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3 서 문 선진국에서는 심장혈관계질환이 아직 가장 중요한 사망 원인이나 지난 수 십년 동안에 심장혈관계질환이나 이에 의한 사망이 감소하고 있다. 하지만 국내에서는 오히려 급속히 증가하고 있다. 다른 위험인자들은 예 전에 비해 감소하거나 잘 조절되고 있으므로 이러한 변화에는 식이나 운동과 같은 생활습관의 악화와 이에 따른 혈중 지질 농도의 증가가 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 한국인에 있어 심장혈관계질환의 발생이 나 재발을 위해서는 생활습관이나 혈중 지질 농도의 조절이 매우 중요하다. 한국지질 동맥경화학회를 중심으로 유관 학회 및 기관들은 고지혈증 치료지침 위원회를 구성하여 1996년 고지혈증 치료지침 제1판을 발행하였고, 2003년 제2판을 발행하여 한국인에서 심장혈관계질환의 예방을 위하여 고지혈증을 적절히 치료하기 위한 의견을 제시하고 있다. 2011년 유럽에서, 2013년 미국에서 최근 의 연구 결과를 바탕으로 새로운 치료지침이 발표되었다. 따라서 국내에서도 18개 유관 학회 및 기관이 의 견을 모아서 새로운 치료지침을 제시하고자 한다. 적절한 치료지침을 제정하기 위해 근간이 되는 자료는 개별 환자에서 향후 심장혈관질환이 발생하거나 이 에 의해 사망할 위험도의 평가이다. 이를 위해서는 우리나라를 대표할 수 있는 인구 집단에서, 위험 인자들 을 정확히 측정하고, 장기간 추적 관찰하여, 정확히 진단이 가능한 심장혈관질환과 이에 의한 사망 빈도를 분석함으로써 가능하다. 국내에서 수 개의 연구 결과가 발표되었으나 위의 요소들을 갖추지 못하여 실제 임 상에 적용하는 것은 어렵다. 우리나라의 허혈성심장질환에 의한 사망률은 전 세계에서 가장 낮은 군에 속하 므로 서구의 위험도 평가 기준을 인용하는 것은 불가능하다. 따라서 최근의 해외 치료지침의 경향을 따라하 지 못하고 이전의 접근 방법을 사용하였다. 향후 한국인에 있어 심장혈관질환의 위험도를 평가할 수 있는 연구가 절실히 필요한 시점이다. 또한 이상지혈증 치료의 예방효과도 거의 모두 서양인을 대상으로 한 연구 여서, 이 결과를 한국인에게 적용할 수 있는가에 대한 고찰도 필요한 실정이다. 이 치료지침에서 권고 등급 과 증거 수위는 American College of Cardiology와 American Heart Association의 치료지침 구성을 원용 하였다. 이 전체본은 요약본과 함께 발간된다. 요약본에서 제시한 치료지침의 이론적 배경에 대해 좀 더 상세한 내 용을 기술하고 있어 환자의 진료에 학문적 근거를 제시하고자 발간된다. 치료지침은 이상지혈증 치료의 예방효과를 관찰한 연구를 바탕으로 작성되었으며, 연구 대상이 되었던 환 자군에서 일반적으로 예방효과가 있었다는 의미이다. 따라서 개개인에서 지질대사이상 치료를 시행할 때에 는 무조건 이 치료지침을 따라야 한다는 의미는 아니다. 개개인의 특성을 감안하여 환자와의 의견을 조율하 고 치료자의 임상적 판단에 근거하여 치료 여부를 결정하여야 할 것이다.

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5 C/O/N/T/E/N/T 제 1 장 한국인 이상지질혈증의 역학 / 1 1. 한국인 심혈관계질환의 현황 / 3 2. 한국인 심혈관계질환의 위험인자 및 위험도 평가 / 7 3. 한국인의 혈청 지질농도 분포 / 12 제 2 장 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 / 진단 방법 및 진단 기준 / 치료 기준 / 경과 모니터링 / 35 제3장 이상지질혈증의 생활요법 / 식사요법 / 운동요법 / 금연 / 61 제 4 장 이상지질혈증의 약물요법 / 약제의 선택 / 약제의 특성 / 병용요법 / 100 제 5 장 특수집단에서의 이상지질혈증 / 뇌졸중(뇌혈관질환)에서의 이상지질혈증 / 만성신질환에서의 이상지질혈증 / 당뇨병에서의 이상지질혈증 / 노인과 이상지질혈증 / 소아청소년기의 이상지질혈증 / 가족성 고콜레스테롤혈증 / 임신 중 이상지질혈증 / 136 제6장 부록 / 캐나다 치료지침 / 일본 치료지침 / 150

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7 제 1 장 한국인 이상지질혈증의 역학

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9 이상지질혈증 치료지침 제 1 장 한국인 이상지질혈증의 역학 1 한국인 심혈관계질환의 현황 심혈관계질환은 전 세계적으로 가장 많은 사망의 원인이다. 세계보건기구의 보고서에 따르면 연간 1,700만 명이 심 혈관계질환으로 사망하며, 이는 전체 사망의 30%에 달하는 수치이며 앞으로도 계속 증가할 것이라고 한다. 특히, 남 자 사망의 14.9%와 여자 사망의 13.1%가 관상동맥질환 때문이며, 추가로 남자 사망의 10.4%와 여자 사망의 11.8%가 뇌혈관질환 때문인 것으로 추정된다. 1,2 다행히 소득수준이 높은 선진국에서는 20세기 후반 이후 심혈관계질환 사망률 이 감소하기 시작하였으며, 이러한 감소추세는 당분간 지속되겠지만 감소속도는 둔화될 것이다. 반면 중간 또는 저소 득 수준의 국가에서는 심혈관계질환이 빠르게 증가하고 있기 때문에 전 세계적으로는 심혈관계질환의 규모는 증가할 것으로 보인다. 2,3 유럽, 북미, 호주 등의 고소득 국가에서는 관상동맥질환이 대표적인 심혈관계질환으로 뇌혈관질환 보다 2~5배 많은 반면, 저소득 국가에서는 심혈관계질환의 양상이 다양하게 나타난다. 그림 1-1. 한국인의 관상동맥질환 사망률 추이 통합의 3

10 이상지질혈증 치료지침 통계청 사망원인통계자료를 근거로 한 과거 30년간 우리나라 심뇌혈관계질환 사망률 변화는 다음과 같다. 관상동 맥질환으로 인한 사망은 사망원인통계가 작성되기 시작한 1983년 이후로 지속적으로 증가하여, 2012년 관상동맥질 환 사망률은 남자는 10만 명당 31명, 여자는 10만 명당 27명에 이르렀다. 그러나, 이 기간 동안 인구의 고령화가 관상 동맥질환 사망률 변화에 주는 영향을 제거한 연령보정한 사망률은 2000년대 중반 이후 감소하기 시작한 것으로 보인 다(그림 1-1). 남성과 여성을 비교하면 연령보정하지 않은 사망률은 남자가 여자보다 10%가량 높지만, 연령보정한 사 망률은 남자가 여자보다 2배가량 높은 것도 알 수 있다. 뇌혈관질환으로 인한 사망은 오랫동안 큰 변화를 보이지 않다가 2000년 이후로 남녀 모두 사망률이 감소하여 2012 년 뇌혈관질환 사망률은 남자는 10만 명당 49명, 여자는 10만 명당 53명이었다. 반면 연령보정한 뇌혈관질환 사망률 은 빠른 속도로 감소해 왔다(그림 1-2). 1990년부터 1994년 사이에 뇌혈관질환 사망률이 갑자기 증가한 것은 이전에 그림 1-2. 한국인의 뇌혈관질환 사망률 추이 그림 1-3. 뇌출혈과 뇌경색 사망자 수의 변화 4

11 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 고혈압으로 인한 사망으로 잘못 분류되던 통계를 뇌혈관질환으로 인한 사망으로 바로 잡으면서 생긴 현상이다. 사망 률 통계가 안정화된 1990년대 중반을 기준으로 하여도 과거 20여년간 뇌혈관질환 사망률이 2/3가량 감소하였다. 1980년대에는 뇌혈관질환 사망이 관상동맥질환 사망의 10배에 달하였으며, 1990년대 중반까지만 하여도 5배 정도였 으나, 최근에는 그 차이가 2배 이내로 줄어들었다. 남녀를 비교해보면 뇌혈관질환은 연령보정하지 않은 사망률은 여 자가 오히려 남자보다 높은데, 이는 뇌혈관질환 발생률이 높은 노인인구의 대다수가 여성이기 때문이다. 연령보정한 사망률은 남자가 여자보다 1.5배가량 높다. 뇌혈관질환 중에서는 2002년까지는 뇌출혈(비외상성 뇌내출혈 및 지주막하출혈)에 의한 사망자가 더 많았으나, 그 이후에는 뇌경색(허혈성 뇌졸중)에 의한 사망자가 더 많다. 고혈압 환자의 치료수준이 향상되어 뇌출혈의 발생이 크게 줄었으며, 뇌출혈 환자의 치료 성적도 좋아진 것이 원인으로 추정된다. 심혈관계질환의 유병률과 발생률은 국가단위의 통계자료가 부족하여 사망률보다 그 변화를 파악하기 어렵다. 전체 심혈관계질환의 유병률은 증가하고 있으며, 발생률은 질병의 종류에 따라서 다른 경향을 보일 것으로 추정된다 년에 시작된 국민건강영양조사 자료에 따르면 30세 이상 성인 인구의 뇌졸중 유병률은 3% 전후로 보고되고 있으며, 관상동맥질환 유병률은 1998년에는 1% 미만이었으나, 2010년에는 2.5% 수준으로 빠르게 증가하고 있다. 4 심혈관계질환의 발생률은 동일한 방법으로 지속적으로 모니터링하지 않으면 그 변화를 알 수 없기 때문에 정확한 추정이 더욱 어려우며, 이 때문에 질병 예방대책을 수립하고 그 효과를 평가하기도 어렵다. 다만 건강보험청구자료를 이용한 최근 연구 결과들을 근거로 추정하면, 급성심근경색증 발생률이 남자는 10만 명당 연간 50여 건, 여자는 10만 명당 20여 건 정도로 추정된다. 5,6,7 뇌혈관질환의 발생률은 뇌경색과 뇌출혈에서 다른 양상을 보이는데 뇌출혈은 빠르 게 감소하고 있으나, 뇌경색의 발생은 천천히 증가하여 최근에는 뇌경색 환자가 뇌출혈 환자보다 더 많아진 것으로 보 인다. 심혈관계질환의 발생 규모가 지역과 시간에 따라 다른 것은 심혈관계 위험요인의 분포가 변하기 때문이라는 설명이 지배적이다. 주요 심혈관계 위험요인과 사망률의 지역별 통계를 이용한 생태학적 연구 결과에서 흡연, 이상지질혈증, 고혈압의 3가지 위험요인분포로 예측한 기대사망률과 실제 측정한 심혈관질환 사망률은 매우 높은 상관관계를 가진 다. 8 우리나라에서 전체 심혈관계질환의 규모가 증가할 것으로 추정되는 또 다른 이유도 심혈관계 위험요인의 분포가 과거 선진국의 그것과 비슷해지고 있기 때문이다. 고혈압의 유병률은 크게 변하지 않고 있으며, 흡연율 감소도 정체되 고 있는 반면에 당뇨병과 이상지질혈증은 증가하고 있으며, 특히 고콜레스테롤혈증의 증가가 뚜렷하다. 9 전 세계적으 로 고콜레스테롤혈증이 허혈성심질환의 56%, 뇌졸중의 18%의 원인으로 추정되기 때문에, 우리나라에서도 멀지 않은 미래에 관상동맥질환의 규모가 뇌혈관질환의 규모보다 커질 것임을 예견할 수 있다. 9 결론적으로 향후 우리나라의 전 체 심혈관계질환 사망률은 감소하지만, 그 유병 환자의 숫자는 빠르게 증가할 것이며, 관상동맥질환이 심혈관계질환 의 대표적인 질환이 될 것으로 예상된다. 참고문헌 1. World Health Organization (WHO). Global Health Observatory. Available from: morbidity/ncd_total/en/index.html. 2. World Health Organization (WHO). Preventing Chronic Diseases: A Vital Investment (WHO Global Report). Available from: who. int/chp/chronic_disease_report/en. 통합의 5

12 이상지질혈증 치료지침 3. Beaglehole R, Bonita R, Horton R, Adams C, Alleyne G, Asaria P, et al. Priority actions for the non-communicable disease crisis. Lancet 2001;377: 질병관리본부, 보건복지부 국민건강통계: 국민건강영양조사 제5기 3차년도(2012). 서울: 보건복지부; Hong JS, Kang HC, Lee SH, Kim J. Long-term trend in the incidence of acute myocardial infarction in Korea: Korean Circ J 2009;39: Kim RB, Kim BG, Kim YM, Seo JW, Lim YS, Kim HS, et al. Trends in the incidence of hospitalized acute myocardial infarction and stroke in Korea, J Korean Med Sci 2013;28: 연세대학교, 질병관리본부. 2012년도 심근경색증 발병률 산출 민간경상보조사업. 서울: 연세대학교; The World Health Organization MONICA Project. Ecological analysis of the association between mortality and major risk factors of cardiovascular disease. Int J Epidemiol 1994;23: Kim HC, Oh SM. Noncommunicable Diseases: Currents Status of Major Modifiable Risk Factors in Korea. J Prev Med Public Health 2013;46:

13 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 2 한국인 심혈관계질환의 위험인자와 위험도 평가 심혈관계 위험인자를 아는 것은 향후 예방과 관리를 위해 매우 중요하나 각각의 위험인자에 대한 평가 방법에 대해 서는 국가별 치료지침마다 차이가 있다. 따라서 이번 내용에서는 국외 및 국내의 심혈관계질환 위험인자의 평가 기준 을 살펴보고, 국내의 심혈관계질환 발생에 영향을 미치는 인자를 알아보고자 한다. 새롭게 발표된 2013년 ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) 치료지침에 서는 스타틴 치료의 적응증에 해당되는 심혈관계 위험인자 해당 군을 4 statin benefit group 으로 정하여 치료를 시작 할 것을 권고하였는데, 이 기준에는 임상적으로 동맥경화증으로 인한 심혈관계질환이 확인된 경우(급성관상동맥증후 군, 심근경색의 과거력, 안정형 혹은 불안정형 협심증, 관상동맥 및 다른 동맥의 재관류 시술 과거력, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작, 말초혈관질환), LDL 콜레스테롤 190 mg/dl 이상, 40세에서 75세 사이의 제1형 혹은 2형 당뇨병 환자 및 향후 10년 ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) 발생 위험도가 7.5% 이상인 경우가 포함되어 있다. 1 일차 예방을 위한 10년 ASCVD 위험도는 Pooled Cohort Equations 공식을 통해 CHD (coronary heart disease) death, nonfatal myocardial infarction, and fatal or nonfatal stroke의 발생 가능성이 계산되는데, 계산식에는 성별, 나이, 인종(White, African American, other), 총콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도, 수축기 혈압, 항고혈압제 복용 여부, 당뇨병 유무, 흡연 유무에 대한 항목들이 포함되어 있다. 1 이 공식은 Risk Assessment Work Group에서 만든 것으로, LDL 콜레스테롤 농도가 70 mg/dl에서 190 mg/dl 사이인 심혈관계 과거력이 없는 환자를 대상으로 했 던 이전 무작위 배정연구 결과들을 바탕으로 하여 40세에서 75세 사이의 환자에서 10년 ASCVD 위험도가 7.5% 이상 인 경우 스타틴 투약에 따른 심혈관계질환 일차 예방 이득이 손실보다 크다고 판단하였다. 2-4 그러나 10년 ASCVD 위 험도를 산출하는 계산식은 40세에서 79세 사이의 non-hispanic Caucasian 혹은 African American 중 LDL 콜레스 테롤 농도가 70~189 mg/dl인 경우를 대상으로 심혈관계질환 발생을 예측하는 것이었기 때문에 아시아인은 포함되 어 있지 않았다는 한계가 있었다. 유럽의 2011년 ESC/EAS (European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society) 치료지침의 경 우 기존에 임상적으로든(심근경색 과거력, 급성관상동맥증후군, 관상동맥 및 다른 동맥의 재관류 시술 과거력, 허혈성 뇌졸중, 말초혈관질환), 검사상으로든(관상동맥 조영술, 핵의학 검사, 부하 심에코, 경동맥 초음파) 심혈관계질환이 있는 환자, 제1형 혹은 2형 당뇨병 환자 중 미세단백뇨와 같은 표적 기관 손상이 동반된 환자, 만성신부전 환자 (glomerular filtration rate <60 ml/min/1.73 m 2 )의 경우에는 초고위험군으로 분류되어 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dl 이상인 경우 스타틴 투약을 시작할 것을 권고하고 있다. 5 이외에 일차 예방 대상군에서 심혈관계질환의 위험도 를 산출하기 위해 SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) system이 이용되는데 이 SCORE system은 유럽 국가, 약 20여만 명을 대상으로 한 12개의 코호트를 기반으로 하여 10년간 첫 동맥경화성질환(관상동맥질환, 뇌졸중, 폐쇄성 동맥질환, 심장성급사)에 의한 사망의 위험도를 산출한 것이다. 6 위험도를 확인하는 SCORE chart에는 성별, 나이, 총콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도, 수축기 혈압, 흡연과 같은 위험인자에 따른 10년 위험도가 나와 있 다. 개별 국가의 심혈관질환의 위험도에 따라 서로 다른 도표를 사용할 것을 권하고 있으며, 예로서 저위험국가와 고위 험국가의 대표적인 도표를 제시하였다. 위험도가 10% 이상인 경우에는 초고위험군으로 분류된다. 6 통합의 7

14 이상지질혈증 치료지침 우리나라의 2009년도 수정보완된 이상지질혈증 치료지침의 경우 기존의 관상동맥질환의 병력이 있거나 혹은 그에 상당하는 위험, 즉, 경동맥질환, 말초혈관질환, 복부동맥류, 당뇨병이 있는 경우를 고위험군으로 정의하였다. 그 밖의 경우에는 2004년도 수정 보완된 NCEP-ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) 치료지침에 7 따라 심혈관계 위험인자(흡연, 고혈압, 저HDL 콜레스테롤, 연령, 관상동맥질환 조기발병의 가족력) 항목의 개수에 따라 위험도를 산출하는 방법을 따랐으며, 앞서 언급한 위험 인자가 2개 이상인 군을 중등도 위험군으 로, 위험인자가 없거나 1개인 경우를 저위험군으로 분류하였다. NCEP-ATP III 치료지침에서는 위험인자의 개수 이외에 Framingham 계산법에 따라 10년 확실한 관상동맥질환 (비치명적 심근경색이나 관상동맥질환에 의한 사망) 위험도를 계산하여 위험도를 평가하였다. 8 기존 Framingham study에서는 전체 관상동맥질환에 안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥질환으로 인한 사망을 모두 포함시켰는데, 9,10 안정형 협심증 및 불안정형 협심증의 경우 진단 기준이 명확하지 않은 문제가 있었으며, 실제 임상 연구들에서도 확실한 관상동맥질환만이 end-point로 쓰이는 경우가 많았다 따라서 Framingham Risk Scoring 을 개발할 당시 전체 관상동맥질환(안정형 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 관상동맥질환으로 인한 사망)과 확실 한 관상동맥질환에 대한 10년 위험도를 각각 따로 계산하여 발표한 바 있었고, 8 NCEP ATP III는 이 중 확실한 관상동 맥질환을 기준으로 한 10년 위험도 공식을 채택하였다. 14 계산식에서는 나이, 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 수축기 혈압, 고혈압에 대한 치료, 흡연과 같은 위험인자를 입력하여 10년간 관상동맥질환이 발생할 위험도를 산출한다. 14 그 러나 이와 같은 Framingham risk score는 한국을 포함한 아시아인에서는 심혈관계질환 위험을 과대평가하는 것으로 알려져 있어, 15,16 지금까지의 우리나라 이상지질혈증 치료지침에서는 이와 같은 risk score를 위험도 분류에 사용하지 는 않고 있다. 국내에서 시행된 전향적 코호트 연구를 바탕으로 규명된 한국인의 심혈관계질환의 위험인자에 대해 소개하면, 1996년부터 2004년까지 전국 18개 종합건강검진 센터를 내원하여 건강검진을 받은 남녀 430,920명을 대상으로 10년 간 심뇌혈관질환 발생 및 위험인자에 대해 추적 관찰한 Korean Heart Study (KHS) 결과가 최근에 보고된 바 있다. 17 이 연구에서 인구집단에서 한 위험인자가 질병발생에 얼마나 기여하는가를 나타내는 인구집단 기여 위험도 (population attributable risk)를 분석한 결과는 표 1-1(남자)와 표 1-2(여자)와 같았다. 심뇌혈관계질환 전체에 가장 많은 영향을 미치는 위험인자는 남자의 경우 고혈압, 흡연, 이상지질혈증으로 확인되었고, 질환의 발생에 기여하는 부 문이 각각 27.2%, 23.8%, 8.7%로, 이 세 가지 위험인자를 예방하면 심뇌혈관질환을 약 60% 예방할 수 있었다. 여자의 경우 심뇌혈관계질환 전체에 가장 많은 영향을 미치는 위험인자는 고혈압이었으며, 질환의 발생에 기여하는 부문이 표 1-1. 한국인 심뇌혈관계 위험인자의 발생에 대한 인구집단기여위험도(%) 남자 (30~74세) 유병률 관상동맥 뇌혈관질환 질환 허혈성 출혈성 전체 전체 심뇌혈관질환 흡연 고혈압* 이상지질혈증 당뇨병 # *전기고혈압 40.7%와 고혈압 24.8%를 합한 유병률 총콜레스테롤 200~239 mg/dl 31.4%와 240 mg/dl 이상 9.9%를 합한 유병률 # 공복혈당 126 mg/dl 이상 혹은 자기기입 당뇨병 치료력 8

15 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 표 1-2. 한국인 심뇌혈관계 위험인자의 발생에 대한 인구집단기여위험도(%) 여자 (30~74세) 유병률 관상동맥 뇌혈관질환 전체 질환 허혈성 출혈성 전체 심뇌혈관질환 흡연 고혈압* 이상지질혈증 당뇨병 # *전기고혈압 40.7%와 고혈압 24.8%를 합한 유병률 총콜레스테롤 200~239 mg/dl 31.4%와 240 mg/dl 이상 9.9%를 합한 유병률 # 공복혈당 126 mg/dl 이상 혹은 자기기입 당뇨병 치료력 표 1-3. 남자에서 관상동맥질환 위험인자의 발생 비교위험도, , Korean Heart Study 위험인자 구분 관상동맥질환 허혈성 뇌혈관질환 출혈성 뇌혈관질환 혈압 Normal (JNC7) Prehypertension 1.30(1.16~1.46) 1.40(1.27~1.54) 1.45(1.25~1.68) 1.31(1.23~1.39) Stage 1 HTN 1.73(1.53~1.97) 2.00(1.81~2.22) 1.94(1.65~2.29) 1.82(1.71~1.95) Stage 2 HTN 2.22(1.91~2.57) 2.78(2.45~3.10) 3.45(2.89~4.11) 2.47(2.29~2.66) 총콜레스테롤 < ~ (1.45~1.76) 1.12(1.04~1.20) 0.81(0.71~0.92) 1.16(1.10~1.22) 240~ (1.93~2.50) 1.37(1.23~1.52) 0.82(0.68~0.99) 1.42(1.32~1.53) (2.83~4.40) 1.54(1.24~1.91) 0.55(0.33~0.91) 1.72(1.50~1.98) HDL < 콜레스테롤 35~ (0.58~0.76) 0.76(0.68~0.85) 1.00(0.82~1.23) 0.76(0.70~0.82) 45~ (0.49~0.66) 0.73(0.65~0.83) 0.98(0.79~1.21) 0.69(0.64~0.75) 50~ (0.39~0.53) 0.69(0.61~0.78) 0.98(0.80~1.22) 0.64(0.59~0.69) (0.28~0.41) 0.61(0.53~0.71) 1.31(1.05~1.65) 0.59(0.54~0.65) 흡연 비흡연 과거흡연 1.02(0.89~1.17) 0.99(0.89~1.09) 0.89(0.76~1.04) 1.01(0.95~1.08) 현재흡연 1.86(1.65~2.09) 1.62(1.49~1.77) 1.34(1.17~1.54) 1.59(1.50~1.68) 당뇨병 무 유 1.63(1.46~1.82) 1.73(1.59~1.88) 1.33(1.14~1.55) 1.55(1.47~1.65) Data are expressed as hazard ratio(95% confidence interval), HTN; hypertension 전체 23.7%였으며, 이외에 중요도 순으로 이상지질혈증, 당뇨병, 흡연이 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 또한 이 연구에서 관찰된 위험인자가 심뇌혈관질환 발생의 위험을 얼마나 높여주는가를 나타내는 비교위험도 (relative risk)는 표 1-3(남자)과 표 1-4(여자)와 같았다. 흡연과 이상지질혈증은 뇌혈관질환보다 관상동맥질환과의 관련 성이 더 크고, 고혈압은 관상동맥질환보다는 뇌혈관질환과의 관련성이 더 컸다. 이 중 총콜레스테롤 농도는 200 mg/dl 미만에 비해 200 mg/dl 이상일 경우 관상동맥질환의 위험도를 더 높였다. 남녀 모두에서 HDL 콜레스테롤이 높을수록 심뇌혈관질환의 위험도는 낮아졌으며 이러한 관련성은 뇌혈관질환보다는 관상동맥질환에서 더욱 강하게 보였다. 이와 같이 한국인의 심혈관계질환의 위험인자는 고혈압, 흡연, 이상지질혈증 및 당뇨병 등으로 다른 나라에서 밝혀진 위험인자와 비슷한 양상을 보였으며, 이와 같은 인자들을 반영하여 한국인에서의 10년 동안 관상동맥질환 발생 위험도 를 추정하는 방법에 대해서 연구가 진행 된 바 있다. 위에서 언급한 바와 같이 기존의 Framingham risk scoring system 통합의 9

16 이상지질혈증 치료지침 표 1-4. 여자에서 관상동맥질환 위험인자의 발생 비교위험도, , Korean Heart Study 위험인자 구분 관상동맥질환 허혈성 뇌혈관질환 출혈성 뇌혈관질환 혈압 Normal (JNC7) Prehypertension 1.57(1.21~2.04) 1.36(1.20~1.55) 1.73(1.42~2.09) 1.38(1.27~1.50) Stage 1 HTN 1.94(1.47~2.57) 1.78(1.56~2.04) 2.54(2.06~3.12) 1.69(1.54~1.85) Stage 2 HTN 3.04(2.27~4.07) 2.63(2.28~3.03) 3.08(2.44~3.88) 2.40(2.17~2.65) 총콜레스테롤 < ~ (1.09~1.65) 1.15(1.04~1.27) 0.94(0.81~1.10) 1.11(1.03~1.19) 240~ (1.12~1.89) 1.17(1.03~1.33) 0.81(0.65~1.00) 1.08(0.98~1.18) (1.61~3.26) 1.14(0.92~1.42) 0.64(0.42~0.97) 1.14(0.98~1.33) HDL < 콜레스테롤 35~ (0.53~1.21) 0.81(0.66~0.99) 1.29(0.89~1.86) 0.98(0.85~1.14) 45~ (0.58~1.33) 0.77(0.63~0.95) 1.03(0.71~1.51) 0.89(0.76~1.03) 50~ (0.45~1.02) 0.68(0.56~0.83) 1.12(0.77~1.61) 0.83(0.71~0.96) (0.34~0.80) 0.60(0.49~0.74) 1.00(0.69~1.45) 0.72(0.62~0.84) 흡연 비흡연 과거흡연 1.19(0.79~1.80) 1.06(0.86~1.31) 0.86(0.59~1.24) 0.98(0.84~1.14) 현재흡연 2.00(1.43~2.79) 1.45(1.20~1.76) 1.82(1.39~2.37) 1.49(1.31~1.69) 당뇨병 무 유 1.89(1.51~2.37) 1.88(1.68~2.10) 1.16(0.94~1.45) 1.59(1.46~1.73) Data are expressed as hazard ratio(95% confidence interval) 전체 은 심혈관 위험을 과대 평가하는 문제가 있기 때문에 이전 한국, 일본, 싱가포르 등 아시아인 코호트를 통해 분석한 연구 에서 기존의 Framingham 공식을 바꾼 Recalibrated Framingham risk equation 을 고안하였고, 18 위의 KHS 연구에 서도 10년 기간 동안 관상동맥질환 발생 위험도를 추정한 Korean CHD risk score (KRS)를 개발하여 이를 적용하는 것이 심혈관계 위험 예측의 정확도를 높일 것으로 보고한 바 있었다. 17 그러나 이러한 위험도 추정 방법의 일반화 가능성 과, 이와 같이 예상된 위험도에 따른 스타틴을 비롯한 약물 투약의 적응증 및 임상적인 효용성에 대해서는 향후 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각되며, 이를 통해 한국인에게 적합한 치료가 이루어질 수 있을 것으로 기대된다. 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2): S Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279: Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan(MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006;368: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:

17 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 5. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110: Wilson PW, D'Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: Dawber TR, Kannel WB, Revotskie N, Kagan A. The epidemiology of coronary heart disease-the Framingham enquiry. Proc R Soc Med 1962;55: Kannel WB, McGee D, Gordon T. A general cardiovascular risk profile: the Framingham Study. Am J Cardiol 1976;38: Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;333: Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335: Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998;339: Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Liu J, Hong Y, D'Agostino RB, Wu Z, Wang W, Sun J, Wilson PW, Kannel WB, Zhao D. Predictive value for the Chinese population of the Framingham CHD risk assessment tool compared with the Chinese Multi-Provincial Cohort Study. JAMA 2004;291: Ahn KA, Yun JE, Cho ER, Nam CM, Jang Y, Jee SH. Framingham equation model overestimates risk of ischemic heart disease in Korean men and women. Korean J Epidemiol 2006;28: Jee SH, Jang Y, Oh DJ, Oh BH, Lee SH, Park SW, et al. A coronary heart disease prediction model: the Korean Heart Study. BMJ Open 2014;4:e Barzi F, Patel A, Gu D, Sritara P, Lam TH, Rodgers A, Woodward M. Cardiovascular risk prediction tools for populations in Asia. J Epidemiol Community Health 2007;61: 통합의 11

18 이상지질혈증 치료지침 3 한국인의 혈청 지질 농도 분포 심혈관질환이 주요한 사망원인인 대부분의 국가는 이상지질혈증 유병 및 관리현황, 위험요인을 모니터링하여 심혈 관질환의 예방 및 관리방안을 개발하는 데 활용하고 있다. 우리나라도 국민건강영양조사에서 혈청 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 중성지방을 측정하여 지질항목별 분포, 유병 및 관리현황을 발표하고 있다. 1,2 최근 7년(2005~2012년)동안 우리나라 성인(만 19세 이상)의 혈청지질 수준 변화를 국민건강영양조사 결과에 근거하 여 요약하면 다음과 같다. 3 혈청지질 분석 수치의 경우 임상검사기관별 분석방법(장비, 시약 등)에 따라 동일 검체에서도 다른 결과를 산출할 수 있어 미국 질병관리본부에서 운영중인 지질표준화프로그램(Lipid Standardization Program, LSP)에 참여하여 표준검사법으로 측정한 참값과 비교하였다. HDL 콜레스테롤의 경우 측정 오차가 있음을 확인하여 참 값에 근거하여 보정하였으므로 HDL과 LDL (Friedewald 식(총콜레스테롤 - HDL 콜레스테롤 중성지방/5)으로 산출되 어 HDL 콜레스테롤의 영향을 받음)의 경우에는 보정수치를 적용한 2007년 이후의 자료를, 총콜레스테롤과 중성지방은 2005년 이후의 자료를 제시하였다. 표 1-5. 혈청지질 수준 추이, 만 19세 이상 단위: mg/dl 구분 n 평균 표준 오차 백분위수 총콜레스테롤 남자 , (0.9) ~2009 6, (0.6) ~2012 7, (0.6) 여자 , (0.8) ~2009 9, (0.5) ~2012 9, (0.5) LDL 콜레스테롤 남자 2007~2009 6, (0.5) ~2012 7, (0.5) 여자 2007~2009 9, (0.4) ~2012 9, (0.4) HDL 콜레스테롤 남자 2007~2009 6, (0.2) ~2012 7, (0.2) 여자 2007~2009 9, (0.2) ~2012 9, (0.2) 중성지방 남자 , (3.7) ~2009 5, (1.9) ~2012 5, (2.1) 여자 , (1.6) ~2009 7, (1.2) ~2012 8, (1.0)

19 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 혈청 총콜레스테롤 평균은 남자가 2005년 183 mg/dl에서 2007~2009년 185 mg/dl, 2010~2012년 188 mg/dl로, 여자가 2005년 183 mg/dl에서 2007~2009년 187 mg/dl, 2010~2012년 189 mg/dl로 7년 동안 약 5~6 mg/dl 정도 수준이 증가하였다(표 1-5). 2010~2012년 LDL 콜레스테롤 평균은 남자가 112 mg/dl, 여자가 115 mg/dl였으며, 그림 1-4. 연령별 혈청지질 수준, 만19세 이상 통합의 13

20 이상지질혈증 치료지침 HDL 콜레스테롤 평균은 남자가 47 mg/dl, 여자가 52 mg/dl로, 2007~2009년에 비해 각각 1 mg/dl의 차이가 있었 다. 2005년, 2007~2009년, 2010~2012년 혈청 중성지방 평균은 각각 남자 156 mg/dl, 151 mg/dl, 153 mg/dl, 여자 111 mg/dl, 113 mg/dl, 112 mg/dl로 총콜레스테롤과는 다르게 연도에 따른 변화가 크지 않았다. 연령과 성별에 따 라 비교해 보면, 총콜레스테롤은 남자의 경우 40대까지는 증가하다가 이후 감소한 반면에 여자는 50대까지 증가하는 경향이었으며 50대를 전후로 여자가 남자에 비해 더 높았다(그림 1-4). LDL 콜레스테롤은 총콜레스테롤과 유사한 경 향을 보였고, HDL 콜레스테롤의 경우 남자는 연령에 따른 차이가 크지 않은 반면에 여자는 연령이 증가할수록 낮아지 는 경향이 있었다. 중성지방의 경우 남자는 50대까지 증가하다가 이후에는 감소하는 경향을, 여자는 연령에 비례하여 증가하는 경향이었다. 당뇨병 또는 고혈압 유병자를 제외한 혈청지질 수준을 비교하면 중앙값(50 백분위수)이 혈청 총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤은 1~3 mg/dl 정도, 중성지방의 경우 7~11 mg/dl 정도 더 낮은 경향이었다(표 1-6). 30세 이상 성인에서 2005년, 2007~2009년, 2010~2012년 고콜레스테롤혈증(총콜레스테롤 240 mg/dl 이상이거나 콜레스테롤 강하제 복용한 비율)은 남자에서 7.2%, 10.0%, 12.6%, 여자에서 8.4%, 11.8%, 14.9%로 남자의 경우에 5.4%p, 여자의 경우에 6.5%p 증가하였으며 이 경향은 통계적으로 유의하였다(표 1-7). 연령별로는 남자는 50대 유병 률이 가장 높아 16.9%였고 여자는 50대 이후의 유병률이 25% 이상이었으며 60대가 32.2%로 가장 높았다. 2005년과 표 1-6. 고혈압 또는 당뇨병 유병자를 제외한 혈청지질 수준 분포, 만 19세 이상 단위: mg/dl 구분 n 평균 표준 백분위수 오차 총콜레스테롤 남자 , (1.0) ~2009 4, (0.6) ~2012 4, (0.7) 여자 , (0.9) ~2009 6, (0.5) ~2012 6, (0.6) LDL 콜레스테롤 남자 2007~2009 4, (0.5) ~2012 4, (0.6) 여자 2007~2009 6, (0.5) ~2012 6, (0.5) HDL 콜레스테롤 남자 2007~2009 4, (0.2) ~2012 4, (0.2) 여자 2007~2009 6, (0.2) ~2012 6, (0.2) 중성지방 남자 , (2.8) ~2009 3, (2.1) ~2012 3, (2.7) 여자 , (1.4) ~2009 5, (1.1) ~2012 5, (1.1)

21 제1장. 한국인 이상지질혈증의 역학 표 1-7. 이상지질혈증 유병 현황, 만 30세 이상 단위: mg/dl 구분 n 분율 표준오차 n 분율 표준오차 n 분율 표준오차 p-value 고콜레스테롤혈증 남자 30세 이상(표준화) 1, (0.6) 5, (0.5) 6, (0.5) < ~ (1.1) 1, (0.8) 1, (1.0) ~ (1.3) 1, (0.9) 1, (0.9) ~ (1.5) 1, (1.1) 1, (1.2) < ~ (1.7) 1, (1.2) 1, (1.3) (1.3) (1.1) 1, (1.3) <.0001 여자 30세 이상(표준화) 2, (0.6) 7, (0.4) 8, (0.5) < ~ (0.5) 1, (0.5) 1, (0.6) ~ (1.0) 1, (0.6) 1, (0.9) ~ (1.9) 1, (1.2) 1, (1.2) < ~ (2.1) 1, (1.3) 1, (1.5) < (2.4) 1, (1.4) 1, (1.4) 고중성지방혈증 남자 30세 이상(표준화) 1, (1.2) 4, (0.7) 5, (0.7) ~ (2.2) (1.4) 1, (1.4) ~ (2.2) (1.5) 1, (1.5) ~ (2.5) (1.8) 1, (1.7) ~ (2.3) (1.6) 1, (1.6) (2.9) (1.5) 1, (1.4) 여자 30세 이상(표준화) 2, (0.7) 6, (0.5) 7, (0.4) ~ (0.7) 1, (0.7) 1, (0.7) ~ (1.3) 1, (0.8) 1, (0.9) ~ (2.0) 1, (1.2) 1, (1.1) ~ (1.9) 1, (1.4) 1, (1.2) (2.4) 1, (1.3) 1, (1.3) 고콜레스테롤혈증 유병률 : 총콜레스테롤이 240 mg/dl 이상이거나 콜레스테롤강하제를 복용한 분율 고중성지방혈증 유병률 : 중성지방이 200 mg/dl 이상인 분율 2005년 추계인구로 연령표준화 비교 시 남자는 7~9%p, 여자의 경우 10~15%p 증가하였으며 이러한 증가 추세는 남자 40대를 제외한 전 연령구간에서 통계적으로 유의하였고, 특히 60, 70대에서 증가 경향이 뚜렷하였다. 고중성지방혈증(중성지방 200 mg/dl이상인 비 율) 유병률은 2010~2012년 남자 22.9%, 여자 10.4%였고 남녀 모두 2005년과 차이가 거의 없었다. 성별에 따른 유병률 의 차이는 커 남자가 여자에 비해 2배 정도 높았고, 연령별로는 남자 50대, 여자 60대가 각각 28.3%, 17.5%로 가장 높은 유병률을 보였다. 이상지질혈증의 인지율, 치료율, 조절률 등의 관리지표는 뚜렷하게 개선되고 있었다. 즉, 2010~2012년 고콜레스테 롤혈증 인지율(유병자 중 의사로부터 진단받은 비율)은 남자가 45.2%, 여자가 49.1%, 치료율(유병자 중 콜레스테롤 통합의 15

22 이상지질혈증 치료지침 표 1-8. 고콜레스테롤혈증 관리현황, 만 30세 이상 구분 n ~ ~2012 분율 표준 오차 n 분율 표준 오차 n 분율 표준 오차 단위: mg/dl p-value 남자 인지율 (4.2) (2.2) (2.3) <.0001 치료율 (3.6) (1.9) (2.0) <.0001 조절률(유병자 기준) (2.5) (1.7) (1.8) <.0001 조절률(치료자 기준) (11.0) (3.3) (2.8) 여자 인지율 (3.0) 1, (1.8) 1, (1.7) <.0001 치료율 (2.6) 1, (1.6) 1, (1.8) <.0001 조절률(유병자 기준) (2.2) 1, (1.4) 1, (1.6) <.0001 조절률(치료자 기준) (7.9) (2.9) (1.9) 인지율 : 고콜레스테롤혈증 유병자 중 의사로부터 고콜레스테롤혈증 진단을 받은 분율 치료율 : 고콜레스테롤혈증 유병자 중 현재 콜레스테롤강하제를 한달에 20일 이상 복용한 분율 조절률(유병자 기준) : 고콜레스테롤혈증 유병자 중 총콜레스테롤 수치가 200 mg/dl 미만인 분율 조절률(치료자 기준) : 고콜레스테롤혈증 치료자 중 총콜레스테롤 수치가 200 mg/dl 미만인 분율 강하제 복용한 비율)은 남자가 35.8%, 여자가 38.4%이었고 2005년 이후 7년 동안 인지율과 치료율 각각 약 20%p 정 도씩 증가하였다(표 1-8). 고콜레스테롤혈증 조절률의 경우도 유병자 중 조절률(유병자 중 총콜레스테롤 200 mg/dl 미만인 비율)은 30% 수준, 치료자 중 조절률(치료자 중 총콜레스테롤 200 mg/dl 미만인 비율)은 80% 수준이었고, 2005년에 비해 15%p 이상 증가하였다. 이러한 고콜레스테롤혈증 관리지표의 개선 경향은 남자의 치료율을 제외하고 모두 통계적으로 유의하였다. 성별에 따른 비교 시 여자의 인지율, 치료율이 남자에 비해 약간 더 높았고, 연령별로는 30~40대의 인지율과 치료율이 각각 25%, 15% 정도로 다른 연령대에 비하여 매우 낮았다. 참고문헌 1. Kweon S, Kim Y, Jang MJ, Kim Y, Kim K, Choi S, et al. Data Resource Profile: The Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES). Int J Epidemiol 2014;43: Kim H, Kim Y, Cho Y, Jun B, Oh K. Trends in the prevalence of major cardiovascular disease risk factorsamong Korean adults: Results from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Int J Cardiol 2014;174: 보건복지부 질병관리본부 국민건강통계, 국민건강영양조사 제5기 3차년도(2012)

23 제 2 장 이상지질혈증의 진단 및 치료 기준

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25 이상지질혈증 치료지침 제 2 장 이상지질혈증의 진단 및 치료 기준 1 진단 방법 및 진단 기준 이상지질혈증은 보통 증상이 없으므로 치료가 필요한 사람을 찾아내기 위해서는 선별 검사가 필수적이다. 선별 검사 를 통한 이상지질혈증 진단을 위하여 21세 이상의 성인의 경우 적어도 매 4~6년마다 공복 후 지질 검사(총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤)를하여 이상지질혈증 평가를 시행하는 것을 권장한다. 1 만약 공복이 아닌 상태에서 혈청 지질 검사가 시행된 경우, 총콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤 농도 값만 지질 상태 평가에 사용할 수 있다. 공복이 아닌 상태에서 측정한 non-hdl 콜레스테롤 농도 값이 220 mg/dl 이상인 경우 가족성 고콜레스테롤혈증일 수 있으므로 감별진단을 위한 추가 검사가 필요하다. 1 또한 공복이 아닌 상태에서 측정한 중성지방 농도 값이 500 mg/dl 이상인 경우 공복 후 지질 패널 검사를 권장한다. 1 이상지질혈증의 치료방침을 결정하기 위해서는 서로 다른 시점에 최 소 2회 이상의 지질 검사가 필요하며, 만약 두 번째 지질 검사 결과와 첫 번째 검사 결과 간에 현저한 차이가 있을 경우에 는 세 번째 지질 검사를 시행하여 최종 확인한 지질 검사 결과 값에 따라 치료방침을 정해야 한다. 2 지질 검사 항목 중에서 중성지방 값과 LDL 콜레스테롤 계산 값의 경우 혈액 채취 전 반드시 12시간 이상 금식하여야 한다. 환자가 12시간 금식이 어려운 경우 최소 9시간 이상의 금식이 필요하며, 이러한 경우 12시간 금식한 경우에 비 하여 Friedewald LDL 콜레스테롤 계산 값이 약 2~4% 감소한다. 3 정맥 채혈 전 과도한 움직임으로 인한 혈액 농축을 피하기 위하여 최소 5분 이상 앉아 있어야 한다. 혈액 채취 용기는 혈청 검체를 검사에 사용할 경우 항응고제가 없는 튜 브를 사용하고, 혈장 검체를 사용할 경우 EDTA 튜브 사용을 권장한다. 혈장 검체를 사용할 경우 혈청 검체에 비하여 약 3% 낮은 결과 값을 보인다. 2,3 이상지질혈증 진단을 위한 지질 검사 시 가능한 검사 대상자의 뇌졸중, 외부 손상, 수술, 급성감염, 체중 감소, 임신, 최근 식사의 변화 등을 피하고 최대한 안정한 상태에서 시행하는 것을 권장한다. 상기 요인들로 인하여 지질 검사 결과 가 검사 대상자의 평소 지질 상태를 반영하지 못할 수 있다. 2 LDL 콜레스테롤 농도 값은 일반적으로 공복 후 총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤 농도 값으로부터 추정할 수 있다. 즉, 검사 대상자의 중성지방 농도가 400 mg/dl 이하인 경우, 중성지방 농도 값을 5로 나누어 VLDL 콜레스테 롤 농도 값을 추정할 수 있다. 총콜레스테롤은 LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤의 총합이므로, 통합의 19

26 이상지질혈증 치료지침 LDL 콜레스테롤 농도 값은 다음의 Friedewald 공식으로 계산할 수 있다. * 중성지방 콜레스테롤 총콜레스테롤 콜레스테롤 (각 검사 항목 농도 값의 단위, mg/dl) 하지만 검사 대상자의 중성지방 농도 값이 400 mg/dl을 넘는 경우에는, 상기 공식에 의한 LDL 콜레스테롤 농도 값 의 정확도가 떨어지며, 이러한 경우 LDL 콜레스테롤 직접 측정법(LDL cholesterol direct assay)을 사용할 수 있다. 또 한 보다 정확한 LDL 콜레스테롤 농도 값 측정이 필요한 경우 미국 CDC에서 개발한 LDL 콜레스테롤 참고 검사법(LDL cholesterol beta-quantification reference measurement procedure)을 사용할 수 있다. 3 이와 더불어 검사 대상자 의 고중성지방혈증 원인에 대한 추가 조사가 필요하다. 검사 대상자가 12시간 공복 상태가 아닌 상태에서 채혈한 경우 LDL 콜레스테롤 직접 측정법을 이용하여 지질 검사 평가를 시행할 수 있다. 하지만 최근 연구에서 Friedewald 공식을 이용하여 계산한 LDL 콜레스테롤 농도 값이 직접 측정한 값에 비하여 통계적으로 유의하게 낮음을 보고하고 있어, 이상지질혈증 진단과 치료 시 이에 대한 고려가 필요 하다. 특히 동일 검사 대상자에 대한 반복 검사나 추적 관찰의 경우에는 각각의 LDL 콜레스테롤 농도 값의 산출 방식 에 대한 확인이 필요하다. 최근 한국인 38,243명(중성지방 농도 400 mg/dl 이하)을 대상으로 시행한 한 연구에서 Friedewald 공식을 이용한 표 2-1. 한국인의 이상지질혈증 진단 기준 LDL 콜레스테롤 a (mg/dl) 매우 높음 190 높음 160~189 경계 130~159 정상 100~129 적정 <100 총콜레스테롤 (mg/dl) 높음 240 경계 200~239 적정 <200 HDL 콜레스테롤 (mg/dl) 낮음 40 높음 60 중성지방 (mg/dl) 매우 높음 500 높음 200~499 경계 150~199 적정 <150 a 이상지질혈증 진단의 LDL 콜레스테롤 높음 기준의 경우 치료지침의 저위험군(주요 심혈관계 위험요인 1개 이하) 환 자에서 약물치료 시작 권장기준으로 사용할 수 있음. 중등도 위험군의 경우 LDL 콜레스테롤 경계 기준을 약물치료 시 작 권장기준으로 사용할 수 있음. 고위험군 환자의 경우 LDL 콜레스테롤 정상 기준을 약물치료 시작 권장기준으로 사 용할 수 있음. 초고위험군의 경우 LDL 콜레스테롤 값에 관계없이 약물치료 시작을 권장함. * Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972;18:

27 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 표 2-2. 미국 NCEP(National Cholesterol Education Program)에서 권장하는 이상지질혈증진단 및 치료방침 결정을 위하여 최소한으로 요구되는 임상 검사실 지질 검사 수행 능력 판정 기준 3 Analyte Inaccuracy Imprecision Total Error 총콜레스테롤 ±3% RV a CV b 3% 8.9% HDL 콜레스테롤 ±5% RV SD c 1.7 at(<42 mg/dl) 13% CV 4.0% at(42 mg/dl) LDL 콜레스테롤 ±4% RV 4% 12% 중성지방 ±5% RV 5% 15% a RV=reference value assigned by certified reference laboratories(미국 CDC 또는 질병관리본부 표준검사실) b CV=coefficient of variation c SD=standard deviation LDL 콜레스테롤 계산 값이 직접 측정 값에 비하여 통계적으로 유의하게 낮은 것(9.1%±6.4%)으로 보고하였다. 4 이러 한 차이로 인하여 이상지질혈증 진단에서 Friedewald 공식을 이용한 LDL 콜레스테롤 계산 값을 사용할 경우 직접 측 정법에 의한 값을 사용한 경우에 비하여 심혈관질환 발생 위험도를 상대적으로 낮게 평가할 수 있으므로 이상지질혈 증 진단 시 이에 대한 고려가 필요하다. 또한 최근 임상검사실에서 사용 가능한 LDL 콜레스테롤 직접 측정법의 경우 제조사 별로 검사 결과 정확도에 차이가 있음이 보고되어 이상지질혈증 진단 시 이에 대한 고려가 필요하다. 5 이상지질혈증 진단 기준 설정 시 근거자료로 이상지질혈증과 심혈관계질환 위험도에 관한 역학연구 자료와 환자가 속한 인구집단의 지질농도 분포상에서 특정한 백분위수(percentile) 자료 등을 사용할 수 있다. 또한 이상지질혈증 치 료지침에서도 이상지질혈증 농도 값 특히 LDL 콜레스테롤 농도 값을 치료방침 판단 기준에 사용하고 있어 이에 대한 고려가 필요하다. 위와 같은 사항을 고려하고, 국민건강영양조사의 결과에서 나타난 지질 농도의 분포를 감안하여 표 2-1과 같이 이상지질혈증 진단 기준을 설정하였다. 이상지질혈증 진료지침에 따른 진단 및 치료 방법 판정을 위해서는 정확하고 신뢰할 수 있는 지질 검사 결과 값의 확 보가 필수적이며, 이는 각 임상검사실의 지질 검사 수행 능력에 따라 결정된다. 현재 국제적으로 이상지질혈증 진단 및 치료방침 결정을 위하여 최소한으로 요구되는 임상검사실의 지질 검사 수행 능력 평가를 위하여 미국 NCEP (National Cholesterol Education Program)에서 권장하는 지질 검사 수행능 판정 기준이 가장 널리 사용되고 있다 (표 2-2). 3 향후 국내 임상검사실의 지질 검사 수행능 평가 연구 등을 통하여 국내 실정에 맞는 지질 검사 수행능에 대 한 적절한 평가 기준의 마련이 필요할 것으로 판단된다. 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation Jun ;129(Suppl 2):S1-S Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Bachorik PS, Ross JW. National Cholesterol Education Program recommendations for measurement of low-density lipoprotein cholesterol: executive summary. The National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. Clin Chem 1995;41: 통합의 21

28 이상지질혈증 치료지침 4. Jun KR, Park HI, Chun S, Park H, Min WK. Effects of total cholesterol and triglyceride on the percentage difference between the low-density lipoprotein cholesterol concentration measured directly and calculated using the Friedewald formula. Clin Chem Lab Med 2008;46: Miller WG, Myers GL, Sakurabayashi I, Bachmann LM, Caudill SP, Dziekonski A, et al. Seven direct methods for measuring HDL and LDL cholesterol compared with ultracentrifugation reference measurement procedures. Clin Chem 2010;56:

29 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 2 치료 기준 1) 서론 미국에서는 2004년 Adult Treatment Panel III (ATP III) 치료지침이 개정된 후에 최근 2013년 ACC/AHA 치료지 침이 새롭게 발표되었다. 1 새롭게 발표된 ACC/AHA 치료지침은 4 statin benefit group 으로 기준을 단순화하여 스타 틴 투약 여부를 쉽게 정할 수 있게 했다는 장점이 있으나 여러 가지 문제로 인하여 실질적으로 적용하는 데에는 어려움 이 있을 것으로 보고된 바 있다. 2,3 한국인에게 있어서도 아래와 같은 문제들로 인하여 ACC/AHA 치료지침을 그대로 국내에 적용하는 것은 적합하지 않을 것으로 생각된다 ACC/AHA 치료지침에서는 LDL 콜레스테롤의 목표 기준을 정하지 않고 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤 농도 를 약 50% 이상 강하시킬 것으로 예상되는 고강도 스타틴 혹은 30~50% 가량 강하시킬 것으로 예상되는 중간강도 스 타틴을 투약할 것을 추천했으나, 이와 같은 투약 강도에 따른 지질 강하 정도는 환자에 따라 차이가 크기 때문에 기존 의 치료목표를 없애고 일괄적으로 중등도 이상 용량의 스타틴을 투약하는 것은 근거가 부족할 것으로 생각된다. 또한, 치료지침이 아시아인을 대상으로 한 연구를 포함시키지 않았다는 점을 고려했을 때 우리나라를 비롯한 아시아에서 이 와 같은 고강도투약의 이점 및 부작용에 관한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한 2013 ACC/AHA 치료지침에서는 기존의 심혈관질환 및 당뇨병이 없는 40세에서 75세까지의 환자에서 일차 예 방을 위한 스타틴 제제의 투약을 10년 ASCVD (atherosclerotic cardiovascular disease) 위험도 7.5% 이상으로 정하 였는데 실제로 이와 같은 일차 예방의 기준이 유럽이나 아시아 인구에서는 심혈관질환 위험을 과대 추정한다고 보고된 바 있다. 3,4 실제로 ACC/AHA에서는 위험도를 계산하는 데에 있어 African-American에 대한 위험도는 포함시켰지만 미국 내의 아시아인에 대한 위험도는 계산에 포함되어 있지 않기 때문에 아시아인에 적용하기 어려운 한계가 있다. 위와 같은 이유 및 최근 새롭게 발표된 연구 결과들을 고려해 국내에 맞는 치료 기준을 다시 정해야 할 필요성이 대 두되었다. 치료방침을 정하는 데 있어서 현재까지는 한국인의 대규모 코호트를 통한 심혈관계 위험도 평가와 같은 자 료가 부족하기 때문에 기존의 국내 및 외국 지침들을 참고하여 기준을 설정하는 것이 필요할 것으로 생각된다. 2) 새로운 한국인에서의 치료 기준 새로운 국내 치료지침에서는 기존에 국내의 치료지침에서 제시했던 대로 심혈관계 위험요인들의 유무를 판단하여 위험 수준에 따라 목표 LDL 콜레스테롤 농도를 차등 설정하는 틀을 유지하되, 구체적인 위험요인들이나 치료 기준에 관해서는 국내 및 국외의 연구 결과와 2013년 ACC/AHA 및 각국의 치료지침을 참고하여 수정 및 보완하는 것으로 정 하였다(표 2-3, 표 2-4). 통합의 23

30 이상지질혈증 치료지침 표 2-3. 위험도 및 LDL 콜레스테롤 농도에 따른 치료의 기준 위험도 초고위험군* 관상동맥질환 허혈성 뇌졸중 일과성 뇌허혈발작 말초혈관질환 고위험군 경동맥질환 복부동맥류 당뇨병 중등도 위험군 주요위험인자 2개 이상 저위험군 주요위험인자 1개 이하 LDL 콜레스테롤 농도 ~99 100~ ~ ~ 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약고려 생활습관 교정 생활습관 교정 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약고려 생활습관 교정 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약고려 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 생활습관 교정 및 투약시작 * 급성심근경색이 발생 시 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다. 급성심근경색 이외의 초고위험군의 경우에 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만에서도 스타틴 투약을 고려할 수 있다. 50%가 넘는 경동맥 협착이 확인된 경우 중등도 위험군과 저위험군의 경우는 수주 혹은 수개월간 생활습관 교정을 시행한 뒤에도 LDL 콜레스테롤 농도가 높 을 시에 스타틴 투약을 고려한다. 표 2-4. 위험도 분류에 따른 LDL 콜레스테롤 및 non-hdl 콜레스테롤의 목표치 위험도 LDL 콜레스테롤 목표(mg/dL) Non-HDL 콜레스테롤 목표(mg/dL) 초고위험군 <70 <100 관상동맥질환 허혈성 뇌졸중 일과성 뇌허혈발작 말초혈관질환 고위험군 <100 <130 경동맥질환* 복부동맥류 당뇨병 중등도 위험군 <130 <160 주요위험인자 2개 이상 저위험군 주요위험인자 1개 이하 <160 <190 *50%가 넘는 경동맥 협착이 확인된 경우 (1) 초고위험군 기존에 심혈관질환이 있는 환자(관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작, 말초혈관질환) 를 초고위험군 환자로 따로 분류하여, 이 경우 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만 혹은 기저치보다 24

31 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 50% 이상 감소를 목표로 하는 것을 권고한다(권고수준 I, 근거수준 A). 이전 국외의 연구에서 LDL 콜레스테롤 농도가 130 mg/dl 미만인 안정성 협심증 환자 만 여명을 대상으로 저용량 혹은 고용량 스타틴을 투약한 무작위 배정연구에서 고용량 투약 뒤 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl에 가깝게 낮춘 경우 심혈관질환 위험도를 약 22% 가량 낮춘다고 보고한 바 있으며 5 스타틴을 투여한 환자를 메타 분석한 결과에서도 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만 혹은 기저치에 비해 50% 이상 감소시켰을 때 가장 심혈관질환의 예방효과가 큰 것으로 확인된 바 있다. 6 또한 6개월 내에 허혈성 뇌졸중 및 일과성 뇌허혈발작이 발생했던 4,700여 명의 환자를 대상으로 진행된 국외의 무 작위 배정 연구에서 스타틴 투여 군에서의 LDL 콜레스테롤 농도가 73 mg/dl, 위약군에서는 129 mg/dl로 확인되었 으며 스타틴을 투여한 경우 위약에 비해 뇌졸중의 위험 및 심혈관계질환의 위험도가 각각 16%, 20% 로 유의하게 감소 됨을 보고한 바 있어 허혈성 뇌졸중 환자에서도 스타틴의 투약을 통해 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl에 가깝게 낮추는 것이 도움이 될 것으로 생각되었다. 7 그러나 국내의 Korea Medical Insurance Corporation (KMIC) 연구 및 일본의 NIPPON DATA80 코호트에서 8 고콜레스테롤혈증보다 고혈압이 뇌혈관질환과의 관련성이 컸던 점 및 고용량 스타틴 투약 뒤 허혈성 뇌졸중은 감소하나 출혈성 뇌졸중은 증가했던 이전 보고를 고려했을 때 7 허혈성 뇌졸중을 예방하기 위 한 스타틴 용량 및 LDL 콜레스테롤 목표에 대해서는 향후 국내 연구가 필요할 것으로 생각된다. 이전 지침에서는 경동맥질환에 의한 일과성 뇌허혈발작이 경동맥 협착과 같이 고위험군 범주에 포함되어 있었으나 이후 발표된 연구들에서 일과성 뇌허혈발작 환자의 상당수에서 향후 뇌졸중 및 심혈관계질환 발생이 증가하기에 일과 성 뇌허혈발작 환자를 뇌졸중 환자와 같은 위험도를 가진 것으로 평가해야 한다고 보고된 바 있었다. 9,10 이전 일과성 뇌허혈발작 및 뇌졸중 환자를 대상으로 퇴원 후 6개월 뒤 뇌졸중의 재발 여부를 확인한 연구에서 일과성 뇌허혈발작 환자에서의 뇌졸중 발생률은 5%, 뇌졸중 환자에서의 재발률은 6%로 두 군 간에 차이가 없음이 보고된 바 있었다. 9 또 한 일과성 뇌허혈발작이 발생했던 약 2,400여 명의 환자를 대상으로 코호트 연구를 했던 Dutch TIA Trial에서 10년간 환자들을 추적 관찰한 결과 약 54%의 환자가 적어도 1개 이상의 심혈관계질환(뇌졸중, 심근경색 및 심혈관질환으로 인한 사망)이 발생했다고 보고된 바 있었다. 10 따라서 현재까지 일과성 뇌허혈발작 환자에서 LDL 콜레스테롤의 목표 를 어떻게 정하고 스타틴을 투약할 지에 대해서는 정해진 바가 없으나 이전 뇌졸중과 일과성 뇌허혈발작이 발생한 환 자를 대상으로 했던 연구들에서 고용량 스타틴 투약이 심혈관계질환 위험도를 낮추었던 점 7 및 이와 같은 환자군에서 향후 심혈관계질환 발생위험이 높음을 고려하여 이번 지침에서는 일과성 뇌허혈발작을 뇌졸중과 같은 초고위험군으 로 분류하였다. 또한 이전 말초혈관질환 및 관상동맥질환, 당뇨병이 있는 2만 명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정 연구에서 (Heart Protection Study) 스타틴을 투여하는 경우 위약군에 비해 심혈관계질환이 유의하게 감소하는 것이 확인되었 으며 추가분석에서 기저 LDL 콜레스테롤 농도가 116 mg/dl 미만이며 스타틴 투약 뒤 LDL 콜레스테롤 농도가 70 mg/dl로 감소했던 군에서도 스타틴 투여 뒤 심혈관계질환의 위험이 유의하게 감소하는 것이 확인되었기에 말초혈관 질환 군 또한 초고위험군으로 분류하였다. 11 급성심근경색이 발생한 경우에는 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투여하는 것을 권고하 는데(I, A), 이전 국외에서 진행된 약 4,500 여명의 급성심근경색 환자를 대상으로 한 무작위 배정 연구에서 심근경색 이 발생한 후 바로 스타틴을 투여한 군에서 그렇지 않은 군에 비해 심혈관질환이 적게 발생하는 것으로 보고된 바 있으 며, 12 국내에서도 등록 환자를 후향적으로 분석한 연구였으나 급성심근경색 발생 시 LDL 콜레스테롤 농도가 70 통합의 25

32 이상지질혈증 치료지침 mg/dl 미만이었던 환자 약 천 여명을 대상으로 바로 스타틴을 투여한 군과 그렇지 않은 군을 추적 관찰한 결과, 스타 틴을 바로 투여한 군에서 1년 뒤 심혈관질환이 적게 발생하는 것으로 보고된 바가 있다. 13 따라서 국내 및 국외의 연구 결과를 고려했을 때, 급성심근경색이 발생한 경우에는 기저 LDL 콜레스테롤 농도와 관계없이 즉각적으로 스타틴 을 투여하는 것을 추천한다(I, A). 따라서 기존의 연구 결과를 종합했을 때, 기존에 심혈관질환(관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중)이 있는 초고위험군 환자의 경우 이차 예방을 위해 스타틴을 투여하는 것을 권고하며, LDL 콜레스테롤의 목표를 70 mg/dl 미 만, 혹은 기저치에 비해 50% 이상 감소로 정하는 것이 향후 심혈관계질환 발생의 위험을 줄이는데 도움이 될 것으로 생각된다. (2) 고위험군 이전 지침에서 고위험군으로 분류되었던 심혈관질환 과거력이 있는 환자군이 개정판에서 초고위험군으로 따로 분 류되며, 이전 치료지침에서 고위험군에 해당되었던 관상동맥질환에 상당하는 위험인자인 경동맥질환(50%가 넘는 협 착)이나 복부동맥류, 당뇨병이 있는 환자는 고위험군에 남아, 일차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도가 100 mg/dl 이상인 경우 치료가 권장된다(I, A). 11,15 경동맥질환이 있는 경우 심혈관계위험이 증가하는지에 대해 이전 North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET)에서 경동맥 협착 증세로 인해 경동맥 내막절제술(carotid endarterectomy)을 받았던 1,415명의 환자를 추적 관찰한 결과 8년간 동측의 뇌졸중이 발생 위험이 17.1% 가량으로 높게 확인된 바 있으며 16 이 와 비슷하게 ECST 연구에서도 증상이 있는 경동맥 협착 환자는 경동맥 협착 정도와 상관없이 심혈관계질환으로 인한 사망률이 높아 6년 사망률이 27%로 확인되었고 17 이를 토대로 계산된 10년간 심혈관계 사망률이 30%로 추정된 바 있 다. 18 또한 경동맥 잡음(carotid bruit)이 청진되는 환자를 추적 관찰한 연구에서 경동맥 협착 정도에 따른 심혈관계질 환 발생률을 알아본 결과, 협착이 50% 미만인 군, 50~75% 사이인 군, 75% 이상인 군에서 각각 2.7%/yr, 6.6%/yr, 8.3%/yr로 확인되어 50% 이상 협착이 있는 군에서 심혈관계질환의 위험도가 크게 증가함을 확인할 수 있었다. 19 이외 에도 증세가 없는 경동맥 협착 환자를 대상으로 한 연구들에서도 50% 이상 협착이 진행된 경우 심혈관계질환이 증가 하는 것으로 보고되어 20,21 ATP III 치료지침에서는 증세가 없더라도 50% 이상 협착이 진행된 경우 심혈관계 고위험군 으로 분류하였다. 18 또한 심혈관계질환이 없으면서 경동맥 협착이 있는 환자에서 lovastatin과 placebo를 투약했던 이 전 연구에서 스타틴 투약군에서 LDL 콜레스테롤 농도가 mg/dl에서 mg/dl로 감소했으며 주요 심혈관 계 사건 및 사망률이 감소되었던 연구 결과를 고려하여 22 개정된 국내 치료지침에서도 이전 방침과 같이 경동맥 협착 이 50% 이상 진행된 환자를 고위험군으로 분류하는 기준을 유지하기로 하였다. 복부대동맥류가 있는 환자가 심혈관계 위험이 증가하는지에 대한 이전 결과를 보면, 복부대동맥류 수술을 받았던 343명의 환자를 약 11년간 추적 관찰한 연구에서 수술 전 심혈관계질환이 없던 환자에서도 매년 약 1.9% 가량의 높은 심혈관계 사망률이 확인된 바 있다. 23 이에 따라 ATP III 치료지침에서는 복부대동맥류 환자를 고위험군으로 분류하였 고 18 국내 치료지침도 이에 맞추어 복부대동맥류가 있는 군은 심혈관계 고위험군으로 분류되어 있었다. 이후에 진행된 연구들에서도 스타틴의 투약이 복부대동맥류 환자에서 대동맥류의 크기와 수술 후 단기 및 장기 사망률을 개선시키는 데에 유의한 효과가 있음이 알려진 바 있기에 이번 개정된 지침에서도 이전과 같이 복부대동맥류가 있는 경우 심혈 관계 위험도의 고위험군으로 분류하고 이에 맞게 스타틴 치료를 하는 것을 유지하기로 하였다. 26

33 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 제1형 및 2형 당뇨병이 있는 환자에서 심혈관계질환의 위험이 증가하는 것은 이전 연구들에서 이미 잘 알려진 바 있 다. 제2형 당뇨병 환자 2,500여 명을 7년간 추적 관찰한 핀란드의 코호트 연구에서 당뇨병이 있으며 기존에 심혈관질 환이 없던 환자의 심근경색 발생률은 20.2%로 당뇨병이 없으며 심혈관질환이 있는 환자의 18.8%와 유사하게 확인되 었으며, 27 이후에 진행된 Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) 연구에서도 28 제2형 당뇨병이 있으면 심혈관계 과거력이 없더라도 심혈관계 과거력이 있던 환자와 비슷한 심혈관질환이 발생하는 것으로 확인되어 고위험군으로 분류되었다. 또한 제2형 당뇨병 환자에서는 심근경색 발생 시 당뇨병이 없는 환자군에 비해 사 망률이 높은 것으로 알려져 있으며, 29 심혈관질환에 따른 예후가 나쁜 것으로 알려져 있어 30 심혈관질환이 발생하기 전 에 미리 예방하는 것이 중요하다고 보고된 바 있다. 당뇨병이 있는 환자에서 스타틴 투약에 따른 효과에 대해 이전의 14개의 무작위 배정 연구들을 메타분석한 결과 당뇨병이 있는 환자에서 스타틴 투약 후 LDL 콜레스테롤 농도가 40 mg/dl 감소할 때마다 모든 원인에 의한 사망률이 9% 감소했으며 주요 심혈관계 위험이 21% 감소했고 이와 같은 효 과는 동반된 심혈관질환의 유무와 상관없이 효과적임이 보고된 바 있었다. 31 또한 투약 전 LDL 콜레스테롤 농도가 100 mg/dl 미만이었으며 투약 후 80 mg/dl 미만으로 감소한 군에서도 이와 같은 효과가 유지됨이 확인되어 당뇨병이 있 는 환자에서 적극적으로 스타틴을 투약하는 것이 필요함을 보여주었다. 31 또한 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS)에서 이전에 심혈관계질환의 과거력이 없으면서 1가지 이상의 위험인자(당뇨병성 망막병증, 알부민뇨, 흡연, 고혈압)가 동반된 2,800여 명의 환자에게 스타틴 투약에 관한 무작위 배정연구를 진행한 결과에서 스타틴 투약군에서 위약군에 비해 심혈관계질환의 위험도가 37% 감소하는 것이 확인되었으며, 투약군에서의 평균 LDL 콜레스테롤 농도가 약 80 mg/dl, 위약군에서의 평균 농도는 120 mg/dl였던 점을 고려했을 때 당뇨병이 있으면서 다른 위험인자가 동반된 경우 LDL 콜레스테롤 목표를 하향 조정하는 것이 필요 할 수 있음을 시사하였다. 32 이전 당뇨병 환자들을 대상으로 했던 연구들에서는 대부분 스타틴의 투약 여부 및 용량에 따른 심혈관계질환의 발 생을 평가했기에 이상적인 LDL 콜레스테롤 농도의 감소폭을 정확히 정하기는 어렵다. 33 그러나 대부분의 위약-실험군 연구들에서 스타틴 투약 뒤 LDL 콜레스테롤 농도가 30~40% 가량 감소했던 것을 고려했을 때, 31 기저치의 LDL 콜레스 테롤 농도가 매우 높아 고용량의 스타틴 투약에도 100 mg/dl 미만으로 감소되지 않는 환자의 경우라도 30~40% 이상 의 감소폭을 보였다면 투약에 따른 효과가 있는 것으로 여겨진다. 34 제1형 당뇨병 환자에서도 심혈관계질환의 위험이 증가한다는 것은 이전 연구들에서 잘 알려져 있으나 35 비교적 젊은 나이에 발병하는 특성이 있어 같은 나이의 당뇨병 이 없는 환자에 비해 심혈관 위험도가 어떻게 다른지에 대해서는 명확하게 알려져 있지는 않다. 18 그러나 최근의 메타 분석에서 당뇨병의 유형과 상관없이 스타틴 투약이 심혈관계 위험을 감소시킨다는 결과가 나와 제1형 당뇨병 환자에 서도 적극적인 투약이 도움이 될 수 있음을 보여주었다. 31 (3) 중등도 위험군 중등도 위험군의 기준은 기존의 국내 치료지침을 유지하여 LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자(표 2-5)가 2개 이상인 경우 중등도 위험군으로 분류되며, 수주 혹은 수개월간 생활습관 교정을 시행한 후에도 LDL 콜레스테롤 농도 가 130 mg/dl 이상인 경우 스타틴을 투약 한다(II, B). 주요 위험인자를 구성하는 각각의 항목은 기존의 ATP III에서 정했던 위험인자 및 국내의 치료지침을 유지하였고, 이 중 흡연, 고혈압, 연령, 성별, 저HDL 콜레스테롤 등의 위험인자는 2013 ACC/AHA 1 및 European Society of 통합의 27

34 이상지질혈증 치료지침 표 2-5. LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자* 흡연 고혈압 수축기혈압 140 mmhg 이상 또는 이완기혈압 90 mmhg 이상 또는 항고혈압제 복용 저HDL 콜레스테롤(<40 mg/dl) 연령 남자 45세 이상 여자 55세 이상 관상동맥질환 조기 발병의 가족력 부모, 형제자매 중 남자 55세 미만, 여자 65세 미만에서 관상동맥질환이 발병한 경우 * 고HDL 콜레스테롤(60 mg/dl 이상)은 보호인자로 간주하여 총 위험인자 수에서 하나를 감하게 된다. Cardiology and the European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) 36, Japan Atherosclerosis Society (JAS) 37 등의 각국 치료지침에서도 채택하고 있는 위험인자이다. 각각의 위험인자에 대해 살펴보면, 흡연은 잘 알려진 심혈관계질환의 위험인자로 이전 연구들에서 흡연에 따른 심 혈관계 발생의 증가 및 금연에 따른 감소가 확인된 바 있다. 38 고혈압 역시 이전 여러 연구들에서 관상동맥 및 뇌졸중을 포함한 심혈관계질환과 연관이 있음이 밝혀진 바 있다. 39,40 일본을 포함한 7개의 나라에서 혈압이 관상동맥으로 인한 사망률에 미치는 영향에 대해 조사한 이전 연구 결과를 보면, 인구 집단과 상관없이 고혈압이 심혈관계 사망률의 상대 위험도를 증가 시킨다고 보고되었으며, 수축기 혈압이 10 mmhg 증가할 때마다 상대위험도가 1.17, 이완기 혈압이 5 mmhg 증가할 때마다 상대위험도가 1.28로 증가하는 것이 확인되었다. 41 또한 이전 연구에서 HDL 콜레스테롤 농도 가 약 1 mg/dl 가량 증가하면 심혈관계질환으로 인한 사망률이 남성의 경우 3.7%, 여성의 경우 4.7% 감소하는 것으 로 보고된 바 있어 42 연구 결과들을 바탕으로 43 저HDL 콜레스테롤 농도(<40 mg/dl)가 심혈관계질환의 위험 인자로 포함되었으며 고HDL 콜레스테롤( 60 mg/dl)은 보호 인자로 총 위험인자 수에서 하나를 감하는 것으로 정하였다. 나이가 증가함에 따라 심혈관계 위험이 증가하는 것은 이전 연구들에 의해 잘 알려진 사실로, 여성은 남성에 비해 약 10~15년이 지난 후에 심혈관질환 위험도가 비슷해지는 것으로 알려져 있다. 44 이전 Framingham Heart Study에서는 이와 같은 성별에 따른 차이가 다른 위험 인자들의 차이로 전부 설명되지 않기 때문에 성별에 따라 위험 인자가 되는 나이의 기준을 다르게 하여, 남성은 45세 이상, 여성은 55세 이상인 경우 위험 인자에 해당되는 것으로 분류하였다. 18 또한 이전 연구들에서 심혈관계 가족력이 있는 경우 즉, 부모, 형제자매 중 남자 55세 미만, 여자 65세 미만에서 관상 동맥질환이 발병한 가족력이 있는 경우 심혈관계질환이 진행될 위험이 약 2배에서 12배가량 증가한다고 보고된 바 있 어 18,45 이 또한 위험인자에 포함되었다. 그러나 이와 같은 주요 위험인자들을 토대로 위험도를 평가하는 것은 실제 심혈관계질환의 위험도의 약 절반 정도 만 예측하는 것으로 알려져 있어 18 비만, 신체활동, 식습관, 중성지방, high sensitivity C-reactive protein (hscrp), lipoprotein (a), apolipoprotein, fibrinogen, homocysteine, apolipoprotein B, ankle-brachial blood pressure index, carotid intimal medial thickening (50% 미만의 협착이지만 임상적으로 진행 소견이 보이거나 동맥경화반이 동반된 경우), coronary calcium score 등의 다른 위험인자들을 고려하여 경우에 따라 개별화된 치료목표를 정할 수 있을 것으로 생각된다. 18,36 28

35 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 (4) 저위험군 LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자(표 2-5)가 1개 이하인 경우 저위험군으로 분류되며 이전 치료지침과 같이 수주 혹은 수개월간 생활습관 개선을 시행한 뒤에도 LDL 콜레스테롤 농도 160 mg/dl 이상인 경우 스타틴을 투약한 다(II, B). 개정된 지침에서는 LDL 콜레스테롤 목표를 이전 치료지침과 같이 160 mg/dl 미만으로 정했으나, 위의 중 등도 위험군에서 주요 위험인자 이외에 다른 위험인자들을 고려했던 것과 같이 저위험군에서도 경우에 따라 강화된 치료목표를 정할 수 있을 것으로 생각된다(II, B). 18 특히 LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dl 이상인 경우 고지혈증을 일으키는 다른 원인 [담도폐쇄(biliary obstruction), 신증후군(nephrotic syndrome), 갑상선 기능 저하(hypothyroidism), 임신, glucocorticoid, cyclosporine 등의 투약력]이 있는지에 대해서 확인하고 교정하는 것이 필요하 다. 1 이차적인 원인이 없는 상태에서 LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dl 이상인 경우 위험 정도와 상관없이 스타틴 투 약할 것을 권고하는데 이는 2004년 개정된 ATP III 46 및 2013년 ACC/AHA 치료지침 1 과도 일치한다(I, A). (5) 고중성지방혈증에 대한 치료지침 혈중 중성지방 농도가 500 mg/dl 이상으로 상승되는 경우 급성췌장염의 위험이 증가한다고 알려져 있으며 47 이 경 우 중성지방을 증가시킬 수 있는 이차적인 원인[체중 증가, 음주, 탄수화물 섭취, 만성신부전, 당뇨병, 갑상선 기능저 하, 임신, 에스트로겐, tamoxifen, glucocorticoid 등의 투약력] 및 지질대사의 이상을 일으킬 수 있는 유전적인 문제 가 있는지 확인하는 것이 필요하다(I, A). 1 이차적인 원인이 없거나 교정된 뒤에도 지속적으로 500 mg/dl 이상의 중성 지방 농도가 확인되는 경우 췌장염을 예방하기 위해 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의 약물치료를 시 작하는 것을 권고하며(II, A) 이는 ATP III 18 및 2011년 ESC/EAS 36 치료지침과도 일치한다. 중성지방 농도가 200~500 mg/dl이면서 LDL 콜레스테롤이 동반되어 상승되어 있는 경우에는 일차적으로 LDL 콜 레스테롤 농도를 낮추기 위해 스타틴을 투약하는 것을 권고한다. 또한 이전 연구들에서 높은 중성지방 농도가 다른 위 험인자와는 독립적으로 심혈관계 질환의 위험과 연관이 있다고 알려져 있어 48,49 중성지방 농도가 200~500 mg/dl이 면서 LDL 콜레스테롤 농도가 위험군에 따른 목표치 보다 낮은 경우에는 우선 생활 습관 개선을 권고하고 이후에도 고 중성지방 혈증이 지속되는 경우 위험도를 고려하여 일차 약제로 스타틴을 투약할 것을 추천한다. 이 경우 치료의 목표 는 이전과 같이 non-hdl 콜레스테롤 농도(=총콜레스테롤-HDL 콜레스테롤)를 계산하여 표 2-4의 기준에 따라 조정 한다(II,A). 목표 non-hdl 콜레스테롤의 농도는 기존의 LDL 콜레스테롤의 목표치에 30을 더한 값이다. 고중성지방혈증 환자에서 중성지방을 낮추는데 효과적인 fibrate 등과 같은 약제 대신 스타틴을 일차 약제로 권고하 는 이유는 기존의 연구 결과들에서 스타틴 투약이 심혈관계질환의 예방에 도움이 될 것으로 여러 차례 확인되었던 것 을 기반으로 한다. 48 Fibrate 투약이 심혈관계질환의 예방에 도움이 되는지에 대해서는 아직 논란이 있는 상태이며 이 전 무작위 배정연구들을 메타분석하여 고지혈증 치료약제의 투약이 사망률에 미치는 영향을 조사한 결과에서 스타틴 은 심혈관계 사망률을 유의하게 감소시켰으나, fibrate와 nicotinic acid는 위약군에 비해 사망률을 유의하게 줄이지 못했다. 49 그러나 이후에 진행된 메타분석에서는 fibrate 투약이 위약군에 비해 약 10% 가량 심혈관계질환 발생의 위 험을 감소시킨 것으로 확인된 바 있어 50 한국인에서 fibrate 투약이 심혈관계질환에 미치는 영향에 대해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 현재까지는 고중성지방혈증 환자에서 fibrate 투약이 statin 투약과 비교하여 심혈관 계 예방 효과가 우월하다는 연구 및 보고가 없었던 점 1 및 statin을 투약 뒤 LDL 콜레스테롤 농도가 70 mg/dl 미만인 환자군을 대상으로 nicotinic acid를 추가 투약한 AIM-HIGH 연구에서 투약군이 위약군에 비해 중성지방 농도가 낮 통합의 29

36 이상지질혈증 치료지침 았지만 심혈관계질환 및 사망률에 차이가 없었던 점 등을 고려할 때 51 고중성지방혈증으로 인한 심혈관계질환의 진행 을 예방하기 위해서는 스타틴이 일차 약제로 투약되는 것이 바람직 할 것으로 생각된다. 이와 같이 고중성지방혈증 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴을 투약한 후에도 고중성지방혈증이 호전되지 않는 경 우 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의 약제를 스타틴에 추가하여 투약하는 것이 심혈관질환의 위험을 낮추는지에 관해서도 아직까지 논란이 있는 상태이다. 이전 ACCORD 연구 그룹에서 기존에 스타틴을 투약하고 있는 약 5,500여 명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 fenofibrate 및 위약을 추가로 투약한 뒤 4.7년간 관찰한 연구에서 추 가적인 fibrate 투약이 심혈관계질환 및 사망률을 줄이지 못한 것으로 보고된 바 있었으나, 이 연구에서 전체 집단의 투 약 전 중성지방 농도가 162 mg/dl로 낮았으며, 연구의 추가 분석에서 중성지방 농도가 기존에 204 mg/dl 이상이며 HDL 콜레스테롤 농도가 34 mg/dl이하로 낮았던 군에서는 심혈관계질환의 발생이 투약군에서 12%, 위약군에서 17%로 차이를 보인 바 있었다. 52 또한 일본에서 약 18,000여명의 고지혈증 환자를 대상으로 스타틴 혹은 스타틴과 eicosapentaenoic acid를 동시 투약 후 4.6년 후에 관상동맥질환의 발생을 알아본 JELIS 연구에서 동시 투약 군에서 위험도가 19% 가량 감소하는 것이 확인되었으며, 두 군 간에 LDL 콜레스테롤 농도는 변화가 없었으나 중성지방 농도 는 동시 투약 군에서 유의하게 더 감소되는 것으로 확인되어 추가 투약의 유용성을 보여준 바 있었다. 53 따라서 생활습 관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dl 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때 초고위험군 혹은 고위험군에 해당되 는 환자의 경우 심혈관계질환의 예방을 위하여 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의 중성지방 농도를 낮 추는 약을 스타틴에 추가로 투약하는 것을 권고한다(II, B). 3) 결론 2013년 ACC/AHA 치료지침은 LDL 콜레스테롤 농도의 목표를 정하지 않고 일괄적으로 중등도 이상의 용량의 스타 틴을 투약을 추천하여 약물 반응의 개인별 차이를 반영하지 않은 점, 고용량 스타틴 투약에 따른 이점 및 부작용이 불 확실한 점, 국내의 심혈관질환 위험을 과대 추정할 수 있는 점 등을 고려했을 때 국내에 적용하는 데에 문제가 있을 것 으로 생각된다. 그러나 2013년 ACC/AHA 치료지침 및 최근 연구 결과를 고려했을 때 스타틴 투약의 유용성이 증명된 기저에 심혈관질환이 있거나 이에 상응하는 위험인자가 있는 환자에서는 적극적으로 스타틴 투약을 시작하는 것이 바 람직하겠다. 개정된 치료지침에서는 이와 같은 요구를 반영하여 초고위험군 환자를 따로 분류하고 치료 기준을 세분 화하여 치료가 필요한 환자에서 투약이 지연되지 않는 것을 목표로 하였다. 그러나 국내에 적합한 스타틴의 용량 및 LDL 콜레스테롤 농도의 목표, 일차 예방의 기준이 되는 위험인자 및 고중성지방혈증의 조절 목표에 관해서는 국내 인 구 집단을 대상으로 한 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각되며 이를 통해 향후 국내에 적합한 치료지침을 정할 수 있 을 것으로 생각된다. 30

37 제2장. 이상지질혈증의 진단 및 치료의 기준 권고안 내용 권고수준 근거수준 기존에 심혈관질환이 있는 환자(관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성 뇌졸중, 일과성 뇌허혈발작, 말초혈관질환)는 초고위험군 환자로 따로 분류하여, 이차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도 70 mg/dl 미만 혹은 기저치보다 50% 이상 감소시키는 것을 목 표로 한다. 급성심근경색이 발생한 경우, 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타 틴을 투약한다. 경동맥질환(50%가 넘는 경동맥 협착)이나 복부동맥류, 당뇨병이 있는 환자는 고위험 군으로, 일차 예방을 위해 LDL 콜레스테롤 농도가 100 mg/dl 이상인 경우 치료를 시 작한다. LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자가 2개 이상인 경우 중등도 위험군으로 분류 되며, 수주 혹은 수개월간 생활습관 교정을 시행한 뒤에도 LDL 콜레스테롤 농도 130 mg/dl 이상인 경우 스타틴을 투약 한다. LDL 콜레스테롤을 제외한 주요 위험인자가 1개 이하인 경우 저위험군으로 분류되며, 수주 혹은 수개월간 생활습관 교정을 시행한 뒤에도 LDL 콜레스테롤 농도 160 mg/dl 이상인 경우 스타틴을 투약 한다. LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dl 이상인 경우, 고지혈증을 일으키는 다른 원인 [담도폐쇄 (biliary obstruction), 신증후군(nephrotic syndrome), 갑상선기능저하(hypothyroidism), 임신, glucocorticoid, cyclosporin 등의 투약력]이 있는지에 대해서 확인하고 교정해야 한다. 이차적인 원인이 없는 상태에서 LDL 콜레스테롤 농도가 190 mg/dl 이상인 경우, 위험 정도와 상관없이 스타틴 투약을 시작해야 한다. 혈중 중성지방 농도가 500 mg/dl 이상으로 상승되는 경우, 중성지방을 증가시킬 수 있는 이차적인 원인 [체중 증가, 음주, 탄수화물 섭취, 만성신부전, 당뇨병, 갑상선기 능저하, 임신, 에스트로겐, tamoxifen, glucocorticoid 등의 투약력] 및 지질대사의 이 상을 일으킬 수 있는 유전적인 문제가 있는지 확인해야 한다. 중성지방 농도가 지속적으로 500 mg/dl 이상인 경우, 췌장염을 예방하기 위해 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의 약물치료를 시작할 수 있다. 중성지방 농도가 200~500 mg/dl이면서 LDL 콜레스테롤이 동반되어 상승되어 있는 경우, 일차적으로 LDL 콜레스테롤 농도를 목표치까지 낮추기 위해 스타틴을 투약하 는 것을 권고한다. 초고위험군 환자 및 고위험군 환자에서 생활습관 개선 및 스타틴 투약 후에도 200 mg/dl 이상의 고중성지방혈증이 지속될 때, 심혈관계질환의 예방을 위하여 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의 중성지방 농도를 낮추는 약을 추가 투약할 수 있 다. I I I II II I I I II I II A A A B B B A A A A B 통합의 31

38 이상지질혈증 치료지침 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of BloodCholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation (Suppl 2):S Ray KK, Kastelein JJ, Matthijs Boekholdt S, Nicholls SJ, Khaw KT, et al. The ACC/AHA 2013 guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2014;35: Arai H, Sasaki J, Teramoto T. Comment on the new guidelines in USA by the JAS guidelines committee. J Atheroscler Thromb 2014;21: Vaucher J, Marques-Vidal P, Preisig M, Waeber G, Vollenweider P. Population and economic impact of the 2013 ACC/AHA guidelines compared with European guidelines to prevent cardiovascular disease. Eur Heart J 2014;35: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355: Risk assessment chart for death from cardiovascular disease based on a 19-year follow-up study of a Japanese representative population. Circ J 2006;70: Daffertshofer M, Mielke O, Pullwitt A, Felsenstein M, Hennerici M. Transient ischemic attacks are more than "ministrokes". Stroke 2004;35: van Wijk I, Kappelle LJ, van Gijn J, Koudstaal PJ, Franke CL, Vermeulen M, et al. Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet 2005;365: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292: Lee KH, Jeong MH, Kim HM, Ahn Y, Kim JH, Chae SC, et al. Benefit of early statin therapy in patients with acute myocardial infarction who have extremely low low-density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol 2011;58: Nakamura M, Yamashita T, Yajima J, Oikawa Y, Ogasawara K, Sagara K, et al. Impact of early statin initiation on secondary prevention in Japanese patients with coronary artery disease. J Cardiol 2011;57: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44: Ferguson GG, Eliasziw M, Barr HW, Clagett GP, Barnes RW, Wallace MC, et al. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial : surgical results in 1415 patients. Stroke 1999;30: Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998;351: Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Norris JW, Zhu CZ, Bornstein NM, Chambers BR. Vascular risks of asymptomatic carotid stenosis. Stroke 1991;22: Hobson RW, Weiss DG, Fields WS, Goldstone J, Moore WS, Towne JB, et al. Efficacy of carotid endarterectomy for 32