REVIEW Kor. J. Aesthet. Cosmetol., Vol. 12 No. 5, , October 2014 화장품의경피흡수에대한최신연구동향 정지연 1, 한효선 1,2 * 1 원광보건대학교미용피부관리과, 2 고려전문학교미용예술학과 The Recent

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금석 호
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1 REVIEW 정지연 1, 한효선 1,2 * 1 원광보건대학교미용피부관리과, 2 고려전문학교미용예술학과 The Recent Trend of Percutaneous Absorption Used in Cosmetics Ji-Yeon Chung 1, Hyo-Sun Han 1,2 * 1 Department of Cosmetology, Wonkwang Health Science University 2 Department of Beauty & Art, Korea Occupational Training College Abstract The formidable barrier property of the stratum cornemum and the high hydrophilicity of active ingredient make it difficult to permeate through the skin and reach to its site of action. So the interest of cosmetic industry is how to promote percutaneous absorption of active ingredients. The aim of this study was to analysis and organize theses on percutaneous absorption of active ingredient. Physical penetration enhancers on the skin permeation is iontophoresis, electroporation, sonophoresis, tape stripping, and so on. A physical penetration enhancer that has received greater attention lately is MTS (Microneedle Therapy System). This therapy uses micro-needle which is equipped with very thin, delicate needles smaller than a 0.07 mm thick hair. During this therapy, the micro-needle makes small holes and helps absorb the solution into the skin. But the penetration enhancers on the skin permeation that has received the greatest attention since 2005 is a hoof shape method, such as ph-responsive P (MAA-co-PEGMA) hydrogel, micelle, nano emulsion, liposome, ethosome. Especially, theses on nano emulsion and liposome (including ethosome) hold a large majority. According to the theses, the ethosome exhibited more enhanced skin permeability than general liposome and ethanol solution. Keywords: Percutaneous absorption, MTS, Nano emulsion, Liposome, Ethosome 피부는전신을둘러싸며크게표피, 진피, 피하지방의 3 층구 조로이루어져있다. 이중최외각에위치한표피에는각질층 (stratum corneum) 이존재함으로써외부의여러자극원으로 부터인체를보호하는피부장벽의역할을한다 ( 이향우, 2008). 각질층 (stratum corneum) 은편평한모양의각화세포가여러 층으로이루어져있으며케라틴이라고불리는소수성의불용 성섬유상단백질이각질세포를채우고있고, 각질세포사이사 이를세라마이드, 자유지방산, 콜레스테롤등으로구성된세포 간지질이채우고있는 라멜라구조 를이루고있다. 이러한구 *Corresponding author: Hyo-Sun Han, Department of Beauty & Art, Korea Occupational Training College, Noryangjin, Dongjakgu, Seoul, Republic of Korea Tel.: , dang0602@hanmail.net Received July 31, 2014; Revised October 21, 2014; Accepted October 22, 2014; Published October 30, 2014 조적특징으로인해피부의수분증발은억제되고, 외부의스트레스나해로운자극으로부터인체를효과적으로보호할수있게되었지만화장품의유효성분또한쉽게흡수되지못하게되었다 (Honeywell-Nguyen and Bouwstra, 2005). 각질층의지질은다른일반적인생체막들과는다르게, 인지질이아닌세라마이드 (ceramid), 콜레스테롤 (cholesterol), 자유지방산 (free fatty acid) 으로이루어져있다. 인지질 (phospholipid), 스핑고미엘린 (sphingomyelin), 콜레스테롤을함유하는보통의생체막은수분이나물에잘녹는분자량이낮은물질에대한투과성이강해장벽으로서의역할을잘수행하지못한다. 그러나각질층의세라마이드, 콜레스테롤, 자유지방산등의지질은직선적으로잘연결되어있어수분과친수성물질의투과를억제하는훌륭한장벽기능을수행한다. 각질층을통한물질의흡수는세포간경로와직접세포투과 (transcellular) 경로를통하여이루어진다 ( 박은경, 2008). 현재화장품업계는미백, 주름, 항산화, 항노화등의기능성화장품의신소재개발과더불어실제적으로피부에적용시경 597

2 피흡수율을높이는기술이중요한과제이다. 피부라는매우뛰어난장벽에의해유효성분이흡수되지못하기때문에아무리뛰어난효능을가진성분이라고할지라도피부에적용시그효과를발휘하지못하는것이다. 따라서현재향장업계의관심은어떻게하면유효성분을피부에자극을주지않으면서도흡수를촉진시키고효과를최대화할수있느냐에놓여있다. 본연구는최근 10년사이화장품의경피흡수를촉진시킬수있는방법에대한논문을분석하여정리해보았다. 1. 경피흡수원리및경로피부를통한전신효과를나타내는것을경피약물전달시스템 (transdermal drug delivery system: TDDS) 또는경피흡수제제라고하며국소에만작용을나타내는목적으로사용되는것을국소약물전달제형 (topical drug deliverydosage form) 이라고한다. 이를통해일반적인경피흡수원리와경로를알아보면각질층으로성분의확산 (diffusion), 분배 (division) 가이루어져침투가일어나고표피를통해진피로확산되며진피에서모세혈관으로흡수된후전신 (systemic circulation) 으로전달된다. 표피와진피에서는성분의이동이각질층에비해훨씬빨리일어나며모세혈관으로의전달도용이하다. 그러므로각질층은경피투과에있어서가장큰장벽 (barrier) 이라할수있다 ( 김은주등, 2010). 이온화된약물이나일부수용성약물들은피부부속기관을통한흡수속도가각질을통한것보다빠르다. 그러나이들부속기관은피부표면적의 0.1% 를차지하므로이를통한피부흡수량은매우적다. 그러므로대부분의성분들은각질층을통해흡수되고, 이경로는 transcellular ( 각질세포직접통과 ) 와 intercellular ( 각질세포사이비극성지질층통과 ) 로나누어진다. 그러나각질형성세포는거의결정구조인 keratin으로구성되어있어세포내를통한확산이어렵기때문에 intercellular 경로가주된흡수경로이며 intercellular 지질에대한유효성분의분배계수 (partition coefficient) 에의해유효성분의흡수가결정된다 ( 김은주등, 2010). 2. 경피흡수촉진에영향을주는일반적인요인들그동안유효성분의흡수를촉진시키기위한많은방법이제시되어왔으며현재도국소작용 (topical effect) 에서전신작용 (systemic effect) 등으로활발한연구가진행되고있다. 이러한연구를통해표 1에서와같이분자량 (molecular weight) 이 500 nm 이하이고 O/W 제형일경우보다피부투과가용이하다는사실을확인할수있었다 ( 김은주등, 2010). 제형선택시고려사항으로는적절한분배계수 ( 친유성 / 친수성 : K=1-3 정도 ) 를가질경우피부침투가훨씬뛰어나서피부에서작용과효과도우수하지만 K값이 1미만이거나 3을초과할경우세포간침투효율은떨어진다 ( 김은주등, 2010). 소재의경우독성을나타내는농도와최소효과를나타내는농도사이의범위인 therapeutic window가넓은소재의선택이필요하며일부고농도의성장인자의경우접촉성피부염이관찰되어적절한배합농도가필요하다 ( 김은주등, 2010; 표 1). 3. 물리적접근법현재화장품분야에서사용되고있는경피흡수촉진방법중물리적접근방법으로는피부에전위차 ( 電位差 ) 를주어피부의전기적환경을변화시킴으로써이온성약물의피부투과를증가시키는방법인 iontophoresis, 고전압을이용한약물침투법인 electroporation, 초음파를이용하여약물이생체막을통과하여피부에침투하게만들어주는 sonophoresis, 물리적방법을이용하여각질층을제거하는 tape stripping 등이있다. 이중이온토포레시스는피부에적용하는전류의세기를증가시키면활성물질의경피흡수는증가하지만홍반이나가려움, 화상등의피부부작용이증가하기때문에적절한전류의세기를찾는것이중요하다. 이와관련하여안정성이개선된비타민 C의유도체인 ascorbyl glucoside (AsAG) 2% 을유효성분으로하는유연한박막형태의 1.5 V의배터리를장착한이온토포레시스젤패치화장품을제조하여안전성, 경피흡수정도, 미백효과등을검토한결과피부에가하는최적의전류는 0.1 ma이었다 ( 조완구등, 2007). 그러나표 2에서볼수있듯이 2005년이후국내화장품관련학회지나뷰티학과의졸업논문을토대로한본연구에의하면가장많은관심을받고있는물리적경피흡수방법은 MTS (MicroneedleTherapy System) 혹은 AMTS (Auto 표 1. 경피흡수촉진일반요인 ( /K) 500 nm O/W 1 3 Therapeutic window ( ) 598

3 Microneedle Therapy System) 라불리는방법이다. 이방법은약 20만개이상의미세한바늘이규칙적으로배열되어있는기구로피부에마이크로홀을만들어유용한물질들이효과적으로흡수할수있도록도와주는마이크로니들링테라피시스템이다 ( 김정휴, 2008). 메조롤러, 더마롤러, 닥터롤러등의이름으로불리기도하며바늘의크기에따라 0.25 mm, 0.5 mm, 1 mm, 1.5 mm, 2 mm등이있다 ( 김연경, 2009). 인체의안전성과효용성이확립된미세침미용제품의경우에는각종필링후에재생및항상성을유지하기위해사용되어질수있다. 2005년이후 MTS와관련한논문으로는총 9편이있었지만그중 MTS의경피흡수에대한논문은 3편이었다 ( 표 2). 중년여성의안면피부에 AMTS (Auto Microneedle Therapy System) 를사용하여기능성트리펩타이드 (DermaPepTM A350, myristoyl tripeptide-31) 또는테트라펩타이드 (DermaPepTM A420, myristoyl tetrapeptide -6) 를적용했을때피부상태가개선되는효과를임상실험한본논문은 40-50대여성 30명의안면피부에 8주동안주 1회씩진행한결과 DermaPepTM A350 ( 탄력도증가, 모공크기감소 ) 및 DermaPepTM A420 ( 수분도증가, 색소침착감소, 주름개선 ) 을함께적용함으로써그시너지효과 (synergy effect) 에의해피부상태개선정도가더욱증가하였지만 AMTS만을적용한대조군그룹에서도각각의피부상태개선에유의적차이를보 였다 ( 박미정, 2013). β-glucan이첨가된제형과 MTS (0.25 mm의미세다륜침 ) 가안면피부에미치는영향에대한논문은 30-40대여성 36명을대상으로실험군 A와실험군 B ( 주 1회 0.25 mm의 MTS 관리를병행 ) 로나누어연구하였다. β-glucan이포함된제형의제품을아침, 저녁으로 8주간사용하게하였고, 대조군 C는 β -Glucan이포함되지않은제형을아침, 저녁으로 8주간사용하게한후실험전, 4주후, 8주후, 총 3회에걸쳐안면피부상태를측정하였다. 그결과 β-gluca과 MTS를병행한실험군 B 가모공과색소침착, 피부밝기에서가장큰개선을보였다. 그러나 MTS를병행하지않은실험군 A의변화와 MTS를병행한실험군 B의변화사이의차이가시간이경과함에따라커지는것으로보아결과적으로 MTS가화장품제형의흡수를촉진하는데효과적인방법으로사료된다 ( 서민숙, 2011). 4. 제형적접근법최근 10년간논문을통해발표되고있는경피흡수촉진방법중가장많은부분을차지하는방법이바로제형적접근법이다. 제형적접근법은크게 5가지로나눌수있다. 첫번째는 ph 감응형 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤이다. ph 감응성을가지는고분자수화젤을만들어외부환경에불안정한활성물질을화장품제형내에서는안정하게보존하고, 피 표 2. 물리적인경피흡수촉진법 Iontophoresis ( ) 1 Sonophoresis 0 Electroporation 0 Tape stripping 0 MTS AMTS 표 3. 제형학적인경피흡수촉진법 ph, (shell) (core) nm

4 부에도포시빠른방출로피부에흡수될수있는시스템을장착한방법이다. 두번째는친수성고분자 (shell) 와소수성고분자 (core) 가블록공중합체의형태로결합되어소수성활성성분을수용액상에분산시키는데있어서효율적인고분자마이셀이다. 세번째는 nm의입자크기를갖는에멀젼의한종류로일반에멀젼과달리입자들사이응집현상이나합일현상이없어낮은점도조건에서도장기간안정성을보유하는특징이있는나노에멀젼이다. 네번째는세포막또는각질층의세포간지질과구조적으로유사한지질이중층으로구성되어있어세포막과융합하여활성성분을효과적으로세포내로전달하는구조인리포좀이다. 다섯번째는에토좀과탄성리포좀으로리포좀보다피부투과율을높이기위해고안된방법으로막을좀더유연하고변형이쉬운상태로만든제형이다. 제형학적인요인에따른경피흡수에대한논문중표 3에서와같이리포좀에대한연구와더불어탄성리포좀과비교연구하는논문이 15편으로가장많은부분을차지하였다. 1) 고분자수화젤유효성분의피부흡수를향상시키기위한제형기술개발의일환으로분산광중합을이용하여 ph 감응성을가지는 P (MAAco-PEGMA) 수화젤을만들어외부환경에불안정한활성물질을화장품제형내에서는안정하게보존하고, 피부에도포시빠른방출로피부에흡수될수있는지능형전달시스템이다. 고분자수화젤이란공유결합, 수소결합또는물리적결합등에의해가교된친수성고분자로서수용액에서다량의물을내부에함유하여팽윤할수있는 3차원네트워크구조를갖는물질 이다. 특히 ph 감응성을가지는 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤은주변의 ph변화에따라수화젤네트워크의구조적변화를일으켜선별적으로탑재된물질의방출을조절할수있다. 연구결과평균크기약 2 μm의구형입자로합성된 ph 감응성 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤은 ph 5를전후로급격한팽윤비의변화를보이므로 ph 6.0에서는초기부터활성물질의높은피부투과율을보였으며내부에탑재된활성물질 ( 알부틴 ) 을외부환경으로부터보호하여안정성을유지시켜주었다 ( 양주승과김범상, 2013). P (MAA-co-PEGMA) 수화젤에대한활성물질들 ( 알부틴, ascorbic acid, 아데노신 ) 의탑재에영향을미치는요인들을알아내기위하여, 수화젤의 MAA와 EG의조성과탑재 ph에따른활성물질들 ( 알부틴, ascorbic acid, 아데노신 ) 의탑재효율을조사한결과수화젤을구성하는 MAA와 EG의조성중 MAA의함량이감소함에따라서활성물질들의탑재효율이증가하였다. 또한탑재 ph에따른실험에서는수화젤과활성물질들사이에형성되는정전기적반발력이최소가되는 ph보다는수화젤의팽윤비가높게되는 ph에서탑재효율이더높게나타났다 ( 이은미등, 2009). 그러므로최근 10년간의고분자수화젤에관한연구논문의결과를종합하여볼때표 4에서와같이 ph 감응성을가지는 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤은평균크기약 2 μm의구형입자로합성되었을경우 ph 5를전후로급격한팽윤비의변화를보이므로 ph 6.0에서는초기부터활성물질의높은피부투과율을보였다. 또한수화젤의 MAA와 EG의조성과탑재 ph에따른활성물질들 ( 알부틴, ascorbic acid, 아데노신 ) 의탑재효율을 표 4. ph 감응성을가지는 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤의경피흡수촉진을위한요건, ascorbic acid, MAA EG MAA ph ph P(MAA-co-PEGMA) 2 ph ph 5 (ph 6.0 ) 표 5. 고분자마이셀의경피흡수촉진을위한요건 Quercetin, Rutin 2% PCL-b-PEG PCL-b-PEG 30 (Zeta potential) PCL-b-PEG (Zeta potential) 0 24 > 600

5 조사한결과수화젤을구성하는 MAA와 EG의조성중 MAA의함량이감소함에따라서활성물질들의탑재효율이증가하였으며, ph에따른실험에서는수화젤과활성물질들사이에형성되는정전기적반발력이최소가되는 ph보다는수화젤의팽윤비가높게되는 ph에서탑재효율이더높게나타났다 ( 표 4). 2) 고분자마이셀고분자마이셀이란친수성고분자와소수성고분자가블록공중합체의형태로결합되어있는경우에형성되며각블록을구성하고있는고분자의종류와중합도, 용액의농도, ph등에따라임계마이셀농도가결정된다. 고분자마이셀의중심부인 core는소수성약물이나활성성분을담지하는담체의역할을하는부분이며친수성부분인 shell은외부환경으로부터활성성분을보호하는역할을한다. 그러므로고분자마이셀은소수성활성성분을수용액상에분산시키는데있어서효율적이며고분자층의분해속도및생체자극반응정도에따라활성성분의방출속도를다양하게제어할수있다는장점이있다. 표 5는최근논문중고분자마이셀의경피흡수촉진에대한연구에대한정리이다. 강력한항산화물질로널리알려져있지만소수성의특징을가지고있는 quercetin과그배당체인 rutin 을함유하는 poly (ε-caprolactone)-b-poly (ethylene glycol) 미셀을제조하여활성성분 (quercetin, rutin) 의피부흡수증진에관한 in vitro 연구를수행하였다. 그결과활성성분을담지하는고분자마이셀을농도별로제조한결과모두 2% PCLb-PEG의경우가장높은포집효율을나타내었고, 입자크기는 PCL-b-PEG 고분자의농도가증가함에따라미셀의초기입자크기가다소증가하였지만 30일이후까지안정한것으로나타났다. 또한 PCL-b-PEG 고분자의농도가증가함에따라고분자미셀의표면전위 (Zeta potential) 의절대값이 0에가까워지는것을확인하였다. 24 시간후어떠한피부자극도관찰되지않으면서용액상태보다미셀에서활성성분의피부흡수력이더높게나타났다 ( 임규남등, 2012; 표 5). 3) 나노에멀젼에멀젼이란미세한액체방울이연속상인액체매질에분산 되어있는계이며열역학적으로불안정하기때문에안정성을증가시키기위한관심이증가되고있다. 나노에멀젼은일반적으로입자가 nm의크기를갖는에멀젼의한종류로일반에멀젼과달리입자들사이응집현상이나합일현상이없어낮은점도조건에서도장기간안정하다 ( 원보령등, 2009; Gutierrez et al., 2008). 입자크기의특성으로투명또는반투명으로보이며일반에멀젼에비해활성성분의높은경피흡수를나타내어화장품분야에서다양하게연구되고있다 (Alam et al., 2009; Asua, 2002). 또한제형자체의안정성과유효성분을캡슐화함으로써그소재의안정성을형상시킬수있으며, 작은입자사이즈로피부투과율까지높일수있는장점이있다. 최근에는주로항산화, 항균물질의나노에멀젼을제조하여안정성이나피부흡수력, 유효성분의활성화에대한논문이발표되었다. 표 6은나노에멀젼을이용한유효성분의피부흡수에관한주요연구목록이다. 담쟁이덩굴줄기추출물을고압유화기를이용하여제조한나노에멀젼에대한연구에서는평균입자크기가 302 nm 를나타내었으며포집효율은 86% 이상으로나타났다. Franz diffusion cell을이용하여제조된담쟁이덩굴추출물함유한나노에멀젼의피부흡수능을평가한결과대조군으로사용된 1,3-butylene glycol 용액이 32.59% 의피부흡수율을나타내었고, 나노에멀젼은 42.47% 의피부흡수능을나타내었다 ( 박민아, 2012). 비타민나무잎추출물의피부흡수증진을위한연구에서는에틸아세테이트분획 0.01, 0.03, 0.05, 0.10% 함유한나노에멀젼을제조하였고, 5주동안이들나노에멀젼의입자크기, 입도분포및피부투과능을평가하였다. 나노에멀젼은균질기처리후고압유화기를이용하여제조하였으며약 300 nm입자크기를나타내며단분산형태를나타내었다. 5주동안실험에서 0.03% 에틸아세테이트분획을함유한나노에멀젼이가장안정하였고, in vitro 피부투과실험을 Franz diffusion cell을이용하여수행한결과 Oil-in-water (O/W) 에멀젼과비교할때, 나노에멀젼이피부흡수가더잘되는것으로나타났다 ( 채교영, 2013). 항산화물질로널리사용되고있는지용성비타민인 Vitamin 표 6. 나노에멀젼을이용한유효성분의피부흡수에관한연구 (nm) (nm) (%) / (%) 0.1% / % / 35.9 Vitamin E acetate 0.07wt% (EtOH10%) 0.03% / % /

6 E acetate (VEA, tocopheryl acetate) 를이용한연구에서는스킨토너제형의나노입자크기의에멀젼을제조하고, 이에멀젼을이용해 ICR outbred albino mice (12주령약 50 g, 암컷 ) 피부로의 VEA 침투와 receptor phase 조성에따른 VEA의용해도차이에대한실험을수행하였다. 그결과 VEA를 0.07 wt% 함유한나노에멀젼의입자는에탄올 (ethanol, EtOH) 함량이많을수록그크기가커지는경향을보였고, 계면활성제함량이많은경우크기가작아지는것을확인하였다. 네가지다른함량의 VEA 함유나노에멀젼을이용하여쥐피부 Franz diffusion cell 실험을수행한결과 EtOH 함량이 10.0 wt% 인경우에 μg/ cm2으로 VEA가가장높게검출되었다. 이것은초기 VEA 투입량인 μg/ cm2과비교하여 % 가투과된것으로 EtOH 함량이 1.0, 20.0 wt% 인에멀젼과비교해볼때각각 45 %, 15 % 씩높았다. 동일한 EtOH 농도로제조한에멀젼과비교했을때, 0.5 wt% 계면활성제를사용한에멀젼의입자크기는계면활성제 wt% 에멀젼입자크기의 1/20 정도인 26.0 nm로매우작았다. 하지만쥐피부를투과하는 VEA의양은 μg/ cm2로 μg/ cm2의투과량을보인 wt% 계면활성제함유에멀젼보다적다는것을확인하였다 ( 김재현, 2010). 마디풀추출물의에틸아세테이트분획을함유한안정한나노에멀젼을제조, 피부흡수증진효과에대한연구에서는나노에멀젼은고압유화기를이용한고에너지법으로제조하였다. 평균입자크기는 238 nm이었으며포집효율은 98% 이상으로단분산의입도분포를나타냈으며고압유화과정을거치지않은일반에멀젼보다도더안정함을보여주었다. Franz diffusion cell을이용하여마디풀추출물의에틸아세테이트분획을함유한나노에멀젼의피부투과실험을수행하였다. 피부에침투된마디풀추출물에틸아세테이트분획의총함량은초기적하량에대한피부흡수율로환산하면대조군이 21.5%, 나 노에멀젼에서 35.9% 로유효성분의적합한피부전달시스템임을시사하였다 ( 임명선등, 2012). 미백에효과적이나색상변화로인해사용에제약이있었던유용성감초추출물을레시틴을이용해나노에멀젼화한연구에서는유용성감초추출물을 2.5% 함유하는평균 30.9 nm의나노에멀젼을만들었다. 일반에멀젼의크기가 0.5~10 μm. 인것에비하면매우작은것이다. 피부속으로침투된정도를나타내는유용성감초추출물의피부투과율은약 0.099% 이고, 유용성감초추출물-나노에멀젼은약 0.2% 로피부투과율효능은거의 2배에가까웠다 ( 한영숙등, 2012). 그외에가용방법, 조성방법, 희석방법, 계면활성제의농도에따른나노에멀젼의안정성에대한 16개의논문이발표되었다. 4) 리포좀 / 탄성, 리포좀 / 에토좀리포좀은활성성분을효율적으로피부에침투시킬수있는전달체이다. 세포막또는각질층의세포간지질과구조적으로유사한지질이중층으로구성되어있어세포막과융합하여리포좀내부의활성성분을효과적으로세포내로전달할수있다. 그러나리포좀을이루고있는지질이중층막의물리적불안정성, 낮은유화안정성, 활성성분의낮은포집효율등의문제점을가지고있다. 또한활성물질의피부침투가기대만큼이루어지지않아그효과가제한적인경우가많았다. 이러한문제점을개선하기위해다양한방안이연구되어왔다. 특히리포좀의피부흡수율을높이기위하여피부침투시입자형태가피부각질층을잘투과할수있도록탄력적으로변형이쉬운소포체를만들고자하는시도가이루어졌다. 이러한예가바로탄성리포좀, 에토좀등이다 (Cevc et al., 1998; Elsayed et al., 2007). 에토좀이란리포좀보다피부흡수효과를높이기위한방법으로막을좀더유연하게변형이쉬운상태로각질세포사이의좁은틈을더잘통과할수있게만든제형이다 (Dubey et al., 표 7. 탄성리포좀을이용한유효성분의피부흡수에관한연구 : (nm) (%) (%) (%) 0.1% 95 : / 52.3 Isoquercitrin 0.1% 85 : / % 85 : / % 90 : / 28.5 표 8. 에토좀과리포좀을활용한유효성분의피부흡수비교연구 (nm) (%) (%) 0.06% > 58.6 > % > 63.1 > 58.4 > isoquercitrin 0.03% > 58.6 >

7 2007). 이를위해에토좀은피부투과증진제로알려진에탄올에인지질을용해시켜만드는데에탄올은지질의극성머리부분과작용하여계면장력을감소시킴으로써, 각질층안에존재하는지질막의계면장력을감소시키며, 베지클자체의막을유연하게만든다 (Dubey et al., 2007). 이로써피부장벽은느슨해지며에토좀의막은유연해지고변형이쉽게이루진다. 이러한특징으로에토좀은피부내부로활성성분의피부전달에있어효과적이고더깊숙한곳까지활성물질을전달할수있게된다 (Adachi et al., 1995). 최근의연구는인지질의종류, 성분, 조성, 제조방법등기타여러변수에따라물리적화학적특성변화와안정성에대한 24개의논문이발표되었다. 여뀌추출물과그주요성분인 Isoquercitrin의사람적혈구와 HaCaT 세포에서의세포보호효과를측정하고에토좀및탄성리포좀을제조하여연구한결과일정한입도분포와적절한입자크기를유지하는안정성이확인된 0.04% 여뀌추출물을담지한에토좀의입자크기는 nm, 포집효율은 55.58% 이였다. 피부투과실험결과에토좀은일반리포좀이나에탄올용액에서보다도더큰피부투과능을보여주었다. 0.1% 여뀌추출물을담지한탄성리포좀의최적의제형은인지질대계면활성제 (Tego R care 450) 의비율이 95:5으로확인되었다. 0.1% 여뀌추출물함유한최적의탄성리포좀의입자크기는 nm, 가변형성은 16.4, 포집효율은 68.8% 이었다. 여뀌추출물의총피부투과량은에토좀 (117.41±1.28 μg/cm 2 ) > 에탄올용액 (79.34±1.43 μg/cm 2 ) > 리포좀 (73.44±0.40 μ g/cm 2 ) > 증류수 (17.50±0.49 μg/cm 2 ) 순으로에토좀의경우가피부흡수가가장잘이루어짐을확인할수있고, 여뀌추출물을담지한탄성리포좀은계면활성제가포함되지않은제형보다더큰피부투과능을나타내었다 ( 김정은, 2012) ( 표 7). H 2 O 2 와 rose bengal로처리된 HaCaT 세포에있어서 isoquercitrin의세포보호효과에대한연구에서는에토좀및탄성리포좀을제조하고입자크기, 포집효율및피부흡수증진능력을평가한결과 0.03% Isoquercitrin을담지한에토좀의입자크기는 nm, 포집효율은 82.26% 였다. 0.03% isoquercitrin 함유에토좀은제조후 2주일동안안정하였고, 일정한입자크기를유지하였다. 피부투과실험결과에토좀은일반리포좀이나에탄올용액에서보다우수한피부투과능을보여주었다. 24 시간후의피부누적투과량은에토좀이 ±0.95 μg/cm 2 으로가장높고, 그다음리포좀 (57.69±0.91 μ g/cm 2 ) 이었다. 0.1% Isoquercitrin을담지한탄성리포좀의최적의제형은입자크기는 nm, 가변형성 59.89, 포집효율 54.3%, 피부투과능은초기적하량대비 54.4% 로확인되었다. 또한인지질대계면활성제의비율이 85:15인제형이가장우수한탄성리포좀제형임을나타내었다 ( 조나래등, 2012) ( 표 7). 에토좀에포집된 ethyl ascorbyl ether (VCE) 의산화안정성및경피흡수에관해 in vitro와 in vivo로진행된연구에따르면온도변화에따른에토좀의열안정성은보관온도가낮을수록에토좀의열안정성이높았다. 특히리포좀및에멀젼제형에비해에토좀제형의열안정성이상당히높았다. 또한에토좀, 리포좀및에멀젼제형간의경피흡수량을비교한결과각각 976, 846, 423 μg/cm² 으로에토좀제형의경피흡수량이가장우수하게나타났으며 VCE의미백효과를향상시킬수있는화장품제형전달체로서사용이가능한것으로확인되었다 ( 박은경, 2008) ( 표 7). 육모효능성분인 Triaminodil을포집한연구에따르면에토좀을제조하여입자의변형도가입자크기에의존하는것을확인하였으며 in vitro 피부흡수시험과전임상성장기유도평가를통해베지클멤브레인의변형도가 Triaminodil의피부전달효능에크게영향을미치는것을알았다. 이러한결과로부터담지된약물의전달효능을극대화시킬수있는최적크기의전달체영역이존재하고, 이는입자의크기와멤브레인특성에큰영향을받기때문에전달체를설계하는데있어이두가지요인을고려해야한다는점을밝혀내었다 ( 안은정등, 2010). 사자발쑥 (Artemisia princeps Pampanini, A. princeps Pamp.) 추출물을이용한연구에서는피부전달시스템으로에토좀을제조하여입자크기, 포집효율, 안정성및피부흡수증진능력을 in vitro를통해평가하였다. 그결과 0.06% 사자발쑥에틸아세테이트분획을담지한에토좀의입자크기는 ±0.25 nm, 포집효율은 51.96±0.01% 이었고, 제조후 3주동안단분산형태를유지하며, 사이즈의변화가거의없었다. 피부흡수실험결과, 에토좀제형은대조군 ( 동량의농도를담지한리포좀동량의농도로 20% 에탄올에녹인용액 ) 에서보다큰피부투과능을보여주었다 ( 양현갑, 2013) ( 표 8). 피부의최외각에위치한각질층은피부의수분증발을억제하고, 외부의스트레스나해로운자극으로부터인체를효과적으로보호하는장벽역할을수행한다. 그러나각질층이라는매우뛰어난피부장벽에의해아무리효과적인성분이라고할지라도피부에적용시그효과를제대로발휘하지못하게되었다. 따라서현재향장업계의관심은어떻게하면유효성분을피부에자극을주지않으면서도흡수를촉진할수있느냐에놓여있다. 본연구에서는최근 10년사이경피흡수를촉진시킬수있는방법에대한논문을물리적, 제형적방법으로분석하여정리해보았다. 현재화장품분야에서사용되고있는경피흡수촉진방법중 603

8 물리적접근방법으로는피부에전위차 ( 電位差 ) 를주어피부의전기적환경을변화시킴으로써이온성약물의피부투과를증가시키는방법인 iontophoresis, 고전압을이용한약물침투법인 electroporation, 초음파를이용하여약물이생체막을통과하여피부에침투하게만들어주는 sonophoresis, 물리적방법을이용하여각질층을제거하는 tape stripping 등이있다. 그러나 2005년이후국내화장품관련학회지나뷰티학과의졸업논문을토대로한본연구에의하면가장많은관심을받고있는물리적경피흡수방법은 MTS 혹은 AMTS라불리는방법이다. 이방법은약 20만개이상의미세한바늘이규칙적으로배열되어있는기구로피부에마이크로홀을만들어유용한물질들이효과적으로흡수할수있도록도와주는시스템으로유효성분의경피흡수를촉진시킨다. 최근 10년간논문을통해발표되고있는경피흡수촉진방법중가장많은부분을차지하는방법은제형적접근법이다. 제형적접근법은크게 ph 감응성을가지는고분자수화젤을만들어외부환경에불안정한활성물질을화장품제형내에서는안정하게보존하고, 피부에도포시빠른방출로피부에흡수될수있는시스템을장착한 ph 감응형 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤, 친수성고분자 (shell) 와소수성고분자 (core) 가블록공중합체의형태로결합되어소수성활성성분을수용액상에분산시키는데있어서효율적인고분자미셀, nm의입자크기를갖는에멀젼의한종류로일반에멀젼과달리입자들사이응집현상이나합일현상이없어낮은점도조건에서도장기간안정성을보유하는나노에멀젼, 세포막또는각질층의세포간지질과구조적으로유사한지질이중층으로구성되어있어세포막과융합하여활성성분을효과적으로세포내로전달할수있도록만든리포좀, 리포좀보다피부흡수효과를높이기위한방법으로막을좀더유연하고변형이쉬운상태로만든제형인에토좀과탄성리포좀등이있다. 이러한제형적접근법중에서도특히나노에멀전과리포좀관련된논문들이대다수를차지하고있으며현재이러한제형에서유효성분을피부내로침투시키기위해필요한최적의요건을찾기위한연구가진행되고있다. 그러나나노에멀젼은 ostwald ripening현상으로인한안정성에대한문제와입자크기, 포집효율등제제의단점을보완하여피부투과율을높이고원래의유효성분의효과를최대화하기위한연구가아직미비하다. 또한 receptor phase의에탄올의함량과계면활성제의종류에따라활성성분의용해도가달라지고, 에멀젼의입자크기와피부투과도는항상비례하는것이아니므로에멀젼의조성과에탄올, 계면활성제함량의최적조건을찾아야최상의피부투과도를얻을수있다. 리포좀의경우인지질과계면활성의비율이피부투과율, 입자크기, 포집효율의실험결과에영향을주고, 리포좀을이루고있는지질이중층막의물리적불안정성, 낮은유화안정성, 유효성분의낮은피 부흡수능으로그효과가제한적인경우가많다. 이러한리포좀의피부흡수능을높이기위하여피부침투시입자형태가피부각질층을잘투과할수있도록탄력적으로변형이쉬운소포체를만들고자탄성리포좀, 에토좀등의제형이개발되었다. 최근의리포좀, 에토좀과의비교논문에따르면총피부투과율, 입자크기면에서효과적인결과를얻은것은에토좀이었다. 현재화장품의경피흡수에관한연구는안정성과사용성에대해서는많이진행되어왔으나활성성분에제제학적인변화를주어피부속으로침투시켰을경우, 본래의효능발현에대한검증과안전성에대한연구는부족한실정이다. 지금까지의논문들이입자크기를작게만들고, 투과율을높여경피흡수율을증가시키는것에집중되었다면이제는더나아가최종흡수성분의효과가얼마나유지되어나타나는지와얼마나안전한지에대한연구가필요하다고본다. 김은주, 정현기, 김성준. 마이크로니들시술에의한발효제품의피부재생및항상성강화기술. 한국생물공학회, 25: , 김정은. 여뀌추출물의세포보호작용과피부흡수증진을위한리포좀제형연구. 서울과학기술대학교석사학위논문, 김재현, 양희정, 원보령, 안유진, 강명규, 박수남. Vitamin E Acetate를함유한나노에멀젼제조와 Franz Diffusion Cell 을이용한 Vitamin E Acetate 의경표피흡수에관한연구. 대한화장품학회지, 35: , 박미정. AMTS와기능성트리, 테트라펩타이드가피부개선에미치는영향. 동덕여자대학교석사학위논문, 박민아. 담쟁이덩굴줄기추출물의항산화활성과나노에멀젼을이용한피부흡수증진연구. 서울과학기술대학교석사학위논문, 2012 박은경. Ethosome을이용한 Ethyl Ascorbyl Ether의산화안정성및경피흡수에관한연구. 숭실대학교석사학위논문, 서민숙. β-glucan이첨가된제형과 MTS ( 미세다륜침 ) 가안면피부에미치는영향. 건국대학교석사학위논문, 안은정, 심종원, 최장원, 김진웅, 박원석, 김한곤, 박기동, 한성식. 에토좀입자크기와멤브레인특성조절을통한약물의경피흡수능향상. 대한화장품학회지, 36: , 이은미, 김규식, 김범상. P (MAA-co-PEGMA) 수화젤의조성과탑재 ph가화장품활성물질의탑재효율에미치는영향. 604

9 한국고분자학회, 33: , 이향우. 현대피부학. 광문각. 서울. p18, 2008 임규남, 김선영, 김민지, 박수남. Quercetin과 Rutin을함유하는 PCL-b-PEG 고분자미셀의특성및피부흡수에관한 In vitro 연구. 한국고분자학회지, 36: , 임명선, 박민아, 박수남. 피부흡수증진을위한마디풀추출물함유나노에멀젼제조에관한연구. 한국공업화학회, 23: , 양주승, 김범상. ph 감응성 P (MAA-co-PEGMA) 수화젤이알부민의방출과안정성에미치는영향. 한국고분자학회지, 37: , 양현갑. 사자발쑥추출물의피부흡수증진을위한에토좀제형에관한연구. 서울과학기술대학교석사학위논문, 원보령, 강명규, 안유진, 박수남. 에멀젼반전법으로제조된쿼세틴을함유하는나노에멀젼에대한에탄올의영향. 대한화장품학회, 35: 79-89, 조나래, 구현아, 박수아, 한샛별, 박수남. Isoquercitrin의세포보호작용과피부흡수증진을위한리포좀제형연구. 대한화장품학회, 38: , 조나래, 박민아, 전소하, 박수남. 피부흡수증진을위한담쟁이덩굴줄기추출물함유나노에멀젼및이의항균활성연구. 한국미생물생명공학회, 41: , 조완구, 랑문정, 송영숙, 임영호, 박현우. Flexible Thin Layer Battery가부착된 lontophoretic Gel Patch를이용한 Vitamin C 유도체의경피흡수증진. 대한화장품학회지, 33: 23-28, 채교영. 비타민나무잎추출물의항산화, 항균활성및피부흡수증진을위한나노에멀젼연구. 서울과학기술대학교석사학위논문, 한영숙, 장혜인. 유용성감초추출물을함유하는나노에멀젼의특성에관한연구. 한국인체예술학회지, 13: , Adachi T, Takahashi H, Ohki K, Hatta I. Interdigitated structure of phospholipid-alcohol systems studied by x-ray diffraction. Biophysical J., 68: , Alam MD, Shrestha LK, Aramaki K. Glycerol effects on the foemation and rheology of cubic phase and related gel emulsion. J. Colloid Interface Sci., 329: , Asua JM. Miniemulsion polymerization. Prog. Polym. Sci., 27: , Cevc G, Gebauer D,Stieber J, Schatzlein A, Blume G. Ultraflexible vesicles, Transfersomes, have an extremely low pore penetration resistance and transport therapeutic amounts of insulin across the intact mammalian skin. Biochim. Biophys. Acta, 1368: , Dubey V, Mishra D, Jain NK. Melatonin loaded ethanolic liposomes : physicochemical characterization and enhanced transdermal delivery. Eur. J. Pharm. Biopharm., 67: , Dubey V, Mishra D, Dutta T, Nahar M, Saraf DK, Jain NK. Dermal and transdermal delivery of an antipsoriatic agent via ethanolic liposomes. J. Control. Release., 123: , Elsayed MA, Abdallah Y, Naggar F, Khalafallah M. Deformable liposomes and ethosomes: Mechanism of enhanced skin delivery. Int. J. Pharm., 332: 60-66, Honeywell-Nguyen PL, Bouwstra JA. Vesicles as a tool for transdermal and dermal delivery. Drug Discovery Today. Technologies., 2: 67-74,

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(12-040).fm Polymer(Korea), Vol. 36, No. 6, pp. 705-711 http://dx.doi.org/10.7317/pk.2012.36.6.705 ISSN 0379-153X(Print) ISSN 2234-8077(Online) 탄성리포좀을사용한쿼세틴의경피전달 : 제조, 특성그리고 In Vitro 피부투과연구 박수남 임명선 박민아 권순식 한샛별 서울과학기술대학교정밀화학과,