA. 2.3.S.2, (milling) FMEA. ( ),,, FMEA. ( ),, FMEA
149 2.3.P FMEA : FMEA. 2.3.P FMEA (3.2.P.2.3 ) RPN a) a) RPN 40 ( 40), 20 ( 20) 40 (< 40), 20 (< 20). :. 2.3.P , NIR,, FMEA.,,, FMEA.,,, FMEA.,,, FMEA.,, FMEA
150 2.3.P FMEA : FMEA. 2.3.P FMEA (3.2.P.2.3 ) RPN a) a) RPN 40 ( 40), 20 ( 20) 40 (< 40), 20 (< 20). :. 2.3.P ( 2.3.P.2.3-2). 2.3.P P.8, NDA ( ),,, ()
151 2.3.P P.8, ( ) P ü, 2.3.P ,. ü,.,. NDA,. ü. 2.3.P P ,. 2.3.P.2.3.4,. ü 2.3.P.2.3,. ü P % RH 3%. / 3%., P.2.5,.. (JP). 10 JP. 2.3.P
152 2.3.P P P P.2.3.4,, 1( ) 3(). 2.3.P P / 2.3.P (performance qualification, PQ) P
153 ( ) () () (Proven Acceptable Range, PAR) / - 40 ~ 45 m 3 /min 35 ~ 50 m 3 /min ( ),,,.. < 1> * - 75 ~ ~ 90 ( ),,, ~ 1100 g/min 900 ~ 1100 g/min 800 ~ 1200 g/min ( ),,,.. < 2> rpm 5 ~ 20 ( ) 5 ~ 30 ( ) 20 rpm ( ) /.. /. /. < 3> * - 20 ~ 30 rpm 5 ~ 50 rpm ( ),,, NIR ( ).. 6 ~ 14 kn 6 ~ 14 kn 5 ~ 15 kn ( ),, (
154 ) ~ ~ 80 ( ) /. < 4> < 5> < 6> - -: - 40 ~ 45 m 3 /min 280 ~ 420 g/min ~ 6.0 rpm 40 ~ 45 m 3 /min ( ) 280 ~ 420 g/min ( ) 2.0 ~6.0 rpm ( ) /. /. /. 2.3.P P.2.3.3,, 2.3.P P () 194 mg ± 3%. (NIR ) 90.0 ~ 110.0%.. () () 90% 3 25 μm *. (FBRM, 90 ~ 210 μm* ) 3 ~ 11.5 kp* () - () NIR mg ± 3%. 95 ~ 105%,. 90 ~ 110%
155 ~ 115.0% 6, 85.0 ~ 115.0% 90.0 ~ 110.0%.,. * 2.3.P ( ),,,. = A B C D E 2.3.P %. 90%.,. 2.3.P P P.3.3.2, NIR Large-N.,,. 2.3.P FBRM. FBRM,. 2.3.P : FBRM: C35 :
156 : φ35mm :5 2.3.P FBRM,. 90% P ,.. (). 2.3.P , 194 mg ± 3%,. 2.3.P.3.3-4, NIR, ( ) PAT
157 NIR. 90 ~ 110%. : : : InGaAs : 12,500 ~ 3,600 cm -1 : 64 : 8 cm -1 : PLS., 90%,. 2.3.P P (). 3 At-line NIR. 2.3.P (). 10 At-line NIR : : NIR : InGaAs : 12,500 ~ 3,600 cm -1 : 64 : 8 cm -1 : (PCA) : P.3.4 (),,, P
158 2.3.P.2.3 (),,,. 2.3.P () ( ) (), P P ( ), 2.3.P.5.2 () < > ( ) At-line NIR P , NIR,. 200 (10 20 ). 2.3.P P ( ). 2.3.P ( ) FBRM. 2.3.P , 200 (10 20 ). 2.3.P ( ),,, (). = A B C D E, P P NIR, P.3.5 /,. 21 ( 2.3.P ),
159 ( ) ()..,...,..., (PQS) P.5,,. 2.3.P.5.1,,,,., P mg (JP) NIR HPLC HPLC NIR.. 200, 85.0 ~ 115.0% 6, 75.0 ~ 125.0%
160 HPLC : : FBRM : () NIR. (JP) %. 30 Q 80%. HPLC 95.0 ~ 105.0% ( ), 95.0 ~ 105.0%. * Decision Tree P.5.2 (), (JP),,. ( ) 2.3.P P P P <> P At-line NIR. 2.3.P.5.2-1, (discriminating model) NIR.. At-line NIR HPLC. NIR
161 2.3.P P <> 2.3.P P P P P ,. (%) = (%) (mg) / 194(, mg) 2.3.P <> decision tree. decision tree
162 2.3.P P P P <> decision tree
163 2.3.P P P P NIR P <> 2.3.P decision tree. 2.3.P.5.3 () 2.3.P () NIR At-line NIR. 2.3.P ( NIR ) (1) () 60, 80, 100, 120, 140%. 5 NIR (HPLC),. NIR A B X Y.. NIR cm PLS %
164 (2) (5 3 ) NIR (HPLC). NIR (1),.,. 5 n = 3, : HPLC NIR 70, 100, 130% ± 5%, ±2%. RMSEP () 1.5%. RMSEP : 0.75%. 70 ~ 130% 70% : 5%, 4%, - 3%,, : 2% 100% : 3%, - 4%, - 1%, : -1% 130% : 1%, 2%, - 3%, : 0% (xx, yy, zz, ). (3) NIR, NIR, HPLC. NIR HPLC 1.0%,. 2.3.P (At-line NIR ) (1) () 3 5. NIR A B X Y.. NIR cm -1, cm -1 2 PLS 2 (2) ( ) NIR, 3.,. 2.3.P () (
165 (PAB) 755 ) ( ). <> 2.3.P P P ( ) : 200, 85.0 ~ 115.0% ~ 125.0% 1. < > 2.3.P P () : 30 Q 80%. < > 2.3.P ( ) : 30 80%.,.,, 30 Q 80% 30 80%..,,, (central composite design). xx%. S2.,,. 2.3.P <>
166 (Health and Labour Sciences Research Group) (JP), (USP), (EP) ICH 2., 16 (JP 16) , ((AV = M - + ks). (AV ) ( ) , (PAT),. 1 (OC).. 5 ~ 10%.,.. 1. OC PhRMA Large-N Modified Large-N( ). Large-N Modified Large-N OC 2. JP16 OC (), Large-N JP16, Modified Large-N JP16.,, JP16. 1 EP (Ph.Eur ). EP 1 JP 16 ( k )
167 (C1 ). 2 (C1 C2 ) 2. OC ( 3) 1( 3 1), 2( 3 2), JP16( 3 ICH ).. Large-N.,. Large-N PhRMA Modified Large-N EU, EP. EP 1 2,, 2. EP 2.,. : Large-N : Modified Large-N 2. Large-N Modified Large-N OC 3. Large-N Modified Large-N OC
168 1. EP (n) (k) C2(±25.0%) C1(±15.0%) C2(±25.0%)
169 6. 유럽 EFPIA - Examplain 정개발경위 (3R.2.P.2.) 요약
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가이드라인등록번호 B1-2016-2-018 의약품품질위해평가가이드라인 2016. 12. 제 개정이력 연번제 개정번호승인일자주요내용 1 2016.12. 제정 2 3 목차 1. 서론 1 2. 품질위해관리 1 3. 품질위해평가절차 6 4. 품질위해평가방법및관련기법 9 5. 위해평가에영향을주는인자 14 6. 정성적평가방법및정량적평가방법을이용한위해평가 23 7. 정성적평가방법및정량적평가방법을이용한위해평가사례
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