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1 임상시험 관련자를 위한 기본교육 - Clinical Research Associate(CRA)

2 차 례 제1장 임상시험 및 신약개발 과정 서 론 임상개발 단계의 과학적 측면의 변화 임상시험( 제 1상 임상시험) 진입을 위한 선행조건 전임상 자료의 임상단계의 예측력 신약 임상개발의 단계적 개념 각 단계의 정의 년대 중반 이후의 임상 평가 개념의 변화 ICH(International Conference on Harmonization)에 따른 임상개발 단 계 ( 임상 시험상) 에 대한 개념의 변화 임상시험 과정의 윤리적 고려와 정부차원의 관리 국 내 신약개발 임상평가 현황과 문제점 국 내 신약개발의 여건의 변화 국내 신약 임상평가 진행 현황 국내 신약 개발연구와 관련한 문제점 국 내 신약 임상개발 여건 개선을 위한 노 력 2 5 제2 장 C RA( C l i n i c a l Re se a r c h Asso c i a t e ) 의 역할 C R A 의 정 의 및 역 할 C R A 자 질 및 경 력 개 발 미 래 전 망 2 9 제3 장 I C H GC P, KGC P의 배경 및 기타 관 련 규정 서 론 임상시험 관련 규정의 발전과 피험자 보호에 관한 중대 사건 3 3

3 년: 의약품 수입법(Drug Importation Act) 년: 화학국(Bureau of Chemistry) 년: 식품의약품법(Food and Drugs Act) 년: 식품의약품화장품법(Food, Drug and Cosmetic Act) 년: 뉘른베르그 강령(Nuremberg Code) 년: 케파우버-해리스 수정안(Kefauver-Harris Amendments(Drug Amendments of 1962)) 년: 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki) 년: 벨몬트 보고서(The Belmont Report) 년: IND 정정 규정(IND Rewrite Regulation) 터스키지 매독 연구(Tuskegee Syphilis Study) 유대인 만성질환병원 연구(Jewish Chronic Disease Hospital Study) Acres of Skin 년: 생명을 위협하는 질병에 대한 NDA 신속 승인 절차 년: 전문의약품허가신청자 비용부담법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) 년: FDA 현대화법(FDA Modernization Act, FDAMA) GCP(Good Clinical P r a c t i c e ) I C H - G C P FDA 지침과 정보지(Information Sheets) 3 9 제4장 임상시험심사 위 원 회( I RB ) 서 론 I R B 의 종 류 I R B 의 운 영 원 칙 I R B 의 의 무 시험이 정말로 실시되어야 하는가? (이득 대 위험 평가) 4 4

4 4.4.2 적절한 피험자 동의의 구성요소는 무엇인가? 취약한 환경에 있는 피험자 각 국 의 규 정 제출된 연구에 대한 IRB 심사 연구자가 IRB에 제출하는 서류 I R B 심 의 연구자 보고 의무 임상시험에 대한 지속 심사( con tin u in g r e vie w ) 신 속 심 사 I R B 위 원 I R B 운 영 이해관계의 대립 5 1 제5 장 시험자 ( I n v e st i g a t o r ) 의 역할 시 험 자 책 임 및 역 할 시 험 자 란? 시험책임자의 기술서 양식(The Statement of Investigator Form-FDA Form 1572) 시 험 자 의 책 임 임상시험에 사용되는 의약품의 관리 임상시험 자료의 기록 및 보존 임상시험의 보고 임상시험심사위원회의 검토 시 험 책 임 자 의 자 격 박 탈 시 험 자 평 가 및 선 정 시 험 기 관 의 종 류 일반진료와 병행하여 임상시험을 진행하는 시험기관(Part-Time Sites) 5 7

5 임상시험 전문 시험기관(D e d ica te d Site s) 교육 기관(Academic Sites) 임상시험실시기관 관리 수탁 기관(S ite M a na g em en t Or ga n iz a tion - SMOs) 시험자 /시험기관 평가 및 선정 시 고려 사 항 및 과정 잠재적 시험자 선정(Locating Potential Investigators) 최초 연락(Initial Contact ) 평가 방문(Site Evaluation V i s i t s ) 평 가 시 주 요 고 려 사 항 시험자의 경험, 전문성, 관심도 시험진 및 시설장비(Staff and Facility) 잠재적 피험자군(Patient/Subject Population) 기 타 요 소 임상시험 시작 전 방문(Pre-Study Visit) 6 3 제6 장 임상시험계 획서 및 증례기록 서 의 개발 임상시험 설계(디자인) 피 험 자 수 결 정 위약반응대위약효과(Placebo response versus placebo effect) 통계학적 유의성(Statistical significance) 임상시험에서 대조군의 사용(Control group used in clinical trials) 위약대조군(Placebo control) 활성 대조군(Active comparator control) 과거 대조군(Historical control) 비뚤림(bias)의 최소화 맹 검 ( B l i n d i n g ) 무 작 위 배 정 ( R a n d o m i z a t i o n ) 흔히 사용되는 임상시험 설계 7 7

6 평행(Parallel) 교차(Crossover) 임상시험 계획서 작성(Developing a Protocol) 임상시험계획서의 내용( Con ten ts o f a Pr otocol) 임상시험계획서의 일반적인 사항 표지(Title Page) 임상시험 계획서 요약 개요(Abstract) 목차 서론 임상시험의 목적 임상시험 설계 무 작 위 배 정 또 는 맹 검 피험자 선정 피험자 모집 동의 스크리닝 방법 피험자 대체 치료 병용약물 임상시험 검사 및 관찰 이상반응 자료 기록 자료의 질 보증 통계분석 계획 위험과 이익(Risks and Benefits) 참고문헌 부록 8 9

7 요 약 증례기록서(Case Report Forms, CRF) 증 례 기 록 서 개 발 증례기록서의 표준화 증례기록서에 사용되는 용어 증례기록서의 형태 수집할 자료의 결정 증례기록서의 layout 결정 증례기록서의 제본 증례기록서 주문, 보관, 배송 기 타 9 4 제7 장 피 험자 동 의 서 ( I n f o r m e d C o n se n t ) 동의 과정에 대한 모니터링(Monitoring Informed Consent) 시 험 관 련 절 차 와 참 여 읽기 쉽고 이해하기 쉬운 문장(Readability and comprehension) 동의서에 포함되어야 하는 사항 동의 취득(Obtaining Informed Consent) 약식 동의서(The Short Form Consent) The Long Form Consent 동의 과정(The Consent Proces s ) 동의를 취득하지 않아도 되는 경우(Exceptions from consent) 개인별 동의 취득 면제 응급환자를 대상으로 하는 연구에서의 동의 면제 제8 장 임상시험개시 전 준 비 및 시험개시 시험 개시를 위한 기본문서의 종류 및 계획 연구자 모임(Investigator's Meeting) 1 0 7

8 8.2.1 연구자 모임의 시기 및 장소 계 획 및 절 차 ( l o g i s t i c s ) 연구자 모임 발표 준비 연구자 모임 일정표 참 석 자 평 가 및 반 성 연구자 모임에 대한 기록 시 험 개 시 미 팅 개 시 미 팅 준 비 개시 미팅의 진행 시 험 자 파 일 연구비와 계약 연 구 비 계 약 서 제9 장 모 니 터 링 ( M o n i t o r i n g ) 모니터링의 정의 및 목적 모니터링 기본전략/방문계획 어떻게 모니터링 할 것인가 모니터링 방문빈도 모니터링 활동 모니터링 방문 준비 모니터링 방문 전문직업의식 시험자와 연구간호사 등과의 업무협조 실시기관 관리(Site Management) 모니터링 방문시 검토해야 할 사항 중대한 이상반응 검토 1 4 1

9 9.5.2 피험자 동의서 검토 시 험 계 획 서 준 수 확 인 증례기록서 검토 및 근거문서(Source Document) 검토 증 례 기 록 서 검 토 근거문서 검토 오 류, 의 문 및 수 정 EDC(Electronic Data Capture) 우수하고 신뢰성이 높은 자료 임상시험에 사용되는 의약품(약, 생물학적 제제, 기구 ) 검체수거 임상시험관련서류 검토 비밀보장 모니터링 방문 종료 시 고려사항 모니터링 방문 보고서 제10 장 피 험자 모 집 및 유 지 피 험 자 모 집 L a s a g n a ' s l a w 피험자모집 예측 피험자모집에 영향을 주는 요인 피험자 모집 방법 임상시험 피험자 모집 광고 기타의 모집 방법들 피험자 사례금(Payment t o S u b j e c t ) 인센티브 지급(Incentive Payments to Health Professionals) 피 험 자 유 지 시험자 또는 의뢰자가 피험자를 중도탈락 시키는 사유들 피험자 중도탈락 사유 1 7 5

10 피험자 유지를 최대화하는 방법 피험자 순응도(Subject Compliance) 정의/종류 순응도가 낮은 사유 순응도 관리 제11장 임상시험 종 료 ( S t u d y C l o se - o u t ) 시험 종료에 영향을 주는 요인 시 험 종 료 준 비 시 험 종 료 방 문 실 시 증례기록서 시 험 약 시 험 자 파 일 IRB로의 종료보고 근거자료 및 문서보관 기타 행정적 사항 시 험 종 료 방 문 후 조 처 제12 장 이 상반 응 보 고 및 안 전 성 모 니 터 링 관 련 규 정 정 의 이 상 반 응 ( A d v e r s e E v e n t, A E ) 이상약물반응(Adverse Drug Reaction, ADR) 중대한 이상반응/이상약물반응(Serious AE/ADR) 예상하지 못한 이상약물반응(Unexpected Adverse Drug Reaction) 시험자의 보고의무 의뢰자의 보고의무 2 0 1

11 12. 5 임상시험 이외의 이상반응 신속보고 재심사를 위한 시판후조사에서의 이상반응 보고 시판약에 대한 이상반응 보고 이상반응 신속보고 요건 비교 임상시험계획서에서의 안전성 보고에 대한 항목 이상반응/중대한 이상반응의 정의 이상반응의 출처 이 상 반 응 수 집 기 간 환자일기 및 기타 자료수집 도구 시험종료시 해결되지 않은 이상반응의 추적조사 임신에 대한 보고 신속보고 시기 응급시의 맹검 해제 시험약과의 인과관계 평가 임상시험과 실제 임상처방 하에서의 이상반응 보고의 차이 이상반응 보고시의 흔한 오류 진단명이나 증후를 보고하지 않고, 소견이나 증상을 보고하는 경우 수술을 하게 만든 질병/건강상태를 보고하지 않고, 수술명을 보고하는 경우 증상의 정도가 변화된 경우를 빈번하게 보고하는 경우 처음 관찰된 이상반응에 대해 이차적으로 발생한 이상반응을 보고하는 경우 이상반응 보고와 관련된 질문과 답변 제13 장 임상시험약 관 리 임상시험약의 제조 임상시험 계획서 디자인 2 1 5

12 시험약 제조 요청 대 조 약 준 비 이중맹검법에서 고려되는 사항들 위약 비교 임상시험 대조약을 이용한 비교 임상시험 임상시험약의 포장 포 장 요 청 포 장 절 차 포 장 증 명 서 ( C e r t i f i c a t e ) 포 장 의 결 정 개별 포장 복합 포장 정보를 제공하는 포장 포 장 과 순 응 도 임상시험약의 라벨링 무작위배정 리스트의 사용 라벨링 라벨 요청 라벨 인쇄 라벨 부착 증명서 라벨 선정 코드 해제(decoding)를 위한 봉 투 임상시험약의 출고 임상시험약의 사용 및 관리 임상시험약의 운송 임상시험약의 보관 임상시험약의 배부 2 2 3

13 사용되지 않은 시험약의 폐기 관련 문서의 수집 및 보관 임상시험약 관련 문서 시험자의 임상시험약 관련 문서 수집 및 보 관 22 6 제14장 점 검 ( Au d i t ) 과 실 태 조 사 점검의 정의 임상시험의뢰자에 의한 점검(Sponsor Audit) R o u t i n e A u d i t F o r - C a u s e A u d i t 점 검 과 정 점검 대상 결정 및 준비 사내 점검(in-house audit) 임상시험실시기관에 대한 현장 점검(onsite audit) 모든 정보의 분석 점검 결과의 보고 점검의 역할 KFDA Inspection 실태조사 절차 행 정 조 치 실태조사 결과에 따르는 결과의 중요성 점검/실태조사 시 흔한 관찰사항 임상시험책임자 임상시험심사위원회 모니터요원, 임상시험수탁기관을 포함한 의뢰자 239 별 첨 2 40

14 제1장 임상시험 및 신약개발 과정 학 습목 표 신약개발의 전 체 과정과 이 중 임상시험 과정을 이 해하고, 임상시험에 관련 된 법적 규제를 이해함으로써, 신약 개발과정에서 임상시험에서 얻어진 정보의 중요성을 파악할 수 있어야 한다. 신약개발 과정에 서 전 임상시험의 종류와 그 의의를 설명 할 수 있어 야 한 다. 신약의 시판 승인 을 위한 임상시험 단계 를 정의하 고 각 단계 임상시험의 목 적 과 의의를 설명할 수 있어야 한다. 의약품의 시판 후 안전성 조사를 설명할 수 있어야 하고, 필요성도 설명할 수 있어야 한다. 국내 신약 개발 및 국내 임상시험의 현황에 대해 설명할 수 있어야 한다 서 론 신약의 유효성과 안전성의 확립 및 질병 치료제로서 공헌 가능성은 인체에 대한 시험 즉 임상시험에 의해서만 입증될 수 있기 때문에, 신약 개발과정 중에서 임상시험 단계는 가 장 중요한 단계이다. 현재와 같은 임상시험 단계는 아이러니칼하지만, 구미의 몇몇 비극 적 약화사고에 따라 관련 법규의 제정과 함께 발전되어 왔다. 1938년 미국의 소아용 실파 시럽제 사고에 의한 109명의 사망사건 이후 미국의 FDA(Food and Drug Administration)는 처음으로 신약의 시판 승인 때 제조업계에 인체 에서의 안전성 데이터를 요구하게 되었다. 그러나 1962년까지도 신약의 유효성에 관한 규 정이나, 임상시험의 구체적인 가이드라인이 없었다. 1960년경 유럽에서 만 명의 기형아 (phocomelia)의 출산 비극을 초래한 thalidomide 사건은 전세계에 큰 쇼크를 주었고, 미국 에서도 시판 허가되지 않는 상태에서 9명의 phocomelia 출산은 1962년의 대대적인 의약 품 관련 규정의 변화를 가져왔다(The Kefauver-Harris Amendments). K-H Amendments의 골자는 신약의 허가는 반드시 인체에서의 안전성, 유효성이 증명되어야 한다는 것이었고, 윤리적인 임상시험의 진행의 요구였다. 이후 미국에서 1963년부터 IND(Investigational New Drug: 조건부 임상시험 허가) 과정 과 N DA(N e w Dru g Ap p lic at i on : 신약허가 심사) 제도 를 시작 함으로 써 신약 개발의 임상 시험의 단계별 연구과정과 임상시험 시 제반 고려 사항 등이 자리를 잡아가게 되었다. 이후, FDA는 1964년 Helsinki 선언을 토대로 임상시험 피험자의 권익보호 차원에서 윤리

15 적인 발전과 과학화를 추진하였고, 임상시험에 대한 각종 가이드라인을 지속적으로 발간 하고 있으며, 임상시험관리기준(GCPs)을 1981년 의무화하기에 이르렀다. 그러나 최근 신 약개발 과정에 대한 국제적 표준화 작업이 미국, EU, 일본을 중심으로 소위 ICH(International Conference on Harmonization) 라는 과정이 1992년부터 시작되면서 신 약개발 단계에서 요구되는 전임상 및 임상시험자료와 임상개발 과정의 개념적 변화가 시 작되었다. 우리나라의 실정을 살펴보면 1980년대 중반이후 신약개발 연구의 활성화, 1995년의 KGCP(Korea Good Clinical Practice : 의약품 임상시험 관리기준)의 시행 등으로 신약개 발 및 임상시험 여건의 변화가 현저하였으나 아직도 신약 임상개발 및 임상시험에 대한 이해가 낮은 상황이며, 관계 규정과 신약검토제도 등이 선진국 형태로 정립 단계인 상황 이다 임상개발 단 계 의 과학 적 측 면 의 변 화 1963년 이후 신약의 임상평가는 윤리적 측면을 고려한 과학적 평가 방법이 급진적으로 발전되기 시작하였으며(그림 1.1), 최근에 의학의 발전으로 기본적인 임상시험 단계에 수 정이 이루어지고 있다. 우선 신약 임상평가전의 전임상 시험에 대해 간단히 소개하고자 한다. 그림 1.1 국내 신약 개발 단계 및 관련 규정 임상시험( 제 1상 임상시험) 진 입 을 위 한 선 행 조 건

16 일반적으로 전임상시험은 약물의 제제학적 시험, 독성시험 및 약리시험으로 대별되고 현 재 국내에서는 임상시험 진입을 위한 전임상시험의 요구조건이 약효군에 따라 자세히 명시된 것이 없으나, 일본 등을 위시한 서구의 일반지침은 아래와 같다. 제제학적 시험 : 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태 독성시험 : 혈중농도와 독성의 관련성(급성독성, 아급성독성, 만성독성, 생식독성, 의존성, 항원성 변이원성, 발암성, 국소 자극성, 독성약동학자료) 약력학적 시험 : 주요 약리작용의 profile 일반약리 시험 : 여러 장기의 기능 미치는 효과에 대한 profile 약동학적 시험 : 흡수, 분포, 대사, 배설 독성시험은 급성, 아급성, 만성독성시험 등의 일반독성시험과 생식독성시험 등의 특수독 성시험으로 구분되며 급성 및 아급성 독성시험은 제1상 임상시험 시작 전에 반드시 시 행된다. 그러나 아급성 독성의 시험기간에 대해서는 임상 제1상 시험의 디자인, 투약기 간에 따라 통상 28일 부터 약 3개월까지 차이가 있을 수 있다. 임상시험을 단회 투여 시 험만을 진행할 경우 아급성시험의 기간은 더 단축될 수도 있다. 가임여성이 1상 시험의 대상으로 포함될 경우에는 segment 2 및 3의 생식 독성시험이 선행되어야 하며, 국소자 극성 시험은 약물의 투여경로에 따라 그 필요성 여부가 결정되며, 주사제 등은 항원성시 험이 제1상 시험 전에 종료되어야 한다. 또한 생물학적 제제인 경우에는 일반화학성분의 신약후보물질과는 전임상시험 내용에서 약간의 차이를 보일 수 있으며 최근 ICH에서 발 간한 관련 가이드라인들이 좋은 참고 자료이다. 전임상시험의 단계에서는 시험약물의 안 정성 등을 검토하는 제제학적 시험과 약리시험으로서 약력학/약동학적 약리시험, 일반약 리시험 등도 선행되어야 한다 전 임상 자 료 의 임상단 계 의 예 측 력 동물실험 자료로부터, 인간에 적용할 초기 투여 용량, 부작용의 spectrum 및 독성용량 등 을 예측하려는 노력이 과거부터 꾸준히 진행되고 있다. 동물실험에서 인체의 부작용을 예측하려는 시도에 과학적 근거를 제시한 최초의 대표적 인 논문은 1962년 Litchfield의 보고이다. 그는 6개 약물의 rat, dog 및 사람에서 출현한 89가지 부작용 자료로부터 동물에서 나타난 86가지의 독작용의 인체 독작용 예측력을 검 정하였다. 즉, 두 동물에서 다 나타나는 부작용은 인체에서도 나타날 것이라는 가설 (positive prediction)과 둘 중 한 종에서만 보이는 부작용은 인체에서는 나타나지 않을 것 이라는 가설(negative prediction)을 검정해 본 결과 positive prediction의 경우, 26/38, negative prediction의 경우 38/48의 약 74%의 예측율을 보고 전임상 동물실험의 타당성 을 제시하였다. 그러나 위의 Litchfield의 보고와 같이 많은 시험약에서 전임상실험 결과 로부터 인체에서의 특정 부작용 출현의 예측력은 동전 뒤집기의 확률이 50%인 것을 감

17 안한다면 매우 낮은 편이며 독성이 흔한 항암제의 경우에도 예측력이 과히 높지 않은 실 정이 다. 동물 자료를 통한 인체에서의 시험약의 체내동태 예측은 어떠한가? 일반적으로 mammals들은 해부, 조직학적으로 인간과 같은 형태를 가지고 있고, oxygen consumption, creatinine, PAH clearance 등의 생리적 기능이 체중의 0.7~0.8 승에 비례 하는 양상을 갖고 있어, 즉 체중이 증가하는 종에서는 단위 체중 당 생리기능이 떨어지는 양상을 보인다. 따라서 이러한 상관관계에서 동물 자료로부터 인체에서의 약동학적 성상 을 예측하는 allometry방법에 대한 보고가 많이 있고 이를 토대로 인체에서의 유효용량 또는 최대 내약량(MTD)을 예측하는 방법이 보고되고 있다. 그러나 이들 자료는 비교적 한정된 결과에 거하고 있으며 일반적으로 적용하기는 어렵다. 전임상동물 실험 자료로부터 인체에서 부작용 spectrum, 유효용량, 독성용량 등의 예측이 왜 어려운가? 이의 주 요인으로는 종에 따른 약동학적 특성, 특히 약물대사과정의 양적, 질적 차이 동물에서 주관적인 부작용(특히, 중추신경계) 검색의 문제점 호르몬 분비와 관련한 circadian rhythm의 차이 전임상실험의 투여용량 문제(독성실험에서 고용량 투여에 따른 non-linear kinetics) 면역독성(skin rash 또는 hemolytic anemia)의 종차이 또는 설명하기 힘든 ideosyncratic reaction 등 때문이며, 이중 가장 중요한 인자는 약물대사과정의 종에 따른 차이이다. 그렇다면, 현실적으로 전임상 시험 종료 후 임상 제1상 시험을 계획하는 단계에서 전임상 동물 자료를 어떻게 다루어야 하는가? 상기 논의한 내용과는 역설적으로 들릴 수 있으나, 일단 동물실험에서 나타난 독성에는 그 가능성에 대해 면밀히 검토해야 하며 특히, 유사 구조 또는 기전의 의약품이 존재 시는 기존의약품의 전임상 및 임상자료를 토대로 그 가 능성을 예측함이 중요하고, 독성을 인지할 수 있는 임상검사 또는 실험실 검사항목을 통 상의 일반적인 screening 항목에 포함시켜 주의 깊게 임상시험을 진행하여야 한다. 또는 약동학적 개념을 토대로 동물 자료로부터 인체에서의 약동학적 성상, 효과 및 독작용 예 측 용량을 추정해보는 것이 바람직하나 이는 약력학적 성상(receptor sensitivity)의 종차 등을 고려하여 아직도 불충분한 예측력을 보인다. 그러나 최근 전임상 단계에서 toxicokinetics 자료의 요구 등은 임상시험단계로의 외삽(extrapolation) 능력을 크게 향상 시키고 있다고 본다 신약 임상개발의 단 계 적 개념

18 1960년대 후반부터 임상시험 단계는 시판허가전 과정에서 3단계 임상시험의 형태로 진행 되었으며, 시판 후의 임상시험까지 포함하는 경우에는 4단계로 구분되었다 시판전 임상시 험은 윤리적 측면에서 우선 소수의 정상 건강인을 대상으로 안전성에 대한 정보를 주 목 적으로 하는 제1상 시험으로 시작하고 이후 환자를 대상으로 하는 시험이 이어지며 약물 의 인체에 대한 효과정보를 확립해가며 그 수를 점차 늘려 시행하게 된다. 즉 윤리적 측 면을 고려해가며 단계적으로 신약의 정보를 확립해가는 형태를 취하며, 각 상(phase)의 주목적과 일반적 대상피험자 수 등은 표 1.1과 같다 각 단계의 정의 1) 제1상, 임상약리상(Clinical Pharmacology) 제1상시험은 의약품 후보 물질의 전임상 동물실험에 의해 얻은 독성, 흡수, 대사, 배설 및 약리작용 데이터를 토대로 비교적 한정된(통상 20~80명)인원의 건강인에게 신약을 투여하고 그 약물의 체내동태(pharmacokinetics), 인체에서의 약리작용, 부작용 및 안 전하게 투여할 수 있는 투여량(내약량)의 폭 등을 결정과 가능한 경우 인체에서의 약 리효과를 탐색하는 것을 목적으로 하는 임상시험이다. 그러나 항암제등과 같이 cytotoxicitiy를 나타내는 의약품의 경우에는 환자를 대상으로 제1상 시험을 진행하여 최대 내약량 및 유효성의 가능성을 타진한다. 2) 제2상, 임상연구상(Clinical Investigation) 제2상은 신약의 유효성과 안전성을 증명하기 위한 잘 통제(controlled)된 디자인으로 시행하는 임상시험 단계로, 약리효과의 확인, 적정용량, 용법 결정을 위한 초기 pilot study와 후기의 중추적(pivotal) 시험 단계로 흔히 나눈다. 통상 면밀히 평가될 수 있 는 환자에 대해 한정된 인원수의 범위에서 행해지며 대상 환자 수는 100~200명에서 수백명이 되며 항생제와 같이 다양한 적응증을 갖는 약물의 경우에는 훨씬 많은 환자 수에서 진행되기도 한다. 3 ) 제3 상, 임상시험상( C lin ic al T ria ls) 제3상은 대상피험자를 확대한 통제(controlled) 또는 비통제(uncontrolled) 시험으로, 제 3상 시험은 신약의 유효성이 어느 정도까지는 확립된 후에 행해지며, 적응 대상질환에 대한 유효성의 추가 정보 또는 확고한 증거 수집을 위해 행해진다. 시험의 종류에 따 라 장기간 다기관연구(multicenter study)가 흔히 진행되며 대상 환자 수는 약물의 특 성에 따라 달라지고 일반적으로 1/1000의 확률로 나타나는 중요 부작용을 확인할 수 있는 수가 바람직하다. 4) 제4상, 시판후 안전성 조사 및 임상시험(Postmarketing Surveillance & Postmarketing Clinical Trials) 시판 허가 후 진행되는 제4상 임상시험은 크게 두 종류로 나누며, 하나는 약물의 유해 반응빈도에 대한 확실한 추가 정보를 얻기 위한 시판 후 안전성 조사(Postmarketing

19 표 1.1 신약 임상평가의 단계 개념 단계 피험자수 실시이유 주 목적 제 1 상(임상약리 상) 제 2 상(임상연구 상) 수백명 제 3 상(임상시험상) 제 4 상(시판후 안전성 조사 및 추가 임상 시험) 수백 수천명 안전성 및 약효 의 가 능성 검토 단기 유효성/안전성 검토 안전성 유효성확립 재확인 안전 용량 범위 확인 부작용 및 임상검사 변화 체내 약물 동태 검토 약효의 가능성 검토 전기 2상 : 약효 확인 작용시간, 유효용량 검 토 후기 2상 : 약효 입증 유효용량 확인/용량- 반응 양상 유효성/안전성의 균형 적 검토 충분한 환자에서 유효 성/안전성 확립 장기투여시 안전성 검 토 약물 상호작 용 및 특수 환자군 용량 정립 장기 투여시 희귀부작 용 검토 안전성 재확립 새로운 적응증 등 탐 색연구 Surveillance)와 1) 특수 약리작용 검색(약리기전 연구), 2) 약물사용이 이환율, 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한 장기간의 대규모 추적 연구, 3) 제3상에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구, 4) 시판전 임상시험에서 검토되지 못한 특수 환자군에 대한 임상시험, 5) 새로운 적응증 탐색 등의 시판 후 임상연구로 구분한다. 일반적으로 신약 의 시판허가 단계에서 통상 임상에서 다양한 환자를 적절히 치료할 수 있는 많은 정 보를 갖지는 못하며, 선진국의 경우에도 허가당국은 시판허가 시 향후 임상시험에 따 른 정보 수집을 요구하는 여러 형태의 조건 또는 추천사항을 명기한다 년대 중반 이후의 임상 평가 개념의 변화 1980년대에 들어서면서 신약의 임상평가의 개념은 신약을 허가 후 임상에서 사용할 때에 보다 다양한 특성을 갖는 환자에게 적정 약물요법을 시행하기 위해서 임상시험단계에서 보다 많은 정보를 필요로 한다는 측면에서 변화가 오기 시작하였다. 즉 80년대 이전에는

20 신약허가 전에 실제 임상에서 많이 쓰이는 노인, 신장 및 간 기능장애 환자에 대한 적정 용량의 평가가 미흡하였고, 병용약물 투여 시 문제가 될 가능성 검토와 인종에 따른 적정 용량의 검토가 충분치 않다는 지적이 크게 대두되었다 따라서 80년대 중반부터 통상의 제 1, 2, 3 상 임상시험과 같은 단계적 임상시험이 외에 그림 1.2와 같이 특수질환자 및 보충시험(임상 제 1c상)이 시판허가 전에 점차 의무화되기 시작하였으며 최근에는 소아 에 사용가능성이 큰 약물의 소아에 대한 임상시험과 임상부에서의 임상약리학적 정보취 득을 서구에서 의무화 하고 있다. 그림 1.2 신약임상평가 개발의 변 화 또 다른 측면의 임상시험과정의 변화는 기존의 임상시험에 따른 시판 허가가 제 1상에서 제 3상까지의 연구결과를 얻은 후에 이루어짐에 비해서, AIDS, 암 등과 같이 기존에 유 효치료법 또는 약물이 개발되어 있지 않은 경우, 이들 질환자를 위한 신약 개발에 있어서 는 제 2상 시험 완료 또는 제 3상 시험 중간단계에서 조건부 시판허가 승인을 함으로써 현재 그 질환을 앓고 있는 환자에게 신약이 빨리 이용될 수 있도록 하는 방안이다. 이러 한 신속(fast-tracking) 허가 시스템을 도입함으로써 유효한 약물의 개발 기간을 단축시 킨다는 것이다. fast-tracking에 해당하는 제도는 treatment IND등 여러 형태가 있다. 이 러한 시판허가의 방향은 일본과 최근 국내에서도 채택하고 있다 ICH(International Confere nc e o n H arm on iz at i on )에 따른 임상개발 단 계( 임상 시험 상)에 대한 개념의 변화 1992년부터 지속되고 있는 ICH process는 임상개발 단계에서 시행되는 임상시험을 기존 의 각상의 단계적 개념에서 임상시험의 형태에 따라 1)Human Pharmacology 2)Therapeutic Exploratory Trial 3)Therapeutic Confirmatory Trial 4)Therapeutic Use Trial 로 분류를 추천하고 있으며, 해외에서 개발된(주로 외국인을 대상으로 임상 평가가 진행된) 약물의 자료평가 및 추가시험의 요구에 관해서 ethnicity의 개념에 따른 가교시

21 험(bridging study)의 개념을 도입하였으며, 국내에서도 2001년부터 해외개발 의약품의 국내 시판허가를 위한 임상시험의 필요성 여부와 임상시험의 필요시 요구하는 임상시험 의 종류를 이러한 ICH의 가교시험( bridging study) 개념을 적용하고 있다 임상시험 과정의 윤 리 적 고 려 와 정부 차원 의 관 리 1960년대 이후 신약의 임상평가 방법 및 단계가 과학적 평가 전략으로의 변화와 더불어, 신약후보물질을 동물이 아닌 인간에서 안전성과 유효성을 확인해야한다는 측면에서 윤리 적인 측면이 문제되기 시작하였다. 임상시험에 있어 피험자의 권익보호차원에서 세계의사회는 1964년 Helsinki에서 임상연구 를 시행함에 있어서는 1) 피험자의 동의 취득 과 2) 전문가 위원회(윤리위원회 또는 임상 시험심사위원회(IRB))의 계획서의 검토의 중요성을 강조하였다. 또한, 이후 미국의 국회에는 인간을 대상으로 하는 임상연구의 윤리기본 강령을 제정키 위해 National Committee on Biomedical Research 라는 특별위원회를 조직하였고 이 위원회는 1978년 Belmont Report 라는 보고서에서 인간을 대상으로 하는 임상연구에서 가장 중요한 윤리적 고려사항은 1) 동의의 취득 2) 전문가 위원회의 계획서 검토 3) 임상 연구 참여의 사회적 균등한 배분임을 강조하게 되었다. 이와 같은 임상연구의 윤리적 변화는 1977년부터 1979년에 이르기까지 미국의 FDA로 하 여금 표 1.2와 같이 임상시험을 윤리적이며 신뢰성 높게 시행키 위한 가이드라인을 펴내 게 하였다. 표 1.2 미국 FDA의 임상시험 가이드라인 내 용 년 도 임상시험심사위원회(IRB)의 역할과 의무 피험자 동의의 취득 임상연구자의 의무 개발기업과 모니터의 의무 이후 FDA는 1981년 표 1.2와 같은 4개의 임상시험가이드라인을 통합하여 "임상시험관리 기준(GCP)'이라는 명칭으로 법제화 하여 신약의 모든 임상시험을 정부가(FDA)가 관리하 기에 이르렀으며 의약품 임상시험의 질적 보증을 위해 정부가 임상시험 내용을 실사 (Inspection)하고 있고, GCP에 적합한 임상시험 진행을 유도하기 위한 세부 가이드라인을

22 펴내고 있다. 이러한 임상시험의 윤리적 차원의 제도적 관리는 1980년대 말 유럽 각국에 서도 미국과 같이 GCP를 도입하기에 이르렀다. 일본의 경우 일찍이 1960년대 초부터 신약을 개발하기 시작하여 현재는 제약산업의 주요 종주국으로 자리를 굳히고 있다. 그러나 일본의 경우 신약의 임상평가과정에서의 윤리적 문제는 서구와 다른 문화적배경 등으로 특히 피험자 동의의 취득에는 많은 문제점을 안 고 왔으며, 일본은 1985년 피험자의 구두동의를 허용하는 GCP(안)을 공포하고 1990년에 이를 실시하였다. 그러나 전세계적으로 의약품개발과 관련한 사안에 대해 통일화하는 작 업인 ICH(International Conference on Harmonization)의 일환으로 ICH-GCP 가이드라인 이 발표된 이후 1997년 4월부터 일본은 ICH-GCP에 적합한 임상시험관리기준을 채택하 기에 이르렀다. 즉, 임상시험 과정에서 문서동의를 의무화하고 임상시험내용을 실사하며 관련 자료를 검토하는 일본 후생성의 체계 정비 작업이 진행되어 신약허가와 관련한 모 든 자료의 검토와 자문을 시행하는 새로운 기구(OPS)를 탄생시켜 미국 FDA의 CDER(Center for Drug Evaluation and Research)과 유사한 형태로 전환 하였다. 우리나라에서도 동양권에서는 비교적 일찍 임상시험의 윤리적 문제가 사회문제화 되기 시작했고 1987년 KGCP(안)을 공고했으나, 일본과 같이 동의취득의 어려움과 임상시험 여건의 미성숙 등으로 GCP시행을 미루어왔으나, 1995년 10월 문서동의를 의무화하는 KGCP를 시행했다. 이후 ICH-GCP 가이드라인 공포에 따라 2001년 1월부터 ICH-GCP에 상응 하는 개정 KGC P제도 를 정착시켰 다 국 내 신약개발 임상평 가 현 황 과 문 제점 국 내 신약개발의 여 건 의 변 화 국내에서는 80년대 후반부터 신약개발투자 만이 의약산업의 선진 예속화에서 벗어날 수 있다는 기업 및 사회적 신념으로 국가지원이 시작되었고, 90년대 들어오면서 관련여건의 많은 변화가 시작되었다. 기업 연구소와 대학의 관련 연구자 등의 신약창출 연구 인력구 조의 개선이 되었고, 전임상과정의 선진기술 획득의 여건도 최근 들어 화학연구소, KFDA의 독성연구소와 주요 기업연구소를 주축으로 급성장하여 과거의 여건보다는 현저 히 개선되고 시험자료의 신뢰성이 매우 높아졌다. 신약의 허가와 개발과정을 관리하는 정부차원에서도 GLP 제도의 개선과 1995년 10월 GCP 제도의 도입 등으로 신약개발 과정의 선진 외국 형태로의 전환이 시도하고 있고, 궁극적으로 가장 중요한 임상평가 단계의 기술적 측면과 국내 임상시험 진행 여건의 개 선도 주요 대학병원에 IRB운영의 보편화 및 개선과 많은 제약기업내에 메디칼부서의 신 설과 메디칼 디렉터의 영입 및 제약의학회의 탄생 등 외국에 비해 많은 부분에서 단기적 인 변화를 가져왔다

23 국내 신약개발 과정의 병목현 상을 야기할 수 있을 것으로 걱 정되고 있었던 초 기 임상시 험 과정의 국내 여건의 변화(서울대병원등의 임상시험센터의 설립 등)는 국내 신약개발 의 우려를 그나마 불식시킬 수 있었던 것으로 본다. 그러나 최근의 국내 신약개발 여건의 개선을 이제는 신약 창출의 과정에서부터 임상 제 3 상까지를 자력으로 일구어나갈 수 있는 정도가 된 것 뿐이며 이러한 기본 여건을 여하히 성숙시키는가가 중요하리라 생각 한다 국 내 신약 임상평 가 진 행 현 황 80년대 후반부터 신약 창출과제에 대한 국가지원책에 힘입어 신약후보 물질이 개발단계 의 전임상평가에 진입하기 시작하였으며 국내 개발 화학물질 신약으로 임상에 최초 진입 한 것은 '93년의 선경인더스티리의 항암제 SK12053R 이었고, 이어 동아제약의 DA-125, 유한양행의 간장보호제인 YH-439가 임상개발단계에 진입하였다. 표 1.3 국내개발 신약 리스트 구 분 제품명 회사명 적응증 허가일 선플라 SK 케미칼 위암치료제 밀리칸 동화약품공업 간암치료제 합성 Bio 신약 신약 큐록신 중외제약 퀴놀론계 항생제 (한국) 팩티브 LG생명과학 퀴놀론계 항생제 (미국) 캄토벨 종근당 난소암, 소세포폐암 EGF 대웅제약 당뇨성 족부궤양 콘드론 셀론텍 연골결손치료제 천연물 신약 조인스 SK 케미칼 관절염치료제 스티렌 동아제약 급성/만성위염 현재 국내 자력 개발의 약품은 1999년에 시판허가를 받은 것은 선플라(SK-2053R)이후 현재 9개 품목이 시판허가를 받았다(표 1.3). 근자의 국내 개발 신약은 표 1.4에서 보는 바와 같이 현재 약 50여개 후보의약품이 임상단계 또는 진입단계에 있으며, 일부 미국에 서 IND를 통하여 미국에서의 임상시험이 시도되고 있다. 최근 들어 국내 제약기업의 신 약개발 양상은 초기의 항균제, 항암제 등의 화학요법에 국한된 특성을 탈피하고 있으며 항궤양제 등 다양한 의약품을 개발하고 있으며, 국내 신약 개발연구의 국제화 가능성을 보이고 있다

24 표 1.4 국내 및 국외에서 임상진행 중인 국내 개발 신약(출처-신약개발연구조합) 국내 신약 개발 현황 ( 05년 1월 현재) 개발단계 품목수 기업수 계 제품 출 시 9 * 8 3상 8 * 8 2 상 임상 36개 기업 1상 개 품목 소 계 전임상 Discovery * 3개 품목은 출시 후, 조건부 임상3상시험 중 미국 FDA(IND, NDA) 현황( 05년 6월 현재) 제품명 약효명/용도 기업명 개발단계 팩티브 퀴놀론계 항생제 LG 생명과학 NDA 제품출시 서방출형 인간성장호르몬 저신장증 LG 생명과학 임상3상 B형간염치료제 B형간염 LG 생명과학 임상2상 DA-8159(자이데나) 발기부전 동아제약 임상2상 YKP 509 간질 SK 임상2상 YKP 10A 우울증 SK 임상2상 골다공증 치료제 골생성 촉진 녹십자 임상1상 국 내 신약 개발연 구 와 관 련 한 문 제점 전기한 바와 같이 약 15년 이상의 국내 신약 개발연구의 기간 산업화 노력은 투자 및 여 건에 비해 괄목할만한 성장을 보인 것은 사실이다. 그러나 최근의 전세계적인 제약산업의 변화 추세와 신약개발 관련 테크놀로지 및 규정의 세계적인 획일화(ICH : International Conference on Harmonization)를 볼 때 우리의 신약개발 노력은 또 하나의 큰 벽을 넘어 야 한다는 것을 명백히 인정해야 한다. 즉, 신약의 개발은 개발 신약의 시장이 국내에 국 한되어서는 그 부가가치가 매우 제한되는 것이며 국내에서 개발되는 신약이 해외에서 개 발되고 있는 신약 후보 물질들과의 경쟁력을 갖추어야하며, 국내에서 개발되는 신약을 해 외에서도 시판허가를 득할 수 있도록 해외 임상평가연구를 진행할 것이냐 등의 전략적 접근이 필요한 시기라 여겨진다. 즉, 다국적시장을 목표로 한 전략에서 국내개발 신약의 임상개발단계에서는 적어도 조기 임상시험에 따른 인체에 대한 자료를 확보한 다음에는

25 global company와의 전략적 개발 제휴도 필요할 것이다. 또 하나의 문제점은 신약(해외개발도입의약품 포함)의 국내임상평가과정에서 나타나는 문제점으로, 국내 제약 기업과 임상연구자들은 선진국에 비해 GCP개념에 적합한 임상시 험의 경험이 일천한 상황이어 식품의약청의 임상시험 실사과정에서도 아직 미흡한 문제 가 도출되고 있으며, 특히 문화적배경으로 피험자의 동의 취득 등에서 사회적 문제로 대 두되는 경우가 흔하다. 그러나 이러한 문제는 물론 동 서양의 문화적배경의 차이가 선진 국과 같은 형태로 단시일 내 전환되는 데는 어려움이 많아 이는 연구자들 뿐 아니라 모 든 사회 일원들의 공동노력이 필요한 부분이라 생각된다. 연구자들은 현 여건에서는 어렵 지만 임상시험 과정에서 피험자의 권익을 존중하는데 더 많은 시간의 할애와 노력을 경 주해야 함은 당연하며, 사회의 임상시험에 대한 시각 변화 또한 매우 중요한 사안이라 할 수 있다. 즉, 서구와 같이 임상시험이 과학적/윤리적 측면에서 진행된다는 긍정적 시각을 갖고, 신약의 개발이 사회에서 해당질환을 앓고 있는 많은 환자에게 보다 양질의 의약품 이 빨리 적용 될 수 있도록 하는 것이기 때문에 마땅히 공동의 노력(적극적인 사회일원 의 임상시험에 참여)을 경주해야함이 사회의 중요한 의무라는 사실을 명백히 인식하여야 할 것으로 본다. 마지막으로 국내의 독자적 신약 임상개발 뿐만 아니라 해외에서 개발된 신약의 국내 도 입 가교 임상시험 등과 관련하여 신약의 시판허가과정까지 국내의 현실적 문제가 있다. 현재 국내의 임상개발(시험)과정은 식품의약품안전청(독성연구소포함)과 중앙 약사심의위 원회가 개발과정에서 얻는 임상자료의 평가와 다음단계의 임상계획서를 검토 승인하는 철저한 관 지도적인 형태의 관리가 이루어지고 있다. 국내의 짧은 신약개발 역사 때문도 있겠으나, 정부 부서에 신약 임상계획서, 결과보고서를 효율적으로 검토하고 기업의 임상 연구를 주도할 전문가가 매우 부족한 현실이다. 따라서 국내에서도 식품의약품안전청의 신약검토/허가와 관련되는 일련의 과정들에 대한 제도적 보안과 부처에 전문가 양성/영 입으로 전문성을 조속히 확보하는 것이 선진국 형태의 전문화에 중요하리라 본다. 또한 관련자료 검토과정 등에서도 관/산/학의 수평적 토론과정으로 국내 신약임상을 효율화하 는 열린 행정과 체계를 갖추는 일 또한 시급한 과제라 본다 국 내 신약 임상개발 여 건 개선 을 위 한 노 력 최근(2002년도) 과학기술부에서는 국가과학기술 및 국가기반산업의 종합발전을 위한 청 사진을 그리기 위한 대대적인 작업이 진행되었다. 즉 21세기에 한국과학기술의 국제적 경 쟁력을 제고하기위해서 전 과학기술분야의 국내기술현황 및 능력을 분석하고 이들을 국 제경쟁력을 갖추기 위해 핵심기술의 도출과 이의 발전방향을 국가적 차원에서 과학기술 종합 청사진 작업(국가 기술지도)을 진행 되었다.이 과정에서 BT분야의 경쟁력을 갖추기 위해서 임상시험기술 의 국내 기술 진작은 필수불가결한 핵심기술로 인식되었고 임상시 험 핵심기술에 대한 국내현황과 발전 방향 로드맵 작업이 진행되었다. 또한 과학기술부는 일단계 작업으로 National Research Lab으로서 임상시험핵심기술을 발전시킬 3개 소부문

26 의 임상시험기술을 2003년 전반기에 선정하고 이를 지원을 진행하고 있다. 또한 보건복지부는 국내 신약 임상개발 여건에서 볼 때 국내 임상시험 인프라 구축 및 수준 향상이 매우 중요하며 관련 BT산업의 국가 기간산업으로 성장에도 마찬가지임을 인식하고, 2004년 12월부터 2008년까지 국내에 국제적 환경을 갖는 지역임상시험센터를 15개 설립함을 목표로 하는 임상인프라 지원 프로그램을 시작하였다. 이러한 임상시험의 인프라 지원은 국내 신약개발을 원활히 할 뿐 아니라, 신약개발이 ICH이후 글로벌화 됨 에 따라 해외 개발 신약의 임상시험을 국내에 유치를 활성화 하는 것이 새로운 의료 서 비스 산업으로써 21세기에서는 매우 중요한 전략산업임을 인식하였기 때문이다. 임상시험 인프라 구축의 일환으로 임상시험 관련 전문 인력의 체계적인 교육프로그램도 2006년부 터는 시작될 것으로 전망된다

27 제2 장 C RA( C l i n i c a l Re se a r c h Asso c i a t e ) 의 역할 학 습목 표 CRA의 정의와 역할을 이해하고 필요한 자질을 파악함으로써 임상시험 진행에서의 CRA 의 업무 내용을 이해할 수 있어야 한다. CRA 의 정의를 이해하고 설명할 수 있어야 한다. CRA 의 역할 및 필요한 자격요건을 이해하고 설명할 수 있어야한다. CRA 로서 가능한 미래의 직무 개발 형태를 이해하고 설명할 수 있어야 한다 C RA의 정의 및 역할 Clinical Research Associate(CRA 이하 CRA") 는 임상시험의 진행과 수행을 관리하는 자 로서 의뢰사에 따라 CRA, Clinical Research Scientist, Monitor, Clinical Monitor 등의 용어 로 사용되기도 하는데, CRA가 가장 널리 사용되는 용어이다. 식품의약품안전청 고시(제 호) 의약품임상시험관리기준(Korea Good Clinical Practice, 이하 KGCP")은 임상시험모니터요원(Monitor) 을 임상시험의 모니터링을 담당하기 위해 의뢰자가 지정한 자로 정의하고 있는데, 통상 CRA의 역할에는 모니터링을 비롯하여 임상시험의 계획부터 결과보고까지의 과정에 관련된 다양한 업무가 포함되어 있다. 우리보다 신약개발 및 임상시험 환경이 앞선 서구에서는 1970~80년대부터 CRA라는 직능 이 도입되었으며, 국내에서 CRA가 본격적인 전문 직능으로서 여겨지게 된 시기는 KGCP 가 도입된 90년대에 들어서라고 할 수 있다. 임상시험은 보통 실시기관에서 의사에 의해 실시되고, CRA는 의뢰사를 대신하여 임상시험 기간동안 피험자의 안전과 권리가 보호되면서 과학적인 자료가 생성될 수 있도록 전체적 으로 관리하는 일을 한다. CRA의 기본적인 업무내용을 임상시험의 진행단계별로 보면 표 2.1과 같다. 표 2.1에서 보 는 바와 같이 CRA들은 임상시험의 준비부터 종료까지, 사내의 관련부서(허가담당 부서, 마 케팅부서, 제조담당 부서 등), 식품의약품안전청, 병원의 자, 약사 그리고 행정담당 부서까 지 다양한 업무 파트너들과 함께 일을 하면서 기획자, 조정자, 관리자 그리고 때로는 코치 나 치어리더 의 역할까지도 하게 된다

28 시험준비 시험실 시 시험종 료 단계 단 계 단 계 표 2.1 CRA의 업무 영역 임상시험계획서 / 증례기록서 작성 및 검 토 피험자 동의서 작성 및 검토 시험자 자료집 개발 또는 배포 임상시험수탁 기관( C RO ) 선정 Central Lab 선정 IND 신청 서류 준비 GCP 나 관련 규정에서 요구하는 서류 준비 시험약물 준 비 시험자 선정 시험자 회의 주선 연구계약서 검토 시험기관과의 예산 및 지급조건 검토 시험 개시 방문 실시 모니터링 방문 실시 임상시험수탁기관(CRO) 업무 관리 시험 데이터 유지 및 관리 데이터 수정 및 검토 이상반응 모니터링 및 보고 기본 문서 검토 종료방문실시 시험종료 후 처리 시험종료 후 단계 시험보고서 작성 및 검토 시험파 일 보 관 NDA 신청 서류 작성 지원 2. 2 C RA 자 질 및 경 력 개발 임상시험이라는 업무의 특성상 대부분의 CRA는 자연과학 또는 보건관련 전공을 이수한 자 들이다. 전공별로는 약학, 간호학 전공자가 가장 많고, 동유럽이나 중국, 중동지역에는 의학 을 전공한 이들도 다수 있다. CRA는 임상시험의 진행 단계 별, 여러 사내/외의 관련자들과 업무를 진행해야 하므로, 대 인관계가 좋고, 꼼꼼하며 노트정리 및 원활한 화술이 필요하다. 또한 자신감과 유연성, 환경

29 변화에 대한 적응력과, 시간관리 및 어떠한 이슈나 목표에 대한 지속적인 관리 능력도 성공 적인 업무 수행을 위해 매우 중요하다. 이러한 역량을 가진 지원자를 선호하다 보니 영업사 원의 경력이 도움이 되는 경우도 있다. 임상시험 수행과 모니터링에 대한 모든 지식을 교육을 통해 얻는다 하더라도 이를 연구진 들에게 제대로 전달하지 못하고 협력을 얻지 못한다면 성공적인 임상시험을 수행하기 어렵 기 때문에 이와 같은 개인적 역량은 매우 중요한 요건이라고 볼 수 있다. CRA가 되기 위해서 특별한 전공을 이수해야 하거나 시험을 거쳐야 하는 것은 아니나 대 부분의 CRA들이 약학이나 간호학과 같은 보건의료 전공자이고 업무의 성격상 보건관련 학과가 다소 유리하다. 미국이나 유럽의 경우에는 국내와 마찬가지로 특별히 CRA 양성을 위한 학부 과정이 개 설 된 곳은 없으나, postgraduate 이나 master degree 과정을 통해 CRA 기본 교육을 제공하고 있으며, ACRP(Association of Clinical Research Professional) 나 DIA(Drug information Association) 와 같은 임상시험 전문가 협회 등에서도 CRA 대상의 교육 프 로그램을 제공하고 있어 CRA들의 경력 개발을 위해 비교적 다양한 교육 프로그램을 제 공하고 있다. 대부분의 제약회사에는 경력에 따라 CRA직을 대체로 두 세 단계로 구분하고 있는데, 이 분야의 전문성은 시간이 지날수록 개발이 되기 때문에, 숙련된 CRA는 제약회사에게는 귀중한 자산이다. 초보 CRA와 경력 CRA의 업무내용을 비교한 표를 참고로 첨부한다(부 록 1). CRA로서 경력 개발을 위해 사내외의 임상시험관련 교육 및 역량개발을 위한 교육 등에 열의를 보이고, 동료 CRA 그룹이나 임상시험 관련 단체 내에서의 네트워킹을 최대한 활 용하여 최근의 임상시험 경향을 파악하도록 한다. CRA로서 충분한 경험을 쌓은 이들은 Project leader나 임상시험 관리자(Clinical Research Manager), 점검담당자(Auditor) 나 Clinical Operation Manager과 같은 관리자 로서 그 업무 영역을 확대해 나가고 있으며 다국적 회사의 경우에는 본사의 연구개발부 서로 이동하여 활동 무대를 넓혀 나가고 있다 미 래 전 망 어떤 이들은 eclinical Trial 의 발전에 따라, CRA의 업무영역에 컴퓨터 관련 업무가 포 함되면서 그 역할이 다소 변화할 것으로 전망하기도 한다. 시간이 흐름에 따라 환경적 변

30 화는 일어나기 마련이므로 다가올 변화에 대비해야 할 것이다. 최근 미국이나 유럽에서는 CRA 인증제가 늘어나고 있는 추세이다. ACRP 와 Society of Clinical Research(SoCRA)와 같은 단체에서 인증 프로그램을 제공하고 있는데, 이를 위 해서는 일정 경력이 필요하며 해당 기관에서 주관하는 시험을 통과해야 한다. 비록, 회사 등에 채용 시 인증서가 필수사항은 아니나, 개인의 지식이나 능력에 어느 정도 신뢰감을 줄 수도 있다. 임상시험에서 CRA 역할의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않는다. CRA들은 임상시 험 과정의 최전방에서 여러 주요 역할을 수행한다. 보통 임상시험이 실패한 경우는 연구 진의 잘못 보다는 허술한 계획 및 시험디자인, 부적절한 시험자 선정, 교육 부족 등에 기 인하는 경우가 많다. CRA들이 항상 시험디자인 계획 과정에는 참여하는 것은 아니나 그 밖의 모든 과정은 언제나 그들의 관리 하에 진행되기 때문에, 성공적인 임상시험 수행 에 지대한 기여를 한다고 할 수 있다. 현재 판매되고 있는 약물의 일평균 매출액을 고려하면 신약허가가 하루 지연될 경우 백 만불 이상의 손해를 본다고 한다. 이점을 고려할 때, CRA들의 임상시험 관리 능력이 신 약개발과정에 얼마나 중요한 지 알 수 있을 것이다. 요 점 정리 CRA 는 의뢰사를 대신하여 임상시험의 진행과 수행을 관리하는 자임. 대인관계, 의사소통 기술, 자신감, 유연성, 환경변화에 대한 적응력과, 시간관리 및 어 떠한 이슈나 목표에 대한 지속적인 관리 능력이 필요함. Project leader 나 임상시험 관리자(Clinical Research Manager), 점검담당자(Auditor) 나 Clinical Operation Manager 과 같은 관리자로서 그 업무 영역을 이어나감 참 고 문 헌 1. The CRA's Guide to Monitoring Clinical Research, Centerwatch, Karen E. Woodlin, Ph.d. & John C. Schneider 2. Clinical Research Monitor HandBook - GCP Tools and Techniques, De bora h Ro se nb au rn, F red S mi th 부 록 1. 경력별 CRA 업무내용

31 부 록 1. 경 력 별 C RA 업 무 내 용 CRA의 경력별 업무내용은 회사에 따라 다를 수 있다. J u n i o r C RA S e n i o r C RA 시험자 선 정 대개 시험자 선정 과정에 참여 하지 못하고, 회사에서 선정한 시험자/CRO 와 일을 하게 됨 시험 IRB에 제출해야 할 서류제작 및 지원 시험개시를 위한 기본 서류 준비 시험개시를 위한 물품 준비 개시방 문 실 시 정기 모니터링 방문 실시 - 계획서 준수 여부 확인 - 증례보고서/근거문서 검토 - 연구진들의 문의사항 해결 - 시험약물의 재고, 관리 상황 확인 - IRB 관련 업무 처리 동의현황 확인 완결된 증례보고서 수거 및 보고서 작성 시험진행 현황 관리 담당 시험에 적합한 시험자나 CRO 선정 절차를 수행하거나 참여 준 비 시험 진 행 중 시험 담당 기관의 잔여 증례보고서 확인, 수거 시험약 수량 확인 및 잔여 약물 반납 시험자 파일 확인 문서 보관 계획 확인 잔여 연구비 지급 시험결 과 발표 계 획 논 의 IRB 관련 보고 사항 점검 시험기관 등을 평가하기 위한 방문 수행 시험자와 연구비 등에 대해 설명하고 필요한 경우 조율 시험자 회의 계 획 및 주관 시험책임자 및 연구진들에게 시험디 자인, 시험계획서, 주요 일정 등 설명 IRB 승인을 위한 신청 절차 진행 계약절차 진행 개시방문 실시 정기 모니터링 방문 실시 - 계획서 준수 여부 확인 - 증례보고서/근거문서 검토 - 연구진들의 문의사항 해결 - 시험약물의 재고, 관리 상황 확인 - IRB 관련 업무 처리 동의현황 확인 완결된 증례보고서 수거 및 보고서 작성 시험진행 현황 관리 프로젝트 관리자 역할 수행 전체 프로젝트 예산 대비 경비 관리 종 료 담당 기관의 잔여 증례보고서 확인, 수거 시험약 수량 확인 및 잔여 약물 반납 시험자 파 일 확 인 문서 보관 계획 확인 잔여 연구비 지급 시험결과 발표 계획 논의 IRB 관련 보고 사항 점검

32 제3 장 I C H GC P, KGC P의 배경 및 기타 관 련 규정 학 습목 표 임상시험에 필요한 해당 규정을 이해함으로써 임상시험을 규정에 따라 실시할 수 있어야 한다. 임상시험과 관련된 규정들이 생기게 된 역사적 배경을 이해하고 설명할 수 있 어야 한다. 임상시험관리기준(GCP)의 배경을 설명할 수 있어야 한다. 임상시험에 참여하는 피험자를 보호하기 위한 수단이 무엇인지 알아야 한다 서 론 의약품 임상시험 관리기준(GCP: Good Clinical Practice)은 임상시험의 실시를 위해 따라야 할 지침이다. GCP는 인간 피험자가 참여하는 임상시험을 디자인하고 수행하며 기록하고 보고하는데 있어 윤리적이고 과학적으로 수행되도록 국제적 기준으로 정한 기준이다. 따라 서 이 기준을 준수하여야만 피험자의 권리와 안전 및 복지의 보호, 헬싱키 선언에 기초한 원칙과의 일관성 그리고 임상시험 결과 자료가 공식적으로 신뢰받게 된다 1). GCP는 ICH-GCP 지침, 각 국가의 규정, 윤리적 규범 그리고 공식적인 지침서를 바탕으로 한다. GCP는 세계적으로 인간 피험자에 대한 대우와 시험 데이터 및 결과의 신뢰도에 대한 관심에 따라 서서히 발전해 왔다. 임상시험의 결과 자료에 대한 관심은 임상시험에서 피험 자의 보호에 대한 필요성을 넘어서 의약품을 사용하게 되는 모든 환자들을 보호하는데 더 큰 목적을 두고 있다. GCP를 준수하지 않았을 경우, 신약을 개발하는 제약회사에 영향을 주는 것 외에도 심각한 결과가 나타나게 되며, 의뢰자, 연구자와 시험기관은 법적 처벌을 받을 수 있다. 임상시험 관련 규정들이 왜 이렇게 발전하였는가에 대한 이해는 임상시험의 모니터링을 담 당하는 CRA에게 꼭 필요한 사항이다. 몇 년 전 미국에서 몇몇 큰 임상시험심사위원회 (IRB)가 실태조사에서 발견된 심각한 문제들과 결함 때문에 미국 식약청(US FDA)과 임상 연구안전국(Office for Human Research Protection, OHRP)에 의해 임상시험 활동을 제한 받았고. 이로 인해 해당 시험기관 중 몇 곳은 피험자 모집이 중지되거나 완전히 종결되었 다. 또한 의뢰자인 회사는 NDA(new drug application)를 뒤받침 해 줄 자료에 문제가 생기 1) 인간의 사용을 목적으로 하는 의약품 허가에 필요한 기술적인 요구사항의 합의를 위한 국제회의(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 지침에 따름(1997년 5월 9일 연방 등기관에서 출판)

33 게 되어 손해를 입게 되었다. 그리고 해당 시험기관들은 그들의 명성에 누를 입히게 되었 고, 임상시험으로 인한 수입이 적어지게 되는 손해를 입었다. 이러한 문제들로 인하여 해당 정부는 임상시험에 대한 감시를 증가시키게 되어, IRB 실태 조사 횟수가 증가하였으며 감 독을 잘 하기 위해 미국 보건복지부(U.S. Department of Health and Human Services, HHS)의 조직도 개편되었다. 또한 윤리적 관점과 새롭게 시도되는 연구기술을 사용한다는 점 때문에, 유전학적 연구에서 일어날 가능성이 있는 문제들에 대한 관심도 증가하고 있다. 이런 추세들을 볼 때 앞으로 보건당국에서는 임상시험에 대한 규정을 좀더 강화할 것으로 예측된다. 임상시험에 참여하는 CRA는 이러한 환경과 변화를 인지하고 있어야 하고, 시험 기관과의 임상시험 방법에 대한 적절한 준비를 해야 한다 임상시험 관 련 규정의 발전 과 피 험자 보 호 에 관 한 중 대 사 건 사건 없이 규정이 만들어지면 좋지만, 현실은 사건이 벌어진 후 또는 어떤 위해가 있는 경 우에 규정을 정비하는 순서로 되는 경우가 흔하다. 임상시험 관련 규정도 예외는 아니었다. 이러한 과정을 밟았던 미국의 예를 살펴보면 다음과 같다 년 : 의 약품 수 입 법 ( D r u g I m p o r t a t i o n Ac t ) 약품과 관련한 첫 번째 규제는 1848년에 생겼는데, 이때 미 의회는 세관이 해외로부터 불량 의약품을 수입하는 것을 금지하도록 하는 법을 제정하였다. 그 후 관련법이 제정되는데 50 년이 소요되었다 년 : 화 학 국 ( B u r e a u o f C he m i st r y ) 1862년 링컨 대통령은 화학자인 Charles M. Wetherill 박사를 농업부에 임명하였다. 이것이 화학국의 시작이며, 1927년에 식품의약품살충제청(the Food, Drug and Insecticide Adminstration)으로 되었고, 그 후 1930년 미국 식약청(Food and Drug Administration, FDA)으로 이름이 바뀌었다 년 : 식 품 의 약품 법 ( F o o d a n d D r u g s Ac t ) 1906년 식품 의약품 법에 루즈벨트 대통령이 서명을 할 때 까지, 의약품을 규제하는 포괄적 인 법이 없었다. 그 이전에는 표준 의약 치료로는 변을 잘 통하게 하는 하거나 피를 나게 하 는 등의 방법 만 있었다. 시장에도 아편이나 코카인 같은 효과가 있는 약은 극소수였다. 모 든 의약품의 광고와 판매는 자유로웠으며 처방전 없이도 손쉽게 구할 수 있었다. 그때 Wiley 박사가 등장하였다. Harvey W. Wiley 박사는 화학자로서 1883년부터 1912년 까지 농업부(Department of Agriculture) 장관을 역임했다. 그는 식품 및 의약품의 불량품에 대 해 관심이 많았으며 식품 방부제를 조사하는 계획을 추진했다. 1902년, Wiley 박사는 해로운 방부제나 색소가 함유되어 있다고 생각되는 식품 테스트를

34 위해 자발적으로 참여한 젊은 미혼 남성으로 구성된 독약 구조대(poison squad)"를 조직하 였다. 구조대원은 같이 점심을 먹고 Wiley 박사가 테스트를 원하는 다양한 첨가물을 시험 해 보았다. 첨가물이 일으키는 해로움의 정도는 시식 후 어떻게 아팠는가로 판단하였다. 5 년 동안의 실험을 통해 많은 방부제가 건강에 해롭다는 것이 최종적으로 증명되었다. Wiley 박사의 연구 때문에 미 의회는 1906년 각 주간에 불량이나 부정표시 식품, 음료 그리 고 의약품의 수송을 금지하는 순정식품의약품법(Pure Food and Drug Act)을 통과시켰다. 제품을 생산하는 것은 제한하지 않았으나 주 경계선을 넘어갈 수 없게 하여 널리 판매될 가 능성은 감소시켰다 년 : 식 품 의 약품 화 장품 법 ( F o o d, D r u g a n d C o sm e t i c Ac t ) 다음으로 중대한 사건은 설파닐아미드(Sulfanilamide) 엘릭서의 사용이었다. 설파닐아미드 는 감염 치료에 사용되는 상당히 큰 정제였다. 제조업자는 소아에게도 사용하고 싶었으나 어린이가 삼키기에는 정제의 크기가 너무 컸다. 그래서 제조사는 부동액의 주요 성분인 디 에칠렌 글리콜(Diethylene glycol)을 용매로 이용하여 엘릭서를 만들었으며, 그 엘릭서는 맛 은 그런대로 괜찮았으나 불행히도 독성이 강하여 시판 후 100명 이상의 사람이 사망하였으 며, 그 중 대다수는 어린이였다. 미국 FDA는 안전에 관한 규정이 없었기 때문에, 안전상의 이유로 이 의약품의 판매를 금지시킬 권력이 없었다. 그러나 부정 표시로 금지시킬 수 있었 다. 엘릭서제는 알콜을 함유하고 있어야 하는데 설파닐아미드 엘릭서는 알콜을 함유하고 있 지 않았다. 이것 때문에 FDA는 이 의약품의 판매를 중지할 수 있었다. 이와 같은 비극 후 미 의회는 1938년 식품의약품화장품법(Food, Drug and Cosmetic Act) 을 통과시켰고, 최초로 안전성을 위해 신약(new drug) 에 대한 판매 전 승인이 요구되었 다. 이 법에는 안전에 대한 정의가 없었다. 그러나 보편적인 합의는 이득이 위험보다 중요 시 되어야 한다는 것이다. 또한 이 법은 FDA에 의한 실질적인 사전 승인이 필요하지 않았 고, NDA(New Drug Application)가 제출된 후 60일 이내에 FDA가 이의를 제기하지 않으 면 제조업자는 자동적으로 판매를 시작할 수 있었다. 그리고 유효성에 대한 입증도 요구되 지 않았다 년 : 뉘 른 베 르 그 강 령 ( N u r e m b e r g C o d e ) 나치 지도자들에 대한 뉘른베르그 재판 이후, 추가적인 재판이 계속적으로 열렸다. 나치 의사들에 대한 재판 으로 널리 알려진 재판은 1946년 12월 9일부터 1947년 7월 19일 까지 열렸다. 20명의 의사를 포함한 23명의 피고인들(모두 나치당의 일원임)은 살인, 고문 그리 고 그 외 의료인으로서의 잔학 행위로 기소되었다. 최종 판결은 1947년 7월 19일에 있었으 며 23명의 피고인 중 15명이 유죄로 판결되었는데, 7명에게는 사형이 선고되었다. 의장인 4 명의 미국 재판관은 인체 실험을 실시하는데 있어 윤리적 행동에 대한 기본 원칙에 대해 10 가지 강령을 발표하였다. 이것이 뉘른베르그 강령이다. 비록 이 강령은 비치료적 실험(어떤 상태에 대한 치료를 목적으로 하지 않는 실험)에서 인간에 대한 윤리적 대우에 초점을 맞췄 으나 그 요소들은 오늘날 지침과 규정의 근본이념을 형성하게 되었다

35 강압 없이 자발적으로 동의서를 받아야 한다. 연구는 유용성과 필요성을 가지고 있어야 한다. 인체 실험은 사전에 동물 실험을 기초로 해야 한다. 신체적 정신적으로 고통이 없어야 한다. 실험의 결과로 사망이나 불구가 초래되어서는 안된다. 감수해야 하는 위험의 정도가 해결하려는 문제의 인도주의적 중요성보다 커서는 안 된다. 피험자는 가능성이 희박한 손상에서도 보호되어야 한다. 자질을 갖춘 과학자만이 의학 연구를 수행해야 한다. 피험자는 언제든지 자유롭게 실험을 종료할 수 있다. 실험을 주관하는 과학자는 어떤 단계든지 실험을 종료할 준비가 되어 있어야 한다 년 : 케 파 우 버 - 해 리 스 수 정안 ( Ke f a u v e r - H a r r i s Am e n d m e n t s( D r u g Am e n - d m e n t s o f ) ) 1950년대 후반, 탈리도마이드(thalidomide)가 유럽 전역과 미국의 몇 곳에서 시험 중이었다. 이것은 수면제로서 실험군에는 임산부도 있었다. 불행히도 이 약은 임신 초기 삼개월 동안 에 복용할 경우 태아에게 심각한 부작용을 야기했다. 태어난 대다수의 어린이들은 사지가 짧아져 팔이 지느러미처럼 보이는 해표지증(phocomelia)으로 고통을 받았다. 탈리도마이드 비극으로, 의약품의 더 강력한 규제에 대한 대중의 지지 덕분에 케파우버-해리스 수정안이 통과되었으며 이것은 현재의 IND(Investigational New Drug) 신청 규정의 기초가 되었다. 최초로 의약품에 대해 안전성 뿐 아니라 유효성에 대한 입증이 요구되었다. 또한 처음으로 단지 검토와 60일간 기다린 후 실시하는 것이 아닌 실질적인 사전 FDA 승인이 요구되었다. 게다가 이상반응에 대한 의무적인 보고와 고지를 통해 위험성에 대한 발표를 요구하였다 년 : 헬 싱 키 선 언 ( D e c l a r a t i o n o f H e l si n k i ) 세계보건기구(World Health Organization)는 10년 이상 동안 헬싱키 선언으로 알려진 윤리 적 원칙에 대한 선언을 준비하였다. 이 선언문은 치료적 과 비치료적 연구에 대한 원칙 을 정의하였다. 뉘른베르그 강령은 비치료적 연구에서의 동의서에 대한 요구사항만을 언급 하였으나, 헬싱키 선언은 치료적과 비치료적 연구 모두에서 법적 보호자가 피험자 모집에 대해 승낙할 수 있도록 하였고 서면 동의서를 받도록 권고하였다. 그리고 헬싱키 선언은 IRB가 임상시험 계획서를 검토하고 사전 승인하도록 요구하였다. 본 선언문은 설명 (Clarification) 부분을 포함하여 여러 차례 개정되었다 년 : 벨 몬 트 보 고 서 ( T he B e l m o n t Re p o r t ) 1974년 미 의회에서 통과된 국가연구법(National Research Act)은 생명의료와 행동 연구의 인간 피험자 보호를 위한 국가위원회(National Commission for the Protection of Human Subjects of Biomedical and Behavioral Research)를 설립하였다. 이 위원회는 인간피험자 보호를 위한 윤리적 원칙과 지침(Ethical Principles and Guidelines for the Protection of

36 Human subject of Research)이라는 제목의 문서를 작성하였다. 이것은 1979년 출판 시 벨 몬트 보고서로 알려졌다. 벨몬트 보고서의 세가지 기본 원칙은 인간 존중, 이익 그리고 정 의이다. 1. 인간 존중은 어린이, 임산부, 정신적으로 무능력한 어른 그리고 죄수와 같은 취약한 환경에 있는 피험자에 대한 보호수단 뿐 아니라 동의서 획득 과정에서 이루어 져야 한다. 그 외 인간 존중에 대한 중요한 관점은 사생활 보호와 비밀유지이다. 2. 이익은 해를 입히지 말 것과 가능한 이익을 극대화하고 해는 극소화 할 것이라는 두 개의 기본적인 특성을 가지고 있다. 이익은 좋은 연구 디자인의 사용과 유능한 시험 자 그리고 적절한 위험/이득 비율을 통해서 이루어진다. 3. 정의는 공정성을 의미하며, 연구와 관련이 없는 요건에 기초하여 부당하게 피험자를 선정하거나 제외한 그룹이 없도록 피험자를 공정하게 선정하는 것을 말한다. 이것은 적절한 선정/제외 기준이 있어야 하며 피험자 모집에 공정한 체계가 있어야 함을 뜻 한다. 벨몬트 보고서는 인간 피험자에 대한 윤리적 보호의 기초가 되었다 년 : I N D 정정 규정( I N D Re w r i t e Re g u l a t i o n ) 인간 피험자에 대한 더 강한 보호의 필요성을 설명하고 있는 세가지 극단적인 남용의 사례 이후 추가적인 규정이 제정되었다 터스키지 매독 연구(Tuskegee Syphilis Study) 년에 시작하여 40년 이상 지속된 이 연구에는 매독을 앓고 있는 수백 명의 흑인 남성이 참여하였다. 그들은 연구의 목적에 대해 알지 못했으며 정부소속 의사들이 나쁜 피(bad blood)"에 대해 연구하는 것으로 알았다. 페니실린이 사용가능해지고 매독에 효과가 있음이 알려진 후에도(1943) 이 연구에 참여한 남성에게 페니실린을 투여하지 않았다. 1973년에서 야 연구가 중지되었으며 필요에 따라 치료를 실시했다. 1997년 클린턴 대통령은 연구에 참 여한 피험자와 가족에게 공식적으로 사과를 하였다 유대인 만성질환병원 연구(Jewish Chronic Disease Hospital Study) 년 이 병원의 의사들은 인간의 이식 거부에 대한 특성 연구에 관심을 가졌다. 연구의 수행을 위해 이들은 동의 없이 다양한 만성쇠약질환에 걸린 가난한 노인 환자들에게 살아 있는 암세포를 주사하였다. 의사들은 세포들이 어쨌든 거부될 것으로 생각하였고 피험자들 을 놀라게 하고 싶지 않았기 때문에 피험자들에게 살아있는 암세포에 관해 설명하지 않았 다 Acres of Skin 3 Allen M. Hornblum은 이 책에서 필라델피아의 Holmesburg 감옥에서 일어난 몇 가지 연구

37 의 악용에 대해 밝혔다. 이곳에서 피험자들은 수많은 화학물질의 피부 반응에 대한 광범위 하고 고통스러운 연구에 참여하였다. 연구에 참여하는 죄수에게는 $100가 지급되었는데 감 옥에서의 일당이 10센트인 것에 비교하면 의심할 여지없이 연구 참여가 자발적이라고 할 수 없다. 이 연구는 1950년 중반부터 1970년 중반까지 실시되었다. 1987년 IND 정정 규정에는 세 가지 주된 목적이 있다. 그것은 임상연구에서 피험자의 안전 을 보호하고, 판매 허가를 위한 임상시험 디자인의 타당성을 확보하며 FDA의 승인 결정에 기초가 되는 결과 자료의 질과 완전성 그리고 유효성을 보증하는 것이다. 이 규정에 의해 환자와 피험자의 안전성이 보호될 뿐 아니라, 임상연구계획서에서 상대적으로 짧고 기본적 으로 서술되었던 통계 분석 부분이 완전하고 자세한 계획으로 확대되었다. 최초로 FDA는 적절한 임상시험 디자인 및 엄격한 실태조사의 기본이 되는 결과 자료 생성의 보증에서 실 질적인 파트너가 되었다 년 : 생 명 을 위 협 하 는 질 병 에 대 한 N D A 신속 승 인 절 차 AIDS 재앙이 주된 원인이 되어 1988년 미 의회는 NDA 신속 규정을 제정하였다. 이 규정 의 목적은 생명을 위협하는 질병이나 심각한 질환(특히 만족할 만한 대체 치료법이 없는 경 우)의 치료를 위해 신약의 개발, 평가 그리고 판매의 과정을 신속하게 처리하는 과정을 확 립하는 것이다. 이 규정에서는 비임상시험과 임상시험의 디자인을 검토하고 동의하기 위해 개발 초기에 FDA와 협의를 하도록 했다. 또한 임상개발과정과 검토 기간 동안 환자에게 시 판전에 시험약이 제공될 수 있도록 치료적 임상시험계획서를 제공했다(이 연구는 연장 참 여 시험(expanded access trial) 또는 지정된 환자 시험(named patient trial)으로 불린다). 이런 질병은 다른 가능한 치료법이 없고 환자들이 질병으로 죽음에 이를 수 있기 때문에 위 험 대 이득의 평가가 다른 임상 시험약에 비해 더 관대하다. FDA와의 협의를 통해 회사는 2상과 3상 시험을 한 단계로 합칠 수 있다. 그러나 이 경우 대게 phase IV인 시판 후 조사 (post marketing study)가 승인의 조건이 된다. 시판 후 조사가 요구되는 경우, 회사는 보통 2년에서 3년 내에 조사를 마쳐야 하며 결과를 제출하고 검토를 받은 후 승인을 얻어야 한 다. 그렇지 않으면 판매 허가가 취소될 수 있다 년 : 전 문 의 약품 허 가 신청 자 비 용 부 담 법 ( Pr e sc r i p t i o n D r u g U se r F e e Ac t, PD U F A) PDUFA가 실시되기 전 수년 간, FDA는 유럽에 비해 의약품의 검토와 승인에 더 많은 시간 이 걸렸기 때문에 비난을 받아왔다. 미 의회는 그 이유를 물었고 FDA는 더 빨리 일을 처리 하기에는 인력이 충분하지 않음을 설명하였다. 이에 미 의회는 전문의약품허가신청자 비용 부담법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA)을 1992년 제정하였다. 이 법에 의해 FDA는 인간을 대상으로 하는 의약품 신청을 검토할 더 많은 인력을 충원할 수 있었다. 충 원된 인력에 필요한 자금은 의약품과 생물학 제제를 개발한 회사가 부담한 비용에서 충당 하였다. 목적은 검토의 질을 떨어뜨리지 않고서 의약품 신청서를 검토하고 평가하는데 필요 한 시간을 감소하는 것이다. 제약업계는 기꺼이 비용을 부담했으며, 이 프로그램과 관련된

38 비용은 NDA 검토시간을 단축시켜왔다. 2002년 기준으로 NDA를 신청하는 의뢰자가 부담 하는 비용은 약$313,000이었다. 의뢰자는 또한 시판 중인 각각의 의약품 마다 설립 비용 (establishment fee) 약 $140,109(2002년)와 연간 비용(annual fee) 약 $21,630(2002년)을 지 불해야 한다. 이와 같은 비용은 실제로 NDA 승인 기간을 단축했을 때 날마다 단축되는 비 용의 가치가 약 $1,400,000(연간 $500,000,000의 매출을 올리는 의약품 기준 4 )인 것을 고려 하면 적은 것이다 년 : F D A 현 대 화 법 ( F D A M o d e r n i z a t i o n Ac t, F D AM A) PDUFA는 성공적이었다. 그러나 이것의 문제점은 비용 부담의 기간이 5년으로 한정되었다 는 점이다. 1997년 미 의회는 FDA 현대화법을 제정함으로써 PDUFA를 5년 더 연장하였다. 이법은 PDUFA를 5년 연장한 것 뿐 아니라 임상시험약에 대한 환자의 이용을 증가시켰으 며 환자가 이용 가능하도록 임상시험에 대한 결과자료 공개를 요구하였다. 또한 특정 상황 의 경우, 중추적 연구를 두개에서 한개만 실시하는 것을 허용함으로써 중요한 신약(치료법 이 없으며 이환율과 사망률이 높은 질병 치료에 사용되는 약)에 대한 검토를 신속하게 하였 다. FDAMA는 소아의 사용이 예상되는 경우, 특정 분류의 의약품에 대해 소아임상시험을 요구하였다. FDA 현대화법은 위에서 언급한 규정뿐 아니라 의료용 기구에 대한 검토를 신 속하게 하고 승인된 의약품과 의료용 기구의 광고 중 비승인된 내용을 규제하며 식품에 대 한 건강상의 보상요구를 조정하기 위한 규정을 포함하여,1938년부터 가장 광범위한 정부기 관의 개혁을 요구하였다 5. PDUFA는 2002년에 5년 연장이 재승인 되었다 GC P( Go o d C l i n i c a l Pr a c t i c e ) GCP는 FDA 규정과 지침, GCP에 대한 ICH 지침, 헬싱키 선언문이나 벨몬트 보고서와 같 은 윤리적 규범을 포함한다. 이것은 임상시험을 수행하는데 있어 총체적인 표준작업지침서 (standard operating procedures)로 인정받고 있으며 동의서 획득 절차, 데이터의 정확한 수 집, 점검기록 유지, 이상반응 보고 그리고 기록 유지를 포함하고 있다. 이 모든 항목은 본 책에서 다루고 있다. GCP의 준수는 피험자의 권리와 안전이 손상되지 않게 보호할 뿐 아니 라, 수집된 데이터의 무결성이 유지되도록 한다.CRA는 위에서 언급한 임상시험 관련 규정 들의 역사적 배경을 이해하여야 하고, 또한 임상시험과 관련된 규정에 대한 실제적인 지식 을 가지고 있어야 한다. CRA의 일이 임상시험을 모니터 하는 것이기 때문에, CRA는 반드 시 이 규정들에 대해 실제적이고 충분한 지식을 가지고 있어야 한다. 규정은 임상연구를 실 시할 때 보건당국이 실질적으로 무엇을 요구하는지를 알려준다. 여기에는 인간 피험자에 대 한 연구를 수행하는데 있어 의뢰자, 시험자 그리고 IRB의 의무를 포함되어 있다. 또한 GCP 의 목적은 임상시험에서 인간 피험자를 보호하는 것 뿐 아니라 판매가 가능해 졌을 때 일반 적인 사용자를 보호하는 것이다

39 3. 4 I C H - GC P CRA는 GCP에 대한 ICH 지침도 잘 알고 있어야 한다. 국내 GCP 규정도 ICH-GCP 규정에 근거하여 작성되었고, 다른 나라들의 GCP도 이 규정을 준수할 것을 요구하고 있다. ICH는 인간의 사용을 목적으로 하는 의약품 허가에 필요한 기술적인 요구사항의 합의를 위한 국 제회의(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)의 약자이다. ICH는 정부와 제약업계 대 표 모두의 의견에서 발전한 규격화된 규제를 구상할 수 있는 기회 제공을 위해 개최되었다. ICH에는 유럽 연합과 일본 그리고 미국, 세 개 지역이 참여하였다. ICH 지침은 의약품임 상시험관리기준(Good clinical Practice)"의 정의를 내리고 인간 피험자가 참여하는 임상시 험의 디자인, 수행, 기록 그리고 보고에 대한 단일화된 기준을 제공한다. GCP 준수는 인간 피험자의 권리, 복지 그리고 비밀보장을 보호하고 임상시험 자료가 신뢰할 수 있음을 보증 한다 6. 이 지침은 별첨 7에 수록되었다 F D A 지 침 과 정보 지 ( I n f o r m a t i o n S he e t s) 국내 규정이외에 미국의 FDA는 또한 임상시험 수행에 있어 유용한 다수의 지침과 정보지 를 발행하였는데, 여기에는 자세한 설명이 포함되어 있고, 중요한 항목에 대해서는 자주하 게 되는 질문과 답변이 첨가되어 있어 이해를 돕는데 유익하다. 비록 이러한 지침이 국내에 서 꼭 따라야 하는 것은 아니지만 국내 임상시험 지료가 미국 FDA에 제출되는 경우도 있 을 수 있으니 가능한 준수하는 것이 좋을 것 같다. FDA 웹사이트에는 각각의 지침이 연결 되어 있다. 특히 유용한 지침은 아래와 같다. IRB와 시험자에 대한 FDA 정보지 년 갱신(FDA Information Sheet for IRBs and Investigators update); F DA에서의 GC P - 규제되고 있 는 임상시험( Goo d C lin ic al Pra ct i ce in F D A- Regulated Clinical Trials); 안내: 임상시험에 대한 일반적인 고찰(Guidance: General Considerations for Clinical Trials); 'E8, 9, 10: CT Design 선택 임상 시험에 대한 모니터링(Monitoring of Clinical Investigations); cder/guidance/index.htm, Compliance"선택 후 Monitoring of Clinical Investigations"선택 위급한 연구에 대한 동의서 획득의 예외(Exception from Informed consent Requirements for Emergency Research); err_guide.htm 피험자 모집(Recruiting Study Subjects); 시험자에 대한 결격/제한/보증 목록(Disqualified/restricted/Assurance List of

40 Clinical Investigators); 또한 다수의 FDA Compliance Program Guidance Manuals(CPGMs) 역시 CRA에게 도움 이 될 것이다. 이것은 FDA가 임상시험 시험자, 의뢰자 또는 IRB에 대해 실태조사를 할 때 개인적으로 사용하는 안내서 로 이를 통해 FDA가 실태조사 동안 무엇을 주목하는지 정확 히 알 수 있다. 모든 안내서는 찾아볼 수 있으며, 중요 항목은 CPGM for Clinical Investigators, CPGM for Sponsors, Monitors and Contract Research Organizations, CPGM for IRBs이다. 결론으로, CRA가 시험 기관에서 임상시험 관련 일을 할 때 규정을 잘 지키도록 도와줄 유 용한 정보는 많다. CRA는 자신의 일을 할 때 이런 정보들을 이용해야 한다. 임상시험과 관계 되는 규정은 주로 인간 피험자와 임상시험 결과 자료를 악용한 결과로 인 해 생긴 것이다. 이러한 과정을 통해 임상시험 관련 규정들이 발전되었으며, 임상시험에 대 한 문제점들이 증가함에 따라 관련된 규정도 더 증가할 것이다. 이러한 규정의 근간에는 임 상시험에 참여하는 피험자의 안전과 복리를 위한 것이며, 이는 IRB와 동의서를 통해서 보 호 되고 있다. 정부는 피험자 보호가 적절히 이루어지고, 안전한 의약품이 상품화 되도록 노력하여야 한다. 또한 보건당국은 신약을 필요로 하는 환자들을 위해 신약을 사용가능하도 록 하는 과정을 신속하게 하여야 한다. 임상시험이 오늘날과 같이 규제되는 이유에 대한 역 사와 배경은 CRA로 일하는 사람은 잘 알고 있어야 할 사항이다. 요 점 정리 규정은 주로 인간 피험자와 임상시험 데이터 및 결론의 타당성에 대한 관심을 악용한 결과로 인해 생긴다. 인간 피험자 보호의 주요 수단은 IRB와 동의서이다. 헬싱키 선언과 벨몬트 보고서는 연구에서 인간 피험자 보호를 위한 중대한 문서이다. PDUFA와 FDAMA를 통해, FDA는 신약을 필요로 하는 환자들을 위해 신약을 사용가 능하도록 하는 과정을 신속하게 할 수 있었다. 임상시험에 대한 현재의 문제점과 착오들로 인해 규정은 증가할 것이다. GCP에 대한 ICH 지침은 임상 시험에서 반드시 따라야 한다. GCP는 임상시험의 디자인, 수행, 분석, 모니터링 그리고 보고에 대한 윤리적인 기준이 고 임상 기준이 다. CRA는 임상시험과 관련한 규정과 ICH 지침을 읽고 잘 이해하고 있어야 한다. 참 고 문 헌

41 1. Bad Blood-The Tuskegee Syphilis Experiment, James H. Jones, Free Press, Acres of Skin: Human Experiments at Holmesburg Prison-A True Story of Abuse and Exploitation in the Name of Medical Science, Allen M. Hornblum, Routledge, ICH guideline for Good Clinical Practice as Published in the Federal Register May 9,

42 제4장 임상시험심사 위 원 회( I RB ) 학 습목 표 IRB(임상시험심사위원회)에 해당되는 규정을 이해함으로써 IRB의 역할을 이해하 고 그 목적이 무엇인지 설명할 수 있어야 한다. 임상시험에서 IRB의 주된 목적이 무엇인지 설명할 수 있어야 한다. IRB의 종류를 구분하고 그 차이를 설명할 수 있어야 한다. 임상시험 실시 전에 IRB에서 승인하는 항목이 무엇인지 알아야 한다. IRB 구성에 대한 규정을 알고 있어야 한다. IRB의 지속심사가 무엇인지 알고 있어야 한다 서 론 임상시험을 실시 할 때는 인간 피험자의 안전이 최우선이다. 인간 피험자에 대한 두개의 중 요한 보호 수단은 임상시험심사위원회(Institutional Review Board, IRB)와 피험자 동의 절 차이다. 본 장에서는 IRB란 무엇이며, 목적은 무엇이고, 어떻게 활동하는지 알아보겠다. 규정에 따른 정의에 의하면, IRB란 인간 피험자가 참여하는 생물의학 연구에 대해 검토하 고 시작을 승인하고 주기적으로 확인하기 위해 시험기관이 공식적으로 지정한 심사위원회 나 단체를 말한다. 이와 같은 검토와 확인의 주요 목적은 피험자의 권리와 복지 보호를 보 증하기 위해서이다. 1 라고 되어 있다. 연구를 시작하도록 하기 위해서는 IRB가 승인을 해 야 함을 반드시 알고 있어야 한다. 미국에서 인간에게 실시되는 모든 연구는 IRB의 승인을 받아야만 하며(21 CFR Part 56에 IRB 관련 규정이 있다), 국내에서도 임상시험관리기준에 따라 임상시험 실시 전에 IRB의 승인을 받도록 되어 있다. 많은 회사들이 임상시험을 전세 계적으로 실시하기 때문에 CRA는 임상시험계획서의 윤리적 검토가 여러 나라에서 실시되 고 있음을 알고 있어야 한다. 유럽의 경우에는 독립윤리위원회(Independent Ethics Committee, IEC)라는 명칭을 사용하는데, 역할은 IRB와 같다. IEC는 독립적인 조직으로 IEC의 의무는 임상시험계획서와 동의서에 대해 검토하고 승인/찬성하는 의견을 제공함으 로써 시험에 참가한 인간 피험자의 권리, 안전 그리고 복지에 대한 보호를 보증하는 것이 다. IRB와 IEC은 한 가지 근본적인 목적을 가지고 있다. 이것은 연구에 있어 인간 피험자의 권리, 안전 그리고 복지를 보호하는 것이다. 일반적으로 IEC는 실제적인 승인 대신에 찬성 하는 의견을 준다. 두 조직의 용어에 대한 차이가 주요 차이점이다. 모든 실질적인 목표를 위해 IEC의 찬성 의견은 IRB의 승인과 같은 중요성을 가지고 있으며 구속력이 있다. 특히 신약의 시판허가를 목적으로 보건당국에 제출될 시험에 대해서는 세심한 검토가 이루어진 다. 우리나라도 IRB라는 명칭을 사용하므로 본 장에서는 IRB와 연구자와 IRB에 대한 규정

43 에 중점을 두어 설명될 것이다. 임상시험을 실시할 예정인 연구자는 IRB와 접촉하여 임상시험계획서와 동의서를 포함한 적절한 서류를 제출해야 하고 시작하기 전에 IRB의 공식적인 승인을 기다려야 한다(자세한 절차는 뒷부분에 있다). 승인에 관해 IRB와 의견을 교환하고 문의를 하는 것은 시험의 의뢰 자인 회사가 아니라 연구자의 의무이다(가끔 의뢰자가 연구자 대신 IRB에 서류를 제출하기 도 한다). 그러나 CRA는 의뢰자를 위해 시험자의 IRB 승인을 확인하게 된다 I RB 의 종 류 IRB의 종류는 시험기관에 속해 있는 것과 아닌 것 두 가지가 있다. 속해 있지 않은 IRB를 독립 IRB, 중앙 IRB 또는 국립 IRB라고 부르며, 특정 IRB 사용에 대한 시험기관의 정책에 제제를 받지 않는 어떠한 시험자라도 이용이 가능하다. 만약 연구자가 IRB를 가지고 있는 시험기관(병원이나 대학 등)에 소속되어 있고 그 시험기 관에서 임상시험이나 시험의 일부를 수행하고자 한다면 그 시험기관의 IRB를 항상 이용해 야만 한다. 만약 임상시험이 연구자의 개인적인 연구실에서 실시될 예정이며 시험기관에 전 혀 속해 있지 않다면 일반적으로 시험기관의 IRB를 이용할 필요는 없다. 그러나 몇 곳의 시 험기관에서는 연구가 시험기관 밖에서 실시되더라도 시험기관에 속한 사람은 누구나 시험 기관의 IRB를 이용하도록 하고 있다. 연구자가 한 곳 이상의 시험기관(예를 들면 두 곳의 병원 )에 서 임상시험을 실 시하고 자 한다 면 시험이 실시될 각 각의 시험기관 에서 I RB 의 승 인 을 받아야 한다. 시험기관에 속해 있지 않는 연구자, 시험기관에서 임상시험을 실시하지 않 는 연구자 또는 속해 있는 시험기관에 IRB가 없는 연구자는 누구나 특정 시험기관에 속해 있지 않은 독립 IRB의 이용이 가능하다. 독립 IRB는 주로 비 입원 환자를 대상으로 하는 다기관 시험에서 많이 이용된다. 의뢰자는 가능하다면 독립 IRB를 이용하는 것을 선호한다. 왜냐하면 일반적으로 검토하는 데 걸리는 기간(처리기간)이 더 짧기 때문이다. 예를 들면, 어떤 의과대학 부속병원 IRB에서는 임상시험계획서를 검토하는데 3~6개월이 걸리지만 대 부분의 독립 IRB에서는 검토기간이 한달 이내이다. 그러나 아직 국내에는 독립 IRB가 구성 되어 있지 않다. 때때로 IRB 검토를 받는 연구가 작은 규모(local)가 아니고 시험기관이나 연구자 또는 일반사회에 친숙한 것이 아니라면 의뢰자나 연구자는 연구 수행에 관한 의견 을 설명할 수도 있다. 이와 같은 견해를 완화하기 위하여, 독립 IRB는 연구에 대한 적절한 승인이나 비승인을 결정하기 위해 시험기관을 방문하고 일반사회의 의견 및 다른 국지적인 문제를 결정하는 방법을 가지고 있는 것이 좋다 I RB 의 운 영 원 칙

44 생명의학 연구를 심의함에 있어서 위원회 활동의 목표는 실재적이고 잠재적인 모든 연구 참여자의 존엄성, 권리, 안전 및 안녕을 보호 하는데 기여하는 것이다. 이를 위해서 IRB는 그 운영 등에 있어 다음의 원칙을 가져야 한다. 1. 독립성(Independence) : IRB는 위원회의 구성, 절차 및 의사 결정에 있어서 정치적, 제도적 영향과 관련전문단체 및 업계의 영향으로부터 독립성을 유지해야 한다. 2. 역량(Competency) : IRB는 자신의 분야에서 역량과 능력이 증명된 사람들로 구성되 어져야 한다. 3. 정의(Justice) : IRB는 정의의 원칙을 고려해야 한다. 정의 라 함은 연령, 성별, 경제상 태, 문화 및 인종 등을 고려하여, 연구의 이익과 책임을 사회의 모든 계층과 분야에 균형있게 분배하는 것을 말한다. 4. 지속적 노력(Continuing effort) : IRB 위원으로 연구심의에 참여하는 모든 사람들은 각자의 업무수행을 위해 필요한 교육, 훈련 등을 지속적으로 받아야 한다. 또한 IRB는 국가, 연구기관 및 지역사회와 함께 잠재적 피험자를 최대한 광범위하게 보호하고, 의 학연구가 최고수준의 과학성과 윤리성을 확보할 수 있도록 윤리성 심의체계를 지속적 으로 개발하는 데 노력해야 한다. 5. 질 관리의 투명성(Transparency) : IRB의 연구심의는 신뢰성을 보증하고 확인할 수 있는 체계 하에서 실시되어야 한다 I RB 의 의 무 IRB가 특정 시험기관에 속해 있는지 여부와 관계없이 IRB의 주요 의무는 임상시험에 참여 하는 인간 피험자의 권리와 복지를 보호하는 것이다. 이 의무를 이행하기 위해 IRB는 반드 시 다음 두 가지 기본적인 질문에 답을 해야만 한다. 1. 시험이 정말로 실시되어야 하는가(이득이 위험보다 중요한가)? 만약 그렇다면, 2. 적절한 피험자 동의의 구성요소는 무엇인가? 시험이 정말 로 실 시되 어 야 하 는 가? ( 이 득 대 위 험 평 가 ) 시험의 실시 여부를 결정하기 위해 IRB는 몇 가지 항목을 고려해야 한다. IRB 위원들은 시 험이 과학적으로 유효한지 다시 말하면, 정확히 디자인된 임상시험계획서가 있는지에 대해 확신을 가지고 있어야 한다. 그러나 과학적 이득이나 임상시험의 가치에 대해서 판단할 의 무는 없다. 예를 들면, 다른 고혈압 치료제가 필요한지 여부를 결정하는 것이 IRB의 역할이 아니라 가능성 있는 항고혈압제에 대한 연구 방법이 유효한지를 결정하는 것이 IRB의 역할 이다. 피험자에 대한 위험은 최소화 되어야 한다. 따라서 IRB는 인간 피험자가 불필요한 위 험에 노출되지 않도록 하는 완전한 연구 디자인을 기대할 것이다. 또한 임상시험계획서에

45 피험자에게 실시될 절차를, 비록 연구 내에 속하지 않더라도, 진단학적으로 그리고 치료에 적절히 사용하는지 확인할 것이다. IRB는 피험자에게 예상되는 이득과 연구로부터 얻을 수 있는 전반적인 지식이 위험과 비교하여 더 중요한지 여부를 반드시 결정해야 한다. 이 평가 에서 IRB는 연구에 참여하지 않더라도(질병에 대한 표준 치료만 받을 경우) 겪을 수 있는 위험과 이득은 배제하고 연구에 직접적인 결과로 올 수 있는 위험과 이득만 고려한다. 연구 를 실시하는데 있어서는 항상 위험이 따른다는 점을 명심해야 한다. IRB는 또한 피험자 선 정이 공정한지 확인하고 어떠한 잠재적 피험자 그룹도 시험과 관련 없는 특성으로 인해 관 례적으로 제외되거나 선정되지 않았음을 확인하기 위해 피험자 선정 과정에 대해 알고자 할 것이다. 각각의 시험에 따라, 이와 같은 특성에는 성, 인종, 민족적 배경, 몸무게, 흡연, 학력 등이 포함될 수 있다. 이 점을 평가할 때 IRB는 연구가 수행될 특정 환경 뿐 아니라 연구의 목적도 고려할 것이다 적 절 한 피 험자 동 의 의 구 성 요 소 는 무 엇 인 가? 만약 IRB가 첫 번째 질문(이득이 위험보다 중요한가?)에 대한 답을 그렇다 라고 결정한 경 우, 다음으로 연구자가 제출한 피험자 동의서를 검토하게 된다. 규정의 요구사항에 따라 피 험자 동의는 연구에 참여하기 전에 각각의 피험자 또는 법적 대리인으로부터 받는다. 규정 에 따르면 2, 피험자 동의는 반드시 문서화 되어야 하며 항상 피험자가 서면으로 된 동의서 에 서명을 함으로써 이루어진다. 피험자 동의에 관한 내용은 7 장에서 자세히 다룬다. 서면 동의서와 함께, 연구기간 중 피험자의 안전을 보호하기 위해 연구계획에 지속적인 데이터의 안전성 모니터링에 대한 조항이 있어야 한다. 예를 들어, 모든 이상반응 데이터를 임상 연 구가 종료된 후 검토하는 것은 충분하지 않다. 데이터는 임상시험 전 기간에 걸쳐 정기적으 로 검토되어야 한다. 문제가 더 많이 발생하는 경우, 임상시험기간 중에 의약품, 기구 또는 절차에 대해 잘 알 수 있다. IRB는 또한 피험자의 사생활을 보호할 뿐 아니라 데이터의 비 밀 보장을 유지하기 위한 적절한 항목이 있는지 여부를 판단한다. 피험자에 대한 보상과 광고는 피험자의 시험 참가를 조장할 수 있기 때문에, 동의 절차의 일부로서 보건당국과 IRB에 검토를 받는다. 만약 피험자가 연구에 참여하고 보상을 받는다 면, IRB는 피험자의 참가 여부에 대한 판단에 영향을 줄 수 있는 부당한 위압이나 강압을 만들지 않았는지 확인하기 위해 보상 계획에 대해 검토할 것이다. 이상적으로는 피험자가 단순히 보상 때문에 시험 참가 시 받을 수 있는 위험을 감수하지는 않을 것이다. IRB는 시 험 참가 조건으로 피험자가 받는 보상의 양 뿐만 아니라 연구가 실시되는 주변 환경도 감안 하여 결정을 하게 된다. 주변 환경에 따라 보상의 양이 강압적일 수도 있고 아닐 수도 있다. IRB는 또한 오도되거나 거짓된 선전문구가 있거나 부당한 위압을 조장하지 않는지 확인하 기 위해, 제출된 어떠한 광고도 검토할 것이다. 예를 들어 새로운 치료법의 성공에 대한 선 전문구의 과장은, 그렇지 않다면 참여를 원하지 않았을 연구에 피험자가 참여하도록 영향을 줄 수 있다(광고에 대한 좀 더 자세한 사항은 다른 장을 참조) 취 약한 환 경 에 있 는 피 험자