대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 최신지견 소아비알코올성지방간의최신지견 대구가톨릭대학교의과대학소아과학교실 이경훈 Update on Non-alcoholic Fatty Liver Disease in Children Kyung-Hun Lee, M.D. Department of Pediatrics, School of Medicine, Catholic University of Daegu, Daegu, Korea Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common cause of pediatric liver disease. Similar to NAFLD in adults, NAFLD in children is associated with obesity and insulin resistance and requires liver histology for diagnosis and staging. However, significant histological differences exist between adult and pediatric NAFLD. The rise in childhood obesity has been accompanied by an increase in pediatric NAFLD. Age, gender and race/ethnicity are significant determinants of risk, and sex hormones, insulin sensitivity and adipocytokines are implicated in the pathogenesis of pediatric NAFLD. There is no consensus for treatment of NAFLD, however, data suggest that diet, exercise and some pharmacological therapies may be of benefit. To evaluate and effectively treat pediatric NAFLD, the pathophysiology and natural history of the disease should be clarified and non-invasive methods for screening, diagnosis, and longitudinal assessment developed. [Korean J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 12(Suppl 1): 62 71] Key Words: Non-alcoholic fatty liver disease, Obesity, Insulin resistance, Steatohepatitis 서론비알코올성지방간 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 은소아에서가장흔한간질환의원인이다. 소아비만의증가와비례해서지방간유병률또한증가하고있다. 소아비알코올성지방간은만성간질환을일으키는다른원인없이간세포내에 macrovesicular 지방 증 (steatosis) 이발생한다. 단순한지방증으로부터비알코올성지방간염, 간경화까지다양한양상을보일수있다. 중요한점은비알코올성지방간염의조직학적특징이소아는성인과는다른특징들을보인다는점이다. 그러므로성인에서얻어진결론을유추하여소아에서적용하는경우진단과치료에서이상을유발할수있다. 용어 접수 :2009 년 10 월 31 일, 승인 :2009 년 11 월 6 일책임저자 : 이경훈, 705-718, 대구시남구대명 4 동 3056-6 대구가톨릭대학교의과대학소아청소년과학교실 Tel: 053-650-4246, Fax: 053-622-4240 E-mail: pedkhlee@cu.ac.kr NAFLD는가장흔한지방증, 비알코올성지방간염 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 과간경화 (cirrhosis) 까지광범위한간질환에관련된다. 62
이경훈 : 소아비알코올성지방간의최신지견ㆍ 63 역학소아에서지방간의보고는지난 30년간에걸쳐증가하고있다. 그러나 NAFLD의유병률은인구를토대로한연구와신빙성있는선별검사방법의부족으로불확실하다. 그래서확실한진단방법인간생검이필요하나이것은인구표본조사로는비현실적이다. 그래서대부분의연구들이조직학적결과를유추하기위해혈청 ALT의증가와초음파사용에국한된다 1). 인구표본을기본으로한유병률에대한연구들로볼때지방간은현재세계적인문제라는것을보여준다. 미국의 NHANES III (1988 1994, 2,450명, 12 18 세 ) 조사에서청소년 75명 (3%) 에서 ALT의증가를보였으며 2), 최근 NHANES IV (1999 2004, 12 19세 ) 조사에서는 8% 에서 ALT의증가를보였으며, 1998년국내의건강영양조사연구 (10 19세, 1543명 ) 에서는 3.2% 의비슷한유병률을보였다. 일본의경우초음파를이용한조사 (4 12세, 810명 ) 에서 2.6% 의지방간발생을보고하였다 3,4). 유럽, 미국, 아시아에서시행된비만한청소년을대상으로한조사에서지방간의유병률은 10 77% 였는데, 비만이주된위험인자였다 2,5). 지방간을가진소아청소년을대상으로한대다수의연구에서소년이소녀보다 2배많았다 6). 미국에서시행된소아부검시간조직검사에서지방간이 2 19세아이들에서 9.6% 존재함을보였다 7). 지방간은나이가들수록많아지는데, 2 4세에서는 0.7%, 15 19세에서는 17.3% 까지증가한다. 지방간의가장중요한위험인자는비만 (38%) 과인종간의차이이고, 히스패닉에서가장높은유병률을보이고, 흑인의경우가장낮은유병률을보인다. 소아지방간의조직병리학조직은지방간의절대적인진단을위해필요하다. 많은증례에서성인과소아사이에는다른병리학적인특징을보인다 8). 소아의아형 (subtype) 중 1형은성인에서보이는지방간의전형적인양상을보인다. 이는풍선화 (ballooning) 퇴화 (degeneration) 를보이는 macrovesicular Table 1. Histological Features Found in Liver Biopsies in Children and Adults with NASH Adult (Type 1) Children (Type 2) Frequency in children + +++ Steatosis + +++ Ballooning + Cirrhosis + + Inflammation Lobular Portal Fibrosis Perisinusoidal/ Portal or pericentral none 지방증과, acinar zone 3에서세포주위 (pericellular) 섬유화를보이는소엽성염증을보인다. 2형지방간의형태학적특징은문맥 (portal) 염증과섬유화를보이나, 소엽성염증이나세포손상의증거는없다. 1형과 2형은각각다른임상적, 생리학적인요인들과관련된뚜렷한형태를보인다 (Table 1). 2 18세를대상으로한조사에서 1형은 17%, 2형은 51% 존재했다 8). 진행된섬유화를보이는경우는 2형의형태를보였다. 성별로볼때소년들이소녀보다도 2형을더욱많이보였다. 또한아시안, 토착미국인, 히스패닉이 2형과더욱연관이있었다. 이러한아형의분류가소아지방간의유전, 자연적인병력, 치료에대한반응을이해하는데실마리를제공해줄것이다. 2형을가지는소아가나이가들면서 1형의형태로바뀌는지에관해서는아직알려져있지않다. 진 임상적으로흔히지방간을진단하는경우는혈청 ALT의증가또는방사선학검사에서지방간의증거를보이는경우이다. 우선병력과적절한임상적특징을고려한다른질환의배제가필요하다. 배제해야할질병으로는 B형및 C형간염, 윌슨병, 자가면역성간염, 약물 (valproate, methotrexate, tetracycline, amiodarone, prednisone) 로인한간손상, 전비경구영양공급이배제되어야한다. 대표적인소아환자양상은 11.6 13.5 세사이의과체중소아, 특히남아에서발생률이높다 9). 대부분의경우무증상을보이고, 42 59% 에서는모호한복통을호소하기도한다. 진찰에서간비대가만져질수있으나임상적으로놓치기쉽다. 환자의 50% 에서 단
64 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 발견되는흑색가시세포증 (acanthosis nigricans) 은목과겨드랑이와같이피부가접히는부위에주로갈색또는흑색의색깔변화를보이는경우를말하는데고인슐린혈증과관련이있다 9). 가족적인발생이높으므로가족내에서의병력이중요하다고하겠다. 표지자를만들어내고있다 15,16). 대부분의연구들이만성 C형간염을대상으로하고있는데, 성인을대상으로한연구에서, 진행되고심한지방간의경우에는효과를입증하고있으나경증, 중등도의경우에는낮은예측률을보이고있다. BIOMARKERS 방사선학적검사 단순지방축적으로부터지방간염의발생으로의가장널리받아들여지는모델은간내산화스트레스 (oxidative stress) 의영향에기초로한다. 이는일련의지방과산화 (lipid peroxidation) 와그로인한염증, 세포자멸사 (apoptosis), 섬유화를발생시킬수있다. 이와관련된몇개의혈청 biomarker가연구되고있지만, 이러한테스트의임상적인유용성은아직불확실하다. 간내에서산화스트레스를평가하기위해서는지방과산화와 thiobarbituric acid 반응물질과같은 reactive oxygen species (ROS) 의지질대사의전체수치와항산화상태등을측정한다 10). 지방간에서산화스트레스가입증이되었지만, 전신산화스트레스가실제적으로간에서존재하는산화스트레스를반영하는지는확실하지않다. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) 의혈청농도는생검으로입증된진행된지방간을가진소아에서상호연관성이있다 11). 그러나이결과는일반적으로진행된지방간을가지지않는소아환자에서는맞지않다. 간세포의세포자멸사는지방간을가진환자에서상당히증가되어있고, 병의중증도와연관성이있다. 세포자멸사는지방증의지방간염으로의진행에관련성이있으며, 간섬유화와간경화의발전에연관성이있다 12). Caspase-generated cytokeratin 18 (CK-18) fragments는대조군과비교시지방간에서상당히증가되어있고, 지방간정도를반영한다 13). CK-18를비교한성인조사에서높은민감도와특이도를보였다. 지방섬유화란더욱심한장기간지방손상을의미한다. 간 stellate 세포 (HSCs) 는섬유화과정에서중심적인역할을담당한다. 활성화된 HSCs는염증과정에중요한사이토카인, 섬유결합소 (fibronectin), fibrillar 콜라겐을포함한여러가지세포외기질요소를합성한다 14). 몇개의연구그룹들이섬유화의특별한지표자 (TGF-b, 라미닌, 4형콜라겐, 히알루론산 ) 의조합을이용하여 비침습방사선방법을이용한간내지방축적및섬유화정도판단은지방간의진단, 평가, 모니터링에반드시필요하다. 이상적인방사선학검사는철침착과세포손상을동반하는이상, 지방증, 섬유화와염증을찾아내고양을측정할수있어야한다. 현재임상에서이용할수있는방사선학방법으로는지방증을찾아낼수있지만, 정확히지방증정도나염증의심한정도, 간섬유화단계, NASH로부터단순지방을판별할수없다. 지방간이의심되는환자에서스크리닝을위하여가장흔히사용되는방사선학방법은초음파 (US) 이다. 원리는간내지방은초음파의빔을분산시키거나약화시키고, 간실질의메아리발생 (echogenicity) 에서전반적인증가를초래한다. 초음파의잇점은우수한안정성, 용이한이동성, 다양한이용, 다른방법에비하여상대적저렴한가격이장점이다. 그러나몇가지단점도있는데, 시술자나기계에의존적이고, 해석이주관적이라관찰자간의불일치, 낮은재현성등을보인다. 초음파는심한지방간을찾는데에는유용하나, 지방축적이 30% 미만인경우에는민감도가감소한다 17). 성인을대상으로한연구에서 60 94% 의민감도, 73 93% 의특이성을보인다 17,18). 병적비만환자에서는기술적인어려움과간외부의지방이간내초음파빔을약화시키기때문에 40% 이하의민감도를보인다. 섬유화나염증들이같이존재하는간질환의경우메아리발생 (echogenicity) 에영향을미친다. 이러한이유들로지방증의정확한정량화는쉽지않고병의진행을모니터링하는데맞지않다. 탄력성척도 (elasticity score) 를측정하기위한 fibroscan에의한 ultrasonic transient elastography의사용은주로바이러스간염에서섬유화를비침습적인방법으로양적으로판단하는데효과적인검사방법이다 19). 그러나측정은지방증에의해혼동될수있으며, 28 이상
이경훈 : 소아비알코올성지방간의최신지견ㆍ 65 의 BMI를가지는환자의경우에는제한된다. Contrast-specific 초음파기술과 micobubble contrast agent의개발로초음파를이용한지방간평가에진단학적인임상가치를개선시킬수있다. 최근의연구에서간혈류를통한 microbubble의 transit time은지방간염을가진성인환자에서섬유화의믿을만한표지자가될수있다 20). 그러나, 소아에서는아직시행되지는않았다. Computed tomography (CT) 는성인지방간연구에서널리사용되었다. 그러나, CT 사용시방사선조사문제와 MRI와같은다른우수한방사선방법들을이용할수있음으로인하여소아에서는사용범위가좁아지고있다. Magnetic resonance imaging (MRI) 에서지방증을측정하기위한가장흔히사용되는기술은 phase shifting imaging이다. 원리는지방과물로부터의신호 (signals) 가 In phase (sum) 나 out phase (cancel) 와같은방법에의해서영상이얻어진다. 신호강도를비교함으로써지방증의유무를결정하고대략적인정량화가결정된다. 지방정도의정확한측정이가능한 Modified phase shifting imaging 방법이현재시험중에있다 21). 이러한새로운방법들로성인에서는물론이고소아에서전체간의지방량을정확히측정할수있다. MRI는또한지방간섬유화를측정하는데이용할수도있다. 조영제를사용한새로운기술로간섬유화를직접적으로볼수가있다. Molecular water diffusion과 tissue perfusion를이용한섬유화표지자가제안되고있다. 더욱최근에초음파 (US) elastogrphy와비슷한 MR elastography가조직의경직성을측정하는데이용되고있다 22). 단지간의 50 cm 3 만측정하는 US elastography 와는달리 MR elastography는전체간의경직성을측정한다. 그래서 MR elastography는지방간의섬유화를측정하는데유용하다. MRI는 NAFLD에서지방증과섬유화를정확히측정할수있는능력을가지고있을뿐만아니라, 시술자에비의존적이고재현성있고널리이용할수있다는잇점이있다. 따라서현재로서는 MRI가위에언급한이상적인이미지연구목표를달성할수있는종류이다. Magnetic resonance spectroscopy (MRS) 는 MR 시그널의진동수범위를분석하는 MRI의특별한형태이다. 양전자는물과지방에서다른진동수에서공명하는원리를이용하여계산할수있다. 이러한방법으로간조직에서정확한지방농도를측정할수있다. 특히간내지방이 10% 미만으로있는경우에도, 이는지방증을정량화하기위한가장정확한방법으로고려된다 23). Trace metabolites를이용한 MRS 또한염증과섬유화를판단하는방법으로제안되고있다. 발병기전 NFLD의유전적, 환경적요인과단순지방간으로부터 NASH의발전에기여하는요소들이완전히밝혀지지못하고있다. 널리받아들여지는개념은 Day와 James에의해제시된 Two-hit process이다 24). First hit 은간세포내지방축적과정이고, second hit은섬유화와염증을유발하는산화스트레스이다. 간에서의지방축적은간으로의유리지방산배달 (delivery) 증가와, 간세포에서손상된지방산대사, de novo 증가된지방산, 그결과중성지질의증가이다 25). 마이토콘드리아의기능부전이아마도단순지방축적에서지방간염으로의 second-hit의진행에중요한역할을수행한다. 지방과산화 (peroxidation), 염증, 간세포세포자멸사, 섬유발생으로 ROS의증가를포함한여러가지기전이제시되고있다 (Fig. 1). NASH 환자간에서증가된산화스트레스를보인다. 마이토콘드리아, peroxisomal, cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), nitric oxide synthase를포함한여러가지산화과정이지방간 ROS의과다한생산과지방과산화에역할을수행한다. 지방과산화는마이토콘드리아의기능장애를초래하고결과적으로증가된 ROS를생산하는악순환을초래한다 26). ROS는 transforming growth factor-β (TGF-β), tumor necrosis factor-α (TNF-α), Fas ligand 등과같은사이토카인을유도한다 27). 위험요인들지방간과섬유화의진행에는유전과생활스타일과같은다양한요인들이필요하다. 그리고, 비만, 체지방 (visceral adiposity), 인슐린저항성, 인종, 나이, 성별등이관여한다.
66 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 Fig. 1. Stages of NAFLD and NASH through the 2 hit hypotheses. PPARs: peroxisomal proliferation activator receptors, ROS: reactive oxygen species, TNF: tumor necrosis factor. 1. 비만과체지방체지방과다는고지혈증, 고인슐린혈증, 고혈압, 높은공복혈중포도당과연관성이있다 28). 여러연구에서비만이가장중요한위험인자로간주되고있다 4,9,29,30). 높은신체질량지수 (BMI) 는아이들에서간섬유화를가질기회를증가시킨다. 비만한아이는그렇지않은아이들보다도 3배정도섬유화로진행할위험도와연관이있다 9). 비만그자체가산화스트레스가증가된상태이다. 성인에서는허리둘레와산화스트레스의지표인소변 isoprostane 사이에연관이있음을보였다 31). 복부비만과연관이있는체지방은지방간을예견하는데있어서신체질량지수보다도더욱영향력이있다. 증가된체지방비만을보이는환자는지방세포의증가된지방분해능과간내에서중성지방으로의전환을위해서문맥으로유리지방산의이동이증가되어있다. 유리지방산의높은농도는간세포에독성을초래하여마이토콘드리아에손상을주고, 세포자멸사와염증을진행시킨다. 2. 인슐린저항성성인에서처럼인슐린저항성은병인에서중요한원 인으로생각된다. 사실 NAFLD는성인대사증후군중간에서의증상으로여겨진다. 비만한아이들을대상으로한연구에서 ALT 상승의가장중요한요인으로고인슐린혈증으로밝혀졌고, 조직생검으로입증된 NAFLD 를보이는소아 75% 에서고인슐린혈증이있음이밝혀졌다 9). 증가된간인슐린저항성은유리지방산을높게유지한다. 근육과지방세포에서의손상된대사는간에서중성지질로만들어지는유리지방산의증가를야기시킨다. 인슐린저항상태에서는지방합성이증가되고, 유리지방산의 β-oxidation이감소되고, apolipoprotein B 의합성과분비가손상된다. 그결과간으로부터 VLDL 의형태로중성지질분비감소와 macrocytic 공포 (vacuole) 의형태로중성지질의축적이있다. Adipokine인렙틴과아디포넥틴은인슐린저항성을조절하고 NAFLD의진행에관계하고있다. NAFLD 소아에서증가된렙틴과감소된아디포넥틴이관찰된다. 아디포카인의정도와지방축적, 섬유화의심한정도사이의관련성이확립되어있지않다. 렙틴은간의지방축적과간섬유화의진행에관여한다. 활성화된간 stellate 세포는섬유화동안 Ob-RL 수용체의양을증가시킨다 32).
이경훈 : 소아비알코올성지방간의최신지견ㆍ 67 아디포넥틴은중요한지방세포유래사이토카인인데, 염증세포의조절과 NF-κB 의하향조절을통한항염작용을가지고있다. NAFLD 소아에서아디포넥틴은인슐린민감도, HDL 콜레스테롤에긍정적인반응을보이고, BMI, NAFLD와는부정적인반응을보인다. 아디포넥틴은유리지방산의증가된 β-oxidation에의한중성지질축적으로부터간세포를보호하고, 간세포내에서합성을감소시킨다 33). 또한 NAFLD 소아에서관찰되는아디포넥틴의감소는환자들에게병을걸리게쉽게하거나병의진행을예견한다. 3. 인종 소아 NAFLD 발전에영향을미치는유전적인요인은잘알려져있지않다. 우선히스패닉, 아시안, 토착미국인이병에걸리기쉽다 7). 멕시칸미국인들에서비만의고유병률 (40%) 이보고되고있다. 비만을조절한후에도이러한소아들에서높은지방간발생을가지는경향을보인다. 놀랍게도흑인아이들은비만과인슐린저항과같은증가된지방간위험인자를가지고있음에도불구하고, 낮은 NAFLD 발생을보인다 6,34). 아직 NAFLD의감수성에어떤유전적, 인종적차이가유전적환경적요인들을반영하는지에대해알려져있지않다. 치 아직 NAFLD 치료에의견의일치가없다. 합리적인치료목표는인슐린저항성, 산화스트레스, 병인에관여하는요인들을줄이는것이다. 생활스타일의변화와 Table 2. Therapeutic Approaches Proven Effective in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease or in Animal Models of Nonalcoholic Fatty Liver 료 Gradual weight reduction Caloric restriction Physical activity Insulin sensitizers Metformin Thiazolidinediones (rosiglitazone, pioglitazone) Antioxidants Vitamin E N-acetylcysteine Betaine 약물요법등이포함된다. 대부분의연구들은다이어트와운동, 항산화제, 인슐린민감제 (insulin sensitizer) 를사용하여 NAFLD를치료하고있다 (Table 2). 1. 음식과운동 NAFLD를가진대부분의아이들은과체중이고인슐린저항성을가지고있다. 소아치료의첫번째는음식과운동을통한체중감량이다. 체중감량이소아 NAFLD에서증가된간기능수치를감소시키는데가장잘입증된치료방법이다 5,30,35,36). 그러나 10% 이상체중감소는효과적이지않고, 간조직검사에서호전된변화가입증되지못하고있다. 그러면 NAFLD 치료에적합한다이어트는무엇일까? NAFLD 병태생리학을기초로하여저당지수 (low glycemic index) 식품이가장적절하다 37). ALT 상승을보인 252명과체중성인을대상으로한 4주간의생활스타일변경프로그램을시행한연구에서탄수화물감소다이어트가제시된칼로리, 기준 ALT, 체중감소를위한조절후에 ALT 정상화와가장잘연관이있다고알려져있다. 그러나빠르고과다한칼로리제한과체중감소는대사질환을악화시키고, 간문맥염증, 섬유화, 담즙정체, 국소괴사를촉진시킨다 38). 2. 항산화치료 (Antioxidant therapy) 항산화치료는산화스트레스를감소시키고단순지방증을 NASH로의진행을더디게한다. 비타민 E는지질과산화로부터세포막의취약한부분을방어하는비특이항산화제이다. 2 4개월동안매일 400 1,200 unit의양으로비타민 E를준경우비만한 11명모두에서 ALT의정상화를보였다 39). 성인에서비타민 E는혈청 ALT를감소시키고간조직을호전시키는것으로나타났다. 현재미국에서성인과소아를대상으로단일치료제로서비타민 E에대한연구를진행하고있다 40). 3. Ursodeoxycholic acid Ursodeoxycholic acid (UDCA) 는자연적으로발생하는친수성담즙산이다. 간에서담즙산염에의한마이토콘드리아손상을억제함으로써세포보호하는작용과항염증작용을가지고있다. 31명의비정상적인 ALT를가진비만아를대상으로한연구에서 UDCA (10 12.5
68 ㆍ대한소아소화기영양학회지 : 제 12 권부록 1 호 2009 mg/kg/day) 약제단독또는다이어트와같이치료를시행하여도비효과적이었다 36). 성인을대상으로한연구에서도생화학적인검사와조직검사에서잇점을보이지못했다 41). 그러나, 비타민 E와 UDCA를 2년간같이사용한경우에는검사결과와지방증에호전을보였다. 4. 인슐린민감제 (Insulin sensitizer) 인슐린저항성이조직으로입증된 NAFLD 소아, 청소년모두에서존재하고이것이치료목표가된다. Metformin이간에서의혈당생산을줄이고, 2형당뇨병환자에서인슐린감수성을증가시킨다 42). 소아당뇨병치료에서 metformin의안정성과효능성이입증되고있다 43). ALT의증가가있고, 조직검사로 NASH가증명된 10명의소아에서 6개월간의치료 (500 mg twice/day) 로모두 ALT의개선과 MR spectroscopy에서지방증의호전을보였다. 단일치료제로서효능성에대한연구는현재미국에서진행중이다. NAFLD나 NASH를가진성인에서의 metformin을사용한연구에서간기능의개선과간크기의감소소견이관찰되었다 44). Pioglitazone과 rosiglitazone으로대표되는 thiazolidinediones는간의인슐린민감도를높이고 2형당뇨에서혈당과지질의이용을높이는 peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma agonist이다 42). Thiazolidinediones는지방조직, 간, 근육에서인슐린저항성을감소시키고, 간으로유리지방산의과다한공급을감소시킨다 42). 또한혈장아디포넥틴을증가시키고, AMP activated protein kinase를활성화시키고, 지방산산화를촉진시키고, 지방산합성을억제한다 45). Pioglitazone을 NASH 성인환자에서사용한연구에서대사와조직학적인개선을보인다. 이연구에서다이어트와 Pioglitazone의병합치료는 ALT를정상화시키고, 간지방함량을감소시키고, 간인슐린민감도를증가시켰다. 그리고지방증, 풍선확장괴사와염증의개선과관련이있다. 그러나최근메타분석에서 2형당뇨병에서 thiazolidinediones의치료와관련된심부전과심혈관질환의빈도증가에관련된상당한위험성이야기되었다 46). 소아의 2형당뇨병에서 thiazolidinediones 의사용에관련된안전성에대한보고는소수가있고, NAFLD에서는안전성에관한보고가없다. 성인에서는이러한종류의약이상당히긍정적인내용을보이지 만, 소아에서는안전성에대한데이터의부족으로인하여당분간이러한약들의사용은억제하는것이좋겠다. 5. Pentoxyfilline Pentoxyfilline (PFO) 는 TNF-α의생산을약화시키는 methylxanthine 복합체이다. POF는 NASH 환자의말초혈액단핵세포에서 LPS-stimulated TNF-α를감소시킨다 47). 그러나아직소아 NASH 환자에서 POF 치료에대한보고는없다. 조직검사로입증된성인 NASH 환자를대상으로한단기간의연구에서양호한결과를보였다 48). 이러한연구들에서 POF의치료로혈청 TNF-α 와함께 ALT의감소를보였다. 간생검으로진단된 9명의 NASH 환자에서 POF 치료 12개월이후재시행한조직검사에서상당한개선을보였다 48). 9명중 5명은지방증과괴사염증에대한점수에서상당한호전을보였다. 4명은섬유화의감소를보였다. POF 사용에따른임상적인이득과안정성을평가하기위해서는장기간의대규모조절된시도가필요하다. 추적관찰 다른만성간질환의경우처럼 6개월마다생화학검사, 대사검사및신체측정과매년복부방사선학적검사를시행한다 (Table 3). 간생검이필요하거나대사성증후군을가진경우는전원이필요하다고하겠다. 예 단순지방증은일반적으로양호한예후를보인다. 평 Table 3. Recommended Follow-up of Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease 후 Every 6 months: Anthropometric parameters (body weight, body mass index, waist circumference) Serum liver tests (transaminases, γ-gt, alkaline phosphatase) Serum metabolic tests (glucose, triglycerides, total & HDL-cholesterol, insulin) Every year: Liver and abdominal ultrasonography
이경훈 : 소아비알코올성지방간의최신지견ㆍ 69 균 11 년추적조사한 1995 년연구에서단순지방증이 NASH나간경화로발전한경우는없었다. 최근조사에서단지소수에서만지방간염으로진행한다고추측하고있다. 물론이러한연구결과에이론의여지가있기는하다. 결 현재까지는소아 NAFLD에서약제사용을지지할만한결과가없다. 많은약물치료가예비연구에서긍정적인결과를보여주지만적절하게시행되어지지않았다. 대부분의연구들이성인 NASH를대상으로한것이라소아에서이를적용할때는주의를필요로한다. 소아 NAFLD에서약물치료의안정성이확립되고뒷받침할증거가없어다이어트와규칙적인신체적인활동이현재로서는가장효과적인접근이고타당한방법이라고볼수있다. 론 참고문헌 1) Patton HM, Yates J, Schwimmer JB, Lavine JE. Metabolic syndrome among children with variable features of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2007;46: 1106. 2) Strauss RS, Barlow SE, Dietz WH. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in overweight and obese adolescents. J Pediatr 2000;136:727-33. 3) Park HS, Han JH, Choi KM, Kim SM. Relation between elevated serum alanine aminotransferase and metabolic syndrome in Korean adolescents. Am J Clin Nutr 2005; 82:1046-51. 4) Tominaga K, Kurata JH, Chen YK, Fujimoto E, Miyagawa S, Abe I, et al. Prevalence of fatty liver in Japanese children and relationship to obesity. An epidemiological ultrasonographic survey. Dig Dis Sci 1995;40:2002-9. 5) Franzese A, Vajro P, Argenziano A, Puzziello A, Lannucci MP, Saviano MC, et al. Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzyme levels at diagnosis and during follow-up in an Italian population. Dig Dis Sci 1997;42:1428-32. 6) Schwimmer JB, McGreal N, Deutsch R, Finegold MJ, Lavine JE. Influence of gender, race, and ethnicity on suspected fatty liver in obese adolescents. Pediatrics 2005; 115:e561-5. 7) Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C. Prevalence of fatty liver in children and adolescents. Pediatrics 2006;118:1388-93. 8) Schwimmer JB, Behling C, Newbury R, Deutsch R, Nievergelt C, Schork NJ, et al. Histopathology of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;42: 641-9. 9) Schwimmer JB, Deutsch R, Rauch JB, Behling C, Newbury R, Lavine JE. Obesity, insulin resistance, and other clinicopathological correlates of pediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr 2003;143:500-5. 10) Bonnefont-Rousselot D, Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Beucler I, Poynard T. Blood oxidative stress markers are unreliable markers of hepatic steatosis. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:91-8. 11) Manco M, Marcellini M, Giannone G, Nobili V. Correlation of serum TNF-alpha levels and histologic liver injury scores in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Pathol 2007;127:954-60. 12) Feldstein AE, Canbay A, Angulo P, Taniai M, Burgart LJ, Lindor KD, et al. Hepatocyte apoptosis and fas expression are prominent features of human nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2003;125:437-43. 13) Yilmaz Y, Dolar E, Ulukaya E, Akgoz S, Keskin M, Kiyici M, et al. Soluble forms of extracellular cytokeratin 18 may differentiate simple steatosis from nonalcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol 2007;13:837-44. 14) Reeves HL, Friedman SL. Activation of hepatic stellate cells-a key issue in liver fibrosis. Front Biosci 2002;7: d808-26. 15) Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45:846-54. 16) Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, Becka M, Burt A, Schuppan D, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004;127: 1704-13. 17) Celle G, Savarino V, Picciotto A, Magnolia MR, Scalabrini P, Dodero M. Is hepatic ultrasonography a valid alternative tool to liver biopsy? Report on 507 cases studied with both techniques. Dig Dis Sci 1988;33:467-71. 18) Mathiesen UL, Franzen LE, Aselius H, Resjo M, Jacobsson L, Foberg U, et al. Increased liver echogenicity at ultrasound examination reflects degree of steatosis but not of fibrosis in asymptomatic patients with mild/ moderate abnormalities of liver transaminases. Dig Liver Dis 2002;34:516-22.
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