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재무 문
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1 2008 년대한간학회학술연구기금당선과제발표 복부비만을가진한국인의내장지방세포에서 Adipokine 발현이비알코올지방간질환의진행정도에미치는영향 성균관대학교의과대학강북삼성병원내과 The effects of Adipokine expression in visceral fat tissue on Nonalcoholic liver disease progression in Korean subject with central obesity Yong Kyun Cho, M.D. Department of Internal Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea 연구계획요약 비알코올지방간질환 (Nonalcoholic fatty liver disease; NAFLD) 발생기전은과도한중성지방의간내축적이며이과정은내장지방저장증가, 말초지질분해증가등으로유리지방산운반증가를일으키는인슐린저항성이중요한역할을한다. 단순지방간의비알코올지방간염 (Nonalcoholic steatohepatitis) 으로진행은산화스트레스, 지질과산화, 비정상적인사이토카인의생산그리고지방산대사장애와인슐린저항성과같은대사질환과관련성이있다. 그러나인슐린저항성이어떻게비알코올지방간질환의진행에관여하는지정확한기전은현재까지알려지지않고있다. 이과정에내장지방내에서분비되는 Adipokine이관여한다. 본연구는비만관련질환의수술적치료를위해내원환비알코올간질환환자들을대상으로하여술후얻은내장및피하지방조직을분리, 비알코올지방간질환과연관되어있다고새롭게알려진몇개의유망한 Adipokine 발현을조사하고자한다. 수술중함께간조직검사를시행, 간조직내지방축적, 변성, 괴사염증및섬유화정도 - S81 -

2 2008 년대한간학회추계학술대회 같은병리학적연관을비교하고자한다. 또한내장지방의 Adipokine 발현과혈청 Adipokine 농도를측정하여환자와관련된인슐린저항성및대사증후군의혈액학적, 임상적지표와의연관을알아보고다양한스펙트럼을가진비알코올지방간중에서지방간염 (Steatohepatitis) 으로진행가능성이있는고위험군의진단을위한예측지표를찾고자한다. 국내외연구동향 전세계적으로당뇨병및대사증후군과같은대사질환의유병률이증가하고있다. 이들은모두뇌졸중, 관상동맥질환의발생및이로인한사망률증가의중요한원인질환들이다. 대사증후군환자들은당뇨병과심혈관질환발생이약 2~3배높으며, 반대로당뇨병이나심혈관질환환자들은대사증후군을흔히동반한다. 이들대사질환이공통적으로비만에기초해서진행된다. 전세계적으로비만및대사질환들의병태생리에대한연구가활발히진행되고있으며, 그와관련된새로운 Adipokine들이최근발표되고있다. 대표적으로잘알려진 Adipokine으로서 leptin, adiponectin, resistin 등이있으며이들과비만, 당뇨병, 대사증후군과의관련성은잘알려져있다. 최근비알코올지방간질환은대사증후군의일부로인식되고있으며 two-hit theory 로알려져있는지방간염, 간경변증의병태생리역시인슐린저항성에근간을두고이해되고있다. 1,2 비알코올지방간의유병률은서양에서 10~24% 로알려져있으나비만환자의경우 57.5~74% 까지증가한다. 국내의경우이루어진유병률조사는없으나최근비만인구의증가로많아지는추세다. 다양한 Adipokine의발견에도불구하고전신적인슐린저항성과더불어비알코올지방간질환과특이적으로관련되는 NAFLD specific Adipokine에대한연구는희박하고더욱이국내비만환자에대한연구는전무한상태이다. 최근소개된 Adipokine을중심으로간질환에미치는역할을규명함으로써국내비만환자에서의간질환진행과연관된예측지표를찾고자한다. New Candidate Adipokines 최근대사질환과관련된다고보고된새로운 Adipokine으로서 Visfatin, FABP (fatty acid binding protein), RBP-4 (retinol binding protein-4) 및다수의 Adipokine들이있다. Visfatin: 마우스및인체지방조직에서발현, 분비되며 autocrine, endocrine effect를통해지방세포로의포도당흡수를촉진하고 triglyceride 축적을촉진한다고보고되었다 (lipogenic effect). 이후사람혈청에서 visfatin 농도와비만과의관련성에대한보고가있었으나결과가일관적이지않고, 논란에있는상태이다. 3 - S82 -

3 복부비만을가진한국인의내장지방세포에서 Adipokine 발현이비알코올지방간질환의진행정도에미치는영향 A-FABP (adipocyte-fatty acid binding protein, FABP4, ap2): 약 15 kd의작은지질결합단백으로서, 주로지방조직에서발현한다. 분화된지방세포내의중요한세포질단백의하나로서, 대식세포에서도발현된다고한다. A-FABP가결핍된쥐에서이상지혈증, 고혈당, 지방간의발생이보호된다고 mouse model에서증명되었다. 또한동맥경화모델인 apolipoprotein E 결핍쥐에서도 A-FABP를결핍시키면동맥경화병변이 90% 가까이감소된다고보고되었다. 인체에서도혈청 A-FABP가당뇨병, 동맥경화증과관련된다는보고가타종족에서발표되었으나, 아직한국인에서의자료는없는실정이다. 4-6 RBP-4 (retinol binding protein-4): Vitamin A 수송단백으로서지방세포에서분비된다. 최근인슐린저항성을유발함이동물실험및인체에서보고되었다. 쥐에서혈청 RBP-4의증가는골격근및간으로의포도당수송을억제시키고, 반대로낮은 RBP-4 농도는인슐린감수성을증가시킨다. 인체에서도혈청 RBP-4 농도와인슐린감수성과의밀접한관련이보고된바있다. 그러나대부분연구가단면적연구로서, 전향적연구를통해기저시점의혈청 RBP-4가향후대사질환또는심혈관질환의새로운발병과관련된다는연구결과는아직보고되지않은실정이다. 7-9 연구목적및필요성 본연구는내장및피하지방조직내의 Adipokine 발현과간조직검사상지방간질환의간손상정도를비교하여간질환의예측지표로생각되는 Candidate Adipokine을규명하고자한다. 또한 Adipokine 발현과혈청학적, 임상적대사질환과의관련인자와의연관성을알아보고비알코올지방간질환의진행에있어비침습적이고예민도, 특이도가높은임상지표를밝히는데있다. Adipokine과관련된비알코올지방간질환의발병은종족간차이가있을가능성이높지만현재까지의연구가대부분서양인을대상으로하고있어한국인에서의특성을규명하는데에도그의의가있다고생각한다. 또한현재까지알려진국내 Adipokine 관련연구는희박한상태이며대부분비만이나당뇨병, 고혈압, 고지질혈증같은대사증후군에국한되어연구가이루어지고있는점을고려해볼때이보다훨씬높은유병률을보이는비알코올지방간질환의발병및진행에연관된연구가절실하다. 비알코올지방간은다른간질환과는달리간손상정도를파악하는데있어조직검사같은침습적인방법을대체할만한것이없으며자연병력이잘알려져있지않고발생기전이불확실하여효과적인약물치료로개발된것이없는상황이다. 또한일부의비알코올지방간환자는진행성간질환으로악화될수있지만적극적인선별검사법및치료기준이제시되지않는등앞으로해결해야할과제가많은질환이다. 따라서비알코올지방간의진행과악화를미리예측할수있는혈청학적, 조직학적 biomarker로 Adipokine 에대한연구는의의가많을것으로생각된다. - S83 -

4 2008 년대한간학회추계학술대회 연구계획 감염, 악성질환및여타다른원인의간질환을제외하고비알코올지방간질환을가진고도비만환자중에서비만및관련질환수술을목적으로내원한환자 50명을대상으로하여수술장에서피하, 내장지방조직과함께간조직을얻는다. 내장지방및피하지방각각에서 total RNA를분리한후비알코올지방간질환의간내섬유화에관련된 Candidate adipokine (visfatin, A-FABP, RBP-4) 들의 mrna발현을 real time PCR을통해정량화한다. 또한지방조직과간조직내각각 Adipokine에대한 Western blot analysis를함께시행하고 RNA 및 DNA level에서의조직발현을알아보고자한다. 조직내얻어진자료를간조직에서의지방침착, 염증괴사, 섬유화정도와비교하여 NAFLD specific Adipokine으로쓰일수있는 biomarker를탐색하고자한다. 간내면역화학염색검사를통해간조직내 Adipokine 유전자발현에따른다양한간손상정도와의연관을조사하고자한다. 수술전환자의복부비만정도및다양한대사증후군임상지표를확보하여전신적인슐린저항상태에대한조사가일차적으로이루어질예정이다. 또한 Anthropometric data와체지방분석연구를통해지방의분포에대한조사를시행한다. 수술전혈액을채취하고공복혈당, 인슐린, HbA 1 C, 총콜레스테롤 (total cholesterol), 고밀도 (HDL, high-density lipoprotein) 콜레스테롤, 저밀도 (LDL, low-density lipoprotein) 콜레스테롤, high sensitivity C-reactive protein (hs-crp) 같은혈액학적검사외에혈청 Adipokine (visfatin, A-FABP, RBP-4) 과인슐린저항성의지표로 Homeostasis model index (HOMA)-IR 및 OGTT (Oral Glucose Torelance Test) 를시행하고자한다. 예상되는연구결과및발전방향 한국인의비알코올간질환의간조직내염증및섬유화정도에특이적으로연관되어발현되는 Adipokine gene을밝혀내고내장또는피하지방조직에서의 gene expression과혈청 Adipokine level, 혈액학적, 임상적지표들과의연관성조사를통해비알코올지방간질환의중등도분류에도움을줄수있는 biomarker를찾는다. 추후간조직검사같은침습적방법외에비알코올지방간환자의간손상지표및추적지표로역할을할수있는것을기대하며추후새로운약물개발에기여할수있다. 참고문헌 1. Day CP, James UF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998;114: Matsuzawa Y. Adipocytokines and metabolic syndrome. Semin Vasc Med 2005;5: Dogru T, Sonmez A, Tasci I, Bozoglu E, Yilmaz MI, Genc H, et al. Plasma visfatin levels in patients with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance. Diabetes Res Clin Pract 2007;76: Makowski L, Boord JB, Maeda K, Babaev VR, Uysal KT, Morgan MA, et al. Lack of macrophage fatty-acidbinding protein ap2 protects mice deficient in apolipoprotein E against atherosclerosis. Nat Med 2001;7: S84 -

5 복부비만을가진한국인의내장지방세포에서 Adipokine 발현이비알코올지방간질환의진행정도에미치는영향 5. Tuncman G, Erbay E, Hom X, De Vivo I, Campos H, Rimm EB, et al. A genetic variant at the fatty acidbinding protein ap2 locus reduces the risk for hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and cardiovascular disease. Proc Natl Acad Sci 2006;103: Xu A, Tso AW, Cheung BM, Wang Y, Wat NM, Fong CH, et al. Circulating adipocyte-fatty acid binding protein levels predict the development of the metabolic syndrome: a 5-year prospective study. Circulation 2007; 115: Yang Q, Graham TE, Mody N, Preitner F, Peroni OD, Zabolotny JM, et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature 436: Graham TE, Yang Q, Blüher M, Hammarstedt A, Ciaraldi TP, Henry RR, et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean, obese, and diabetic subjects. N Engl J Med 2006;354: Ost A, Danielsson A, Lidén M, Eriksson U, Nystrom FH, Strålfors P. Retinol-binding protein-4 attenuates insulin-induced phosphorylation of IRS1 and ERK1/2 in primary human adipocytes. FASEB J 2007;21: S85 -

농림수산식품부장관귀하 이보고서를 팥의대사성질환개선및기능성규명 에관한연구의최종보고서로제출 합니다 년 2 월 11 일 - 1 -

농림수산식품부장관귀하 이보고서를 팥의대사성질환개선및기능성규명 에관한연구의최종보고서로제출 합니다. 2013 년 2 월 11 일 - 1 - 연구기관명 : 부산대학교 연구책임자 : 정명호 연구원 : 손용해 연구원 : 장민경 - 2 - Ⅰ. 제목 팥의대사성질환개선및기능성규명 Ⅱ. 연구개발의목적및필요성 팥의대사성질환개선소재발굴과그기능성을과학적으로증명하기위해, 팥의당뇨,