안은정 강찬구 김진웅 진병석 *, ( 주 ) 아모레퍼시픽기술연구원, * 동덕여자대학교 Lipid-based Vesicles as Transdermal Delivery System Eun Jung An, Chan Koo Kang, Jin Woong Kim, and Byung Suk Jin*, Amore Pacific Co. R&D Center *Department of Appiled Chemistry, Dongduk Women s University Abstract: 최근기능성화장품에경피전달시스템 (TDS) 을활용하려는시도가점차늘어나고피부에자극이없는천연원료를선호하는추세에따라리포좀을비롯한지질로구성된소포체에대한관심이다시증가하고있다. 리포좀은화장품에광범위하게적용하기어려운한계가있었지만이후에는문제점들을개선한여러형태의지질소포체가개발되어여러효능물질의안정화및피부적용에매우중요한역할을하면서각분야별로그활용적가치를높여가고있다. 따라서본고에서는피부에적용될수있는지질소포체종류별개요및특성등을살펴보고연구개발동향및활용사례등을기술하였다. Keywords: lipid, vesicle, TDS, liposome, transfersome, ethosome, solid lipid nanoparticle, nanostructured lipid carrier 1. 서론 1) 고령화, 고학력인구의증가, 경제성장에따른문화적인욕구증가, 외모에대한관심증가등여러요인이복합적으로작용하면서화장품소비가늘어나고, 소비자들은기존에피부를보호하고관리하는차원의일반화장품보다는피부를적극적으로개선하고치료하는개념의기능성화장품에더욱더관심을가지면서기능성화장품시장이급격히확대되고있다. 의약품수준의확실한효능을기대하는소비자의요구에따라화장품업계에서도새로운효능소재개발과더불어핵심기술인제형기술개발에더욱박차를가하고있다. 이런가운데효능물질을안정화시키면서경피투과효율을증진시키기위해서경피전달시스템 (Transdermal Delivery Systems, TDS) 을기능성화장품에활용하고자하는노력과연구가활발히진행되고있다. TDS기술은의약산업에서널리 주저자 (E-mail: bsjin@dongduk.ac.kr) 활용되는약물전달시스템 (DDS) 기술의한부류이지만피부를대상으로약물의흡수와투과에초점이모아지는기술인만큼화장품업계에서는이러한기술을활용하여혁신적인화장품을개발하고자노력을집중하고있다. 화장품에사용되는경피전달시스템은주로계면활성제, 지질, 고분자등의소재로효능물질을함유하는소포체 (vesicle) 를만들어적용하는것인데이들중지질은생체막의구성성분이기때문에갖는이점으로인하여다른소재보다도좀더우선적으로많이활용되고있다. 화장품효능물질이피부깊숙이흡수되기위해서는피부표피층의최외각에존재하는각질층 (stratum corneum) 을먼저투과해야하는데, 각질층은대부분외부물질의흡수에있어가장큰장벽으로작용한다. 각질층은죽어서케라틴화 (keratinized) 된각질세포와이각질세포사이에지질이라멜라층을형성하여마치 brick and mortar 형태로구성되어있다. 일반적으로효능물질의피부내투과는피부각 24 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010
Phosphatidyl moiety Headgroup (R) Common name Abbreviation CH 3 Choline PC P R CH 2 CH 2 N CH 3 CH 3 CH 2 CH 2 NH 3 Ethanolamine PE CH NH 3 C CH 2 CH CH 2 H H Serine Glycerol PS PG H Acid PA Figure 1. 인지질의종류와화학구조. 질세포를직접투과 (transcellular pathway) 하기보다는피부각질세포사이의지질층을통한투과 (intercellular pathway) 가더욱효과적인것으로알려지고있다. 따라서지질을주성분으로하는소포체를활용하여효능물질을피부투과시킬경우피부와의친화성증가에따른분배가더욱커져효능물질의피부흡수및경피투과가더욱촉진된다. 이외에도지질은피부에대한자극이거의없고안전성이높기때문에저자극의자연친화적인화장품을선호하는현추세에부합되는소재로앞으로더욱많은활용이기대되고있다. 따라서본기고에서는지질기반으로만들어진소포체의종류를분류하여각각의정의, 특성, 연구개발과정및동향등을알아보고이들소포체가화장품으로적용되는사례등을살펴보고자한다. 2. 리포좀 (liposome) 인지질 (phospholipid) 은생체막을구성하는주성분이므로 GRAS(generally recognized as safe) 원료로서화장품제형에많이응용가능한물질이다. 인지질은양친매성 (amphipathic) 분자로친수성을나타내는인산기에친유기로두개의지방산이붙어있고인산기에결합된머리부분 (head) 성분에따라 phosphatidyl choline (PC), phosphatidyl ethanolamine (PE), phosphatidyl serine (PS), phosphatidyl glycerol (PG), phosphatidyl acid (PA) 등여러종류로구분된다 (Figure 1). 인지질은구조특성상물에분산되면단층막의미셀이아니라이중층 (bilayer) 막으로둘러싸인소포체가만들어지는데, 지질이중층막내부공간에수용액을내포하는구형의미세소포체를리포좀 (liposome) 이라한다. 리포좀은약물전달시스템으로활용에관심에집중되면서이에대한활발한연구가이루어지고있는데, 리포좀은피부투과뿐아니라물, 산소, 빛등에의해쉽게산화되는불안정한물질을안정화시키고리포좀에포집된물질의방출속도를필요에따라조절하는기능으로인하여의약, 화장품, 식품등에널리이용되어왔다. 리포좀을의약이나화장품등에효능물질의전달체로활용했을때가지는장점을열거하면 (a) 인지질이라는생체구성성분으로이루어져생체내에서분해가가능하고독성이없고, (b) 수용성또는지용성성분모두를리포좀내로포집할수있으며, (c) 리포좀의제조방법, 표면전하, 지질조성등에따라크기및형태특성등을조절하여다양하게만들수있고 (Table 1), (d) 포집물질과리포좀사이에화학적결합없이쉽게제조가가능하고, (e) 포집물질이약물일경우특정조직에표적이가능하여약물의치료효과를높이고약물을거의모든투여경로 ( 경구, 피하, 정맥, 근육주사또는복강주사 ) 로투여할수있는등의많은 KIC News, Volume 13, No. 4, 2010 25
Table 1. 리포좀분류 [1] Based on structural parameters MLV Multilamellar large vesicles > 1 µm LV ligolamella vesicles 0.1 1 µm UV Unilamella vesicles SUV Small unilamella vesicles 20 100 nm MUV Medium-sized unilamella vesicles LUV Large unilamella vesicles > 100 nm GUV Giant unilamella vesicles (cell-size vesicles with diameters > 1 µm) REV MLV-REV SPLV FATMLV VET FPV FUV DRV Based on method of liposome preparation Single or oligolamellar vesicles made by reverse-phase evaporation Multilamellar vesicles made by reverse-phase method Stable plurilamellar vesicles Frozen and thawed MLV Vesicles prepared by extrusion methods Vesicles prepared by French press Vesicles prepared by fusion Dehydration - rehydration vesicles 장점이있다 [1]. 이와같은많은장점에도불구하고리포좀은막자체의물리화학적불안정성, 낮은유화안정성, 약물이의포집효율이극히낮고용매를제거하는공정으로제조단가가높아지는등의여러문제점들을지니고있어널리활용되기가어려웠다. 또한리포좀은정상적인피부에서는기대하는만큼피부에침투가충분히이루어지지않아효과가제한적인경우가많았다. 이러한단점들을개선하고자수많은연구와다양한방법들이시도되어왔다. 리포좀의물리적화학적안정성향상을위해불포화지질대신수소첨가포화지질을사용하고콜레스테롤, 스핑고마이에린, 토코페롤및보조계면활성제등의성분을혼합한다든지리포좀막을고분자코팅하고제조방법, 온도, ph 등을용도에맞게선별하여제조하는등의다양한시도가이루어져왔다. 또한포집효율을높이기위해서는 dehydration - rehydration 방법으로리포좀을제조하거나리포좀에 freeze - thawing 과정을적용한예도있다. 한편리포좀의피부투과흡수율을높이기위해기존의리포좀을개선한새로운형태의소포체개발이이어졌는데막이 gel 상태보다 sol 상태에서피부각질층을더욱잘투과할수있는점을고려해서더유연하면서탄력적으로변형이쉬운상태의소포체를만들려는시도가이루어졌다. 그예로 deformable liposome, elastic vesicle, ultra-flexible vesicle, transfersome, ethosome 등다양한명칭의베시클이개발되었다. 리포좀을특별히화장품과같은피부에적용하는제형으로만들기위해서는효율적인피부투과흡수및제형에서의안정화를위해리포좀의조성, 입자크기, 입자의표면전하, 제타전위크기, ph 등의리포좀특성을최적화하는것이필요하다. 예를들어인지질에콜레스테롤을첨가하여리포좀을만들면지질막이견고해지면서막의내부에포집된성분이쉽게방출되지않는등리포좀막이물리적으로안정해지는효과를얻을수있지만반대로막의유동성이저하되어피부침투력이감소하게된다 [2]. 또한리포좀표면이음전하일때피부침투가유리하고제형이에멀젼상태에서안정성을갖기위해서는제타전위절대값 40 mv 이상으로유지가필요하다 [3-5]. 리포좀을처음으로도입하여상업적으로만들진화장품은 1987년도에크리스티안디올의 Capture와 RoC사의미오스피어 (Myosphere) 라는제품으로알려져있고지금까지비타민 A, E, 코엠자임Q10, lycopene, carotenoid 등의여러효능성분들이리포좀에포집되어다양한브랜드의화장품으로출시되어왔다. 3. Deformable (Elastic) Vesicles 3.1. 트랜스퍼좀 (Transfersome R ) 일반적인리포좀의피부투과효능에상당히많은의문이제기되고리포좀대부분이피부속깊이침투하지못하고피부각질층에그대로남게된다는많은보고가잇따르자일상적인조건에서도피부투과가잘이루어질수있도록 deformable (or elastic) vesicle이고안되었다. 피부각질층에서각질세포사이의간격은대략수십나노정도이기때문에최소한수백나노미터이상의크기를 26 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010
갖는리포좀은이간격틈사이로통과하기는쉽지않다. 따라서소포체가자체의직경보다작은구멍을통과하기위해서는소포체막의변형이쉽게일어날수있어야하는데 G. Cevc은이러한원리를적용한 1세대의 deformable vesicle인트랜스퍼좀 (Transfersomes R ) 을선보였다 [6]. 트랜스퍼좀은인지질에 edge activator라고일컫는단일사슬의계면활성제를혼합구성하여만들어진다. Edge activator는인지질과함께구형소포체막의곡면을구성하는데인지질과다른곡률반경을갖는 edge activator는소포체의지질이중층막을약화시켜소포체막의변형이쉽게일어날수있도록유도한다. El Maghraby 등은인지질과여러 edge activator 간의상호작용을열분석을통해살피면서지질이중층의상전이및지질이중층막내에서의 edge activator의배열위치와역할을분석한결과를발표하였다 [7]. Edge activator로는 sodium cholate, sodium deoxycholate, Span 60, Span 65, Span 80, Tween 20, Tween 60, Tween 80, dipotassium glycyrrhizinate 등이사용되고 deformable vesicle 제조는 film hydration과같은전통적인리포좀제조방법이사용된다. 이후에는 Van den Bergh 가비이온계면활성제를주성분으로구성한 2세대 deformable vesicle을선보였고이역시여러약물의피부투과를향상시키는데효과적임을 Honeywell- Nguyen 등이입증하였다 [8-10]. Deformable vesicle이피부와어떤방식으로작용하여약물의피부투과를향상시키는지그피부투과과정에대한여러논의와고찰이진행되었다. Cevc은트랜스퍼좀을일종의전달체 (carrier) 로정의하고피부내에서전달체의이동을이끄는힘은수화력 (hydration force) 과삼투압분배 (osmotic gradient) 라고주장하였다 [11]. 피부표면에서는수분이증발하므로피부내부와표면간에는수분함유량의차이가생기는데피부표면에도포된트랜스퍼좀은지질이중층이갖는주수성 (hydrotaxis) 의특성을따라수분상실 (dehydration) 을피하기위해상대적으로건조한피부표면보다는수분함량이더풍부한피부내부로파고들게 된다. 피부를랩이나패취등으로감싸서수분증발을차단하여피부의표면과내부사이에수분분배 (hydration gradient) 가작을때, 트랜스퍼좀의피부투과가더욱어려워지는현상은이러한주장을뒷받침하는결과이다. 트랜스퍼좀이경피투과전달체역할을하는것과달리계면활성제로만들어진 deformable vesicle은주로피부침투증진제 (penetration enhancer) 로작용한다는주장도제시되었다. 이럴경우소포체는피부각질층과상호작용함으로써각질세포사이의지질층의장벽기능을약화시켜약물의피부흡수를돕고지질층통로를교란시켜약물의피부투과를용이하게만드는역할을한다는것이다 [12]. Elsayed 등은 deformable vesicle의위두가지역할을모두수용하면서도다만약물의물리화학적특성이나친수성지용성에따라두역할의비중이달라진다고주장하였다 [13]. 3.2. 에토좀 (Ethosome) 에토좀은경피투과효과가뛰어난지질소포체로 Touitou에의해개발되었다 [14,15]. 에토좀은인지질을에탄올에녹여물에분산시켜만든지질구조체로이전에도소량의 ( 전체중약 10~15%) 에탄올이나프로필렌을첨가하여만든리포좀형식의유사한사례 [16] 가있었지만에토좀은에탄올함유량에서큰차이가난다. 에탄올은전부터피부투과증진제로많이알려져있기때문에에탄올을지질과함께사용하여소포체를만들면지질, 에탄올, 피부지질층간상호작용으로인하여약물의피부투과에서시너지효과를얻을수있게된다. 에탄올과인지질의혼합은 Figure 2와같은서로맞물리는구조 (interdigitation structure)[17] 를형성하기때문에에탄올혼합량이많아질수록지질이중층막구조체계의견고성이약화되는경향이있지만에토좀의경우는비교적고농도의에탄올을함유하는데도불구하고막구조를유지하면서피부침투가뛰어난소포체로만들어졌다. 에토좀은제조과정에서마이크로플루다이저와같은특별히강한전단력을가하는장치를사용하 KIC News, Volume 13, No. 4, 2010 27
Figure 2. 인지질 / 알콜혼합에서의서로맞물리는구조 (interdigitation structure)[17]. 지않고도리포좀보다작은크기의입자로만들어지는데에탄올함량이 20 45% 범위에서는에탄올양에비례하여입자크기가작아지는경향이있다. 리포좀에비해입자크기가작아지는것은에탄올에의해소포체가음의표면전하를갖기때문이고이밖에도에탄올은여러약물의용해도를높여에토좀의포집효율 (encapsulation efficiency) 을높이는데도크게기여한다. 기존에토좀제조방식과약간다르게 2단계과정 ( 수화과정과분산과정 ) 으로수화액정형태를만들어에토좀을만든경우에는에탄올의함량이많을수록오히려에토좀의효율성이떨어져에탄올은인지질을용해할수있는최소량으로한정하는경우도있다 [18,19]. 에토좀구성성분에서에탄올의혼합비중이너무높아문제가되는경우에는에탄올함량을줄이고대신프로필렌글리콜이나부칠렌글리콜을함께혼합하여에탄올의비중을낮추는방안도제시될수있다. Touitou는에토좀이어떻게약물의피부각질층침투를증진시키는지에대한가상의모델을 Figure 3과같이제시하였다 [14]. 정상적인체온온도에서피부각질세포사이의지질층구조를살펴보면지질들이잘배열정돈된상태로밀집되어있는데이러한지질층에에탄올이접근하면지질분자의극성머리부분과작용하여각질층지질의 Tm을낮추면서피부지질층의유동성을증가시키고견고한구조의장벽막을느슨하게만들어결국에는지질막의투과성을높이게된다. 이렇게에탄올은피부조직구조에영향을미치고동시에에토좀 Figure 3. 에토좀의피부투과증대에관한모식도 [14]. 자체특성에도영향을미치는데, 에토좀은그속에함유된에탄올로인하여에토좀자체의막도아주유연하게만든다. 에토좀의막이유연해지면그형태변형이쉽게이루어져피부각질층에서의좁은틈간격을뚫고피부내부로의침투가용이해진다. 피부내부에파고든에토좀은막의구성성분이지질이므로피부의지질층에쉽게용해되어에토좀막에포집된약물을방출하고피부내부깊숙한곳까지약물을전달할수있게된다. 결국에토좀의우수한피부침투전달능력의원인을파악하기위해서는에토좀과각질층간의역학관계못지않게에탄올이피부의지질층과에토좀의유동성에미치는영향력에대한분석이중요하다. 4. Solid Lipid Nanoparticles (SLN) Solid lipid nanoparticles (SLN) 은 1990년대초반기존콜로이드약물전달체인리포좀 (liposome), 에멀젼 (emulsion), 고분자마이크로 / 나노입자 (polymeric micro-/nanoparticles) 등의대안으로서개발되기시작했다. SLN은쉽게말해에멀젼내부의액체상태지질 (oil) 이고체상태지질로대체되어상온뿐만아니라인체온도에서도고체상태를유 28 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010
지하고있는나노입자구조체이다. SLN은주로생체적합성재료인지질로이루어져있고, 유기용매의사용이필요하지않으며, 외부유해환경인자들로부터 SLN 입자내부에포집된효능성분의활성을보호하거나, 외부스트레스에의하여포집된약물의방출거동이쉽게조절가능하다는큰장점을지니고있다. 이러한장점들은 SLN이리포좀, 에멀젼등기존콜로이드소포체들의단점을보안하면서이들이보유하고있는장점들을체계적으로발현시킬수있어신개념소포체로평가받게하고있다. SLN의대표적인제조방법은고압유화기술 (high pressure homogenization technique) 과마이크로에멀젼기술 (microemulsion technique) 이다 [20]. 고압유화기술은고온에서유상과수상을혼합하여고압에서유화시키는 hot homogenization과냉각시킨유상을그라인딩하여마이크로입자화한후수상에분산시켜다시고압에서유화시키는 cold homogenization으로나뉜다. SLN은초기에는경구투여, 주사제등의제약분야에서연구되었지만, SLN이지니고있는다양한특징들로인해최근 10년간피부의약품및화장품산업에많이응용되고있다. SLN의중요한특징중에하나는유효성분이고체매트릭스 (solid matrix) 내에포집되어있어외부유해환경으로부터분자변형이나파괴를막아준다는것이다. 코엔자임 Q10 (coenzyme Q10) 과레티놀 (retinol) 을이용한실험에서, 이들유효성분들은 SLN 내부에서오랫동안분자안정도를유지하였다. 기본적으로 SLN은제조시사용하는지질과계면활성제의조성뿐만아니라, 입자의크기역시구조안정도에영향을미친다. 따라서, 유효성분의특성과사용하는조성에따라 SLN 시스템을최적화하여야한다. 예를들면, 레티놀의경우, SLN 입자의크기가작고, 상이견고할수록보다향상된안정도를나타내었다 [21]. 효능성분이 SLN에포집되는형태는다음과같이크게세가지로구분될수있다 (Figure 4). (a) 균질매트릭스모델 (homogeneous matrix model), (b) 약물농축껍질모델 (a drug enriched shell Figure 4. 유효성분이담지된 SLN 모폴로지모델 ; (a) a homogeneous matrix, (b) a drug enriched shell, (c) a drug enriched core, (d) SLN의주사전자현미경이미지 (Compritol SLN). model), (c) 약물농축코어모델 (a drug enriched core model). 이러한구조적몰폴로지는지질의함량, 유효성분분자특성, 계면활성제조성등입자조성과제조온도에의하여대부분결정된다. 이러한구조적특징은포집된유효성분의방출거동을결정하기때문에, 응용되는분야에따라조절해야한다. 예를들면, 균질매트릭스모델로포집되는 prednisolone은수일에서수주까지일정한속도로천천히약물이방출되며, 약물농축껍질모델로포집된 coenzyme Q10은초기에빠른방출이유도되기때문에, 피부의약품이나화장품적용에적합하다 [22]. 한편, SLN은피부표면에흡착되어박막필름을형성하고피부를차폐 (occlusivity) 시키는효과를보유하고있는것으로알려져있다. 입자크기가작을수록, 입자내부의결정도가높을수록, 보다향상된피부차폐가이뤄진다. 이러한피부차폐는화장품에있어서피부의수분유지력과밀접한관계가있다. 4% 의 SLN을혼합한 o/w 크림제형과 SLN을혼합하지않은 o/w 크림제형을전박부위에하루에두번씩 4주동안도포하여사용한결과, SLN을혼합한경우피부수화정도가 32% 인데반해, SLN을혼합하지않은비교군은수화 KIC News, Volume 13, No. 4, 2010 29
Figure 5. 리피드나노입자에함유된 UV 흡광제의광거동관찰. (a) Benzophenone-3의유화조성에서 UV 흡광거동. (b) 유화제형에서benzophenone-3의용출거동정량화. 정도가 24% 로낮았다. 이는 SLN을피부에도포했을때피부표면에서필름이형성되고이것이피부로부터의수분증발을물리적으로차단하여피부내수분유지력을증가시키기때문이다 [23]. SLN의또다른특징중하나는자외선차단효과이다. SLN은고상의지질로구성되어있기때문에, 대개높은결정도를갖는데, 결정도가매우높은 SLN 입자는빛을산란시키면서자외선차단효과를발현할수있다 (Figure 5). 실제로 10% 의 cetyl palmitate 베이스의 SLN 분산액과동일함량의나노에멀젼에 UV를조사하였을경우, SLN의 UV 차단효과가약 4배정도증가한다. 이러한결과는 SLN이자외선차단화장품에의미있게활용될수있음을잘보여준다 [24]. SLN은앞서언급한다양한장점에도불구하고, 실질적인응용에서는다소그한계를보이고있다. 이는 SLN이결정성이강한고체지질을매트릭스로이용하고있어, 유효성분의과량도입이불가능하기때문이다. 제조직후에는초기에가해진고에너지로인하여지질이낮은결정화도로존재하다가시간이경과함에따라자발적으로결정화가진행되어 β 결정구조로변형된다. 이때, 지질사이에존재하는유효성분의유출이발생한다. 또한, SLN의지질함유량은보통 30% 로제한적이 Figure 6. SLN과 NLC의지질에따른구조적차이. (a) an SLN, (b) an imperfect type, (c) an amorphous type, (d) a multiple type. 기때문에, 화장품공정에의하여다른조성물과혼합시, 희석효과에의하여지질이보유하고있는고유의특성을제대로발현시킬수없다. 이러한배경에서, 화장품산업에서는 SLN의단점이체계적으로보완되고그응용성이강화된지질나노입자, 즉 nanostructured lipid carriers (NLC) 가등장하게되었다 [25]. 5. Nanostructured Lipid Carriers (NLC) NLC는 SLN과달리고체지질성분과액체성분 ( 예 : 오일 ) 으로혼합되어있어, 상온또는인체온도에서는여전히고체상태로존재한다. NLC는제조조건이나지질조성에따라 (a) 결함형 (an imperfect type), (b) 무정형 (an amorphous type), (c) 복합형 (a multiple type) 으로나눌수있다 (Figure 6). 구조적으로매우상이한지질이혼합되어있는구조를보유하고있기때문에유효성분을다량포집할수있고, 시간이경과됨에따라포집된물질이유출되는현상이나타나지않는다. 특히비결정성형태의 NLC는특정지질의혼합, 예를들면, hydroxyoctacosanylhydroxystearate와 isopropylmyristate과같은지질을혼합하여제조할수있으며, 이러한나노입자의비결정질상태는 DSC를통해확인할수있다. NLC의여러형태중 multiple 30 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010
Figure 7. NLC 의현미경이미지관찰. (a) NLC 의 freeze fracture 이미지 ( 35% 리피드함량 ), (b) Coenzyme Q10 을 함유하는 NLC 의 AFM 이미지. type은고체지질성분과다량의액체지질성분을가온, 혼합한후냉각시켰을때상분리되는원리를이용한것으로, 고체지질매트릭스내부에 oil nanocompartment가존재하는것이큰구조적특징이다. 대부분의약물이고체지질보다액체지질에서의용해도가높기때문에, SLN에비해 multiple type NLC는내부오일상에고농도의유효성분을포집할수있다 (Figure 7). 예를들어, 고체지질 Compritol 888 AT만사용해 SLN을제조하였을경우, 전체입자대비 1% 의레티놀을포집할수있지만, multiple type NLC에적용할경우 5% 의레티놀을포집할수있다 [26]. NLC는리포좀이나에멀젼등과달리고체지질성분으로이루어져있어물리적안정성이뛰어나다. 주구성물질인지질과제조과정에서첨가하는계면활성제, 왁스, 점증제등에의하여입자크기및표면특성이달라진다 (Figure 8). 예를들어, 계면활성제존재하에서 NLC를제조할경우, 농도의존성을보이며입자크기가감소한다. 또한, 리피드, 왁스, 점증제에따라표면극성도가변화하여젖음성 (wettability) 이바뀌기도한다. 따라서, 궁극적으로화장품에활용하기위해서는각첨가제에따른물성최적화가필요하다. 이렇게제조된 NLC는화장품제형과같은콤플렉스시스템내에서도그형태를그대로유지할수있다. Fluorescence labeling, differential scanning calorimetry, X-ray diffraction, particle size analysis 등의분석기술을이용하여각각의나노입자가제형에안정 Figure 8. (a) 계면활성제첨가에따른 NLC의입자크기변화, (b) NLC 분산체의분산안정도 ( 입자극성도에따른흡착거동 ). Figure 9. 화장료조성에서 NLC의안정도. (a) DSC 분석, (b) 입도분포분석. 하게존재함을확인할수있다. NLC는 o/w 유화제형과혼합하여도그물성을그대로유지함을알수있다 (Figure 9). SLN은시간이경과됨에따라입자내부의결정화도가증가하여포집되어있는유효성분의유출이발생한다고앞서언급하였다. 이러한현상을 NLC 시스템에서는더욱진보시켜, 포집된유효성 KIC News, Volume 13, No. 4, 2010 31
분의방출거동을조절할수있는기술로활용할수있다. 보다구체적으로설명하면, NLC를피부에도포하면외부온도와수분의손실이증가하여지질의결정화도가증가하게된다. 이때 NLC 입자에포집되어있던유효성분이과포화상태에놓이게되면서, 피부에도포된나노입자에서피부속으로침투하게된다. 이러한접근은돼지피부를이용한 in vitro Franz cell 실험에서 NLC에의해레티놀의피부흡수량이증가함을실험적으로확인할수있다. 레티놀, Miglyol 812, Compritol 888 AT를기본조성으로사용하고 Miranol ultra C32을계면활성제로이용하여제조된 multiple type NLC와 Compritol 888을 Miglyol 812로대체하여제조한 o/w nanoemulsion를이용하여피부흡수량을비교하였을경우, 나노에멀젼은레티놀의흡수량변화가거의일어나지않는반면, NLC 는시간이경과함에따라레티놀피부흡수량이급격하게증가하였다. 또한 24시간후, 피부깊이에따라레티놀의농도를검출한결과, NLC에포집된레티놀이나노에멀젼에비해피부깊이침투됨을확인하였다. 이는앞서언급한피부도포시, NLC에서발생하는지질결정화도전이에의한레티놀의과포화효과 (supersaturation effect) 에의한것으로생각된다 [27]. 6. SLN과 NLC의화장품산업에서의응용예화장품산업에서 SLN과 NLC는외부환경에의하여쉽게변성이되는유효성분의안정도를개선하고, 지질구성물이보유하고있는우수한피부접착력과장벽기능을활용하여다양하게응용이이루어지고있다. 화장료제형환경및외부환경에노출되었을때쉽게활성이떨어지는효능성분의안정도를유지시키는전달체로주로이용된다. 올레아놀릭산 (oleanolic acid) 안정화및제품화는좋은예이다. 올레아놀릭산은트리터페노이드 (triterpenoid) 의일종인항노화성분으로, 프로콜라겐의합성촉진과생성된콜라겐등의고분자단백질을파괴하는효소인 MMP-1의활성을저해하는역할 을하지만, 난용성이면서화장품제형내에서쉽게변성하는단점이있다. 이러한올레아놀릭산을레시친이포함된여러지질성분의 SLN으로캡슐화하여원료의변성을막아안정도를개선하고상용화되었다. 세라마이드를함유한 SLN을제조하여피부장벽기능을강화한경우도있다. 세라마이드는각질층을구성하는세포간지질의핵심성분으로피부내수분보유에결정적인역할을한다. 그러나이세라마이드는대부분화장료제형에서겔링현상이발생하여다양한응용이어려웠지만, 천연식물성왁스와천연고분자를이용하여약 150 nm 크기의 SLN을제조하여피부장벽기능을강화하는초보습제품으로활용하였다. 또한, 세포막을구성하고콜라겐합성을촉진시키는것으로알려진오메가 3, 6 불포화지방산을 NLC 기술을이용하여안정화시킨나노캡슐은피부차폐와피부수화효과를강화할뿐만아니라, 유효성분의피부흡수도촉진시킴을실험적으로증명하고제품화하였다. 한편, 고결정성을보유하고있는 SLN 은그자체로도자외선차단효과를보유하고있기때문에, 유기자외선흡수제를포집시키면보다향상된자외선차단력을발휘하고, 유기자외선흡수제가피부내로흡수되는것을최소화시켜, 자외선흡수제로인한광민감성알러지나광독성등의부작용을줄일수있다. 7. 결론최근화장품업계에서제품에가장역점을두는방향은기능성과안전성이다. 화장품의기능성을향상시키기위해서는효능이우수한새로운원료물질개발도중요하지만이에못지않게원료물질의효능을극대화시키기위한제형기술이필수적이다. 또한안전성을높이기위한방안으로가능한한생체친화적인화장품원료의구성을점차확대하고있다. 이러한점들을고려할때피부전달용지질소포체는위두가지방향에부합하는핵심테마기술로앞으로더욱주목을받게될것이다. 지질소포체는사용되는지질의종류, 성분 32 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010
및조성, 포집되는효능물질, 제조방법등기타 여러변수에의해소포체의물리적화학적특성이 다양해진다. 따라서각지질소포체의효율성을 더욱개선시키고다양한영역에활용하기위해서 는각소포체별특성에영향을주는여러요인에 대한다각적인분석과체계적인연구가뒤따라야 한다. 지질소포체를피부전달시스템으로활용하 는기술은피부학, 생리학, 물리화학, 계면공학등 여러학문적지식이다양하게융합되었을때더욱 발전영역을넓힐수있으며이러한기술의발전 으로화장품뿐아니라의약품식품등의인접산업에서도실용적인활용가치를지니며핵심적인역할을할것으로기대된다. 참고문헌 1.. Braun-Falco, H. C. Korting, and H. I. Maibach, Liposome Dermatics, Spinger-Verlag, 70 (1992). 2. J. M. Lopez-Pinto, M. L. Gonzalez-Rodriguez, and A. M. Rabasco, Int. J. Pharm,, 298, 1 (2005). 3. T. giso, T. Yamaguchi, M. Iwaki, T. Tanino, and Y. Miyake, J. Drug Target, 9, 49 (2001). 4. C. Sinico, M. Manconi, M. Peppi, F. Lai, D. Valenti, and A. M. Fadda, J. Control Release, 103, 123 (2005). 5. J. Liu and G. Hu, J. of Nanjing med. Univ., 21, 349 (2007). 6. G. Cevc, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 13, 257 (1996). 7. G. M. M. El Maghraby, A. C. Williams, and B. W. Barry, Int. J. Pharm., 276, 143 (2004). 8. Van den Bergh, B. A. et al., J. Cont. Rel., 62, 367 (1999). 9. P. L. Honeywell-Nguyen, P. M. Frederik, P. H. Bomans, H. E. Junginger, and J. A. Bouwstra, Pharm. Res., 19, 991 (2002). 10. P. L. Honeywell-Nguyen and J. A. Bouwstra, J. Cont. Rel., 86, 145 (2003). 11. G. Cevc and G. Blume, Biochim. Biophys. Acta, 1104, 226 (1992). 12. P. L. Honeywell-Nguyen and J. A. Bouwstra, Drug Discovery Today, 2, 67 (2005). 13. M. M. A. Elsayed,. Y. Abdallah, V. F. Naggar, and N. M. Khalafallah, Int. J. Pharm., 332, 1 (2007). 14. E. Touitou, N. Dayan, L. Bergelson, B. Godin, and M. Eliaz, J. Cont. Rel., 65, 403 (2000). 15. E. Touitou, B. Godin, and C. Weiss, Drug Dev. Res., 50, 406 (2000). 16. M. Foldvari, A. Gesztes, M. Mezei, L. Cardinal, I. Kowalczyk, and M. Behl, Drug Dev. Ind. Pharm., 19, 2499 (1993). 17. T. Adachi, H. Takahashi, K. hki, and I. Hatta, Biophysical J., 68, 1850 (1995). 18. B. S. Jin, S. M. Lee, and K. H. Lee, J. Kor. Ind. Eng. Chem., 17, 138 (2006). 19. H. J. Gwak and B. S. Jin. J. Kor. Ind. Eng. Chem., 18, 130 (2007). 20. R. H. Müller, M. Radtke, and S. A. Wissing, Adv. Drug Deliv. Rev., 54, S131 (2002). 21. V. Jenning and S. Gohla, J. Microencapsul., 18, 149 (2001). 22. A. zur Mühlen, C. Schwarz, and W. Mehnert, Eur. J. Pharm. Biopharm., 45, 149 (1998). 23. S. A. Wissing and R. H. Müller, Eur. J. Pharm. Biopharm., 56, 67 (2003). 24. S. A. Wissing and R. H. Müller, Pharmazie, 56, 783 (2001). 25. R. H. Müller, R. D. Petersen, A. Hommoss, and J. Pardeike, Adv. Drug Deliv. Rev., 59, 522 (2007). 26. V. Jenning, A. Gysler, M. Schäfer-Korting, and S. Gohla, Eur. J. Pharm. Biopharm., 49, 211 (2000). 27. V. Jenning, M. Schäfer-Korting, and S. Gohla, J. Control. Release, 66, 115 (2000). KIC News, Volume 13, No. 4, 2010 33
안은정 2005 연세대학교화학공학과학사 2007 KAIST 생명화학공학과석사 2007 현재 아모레퍼시픽기술연구원, 선임연구원 강찬구 2002 서울대학교응용화학부학사 2004 서울대학교응용화학부석사 2009 현재 서울대학교바이오엔지니어링 박사과정 2004 현재 아모레퍼시픽기술연구원, 책임연구원 김진웅 1994 한양대학교공업화학과학사 1996 한양대학교공업화학과석사 2000 한양대학교공업화학과박사 2005 2007 하버드대학교물리학과포스닥 2000 현재아모레퍼시픽기술연구원, 소재연구팀장 진병석 1986 연세대학교화학공학과학사 1992 KAIST 화학공학과박사 1993 Univ. f Mass. Post-doc 1994 제일모직화성연구소선임연구원 1995 현재동덕여자대학교응용화학과교수 34 공업화학전망, 제 13 권제 4 호, 2010