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승언 모
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1 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 지상강좌 당뇨병과지질대사이상 연세대학교노화과학연구소 조홍근 Diabetes Mellitus and Disorder of Lipid Metabolism Hong Keun Cho Yonsei University Research Institute of Science for Aging 생활습관의변화로인해우리나라의당뇨병유병률이급속하게증가하고있다. 당뇨병은삶의질을저하시킬뿐만아니라여러가지치명적인합병증을유발한다는데그심각함이있다. 외국통계에의하면당뇨병환자의약 3/4이심혈관질환등의대혈관 (macrovascular) 합병증으로사망하는데그위험도가일반인에비해훨씬높다. 따라서당뇨병환자에서심혈관질환은가장중요한합병증이라고할수있다. 심혈관질환을일으키는죽상동맥경화증 (atherosclerosis) 은여러원인에의해발생한다. INTERHEART연구에의하면이상지질혈증, 스트레스, 흡연, 복부비만, 당뇨병등의위험인자가전체심혈관질환의 90~92% 를설명할수있다. 그중 apob/apoa-1 비의상승으로표현되는이상지질혈증이질환발생의 49% 를설명할수있다 [1]. 따라서이상지질혈증은심혈관질환발생의가장중요한위험인자이다 [2]. 이상지질혈증은당뇨병과대사증후군에서가장많이볼수있는지질대사이상이다. 당뇨병환자의심혈관질환사망위험도가높은것은이상지질혈증에기인하는바가크다. 따라서이상지질혈증의올바른이해는당뇨병환자의관리와치료에중요한핵심이라고말할수있다. 본고에서는이상지질혈증의기전을중심으로당뇨병과이상지질혈증의관계를개괄하고자한다. 이상지질혈증의정의죽상경화성이상지질혈증 (atherogenic dyslipidemia) 은낮은고밀도지단백콜레스테롤 (high-density lipoprotein cholesterol, HDLc), 높은중성지방농도및약간높거나또는정상인저밀도지단백콜레스테롤 (low-density lipoprotein cholesterol, LDLc) 농도의조합을의미한다. 축약해서이상지질혈증이라고부른다. 콜레스테롤과심혈관질환과의관계는이미 1950년대부터보고되기시작했으며, 여러임상실험을거쳐 지금은움직일수없는진리가되었다. 그러나여러임상시험결과, LDLc 또는콜레스테롤은전체관상동맥경화증발병의 30% 밖에설명하지못한다는사실이관찰되었다. 아울러전체심혈관질환환자의 2/3는정상또는약간높은콜레스테롤농도를보인다는사실이알려지면서콜레스테롤의역할에대해의문이제기되었다 [3]. 추가연구의결과, 이들 2/3 환자에서는높지않은콜레스테롤농도를보이지만, 중성지방농도가높고 HDLc 농도가낮은공통점을보인다는사실이발견되었다. 따라서이세가지의조합을죽상경화성이상지질혈증이라고정의하게되었다. 이상지질혈증의기전이상지질혈증의특징은 apob의농도상승과 apoa-1의농도저하이다. ApoB지단백은간에서생성되는지단백인초저밀도지단백 (very low-density lipoprotein, VLDL) 1과 2, 중간밀도지단백 (intermediate density lipoprotein, IDL), LDL에분포하는조단백질로서지단백한입자당단하나만존재한다 [4]. 따라서 apob 농도가상승했다는것은이들지단백 (apob containing lipoproteins) 이많이생성됐거나분해가저하됐다는것을의미한다. ApoA-1은 HDL에존재하는조단백질로 HDL 입자하나당한개에서네개까지분포한다 [5]. ApoA-1의농도가낮다는것은 HDL이적게생성됐거나많이분해되었다는것을의미한다. 실제이상지질혈증에서는이네가지의대사이상이공존한다. 1. ApoB 지단백대사 ApoB containing lipoprotein은간에서생성된다. 이들의역할은간에서생성된중성지방과콜레스테롤을말초장기로운반하는것이다 (Fig. 1). 그러나과량생산되거나분해가저하되면잉여의지단백, 특히 LDL이혈관벽으로침투해

CE, cholesteryl ester; CETP, cholesterol ester transfer protein; HDL, high-density lipoprotein; IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; LPL, lipoprotein lipase; TG,

2 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 Fig. 1. Endogenous pathway of lipid metabolism. IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; LPL, lipoprotein lipase; VLDL, very low-density lipoprotein. Fig. 2. Generation of small, dense LDL[4]. CE, cholesteryl ester; CETP, cholesterol ester transfer protein; HDL, high-density lipoprotein; IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; LPL, lipoprotein lipase; TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein. 죽상경화증을유발한다. 이지단백의생성은인슐린에의해억제된다. 따라서식후 2시간내에는혈중으로나올수없다. 장에서생성되는 chylomicron이그역할을대신하기때문이다. 인슐린저항성은간에서도발현된다. 인슐린저항성이특징인대사증후군이나당뇨병환자의경우, 인슐린의지단백생성억제효과에장애가발생하여혈중에지단백농도가높아진다 [6,7]. 간내중성지방함량이많아지면이들지단백의생성이증가된다 [8]. 따라서고중성지방혈증과인슐린저항성이병발하는대사증후군과당뇨병환자에서는이들지단백 (VLDL1, VLDL2, IDL, LDL) 의농도가높을수밖에없다. ApoB containing lipoprotein은말초장기와간에서흡수된다. VLDL1은 VLDL수용체와 LDL receptor like protein (LRP) 을통해간으로흡수되고, VLDL2, IDL, LDL은 LDL 수용체를통해흡수된다. 지단백에중성지방함량이높으면 LDL수용체를통한흡수에장애가생긴다. 인슐린저항성으로인해과량생산된지단백에는중성지방함량이매우높다. 따라서이런지단백은간에서흡수가잘되지않아지단백의혈중농도가높아진다. 이때는 LDL은생성이잘안되고 VLDL와 IDL이많이존재한다. 그결과 LDLc이높지않고, 중성지방이높아지게된다. 그리고이때생성된 LDL 은죽상동맥경화증을잘일으키는 small dense LDL이다 (Fig. 2)[9]. 따라서 LDLc은높지않아도죽상동맥경화증의위험은증가한다 [10,11]. 2. ApoA-1 지단백대사 ApoA-1은간과장에서생성되고신장을통해배설된다 [12]

CE, cholesteryl ester; CETP, cholesterol ester transfer protein; HDL, high-density lipoprotein; HL, hepatic lipase; IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; TG,

3 조홍근 : 당뇨병과지질대사이상 A B C apoa-i amphipathic alpha-helix FC PL Fig. 3. Structure of high-density lipoprotein. FC, free cholesterol; PL, phospholipid. Fig. 4. Direct and indirect reverse cholesterol transport in human. CE, cholesteryl ester; CETP, cholesterol ester transfer protein; HDL, high-density lipoprotein; HL, hepatic lipase; IDL, intermediate-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein. ApoA-1은 HDL의중요구성물질로서콜레스테롤역수송에중요한역할을한다 [13]. ApoA-1 농도의감소는생성감소보다는분해가증가되는것에주로기인한다. 콜레스테롤역수송을위해서는 apoa-1과아주소량의지질만존재하는 HDL (lipid poor apoa-1) 이필요하다 (Fig. 3A). Lipid-poor apoa-1이말초세포의 ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) 수용체에도킹하면, 세포는잉여의콜레스테롤을수용성인 free cholesterol 형태로 apoa-1에게넘겨준다. Free cholesterol과인지질을함유한 apoa-1은원반형태의 HDL이되는데, 이를 discoidal HDL 또는 nascent HDL이라고부른다 (Fig. 3B). Nascent HDL은평판형이므로체적이적고, 따라서콜레스테롤을많이수송할수없다. Lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) 는표면의수용성콜레스테롤을지용성콜레스테롤인 cholesteryl ester로전환시켜 HDL의중심부로몰아넣음으로써구형의 HDL을만든다 (Fig. 3C)[14]. 이 HDL을 HDL2 또는 alpha-moiety HDL이라고부른다. 말초세포에서혈관내로진입한 HDL2는최종목적지인간으로바로가는것이아니라, 중간에중요한변화를겪는다. HDL의표면에는 cholesteryl ester transfer protein (CETP) 이존재한다. CETP는중성지방과콜레스테롤을분자비 1:1로교환해주는효소이다. 콜레스테롤이많은 HDL이중성지방이많은 VLDL, IDL, LDL 을만나면 CETP가활성화되어 HDL의콜레스테롤을 VLDL, IDL, LDL 등으로운반하고, VLDL, IDL, LDL의중성지방을 HDL로운반한다. 결과적으로중성지방이많아

4 대한내분비학회지 : 제 21 권제 2 호 2006 진 HDL과콜레스테롤이많아진 VLDL, IDL, LDL이생성된다 [15]. 중성지방이많아진 HDL은간의 hepatic lipase의작용으로중성지방과인지질을박탈당하고크기가작아진다 [16]. 이 HDL을 HDL3라고부른다. HDL3은간의 HDL 수용체 (scavenger receptor class B type 1) 에결합하여콜레스테롤을간에전달해주고, lipid-poor apoa-1의형태로순환하여일부는신장을통해배설되고일부는말초장기로진입하여전술한과정을반복하게된다 (Fig. 4). 당뇨병과대사증후군의경우와같이중성지방이높으면, 즉 VLDL, IDL, LDL 등의중성지방함량이높으면 CETP 를더욱활성화시켜 HDL의중성지방을높인다 [17]. HDL의중성지방이너무많으면 hepatic lipase에의한분해가증가되어 apoa-1의배설이증가된다. 즉 apoa-1의농도가감소한다. 따라서 HDL의콜레스테롤역수송작용이감소한다. 물론 CETP가전적으로해로운것은아니고오히려순작용적인부분이많지만, 이주제는본고의범위밖이므로자세한언급은피한다 [18,19]. 요약하면당뇨병이나대사증후군은인슐린저항성으로인하여고중성지방혈증을보인다. 고중성지방혈증은 1) apob 의생성을촉진하고분해를저하시켜죽상동맥경화증의위험이높은 small dense LDL을생성케하며, 2) HDL의분해를촉진시켜 apoa-1의배설을증가시킴으로콜레스테롤역수송작용을저해한다. 따라서고중성지방혈증은이상지질혈증의중요한핵심요소이다. (Niaspano ) 과순도를아주높여치료약으로등록된 ω-3 fatty acid (Omacor ) 를대안으로고려할수있다. Niacin은중성지방강하효과와는독립된기전으로 HDLc를높이는작용이있는것이장점이고, ω-3 fatty acid는부작용을거의걱정할필요가없다는것과심근경색후부정맥으로인한사망 (post-myocardial infarction arrhythmic death) 을감소시키는 pleiotrophic effect가장점이다 [20]. 현재임상시험중인 CETP 억제제도 HDLc을높이는방법으로고려할만하다. 그러나 CETP는앞서언급한병리적인작용과더불어순기능적인면도많기때문에이효소의억제가과연죽상동맥경화증을방지할것인지아니면오히려더악화시킬것인지에대해서는논란이많다. 결론이상지질혈증은당뇨병과대사증후군에서흔히볼수있는지질대사이상이다. 이상지질혈증의표현형인높은 apob/ apoa-1비는심혈관질환발병의 1/2을설명하는중요한위험인자이다. 인슐린저항성의결과인고중성지방혈증은 1) 공격인자인 small dense LDL을많이생성함으로써죽상동맥경화증을악화시키며, 2) 방어인자인 HDL의콜레스테롤역수송과정을저해함으로써죽상동맥경화증의발생을방조한다. 따라서당뇨병과대사증후군환자에서의이상지질혈증치료는아무리강조해도지나침이없다. 이상지질혈증의치료 참고문헌 중성지방을낮추고 HDL의기능을정상화시키는것이이상지질혈증치료의목표이다. 자세히언급하지않았지만고중성지방혈증은복부비만을포함한인슐린저항성의결과이므로치료역시원인과결과를함께겨누어야한다. 비약물적요법으로는체중감량을통한복부비만의해소가가장중요한방법이며, 지나친탄수화물위주의식사나포화지방산의섭취를줄이도록해야한다. 약물적요법으로는 fibrate와 statin이있다. 중성지방농도가 300 mg/dl를넘지않는경우, statin 단독으로도효과가좋은경우가많으므로, 심혈관질환발병의고위험군인당뇨병환자를치료할경우효과가입증된 statin을먼저고려하는것을권한다. Statin 처방으로부족할경우 fibrate와병용투여를고려할수있지만, 2005 년도한국 IMS의의약품통계자료는비관적전망을보여준다. 이자료에의하면 statin과 fibrate의병용처방률이전체 statin 처방건의 0.4% 에불과하다. 병용처방시의부작용에대한우려가심하기때문이다. 그러나당뇨병환자에서의고중성지방혈증치료는아주중요하므로, fibrate가적당하지않다고생각되면다른약물을생각해야한다. 최근제형이바뀌어새로출시된 slow releasing niacin 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L: INTERHEART Study Investigators: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 364: , Lind L, Vessby B, Sundstrom J: The apolipoprotein B/AI ratio and the metabolic syndrome independently predict risk for myocardial infarction in middle-aged men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26: , Genest J Jr, McNamara JR, Ordovas JM, Jenner JL, Silberman SR, Anderson KM, Wilson PW, Salem DN, Schaefer EJ: Lipoprotein cholesterol, apolipoprotein A-I and B and lipoprotein (a) abnormalities in men with premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 19: , Packard CJ, Shepherd J: Lipoprotein heterogeneity and apolipoprotein B metabolism. Arterioscler Thromb

5 조홍근 : 당뇨병과지질대사이상 Vasc Biol 17: , Sviridov D, Nestel P: Dynamics of reverse cholesterol transport: protection against atherosclerosis. Atherosclerosis 161: , Malmstrom R, Packard CJ, Caslake M, Bedford D, Stewart P, Yki-Jarvinen H, Shepherd J, Taskinen MR: Effects of insulin and acipimox on VLDL1 and VLDL2 apolipoprotein B production in normal subjects. Diabetes 47: , Adiels M, Boren J, Caslake MJ, Stewart P, Soro A, Westerbacka J, Wennberg B, Olofsson SO, Packard C, Taskinen MR: Overproduction of VLDL1 driven by hyperglycemia is a dominant feature of diabetic dyslipidemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25: , Adiels M, Taskinen MR, Packard C, Caslake MJ, Soro-Paavonen A, Westerbacka J, Vehkavaara S, Hakkinen A, Olofsson SO, Yki-Jarvinen H, Boren J: Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia 49: , Packard C, Caslake M, Shepherd J: The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. Int J Cardiol 74(Suppl 1):S17-S22, Sniderman AD, St Pierre AC, Cantin B, Dagenais GR, Despres JP, Lamarche B: Concordance/discordance between plasma apolipoprotein B levels and the cholesterol indexes of atherosclerotic risk. Am J Cardiol 91: , St-Pierre AC, Ruel IL, Cantin B, Dagenais GR, Bernard PM, Despres JP, Lamarche B: Comparison of various electrophoretic characteristics of LDL particles and their relationship to the risk of ischemic heart disease. Circulation 104: , Yokoyama S: Assembly of high-density lipoprotein. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:20-27, Brewer HB Jr: High-density lipoproteins: a new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: , Rye KA, Clay MA, Barter PJ: Remodelling of high density lipoproteins by plasma factors. Atherosclerosis 145: , Collet X, Tall AR, Serajuddin H, Guendouzi K, Royer L, Oliveira H, Barbaras R, Jiang XC, Francone OL: Remodeling of HDL by CETP in vivo and by CETP and hepatic lipase in vitro results in enhanced uptake of HDL CE by cells expressing scavenger receptor B-I. J Lipid Res 40: , Hogue JC, Lamarche B, Gaudet D, Lariviere M, Tremblay AJ, Bergeron J, Lemieux I, Despres JP, Gagne C, Couture P: Relationship between cholesteryl ester transfer protein and LDL heterogeneity in familial hypercholesterolemia. J Lipid Res 45: , Borggreve SE, De Vries R, Dullaart RP: Alterations in high-density lipoprotein metabolism and reverse cholesterol transport in insulin resistance and type 2 diabetes mellitus: role of lipolytic enzymes, lecithin: cholesterol acyltransferase and lipid transfer proteins. Eur J Clin Invest 33: , Curtiss LK, Valenta DT, Hime NJ, Rye KA: What is so special about apolipoprotein AI in reverse cholesterol transport? Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:12-19, Klerkx AH, El Harchaoui K, van der Steeg WA, Boekholdt SM, Stroes ES, Kastelein JJ, Kuivenhoven JA: Cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibition beyond raising high-density lipoprotein cholesterol levels. Pathways by which modulation of CETP activity may alter atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26: , GISSI-Prevenzione Investigators: Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI- Prevenzione trial. Lancet 354: ,

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untitled Liver Plasma Dietary Cholesterol synthesis Bile FC CE CE CE LDLr CE CM-R VLDL CE CM FC Small Intestine Reverse Cholesterol Transport CE HDL CETP LDL CETP IDL FC CE LDLr Peripheral Tissue Fecal Sterol (cholesterol