T H E 이 상 지 질 혈 증 치 료 지 침 제 4 K O R E A N S O C I E T Y O F L I P I D A N D A T H E R O S C L E R O S I S 이상지질혈증 치

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1 T H E 이 상 지 질 혈 증 치 료 지 침 제 4 K O R E A N S O C I E T Y O F L I P I D A N D A T H E R O S C L E R O S I S 이상지질혈증 치료지침 Korean Guidelines for the Management of Dyslipidemia 4th ed 한국지질 동맥경화학회 진료지침위원회 Committee of Clinical Practice Guideline of the Korean Society of Lipid and Atherosclerosis (KSoLA) 판 The Korean Society of Lipid and Atherosclerosis (KSoLA) International Congress on Lipid & Atherosclerosis (ICoLA) by KSoLA 제 4판

2 한국지질 동맥경화학회진료지침위원회 Committee of Clinical Practice Guideline of the Korean Society of Lipid and Atherosclerosis (KSoLA) 이상지질혈증치료지침제 4 판 Korean Guidelines for the Management of Dyslipidemia 4th ed

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4 서문 이상지질혈증치료지침제 4 판출간을축하하며.. 안녕하십니까? 한국지질 동맥경화학회 (KSoLA) 의이사장을맡고있는김효수입니다. 선진국병이라고알려졌던심장혈관계질환이우리나라에서도사회경제적으로큰문제로부각되고있습니다. 그기저가되는죽상동맥경화증의가장중요한유발인자가바로이상지질혈증입니다. 우리나라의사분들과의료계종사자들과국민들이죽상경화증의위험인자에대해서분명히인식하고이를개선하고자하는의지가외국에비하면월등히좋다고자임합니다. 이러한상황을만들기까지, 지난 20여년간한국지질 동맥경화학회가중심적인역할을해왔습니다. 그한예로서, 본학회는유관학회들과협력하여이상지질혈증치료지침위원회를구성하여 1996 년이상지질혈증치료지침제1판을발행하여한국인에게적용할이상지질혈증치료지침을최초로공표하였습니다. 그후 7년후에 2003년제2판을발행하여한국에서심장혈관계질환의예방을위한이상지질혈증을치료지침을널리인식시켰습니다. 그이후에유럽과미국에서치료지침의개정이발표되어서, 이를수렴하여 10년만인 2014년도에제3판을출간하여, 오늘에이르고있습니다. 그런데최근에세계적으로이상지질혈증에대한신약이개발되고, 대규모연구에서그효과가입증되는사례가나오고있습니다. 이에 2018년도제4판을발행하여, 역동적으로변하는이상지질혈증치료법에대한국제정세를국내의료진에게발빠르게소개함과동시에국내현실에맞는치료법을정립하고자하였습니다. 제3판에비해서제4판에서개정된내용을열거하자면, 1) 이상지질혈증의진단기준과치료목표치를수정하였습니다. 극초위험군의엄격한목표치도고려하기시작하였습니다. 2) 식이요법에대해서도탄수화물의제한을강조하였습니다. 3) 약물요법에서는니코틴산은퇴출시키고, 에제티미브병합요법을소개하였고, PCSK9 억제제를도입하였습니다. 4) 뇌졸중, 신장병, 당뇨병, 노인, 청소년등특수군에대한섬세한지침을도입하였습니다. 제3판까지의내용이충실하여제4판의개정이대폭이라고는말할수없겠으나, 최근 5년동안의국제적인최신경향을모두수렴하였습니다. 이러한훌륭한과업을 1년동안치밀하게준비하고추진하였던본학회의진료지침위원회이사정인경교수와간사이은정교수께감사의마음을전합니다. 이상지질혈증치료지침서의역사가 22년에이르고있는데, 그동안에국내진료현장에많은기여를했다고자부합니다. 제4판역시여러분들의진료현장에서유능한길잡이가되었으면좋겠습니다. 한국지질 동맥경화학회 (KSoLA, The Korean Society of Lipid & Atherosclerosis) 이사장김효수

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6 이상지질혈증치료지침제 4 판개정판요약 개정판요약 Summary of revision 1. 개정배경이상지질혈증치료지침제4판은이전제3판의치료지침을근간으로하여, 2015년이후새롭게출시된약제및최근보고된많은임상연구결과들의근거수준과전문가의견을바탕으로실제이상지질혈증을진료하는일차의료기관부터삼차의료기관까지의모든의사들에게이상지질혈증의치료및관리에대한지침을제공하고자제작되었다. 2. 목차구성이상지질혈증치료지침제4판의구성은이전제3판의이상지질혈증의역학, 진단및치료기준, 생활요법, 약물요법, 특수집단에서의이상지질혈증의큰틀은유지하면서, 맨앞에 < 변경내용요약및근거수준 > 을추가하였고, 맨뒤에 < 향후연구과제 > 를추가하여추후치료치침을만들때필요한연구들에대해정리하였다. 3. 변경내용제3판에비해제4판에서개정된내용을다음과같이정리하였다. 1) 이상지질혈증의진단및치료기준 LDL-C 직접측정법은중성지방이 400 mg/dl 이하일때도측정할수있으며, Friedewald 공식을이용한 calculated LDL-C의간접측정법은실제 LDL-C 직접측정법보다값이낮게나와서심혈관질환의발생위험도를상대적으로낮게평가할수있으므로 LDL-C 직접측정법이임상적으로중요함을강조하였다. 당뇨병환자의치료기준변경 : 당뇨병을단순히고위험군으로만배정하지않고, 표적장기손상혹은심혈관계질환의주요위험인자가있는당뇨병환자는위험도를상향조정하였다. 경동맥질환을가진환자의치료기준변경 : 이전제3판에는 50% 가넘는경동맥협착이확인된경우에만고위험군으로하였으나, 실제협착의정도뿐아니라경동맥경화반의성상도중요하기때문에이번제4판에서는앞으로심혈관질환의사건을일으킬것으로예측되는유의한경동맥질환으로수정하였다. 극초고위험군 (extreme risk group) 에대한고려 : 최근 AACE 가이드라인에서는 LDL-C 목표치를 55 mg/ dl 미만으로낮추는극초고위험군에대한권고가있으나, 이에대한국내전문가들의합의가필요하므로이번치료지침의본문에언급은하였으나권고사항에는포함시키지않았다. 2) 이상지질혈증의생활요법 총지방섭취량, 총탄수화물섭취량에대한권고등급을 I에서 IIa로변경하였다. 콜레스테롤섭취제한 : 고콜레스테롤혈증인경우일때만 300 mg 이내로제한하였다. 총탄수화물섭취량 : 이전에는과다하지않을정도라고만했으나, 이번제4판에서는총에너지섭취량의 65% 이내로과다하지않게하고, 당류섭취를 10-20% 이내로제한하였다. 유산소운동과저항성운동 : 유산소운동은중등도강도로 30분이상주 4-6회, 저항성운동은주 2회이상으로좀더구체적으로서술하였다. 금연 : 간접흡연에대한기술을추가하고, 흡연의양을줄이는것은권장되지않고금연이중요함을기술하였다. 이상지질혈증치료지침 5

7 이상지질혈증치료지침제 4 판개정판요약 3) 이상지질혈증의약물요법 니코틴산치료제삭제 : 이상지질혈증의치료약제중에서니코틴산은여러대규모임상연구에서심혈관질환의예방에대한이득을증명하지못했고오히려안면홍조나당대사이상의부작용이심했으며실제국내사용가능한약제도없어서치료부분에서삭제하였다. 스타틴에에제티미브의병합요법 : 스타틴사용에도 LDL-C 목표에도달하지못하는경우여러약제중에서임상적이득이확인된에제티미브의병합요법을먼저권고하였다. PCSK9 억제제추가 : 새로출시된 PCSK9 억제제의효과및부작용에대한내용을추가하였고, 초고위험군에서최대가용용량의스타틴단독또는에제티미브를병용하여도 LDL 콜레스테롤목표에도달하지않으면 PCSK9 억제제를병용하여사용할수있음을권고하였다. 초고위험군에급성심근경색증환자뿐아니라관상동맥중재술을받은환자도추가함 : 관상동맥중재술을받은환자도적극적인 LDL-C의강하효과가확인되어이를초고위험군에포함시켜서 LDL-C가 70 mg/dl 미만이라도스타틴치료를시작할수있음을권고하였다. 4) 제5장특수집단에서의이상지질혈증 : 뇌졸중, 만성신질환, 당뇨병, 노인, 소아청소년기, 가족성, 임신중 뇌졸중 : 뇌졸중의아형을분류하고이중죽상경화증에의한허헐뇌졸중의경우이상지질혈증관리가중요함을정리하였다. 신이식환자 : 이식환자에게투여되는 cyclosporine과약물상호작용을고려하여 fluvastatin과 pravastatin을권고하였다. 신질환환자에게고중성지방혈증치료 : 공복중성지방이 1,000 mg/dl 이상인경우피브린산의사용을고려할수있음을권고하였다. 당뇨병 : 심혈관질환을동반한당뇨병환자가스타틴으로 LDL-C 목표치에도달하지않은경우에제티미브병용사용을권고하였고, PCSK9 억제제의병용사용을고려할수있음을권고하였다. 가족성고콜레스테롤혈증진단기준 : Simon Broome 기준과 Dutch 기준뿐아니라 Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths (MEDPED) 기준과한국인 FH를대상으로관련유전자돌연변이를예측하는데적절한 LDL-C 225 mg/dl 이상에대한기준도추가제시하였다. 가족성고콜레스테롤혈증치료법 : 스타틴을일차약물로사용하고, 스타틴가용용량으로도 LDL-C 목표에도달하지못할경우에제티미브추가요법을고려하고, 스타틴-에제티미브병용요법에도목표에도달하지못할경우담즙산수지나 PCSK9 억제제추가사용을권고하였다. 6 이상지질혈증치료지침

8 이상지질혈증치료지침제 4 판개정판요약 근거수준 / 권고등급 Level of evidence/classes of recommendation 치료지침의근거자료로사용된임상연구나문헌은다음의근거수준과권고등급기준을적용하여진료지침위원회 에서제시하였다. 1) 근거수준등급및정의 근거수준 A B C E 정의권고도출에대한명백한근거가있는경우내용도충분한검증력을가지고잘수행되어일반화가가능한다기관-무작위임상연구 (RCT) 혹은메타분석을통해명확하게입증된경우권고도출에대한신뢰할만한근거가있는경우잘수행된코호트연구혹은환자-대조군연구를통해이를뒷받침할만한근거가있는경우권고도출에대한가능한근거가있는경우신뢰할수는없으나소규모기관에서수행된무작위화된임상연구결과혹은관찰연구및증례보고등의관련근거는있는경우전문가권고사항권고사항에대해뒷받침할만한근거는없으나임상경험과전문성을기반으로한전문가의의견인경우 2) 권고등급및정의 권고등급정의권고표기 Classes I 근거수준 (A) 과편익이명백하고진료현장에서활용도가높은권고권고하였다. (Is recommended) Classes IIa Classes IIb Classes III 근거수준 (B) 과편익이신뢰할만하고진료현장에서활용도가높거나보통인권고근거수준 (C 또는 D) 과편익을신뢰할수는없으나진료현장에서활용도가높거나보통인권고근거수준 (C 또는 D) 을신뢰할수없고위해한결과를초래할수있으며진료현장에서활용도가낮아권고되지않는경우 고려하였다. (Should be considered) 고려할수있다. (May be considered) 권고하지않는다. (Is not recommended) 2018 년 10 월 한국지질 동맥경화학회진료지침위원회이사 정인경 이상지질혈증치료지침 7

9 Abbreviation 약어 Abbreviation 4D Study AACE/ACE ACAT ACC ACC/AHA ACCORD ACCORD-Lipid AHA AIM-HIGH ALERT ALT ASCVD AST ATP BIP CARDS CARE CASHMER CK CORONA DHA DPA ENHANCE EPA ESC/EAS FH FIELD FOURIER GDM GLAGOV study HATS HDL hefh HMG-CoA hofh HPS HPS2-THRIVE Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie American Association of Clinical Endocrinologists / American College of Endocrinology acyl CoA:cholesterol acyltransferase American College of Cardiology American College of Cardiology/American Heart Association The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes-Lipid American Heart Association Atherothrombosis Intervetnion in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglyceride: Impact on Global Health Outcomes the Assessment of LEscol in Renal Transplantation alanine aminotransferase atherosclerotic cardiovascular disease aspartate aminotransferase Adult Treatment Panel Bezafibrate Infarction Prevention Collaborative Atorvastatin Diabetes Study Cholesterol and Recurrent Events Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic, Postmenopausal Women: a Randomized Evaluation of Atorvastatin versus Placebo Creatine kinase Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure docosahexaenoic acid docosapentaenoic acid Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression eicosapentaenoic acid European Society of Cardiology / European Atherosclerosis Society familial hypercholesterolemia Fenofibrate Intervention and Event Lowering of Diabetes Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk gestational diabetes mellitus Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound HDL atherosclerosis treatment study high-density lipoprotein heterozygous familial hypercholesterolemia 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A homozygous familial hypercholesterolemia Heart Protection Study Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events 8 이상지질혈증치료지침

10 Abbreviation 약어 Abbreviation IMPROVE-IT IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial JAS Japan Atherosclerosis Society JELIS Japan EPA Lipid Intervention Study J-STARS Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke JUPITER Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin trial KDIGO The Kidney Disease: Improving Global Outcomes LDL low-density lipoprotein LDL-C low-density lipoprotein-cholesterol MEDPED Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths MRFIT The Multiple Risk Factor Intervention Trial NCEP National Cholesterol Education Program NCEP-ATP III National Centers for Environmental Prediction - Adult Treatment Panel III NCEP-ATP III National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III NPC1L1 Niemann Pick Cell 1 Like 1 ODYSSEY LONG TERM Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy ODYSSEY LONG TERM trial OSLER Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial PCSK9 Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9 PCSK9 inhibitor Proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 inhibitor PPAR peroxisome proliferator-activated receptors PPRE peroxisome proliferator response elements PROCAM Prospective Cardiovascular Munster Study PROSPER Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk RXR retinoid X receptor SANDS Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study SCORE Systemic Coronary Risk Estimation SEAS Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis SGA Small for gestational age SHARP Study of Heart An Renal Protection SPARCLE The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels SREBP-1c sterol regulatory element binding protein SU.FOL.OM3 SUpplementation with FOlate, vitamin B6 and B12 and/or OMega-3 fatty acids TNT Treating to New Targets TST Treat Stroke to Target VA-HIT Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial WHO World Health Organization 이상지질혈증치료지침 9

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12 목차 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 1. 한국인심혈관계질환의현황 / 한국인심혈관계질환의위험요인과위험도평가 / 한국인의지질농도분포 / 22 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 1. 진단방법및진단기준 / 치료기준 / 경과모니터링 / 45 제 3 장이상지질혈증의생활요법 1. 식사요법 / 운동요법 / 금연 / 69 제 4 장이상지질혈증의약물요법 1. 약제의선택 / 약제의특성 / 병용요법 / 108 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 1. 뇌졸중 ( 뇌혈관질환 ) 에서의이상지질혈증 / 만성신질환에서의이상지질혈증 / 당뇨병에서의이상지질혈증 / 노인에서의이상지질혈증 / 소아청소년기의이상지질혈증 / 가족성고콜레스테롤혈증 / 임신중이상지질혈증 / 147 제 6 장향후연구과제 1. 심혈관질환의생체표지자 / 심혈관질환의위험도평가도구개발과검증 / 163

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14 제 1 장 한국인이상지질혈증의역학

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16 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 제 1 장 한국인이상지질혈증의역학 1 한국인심혈관계질환의현황 심혈관계질환은전세계적으로가장많은사망원인으로, 연간 1,700 만명이심혈관계질환으로사망하는것으로추정된다. 1,2 소득수준이높은선진국에서는심혈관계질환사망률이감소하기시작하였으나, 저개발또는개발도상국가에서는심혈관계질환이빠르게증가하고있기때문에전세계적으로는심혈관계질환의규모는계속증가할것으로예상된다. 2,3 통계청사망원인통계자료살펴본우리나라심뇌혈관계질환사망률변화는다음과같다. 4 전체순환기계질환으로인한사망률은 1983년에남자는 10만명당 187명, 여자는 10만명당 145명이었으나, 2016년에는남자는 10만명당 111명, 여자는 10만명당 125명으로큰변화가없는것처럼보인다. 하지만, 이기간동안우리나라인구가빠르게고령화되었는데, 이영향을보정한연령보정사망률을보면심혈관계질환으로인한사망률은같은기간동안약 1/5 수준으로감소한것을알수있다 ( 그림 1-1). 관상동맥질환으로인한사망은사망원인통계가작성되기시작한 1983년이후로지속적으로증가하여, 2016년관상동맥질환사망률은남자는 10만명당 31명, 여자는 10만명당 26명에이르렀다. 그러나, 연령보정한관상동맥질환사망률은 2000년대초중반에최고조에달하였고그이후로는감소하기시작한것을알수있다. 연령보정하지않은사망률은남녀차이가크지않지만, 연령보정사망률은남자가여자보다 2배가량높은특징도보이는데, 이는남자보다여자들이고령자가훨씬많기때문이다 ( 그림 1-2). 뇌혈관질환으로인한사망은오랫동안큰변화를보이지않다가 2000년이후로남녀모두사망률이감소하여 2016년에는남자는 10만명당 44명, 여자는 10만명당 47명수준까지감소하였다. 반면연령보정한뇌혈관질환사망률은매우빠르게감소한것을알수있다. 1990년부터 1994년사이에뇌혈관질환사망률이갑자기증가한것은이전에고혈압으로인한사망으로잘못분류되던통계를 그림 1-1. 한국인심뇌혈관계질환사망률추이, ( 자료원 : 사망원인통계 ) 이상지질혈증치료지침 15

17 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 그림 1-2. 한국인관상동맥질환사망률추이, ( 자료원 : 사망원인통계 ) 그림 1-3. 한국인뇌혈관질환사망률추이, ( 자료원 : 사망원인통계 ) 뇌혈관질환으로인한사망으로바로잡으면서생긴현상으로추정된다. 남녀를비교해보면연령보정하지않은뇌혈관질환사망률은남자보다여자가높지만, 연령보정한사망률은남자가여자보다 1.5배정도높다. 이것도뇌혈관질환발생률이높은노인인구에서남자보다여자가훨씬많기때문이다 ( 그림 1-3). 뇌혈관질환중에서는 2002년까지는뇌출혈 ( 비외상성뇌내출혈및지주막하출혈 ) 에의한사망자가더많았으나, 그이후에는뇌경색 ( 허혈성뇌졸중 ) 에의한사망자가더많다 ( 그림 1-4). 고혈압환자의치료수준이향상되어뇌출혈의발생이크게줄었으며, 뇌출혈환자의치료성적도좋아진것이원인으로추정된다. 5 심혈관계질환의유병률과발생률은국가단위의통계자료가부족하여사망률보다그변화를파악하기어렵다. 전체심혈관계질환의유병률은증가하고있으며, 발생률은질병의종류에따라서다른경향을보일것으로추정된다. 1998년에시작된국민건강영양조사자료에따르면 30세이상성인인구의뇌졸중유병률은 3% 전후로보고되고있으며, 관상동맥질환유병률은 1998년에는 1% 미만이었으나, 2010년에는 2.5% 수준으로빠르게증가하고있다 이상지질혈증치료지침

18 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 전체뇌혈관질환사망뇌출혈사망뇌경색사망미분류된뇌졸중사망기타뇌혈관질환사망 사망자수 연도 그림 1-4. 한국인뇌혈관질환으로인한사망자수변화 5 심혈관계질환의발생률은동일한방법으로지속적으로모니터링하지않으면그변화를알수없기때문에정확한추정이더욱어려우며, 이때문에질병예방대책을수립하고그효과를평가하기도어렵다. 다만건강보험청구자료를이용한최근연구결과들을근거로추정하면, 급성심근경색증발생률이남자는 10만명당연간 50여건, 여자는 10만명당 20여건정도로추정된다. 7-9 뇌혈관질환의발생률은뇌경색과뇌출혈에서다른양상을보이는데뇌출혈은빠르게감소하고있으나, 뇌경색의발생은천천히증가하여최근에는뇌경색환자가뇌출혈환자보다더많아진것으로보인다. 심혈관계질환의발생규모가지역과시간에따라다른것은심혈관계위험요인의분포가변하기때문이라는것이중론이다. 심혈관계주요위험요인인흡연, 이상지질혈증, 고혈압, 세가지위험요인분포로지역별심혈관질환기대사망률을예측해보면, 실제로해당지역에서보고된심혈관질환사망률과매우높은상관성을보인다. 10 우리나라에서뇌혈관질환은빠르게줄어들었으나관상동맥질환은증가한이유중하나가이상지질혈증의증가일것으로추정된다. 이상지질혈증은뇌혈관질환도증가시키지만, 관상동맥질환의위험을더크게증가시키기때문이다. 11 우리나라고혈압의유병률은크게변하지않고있으며, 흡연율감소도정체되고있는반면에당뇨병과이상지질혈증은증가하고있으며, 특히고콜레스테롤혈증의증가가뚜렷하다. 11 전세계적으로고콜레스테롤혈증이허혈성심질환의 56%, 뇌졸중의 18% 의원인으로추정되기때문에, 우리나라에서도멀지않은미래에관상동맥질환의규모가뇌혈관질환의규모보다커질것임을예견할수있다. 12 결론적으로향후우리나라의전체심혈관계질환사망률은감소하지만, 그유병환자의숫자는빠르게증가할것이며, 관상동맥질환이심혈관계질환의대표적인질환이될것으로예상된다. 참고문헌 1. World Health Organization. Global Health Observatory (GHO) data [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2012 [cited 2016 Apr 25]. Available from: 이상지질혈증치료지침 17

19 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 2. World Health Organization. Preventing chronic diseases: a vital investment [Internet]. Geneva: World Health Organization; 2005 [cited 2016 Apr 25]. Available from: 3. Beaglehole R, Bonita R, Horton R, Adams C, Alleyne G, Asaria P, et al.; Lancet NCD Action Group; NCD Alliance. Priority actions for the non-communicable disease crisis. Lancet 2011;377: Korean Statistical Information System. National Statistical Office, Korea. Available from: 5. Lee SW, Kim HC, Lee HS, Suh I. Thirty-year trends in mortality from cerebrovascular diseases in Korea. Korean Circ J 2016;46:e 질병관리본부, 보건복지부 국민건강통계 : 국민건강영양조사제5기 3차년도 (2012). 서울 : 보건복지부 ; Hong JS, Kang HC, Lee SH, Kim J. Long-term trend in the incidence of acute myocardial infarction in Korea: Korean Circ J 2009;39: Kim RB, Kim BG, Kim YM, Seo JW, Lim YS, Kim HS, et al. Trends in the incidence of hospitalized acute myocardial infarction and stroke in Korea, J Korean Med Sci 2013;28: 연세대학교, 질병관리본부. 2012년도심근경색증발병률산출민간경상보조사업. 서울 : 연세대학교 ; The World Health Organization MONICA Project. Ecological analysis of the association between mortality and major risk factors of cardiovascular disease. Int J Epidemiol 1994;23: 질병관리본부 만성질환현황과이슈 - 만성질환 Factbook. 청주 : 질병관리본부 ; Kim HC, Oh SM. Noncommunicable Diseases: Currents Status of Major Modifiable Risk Factors in Korea. J Prev Med Public Health 2013;46: 이상지질혈증치료지침

20 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 2 한국인심혈관계질환의위험요인과위험도평가 대부분의심혈관계질환은여러가지요인의영향을받는다요인질환 (multifactorial disease) 이다. 심혈관계질환의발생에영향을주는위험요인 (risk factor) 은많이알려져있으며, 지역과시간에따라심혈관계질환의발생규모와종류가달라지는것도지역과시간에따라위험요인의분포가다르기때문이다. 1 생태학적연구결과에서흡연, 이상지질혈증, 고혈압의 3가지위험요인분포로예측한심혈관질환기대사망률과실제측정한심혈관질환사망률은매우높은상관관계를가진다. 2 죽상경화성심혈관질환 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 의위험요인들은유전요인, 사회환경요인 ( 소득, 교육수준, 거주지역등 ), 생활습관요인 ( 흡연, 운동부족, 잘못된식습관등 ), 대사요인 ( 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨병, 비만등 ) 으로나눌수있다. 치료관점에서는생활습관개선과약물치료로개선가능위험요인 (modifiable risk factor) 과성, 연령, 유전처럼개선불가능한위험요인 (non-modifiable risk factor) 으로도나눌수있다. 이중에서심혈관계질환예방을위해중요한위험요인들은질병에대한기여도가크고바꿀수있는위험요인들로고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 흡연이대표적이다. 이러한위험요인들을심혈관계질환의주요개선가능위험요인 (major modifiable risk factors) 이라고하는데, 전체심혈관질환발생의대부분을설명할수있으며, 또한약물치료와비약물치료로교정할수있는위험요인들이기때문이다. 4 네가지주요위험요인이외에도가족력, 고령, 운동부족, 비만, 만성염증, 혈액응고이상, 대사증후군, 우울증과스트레스등도심혈관계질환위험을높일수있는위험요인으로알려져있다. 국내코호트연구에서주요심혈관계위험요인이질병발생에얼마나기여하는가를나타내는인구집단기여위험도 (population attributable risk) 를분석한결과한국인의심뇌혈관계질환에가장많은영향을미치는위험요인은남자의경우고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 당뇨병순으로확인되었고네가지위험요인을모두합하면기여위험도가 64% 에달하였다. 여자의경우심뇌혈관계질환에가장많은영향을미치는위험요인은고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병, 흡연순이었다 ( 표 1-1). 이연구에서관찰된위험요인과심뇌혈관질환발생의위험도의연관성을살펴본비교위험도 (relative risk) 를보면, 흡연과이상지질혈증의위험요인은뇌혈관질환보다관상동맥질환과의연관성이더높았고, 고혈압은관상동맥질환보다는뇌혈관질환과의연관성이더높았다 ( 표 1-2). 3 한국인연구에서도심혈관계질환의주요위험요인은고혈압, 흡연, 이상지질혈증및당뇨병등으로다른나라연구결과와같으나, 위험요인분포의변화에따라향후심혈관계질환의분포는달라질것이다. 우리나라에서는고혈압의유병률은크게변하지않고있으며, 흡연율감소도정체되고있는반면에당뇨병과이상지질혈증은증가하고있고, 특히고콜레스테롤혈증의증가가뚜렷하다. 5-7 고혈압은뇌혈관질환특히뇌출혈과의관련성이더높은반면에, 고콜레스테롤혈증과당뇨병은관상동맥질환과관련성이더높기때문에, 관상동맥질환의규모가뇌혈관질환의규모보다더커질것으로예견된다. 5 우리나라의전체순환기계질환사망률은감소하여도유병환자숫자는빠르게증가할것이며, 관상동맥질환이대표적인심뇌혈관질환이될것으로예상된다. 표 1-1. Korean Heart Study 에서심혈관계위험요인의인구집단기여위험도 (%) 3 성별 위험요인 위험요인유병률 관상동맥질환 뇌혈관질환 허혈성출혈성전체 전체심뇌혈관질환 남자 흡연 고혈압 1) 이상지질혈증 2) 당뇨병 3) 여자 흡연 고혈압 1) 이상지질혈증 2) 당뇨병 3) ) 전기고혈압과고혈압을합한유병률. 2) 총콜레스테롤 mg/dl 와 240 mg/dl 이상을합한유병률. 3) 공복혈당 126 mg/dl 이상혹은자기기입당뇨병치료력. 이상지질혈증치료지침 19

21 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 표 1-2. Korean Heart Study 에서심혈관계위험요인의비교위험도 3 성별위험요인구분 관상동맥질환 비교위험도 (95% 신뢰구간 ) 허혈성뇌혈관질환 출혈성뇌혈관질환 남자 혈압 Normal Prehypertension 1.30( ) 1.40( ) 1.45( ) 1.31( ) Stage 1 HTN 1.73( ) 2.00( ) 1.94( ) 1.82( ) Stage 2 HTN 2.22( ) 2.78( ) 3.45( ) 2.47( ) 총콜레스테롤 < ( ) 1.12( ) 0.81( ) 1.16( ) ( ) 1.37( ) 0.82( ) 1.42( ) ( ) 1.54( ) 0.55( ) 1.72( ) HDL 콜레스테롤 < ( ) 0.76( ) 1.00( ) 0.76( ) ( ) 0.73( ) 0.98( ) 0.69( ) ( ) 0.69( ) 0.98( ) 0.64( ) ( ) 0.61( ) 1.31( ) 0.59( ) 흡연 비흡연 과거흡연 1.02( ) 0.99( ) 0.89( ) 1.01( ) 현재흡연 1.86( ) 1.62( ) 1.34( ) 1.59( ) 당뇨병 무 유 1.63( ) 1.73( ) 1.33( ) 1.55( ) 여자 혈압 Normal Prehypertension 1.57( ) 1.36( ) 1.73( ) 1.38( ) Stage 1 HTN 1.94( ) 1.78( ) 2.54( ) 1.69( ) Stage 2 HTN 3.04( ) 2.63( ) 3.08( ) 2.40( ) 총콜레스테롤 < ( ) 1.15( ) 0.94( ) 1.11( ) ( ) 1.17( ) 0.81( ) 1.08( ) ( ) 1.14( ) 0.64( ) 1.14( ) HDL 콜레스테롤 < ( ) 0.81( ) 1.29( ) 0.98( ) ( ) 0.77( ) 1.03( ) 0.89( ) ( ) 0.68( ) 1.12( ) 0.83( ) ( ) 0.60( ) 1.00( ) 0.72( ) 흡연 비흡연 과거흡연 1.19( ) 1.06( ) 0.86( ) 0.98( ) 현재흡연 2.00( ) 1.45( ) 1.82( ) 1.49( ) 당뇨병 무 유 1.89( ) 1.88( ) 1.16( ) 1.59( ) 전체 최근에는개별위험요인의평가에그치지않고, 여러가지심혈관질환위험요인노출정보를종합하여심혈관질환위험도를평가하는연구가활발하다. 한사람이동시에여러가지위험요인을가지고있을수있으며위험요인노출정도도다르기때문에위험요인여부만으로는개인의질병위험도를정확히평가하기어렵다. 여러위험요인노출정도를계량화하여개인의질병발생확률 ( 위험도 ) 을계산하는시도가위험도평가 (risk assessment) 이다. 질병위험도평가는임상의사결정 (clinical decision-making) 에서매우중요하다. 개별환자를대상으로최선의예방혹은치료방법을선택하려면, 여러대안들의이득과위험을비교하여야하는데이비교평가에꼭필요한정보가개인의질병발생위험도이기때문이다. 8 대표적인심혈관질환역학연구인 Framingham Heart Study는질병위험도평가분야에서도선도적역할을하였다 개인의연 20 이상지질혈증치료지침

22 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 령과성, 혈청총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 혈압, 당뇨병, 흡연등 7가지정보를이용하여 10년간관상동맥질환발생위험도를계산하는 Framingham Risk Score가처음개발된이후로여러가지버전의심혈관질환예측모형이개발되었으며, 이에근거한심혈관질환예방권고안이만들어졌다. 심혈관질환분야에서의이러한성과를바탕으로뇌혈관질환, 암, 당뇨병, 골다공증등다른만성질환에서도위험도평가도구들이개발되었다. 국내에서도 Framingham 공식을우리나라에맞게보정한 Recalibrated Framingham risk equation 이발표된적이있고, 12 전국 18개종합건강검진센터피검자 430,920명을 10년추적관찰한 Korean Heart Study (KHS) 에서뇌졸중위험도평가모형과관상동맥질환위험도모형을개발하기도하였다. 13,14 이외에한검진센터에서건강검진을받은사람들을대상으로 5년간심혈관계질환 ( 심혈관계사망, 심근경색, 뇌졸중 ) 위험도평가모형을개발한국내연구결과도있었다. 15 심혈관질환의위험도평가에대한내용은제6장의향후연구과제에서자세히기술하였다. 참고문헌 1. Gaziano TA, Gaziano JM. Harrison s Principle of Internal Medicine, 18th Edition. - Chapter225. Epidemiology of Cardiovascular Disease. McGraw Hill Professional, The World Health Organization MONICA Project. Ecological analysis of the association between mortality and major risk factors of cardiovascular disease. Int J Epidemiol 1994;23: Jee SH, Jang Y, Oh DJ, Oh BH, Lee SH, Park SW, et al. A coronary heart disease prediction model: the Korean Heart Study. BMJ Open 2014;4:e Magnus P, Beaglehole R. The real contribution of the major risk factors to the coronary epidemics: time to end the only-50% myth. Arch Intern Med 2001;161: Kim HC, Oh SM. Noncommunicable Dieases: Currents Status of Major Modifiable Risk Factors in Korea. J Prev Med Public Health 2013;46: 보건복지부질병관리본부 국민건강통계 I, 국민건강영양조사제7기 1차년도 (2016). 청주 : 질병관리본부 ; 질병관리본부 만성질환현황과이슈 - 만성질환 Factbook. 청주 : 질병관리본부 ; 대한예방의학회. 과학적증거에기반한임상예방의료. 계축문화사 P Wilson PW.F, D Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: d Agostino RB Sr, Grundy S, Sullivan LM, Wilson P; CHD Risk Prediction Group. Validation of the Framingham coronary heart disease prediction scores: results of a multiple ethnic groups investigation. JAMA 2001;286: Eichler K, Puhan MA, Steurer J, Bachmann LM. Prediction of first coronary events with the Framingham score: A systematic review. Am Heart J 2007;153: Barzi F, Patel A, Gu D, Sritara P, Lam TH, Rodgers A, Woodward M. Cardiovascular risk prediction tools for populations in Asia. J Epidemiol Community Health 2007;61: Jee SH1, Park JW, Lee SY, Nam BH, Ryu HG, Kim SY, et al. Stroke risk prediction model: a risk profile from the Korean study. Atherosclerosis 2008;197: Jee SH, Jang Y, Oh DJ, Oh BH, Lee SH, Park SW, et al. A coronary heart disease prediction model: the Korean Heart Study. BMJ Open 2014;4:e Park GM, Han S, Kim SH, Jo MW, Her SH, Lee JB, Lee MS, Kim HC, Ahn JM, Lee SW, Kim YH, Kim BJ, Koh JM, Kim HK, Choe J, Park SW, Park SJ. Model for assessing cardiovascular risk in a korean population. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7: 이상지질혈증치료지침 21

23 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 3 한국인의지질농도분포 이상지질혈증의정의는 National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) 에서권고하는바와같이, 소위죽상경화성이상지질혈증 (atherogenic dyslipidemia) 으로알려진, 고LDL 콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증또는저HDL 콜레스테롤혈증인경우및과거의사진단이나지질강하제를복용하는경우로정의하였다. 1 고지혈증선별검사의일반적인권고사항은식사와무관하게총콜레스테롤과 HDL (high density lipoprotein) 콜레스테롤을직접측정하는것이다. 따라서범국가적또는전세계적역학연구는총콜레스테롤값을기준으로이상지질혈증의질병규모를평가또는비교하고있다. 국내의경우, 질병관리본부에서는국민건강영양조사를통해혈중지질농도분포와고콜레스테롤혈증 ( 총콜레스테롤 240 mg/dl 또는약물복용중인경우로정의함 ) 의유병률및관리지표를발표하여왔다. 2,3 그러나최근까지많은역학연구를통해총콜레스테롤수치와심혈관질환과의분명한연관성은 LDL (low density lipoprotein) 콜레스테롤이강력한위험인자임을간접적으로의미하는것이며, 많은역학연구에서죽상경화증발생에 LDL 콜레스테롤이주요한원인임이밝혀졌고, LDL 콜레스테롤강하치료를통해심혈관질환발생을감소시킬수있었음이확인된바있다. 1 과거에는 LDL 콜레스테롤을직접측정하기어려웠기때문에많은임상연구에서는혈청총콜레스테롤수치를측정하여 LDL 콜레스테롤값을계산하여평가하였으나 (Friedewald 공식 ), 음식섭취에따라변동이있는중성지방측정값에따라정확하지못한경우가있다. 4 혈청지질농도분포는성과연령에따라다르고, 여자에서는폐경전후차이가크다. 국민건강영양조사자료에의하면 5, 혈중총콜레스테롤농도는남녀모두 10 14세보다 15 19세에약간감소하였다가 20세이후에다시증가하는양상을보인다. 남녀를비교하면 10대는여자의총콜레스테롤이더높고 20대초반에교차하여 30, 40대는남자의총콜레스테롤농도가더높지만, 50세를전후로다시한번교차하여 50대중반이후에는오히려여자의총콜레스테롤농도가더높다 ( 그림 1-5). 6 심혈관계질환과관련성이높은 LDL 콜레스테롤농도도총콜레스테롤농도와유사한분포를보인다. 남자의 LDL 콜레스테롤농도는 20대초반부터빠르게증가하여 30 50대에높은수준을유지하다가이후에서서히감소한다. 반면여자의 LDL 콜레스테롤농도는 60세까지증가하고그이후에서서히감소한다 ( 그림 1-6). 4 연령별중성지방농도는성별차이가더두드러진다. 남자에서중성지방농도는 10세부터 40세까지빠르게증가하여 40 60세에높은수준을유지하다가 60세이후에서서히감소한다. 반면여자에서는 30대까지는매우낮게유지되다가 40대중반이후에증가하기시작하여 65세이후에가장높은수준에달한다. 따라서 20대부터 50대까지는남자가여자보다중성지방농도가월등히높지 총콜레스테롤 (mg/dl) 남자 여자 ( 폐경전 ) ) 여자 ( 폐경후 ) ) 이상지질혈증치료제복용자복용자포함포함 연령 그림 1-5. 성, 연령, 폐경여부에따른총콜레스테롤농도의중위수분포 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 6 22 이상지질혈증치료지침

24 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 만 60대이후에는오히려여자의중성지방농도가약간더높다 ( 그림 1-7). 6 심혈관계질환위험도를낮추는것으로알려진 HDL 콜레스테롤농도는모든연령층에서여자가남자보다높다. 그러나, 20 30대에는여자의 HDL 콜레스테롤농도가남자보다 10 mg/dl가량높지만 60대이후에는그차이가 5 mg/dl 이내로줄어든다 ( 그림 1-8). 6 국민건강영양조사로파악한우리나라 30세이상성인의고콜레스테롤혈증 ( 총콜레스테롤 240 mg/dl 또는치료제복용 ) 의유병률은 2005년에는남자 7%, 여자 8% 에서 2016년에는남자 19%, 여자 20% 까지지속적으로증가하고있다 ( 그림 1-9). 7 연령별로는남자는 50대에유병률이가장높아 28% 이고, 60대도 27% 의높은유병률을보였다. 여자는 50대이후유병률이급격히증가하며, 60대가 47% 로가장높았다. 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방, HDL콜레스테롤중한가지이상이정상범위를벗어나거나이상지질층으로치료받고 LDL 콜레스테롤 (mg/dl) 남자 여자 ( 폐경전 ) ) 여자 ( 폐경후 ) ) 이상지질혈증치료제치료제복용자복용자포함포함 연령 그림 1-6. 성, 연령, 폐경여부에따른 LDL 콜레스테롤농도의중위수분포 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 중성지방 (mg/dl) 남자 여자 (( 폐경전 ) ) 여자 (( 폐경후 ) ) 이상지질혈증치료제복용자포함포함 연령 그림 1-7. 성, 연령, 폐경여부에따른중성지방농도의중위수분포 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 6 이상지질혈증치료지침 23

25 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 있는사람을모두포함한전체이상지질혈증유병률은 40.5% 로고콜레스테롤혈증보다 2배이상의높은유병률을나타냈다. 이상지질혈증유병률을성별, 연령별로제시하면그림 1 10와같다. 남자의이상지질혈증유병률은 20 24에서 16% 로시작하여 55 59세에 49% 까지증가하고이후에는서서히감소하여 75 79세에는 38% 에이른다. 반면여자의전체이상지질혈증유병률은 20 24세에 7% 로매우낮게시작하여 44세까지는낮게유지되다가이후에빠르게증가하여 60 64세에는 50% 에달하고같은나이의남자보다유병률이더높다 ( 그림 1-10). 8 비만이나당뇨병, 고혈압과같은동반질환유무에따라서도이상지질혈증의유병률에는큰차이가있다. 한국지질동맥경화학회 Dyslipidemia Fact Sheets in Korea, 2018 에따르면 30세이상성인에서비만할수록이상지질혈증은증가하여특히, 체질량지수 25 kg/m 2 이거나복부비만이있는경우반또는 50% 이상에서이상지질혈증을가지고있었다 ( 그림 1-11, 1-12). 9 비만인경우, 정상체중 HDL 콜레스테롤 (mg/dl) 남자 여자 ( 폐경전 ) ) 여자 ( 폐경후 ) ) 이상지질혈증치료제복용자포함포함 연령 그림 1-8. 성, 연령, 폐경여부에따른 HDL 콜레스테롤농도의중위수분포 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 6 연도 그림 1-9. 고콜레스테롤혈증유병률추이 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 8 24 이상지질혈증치료지침

26 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 인경우에비하여두배이상이상지질혈증을동반하고있었다. 또한당뇨병이있는경우, 각각의 LDL 콜레스테롤치료목표수치로분석한결과, 이상지질혈증유병률 (LDL 콜레스테롤 100 mg/dl) 은 66% 에서 87% 로, 고혈압이있는경우이상지질혈증유병률 (LDL 콜레스테롤 130 mg/dl) 은 56% 에서 71% 로, 각각 32% 와 27% 증가하였다 ( 그림 1-13). 다행히고콜레스테롤혈증의인지율, 치료율, 조절률등의관리지표는개선되고있었다. 고콜레스테롤혈증인지율 ( 유병자중의사로부터진단받은비율 ) 은 2005년 24% 에서 2016년 58% 로향상되었으며, 같은기간치료율 ( 유병자중콜레스테롤강하제복용한비율 ) 은 17% 에서 49% 로, 유병자조절률 ( 유병자중총콜레스테롤 200 mg/dl 미만인비율 ) 은 11% 에서 41% 로, 치료자조절률 ( 치료자중총콜레스테롤 200 mg/dl 미만인비율 ) 은 62% 에서 83% 로각각향상되었다 ( 그림 1-14). 7 이러한관리지표는전반적으로남녀모두에서향상되고있으나, 50세미만의인지율및치료율은최근까지도 20 30% 정도의낮은비율을보였다 ( 표 1-3). 요약하면, 우리나라고콜레스테롤혈증은지속적으로증가하여 2016년에는 20% 로, 이는 30세이상성인 5명중 1명이고콜레스테롤혈증을가지고있는것을의미한다. 이상지질혈증유병률은이보다높은 43% 로, 30세이상성인 5명중 2명이상에해당한다. 최근과거에비해고콜레스테롤혈증의인지율과치료율이증가하고있는점은고무적이나, 여전히 50세미만의인지율및치료율은 여자 남자 유병률 (%) 연령 그림 성, 연령에따른이상지질혈증유병률 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 8 그림 비만도 ( 체질량지수 ) 에따른이상지질혈증유병률 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 9 이상지질혈증치료지침 25

27 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 그림 복부비만에따른이상지질혈증유병률 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 9 그림 당뇨병유무에따른이상지질혈증유병률 ( 자료원 : 국민건강영양조사 ) 9 그림 고콜레스테롤혈증관리수준추이 7 26 이상지질혈증치료지침

28 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 표 1-3. 연령별고콜레스테롤혈증관리수준, 만 30 세이상 (2016 년 ) 7 전체남자여자 n 분율표준오차 n 분율표준오차 n 분율표준오차 인지율 30세이상 ( 표준화 ) 1, 치료율 30세이상 ( 표준화 ) 1, 조절률 ( 유병자기준 ) 30세이상 ( 표준화 ) 1, 조절률 ( 치료자기준 ) 30세이상 ( 표준화 ) 고콜레스테롤혈증인지율 ( 만 30 세이상 ): 고콜레스테롤유병자중의사로부터고콜레스테롤혈증진단을받은분율 고콜레스테롤혈증치료율 ( 만 30 세이상 ): 고콜레스테롤유병자중현재콜레스테롤강하제를한달에 20 일이상복용한분율 고콜레스테롤혈증조절률 ( 만 30 세이상, 유병자기준 ): 고콜레스테롤유병자중중총콜레스테롤수치가 200mg/dL 미만인분율 고콜레스테롤혈증조절률 ( 만 30 세이상, 치료자기준 ): 고콜레스테롤치료자중총콜레스테롤수치가 200mg/dL 미만인분율 20 30% 정도로낮아좀더적극적인중재와관리가필요할것이다. 우리나라는전세계적으로유래가없을정도로빠른고령화속도를보이고있으며, 2026년이면 65세이상노인인구가 20% 를넘는초고령화사회가될것으로전망된다. 10 이러한급격한고령화는우리나라인구전체의지질분포와이에따른질병분포에도영향을미칠것으로예상된다. 또한노인인구에서는여성의비중이월등히높은데, 젊은성인들과달리노인에서는총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방수치가모두남자보다여자가더높고, 심혈관계질환및사망의위험을낮추는 HDL 콜레스테롤수치의성별차이는줄어들기때문에고령자특히여성고령자의이상지질혈증의예방과관리가더욱중요해질것이다. 11,12 참고문헌 1. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Kweon S, Kim Y, Jang MJ, Kim Y, Kim K, Choi S, et al. Data Resource Profile: The Korea National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES). Int J Epidemiol 2014;43: Kim H, Kim Y, Cho Y, Jun B, Oh K. Trends in the prevalence of major cardiovascular disease risk factorsamong Korean adults: Results from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey, Int J Cardiol 2014;174: Bachorik PS, Ross JW. National Cholesterol Education Program recommendations for measurement of low-density lipoprotein cholesterol: executive summary. The National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. Clin Chem 1995;41: 이상지질혈증치료지침 27

29 제 1 장한국인이상지질혈증의역학 5. 보건복지부질병관리본부 국민건강통계, 국민건강영양조사제5기 3차년도 (2012). 청주 : 질병관리본부 ; Park JH, Lee MH, Shim JS, Choi DP, Song BM, Lee SW, Choi H, Kim HC. Effects of age, sex, and menopausal status on blood cholesterol profile in the Korean population. Korean Circ J 2015;45: 보건복지부질병관리본부 국민건강통계 I, 국민건강영양조사제7기 1차년도 (2016). 청주 : 질병관리본부 ; Kim HC. Epidemiology of dyslipidemia in Korea. J Korean Med Assoc 2016;59: 한국지질동맥경화학회. Dyslipidemia Fact Sheets in Korea, Statistics Korea. Population projections for Korea: Daejeon: Statistics Korea; Kim KI. Dyslipidemia in older adults and management of dyslipidemia in older patients. J Lipid Atheroscler 2015;4: Ha KH, Kwon HS, Kim DJ. Epidemiologic characteristics of dyslipidemia in Korea. J Lipid Atheroscler 2015;4: 이상지질혈증치료지침

30 제 2 장 이상지질혈증의진단및치료기준

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32 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 제 2 장 이상지질혈증의진단및치료기준 1 진단방법및진단기준 이상지질혈증은보통증상이없으므로치료가필요한사람을찾아내기위해서는선별검사가필수적이다. 선별검사를통한이상지질혈증진단을위하여 21세이상의모든성인의경우와조기심혈관질환과심한이상지질혈증의가족력등의다른위험요인이있을경우더젊은연령에서도적어도매 4 6년마다공복후지질검사로, 총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤 ( 중성지방이 400 이하일경우는 Friedewald공식으로계산또는직접측정 ), 그리고 non-hdl 콜레스테롤을측정하여이상지질혈증평가를시행하는것을권장한다. 1,2 만약공복이아닌상태에서혈청지질검사가시행된경우, 총콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤농도값만지질상태평가에사용할수있다. 공복이아닌상태에서측정한 non-hdl 콜레스테롤농도값이 220 mg/dl 이상인경우가족성고콜레스테롤혈증일수있으므로감별진단을위한추가검사가필요하다. 1 또한공복이아닌상태에서측정한중성지방농도값이 500 mg/dl 이상인경우공복후지질패널검사를권장한다. 1 이상지질혈증의치료방침을결정하기위해서는서로다른시점에최소 2회이상의지질검사가필요하며, 만약두번째지질검사결과와첫번째검사결과간에현저한차이가있을경우에는세번째지질검사를시행하여최종확인한지질검사결과값에따라치료방침을정해야한다. 3 지질검사항목중에서중성지방값과 LDL 콜레스테롤계산값의경우혈액채취전반드시 12시간이상금식하여야한다. 환자가 12시간금식이어려운경우최소 9시간이상의금식이필요하며, 이러한경우 12시간금식한경우에비하여 Friedewald LDL 콜레스테롤계산값이약 2 4% 감소한다. 4 정맥채혈전과도한움직임으로인한혈액농축을피하기위하여최소 5분이상앉아있어야한다. 혈액채취용기는혈청검체를검사에사용할경우항응고제가없는튜브를사용하고, 혈장검체를사용할경우 EDTA 튜브사용을권장한다. 혈장검체를사용할경우혈청검체에비하여약 3% 낮은결과값을보인다. 3,4 이상지질혈증진단을위한지질검사시가능한검사대상자의뇌졸중, 외부손상, 수술, 급성감염, 체중감소, 임신, 최근식사의변화등을피하고최대한안정한상태에서시행하는것을권장한다. 상기요인들로인하여지질검사결과가검사대상자의평소지질상태를반영하지못할수있다. LDL 콜레스테롤농도값은일반적으로공복후총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤농도값으로부터추정할수있다. 즉, 검사대상자의중성지방농도가 400 mg/dl 이하인경우, 중성지방농도값을 5로나누어 VLDL 콜레스테롤농도값을추정할수있다. 총콜레스테롤은 LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, VLDL 콜레스테롤의총합이므로, LDL 콜레스테롤농도값은다음의 Friedewald 공식으로계산할수있다. ( 각검사항목농도값의단위, mg/dl) 하지만검사대상자의중성지방농도값이 400 mg/dl 를넘는경우에는, 상기공식에의한 LDL 콜레스테롤농도값의정확도가떨 어진다. 이러한경우 LDL 콜레스테롤직접측정법 (LDL cholesterol direct assay) 을권장한다. 또한보다정확한 LDL 콜레스테롤농도 이상지질혈증치료지침 31

33 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 값측정이필요한경우미국 CDC에서개발한 LDL 콜레스테롤참고검사법 (LDL cholesterol beta-quantification reference measurement procedure) 을사용할수있다. 4 이와더불어검사대상자의고중성지방혈증원인에대한추가조사가필요하다. 검사대상자가 12시간공복상태가아닌상태에서채혈한경우 LDL 콜레스테롤직접측정법을이용하여지질검사평가를시행할수있다. 하지만최근연구에서 Friedewald 공식을이용하여계산한 LDL 콜레스테롤농도값이직접측정한값에비하여통계적으로유의하게낮음을보고하고있어, 이상지질혈증진단과치료시이에대한고려가필요하다. 5 특히동일검사대상자에대한반복검사나추적관찰의경우에는각각의 LDL 콜레스테롤농도값의산출방식에대한확인이필요하다. 최근한국인 38,243명 ( 중성지방농도 400 mg/dl 이하 ) 을대상으로시행한한연구에서 Friedewald 공식을이용한 LDL 콜레스테롤계산값이직접측정값에비하여통계적으로유의하게낮은것 (9.1% ± 6.4%) 으로보고하였다. 5 이러한차이로인하여이상지질혈증진단에서 Friedewald 공식을이용한 LDL 콜레스테롤계산값을사용할경우직접측정법에의한값을사용한경우에비하여심혈관질환발생위험도를상대적으로낮게평가할수있으므로이상지질혈증진단및치료시중성지방농도값이 400 mg/dl 이하일경우에도직접측정법으로 LDL 콜레스테롤을측정하는것이의미가있겠다. 또한최근임상검사실에서사용가능한 LDL 콜레스테롤직접측정법의경우제조사별로검사결과정확도에차이가있음이보고되어이상지질혈증진단시이에대한고려가필요하다. 6 이상지질혈증진단기준설정시근거자료로이상지질혈증과심혈관질환위험도에관한역학연구자료와환자가속한인구집단의지질농도분포상에서특정한백분위수 (percentile) 자료등을사용할수있다. 또한이상지질혈증치료지침에서도이상지질혈증농도값특히 LDL 콜레스테롤농도값을치료방침판단기준에사용하고있어이에대한고려가필요하다. 위와같은사항을고려하고, 국민건강영양조사의결과에서나타난지질농도의분포를감안하여표 2-1과같이이상지질혈증진단기준을설정하였다. 이상지질혈증진료지침에따른진단및치료방법판정을위해서는정확하고신뢰할수있는지질검사결과값의확보가필수적이며, 이는각임상검사실의지질검사수행능력에따라결정된다. 현재국제적으로이상지질혈증진단및치료방침결정을위하여최소한으로요구되는임상검사실의지질검사수행능력평가를위하여미국 NCEP (National Cholesterol Education Program) 에서권장하는지질검사수행능판정기준이가장널리사용되고있다 ( 표 2-2). 3 향후국내임상검사실의지질검사수행능평가연구등을통하여국내실정에맞는지질검사수행능에대한적절한평가기준의마련이필요할것으로판단된다. 표 2-1. 한국인의이상지질혈증진단기준 LDL 콜레스테롤 1) (mg/dl) 매우높음 190 높음 경계 정상 적정 <100 총콜레스테롤 (mg/dl) 높음 240 경계 적정 <200 HDL 콜레스테롤 (mg/dl) 낮음 <40 높음 60 중성지방 (mg/dl) 매우높음 500 높음 경계 적정 <150 1) 이상지질혈증진단의 LDL 콜레스테롤 높음 기준의경우치료지침의저위험군 ( 주요심혈관계위험요인 1 개이하 ) 환자에서약물치료시작권장기준으로사용할수있음. 중등도위험군의경우 LDL 콜레스테롤 경계 기준을약물치료시작권장기준으로사용할수있음. 고위험군환자의경우 LDL 콜레스테롤 정상 기준을약물치료시작권장기준으로사용할수있음. 초고위험군의경우 LDL 콜레스테롤값에관계없이약물치료시작을권장함. 32 이상지질혈증치료지침

34 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 표 2-2. 미국 National Cholesterol Education Program(NCEP) 에서권장하는이상지질혈증진단및치료방침결정을위하여최소한으로요구되는임상검사실지질검사수행능력판정기준 3 Analyte Inaccuracy Imprecision Total Error 총콜레스테롤 ±3% RV 1) CV 2) 3% 8.9% HDL 콜레스테롤 ±5% RV SD 3) 1.7 at (<42 mg/dl) 13% CV 4.0% at (42 mg/dl) LDL 콜레스테롤 ±4% RV 4% 12% 중성지방 ±5% RV 5% 15% 1) RV=reference value assigned by certified reference laboratories( 미국 CDC 또는질병관리본부표준검사실 ). 2) CV=coefficient of variation. 3) SD=standard deviation. 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S1-S Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37: Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002;106: Bachorik PS, Ross JW. National Cholesterol Education Program recommendations for measurement of low-density lipoprotein cholesterol: executive summary. The National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurement. Clin Chem 1995;41: Jun KR, Park HI, Chun S, Park H, Min WK. Effects of total cholesterol and triglyceride on the percentage difference between the low-density lipoprotein cholesterol concentration measured directly and calculated using the Friedewald formula. Clin Chem Lab Med 2008;46: Miller WG, Myers GL, Sakurabayashi I, Bachmann LM, Caudill SP, Dziekonski A, et al. Seven direct methods for measuring HDL and LDL cholesterol compared with ultracentrifugation reference measurement procedures. Clin Chem 2010;56: 이상지질혈증치료지침 33

35 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 2 치료기준 권고안 내용권고등급근거수준 1 기존에심혈관질환이있는환자 ( 관상동맥질환, 말초동맥질환, 죽상경화성허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작 ) 는초고위험군환자로따로분류하여, 이차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도 70 mg/dl 미만혹은기저치보다 50% 이상감소시키는것을목표로한다. 2 급성심근경색증이발생한경우, 기저치의 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투약한다. 3 경동맥질환 ( 유의한경동맥협착 ) 이나복부동맥류, 당뇨병이있는환자는고위험군으로, 일차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도가 100 mg/dl 이상인경우치료를시작한다. 4 LDL 콜레스테롤을제외한주요위험인자가 2 개이상인경우중등도위험군으로분류되며, 수주혹은수개월간생활습관교정을시행한뒤에도 LDL 콜레스테롤농도 130 mg/dl 이상인경우스타틴을투약한다. 5 LDL 콜레스테롤을제외한주요위험인자가 1 개이하인경우저위험군으로분류되며, 수주혹은수개월간생활습관교정을시행한뒤에도 LDL 콜레스테롤농도 160 mg/dl 이상인경우스타틴을투약한다. 6 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인경우, 고지혈증을일으키는다른원인 [ 담도폐쇄 (biliary obstruction), 신증후군 (nephrotic syndrome), 갑상선기능저하증 (hypothyroidism), 임신, glucocorticoid, cyclosporin 등의투약력 ] 이있는지에대해서확인하고교정해야한다. 7 이차적인원인이없는상태에서 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인경우, 위험정도와상관없이스타틴투약을시작해야한다. 8 혈중중성지방농도가 500 mg/dl 이상으로상승되는경우, 중성지방을증가시킬수있는이차적인원인 [ 체중증가, 음주, 탄수화물섭취, 만성콩팥병, 당뇨병, 갑상선기능저하증, 임신, 에스트로겐, tamoxifen, glucocorticoid 등의투약력 ] 및지질대사의이상을일으킬수있는유전적인문제가있는지확인해야한다. 9 중성지방농도가지속적으로 500 mg/dl 이상인경우, 췌장염을예방하기위해 fibrate, omega 3 fatty acid 등의약물치료를시작할수있다. 10 중성지방농도가 mg/dl 이면서 LDL 콜레스테롤이동반되어상승되어있는경우, 일차적으로 LDL 콜레스테롤농도를목표치까지낮추기위해스타틴을투약하는것을권고한다. 11 초고위험군및고위험군환자에서생활습관개선및스타틴투약후에도 200 mg/dl 이상의고중성지방혈증이지속될때, 심혈관질환의예방을위하여 fibrate, omega 3 fatty acid 등의중성지방농도를낮추는약을추가투약할수있다. I I I II II I I I II I II A A A B B B A A A A B 1) 서론 미국에서는 2004년 Adult Treatment Panel III (ATP III) 치료지침이개정된후에최근 2013년 ACC/AHA 치료지침이새롭게발표되었다. 1 새롭게발표된 ACC/AHA 치료지침은 4 statin benefit group 으로기준을단순화하여스타틴투약여부를쉽게정할수있게했다는장점이있으나여러가지문제로인하여실질적으로적용하는데에는어려움이있을것으로보고된바있다. 2,3 한국인에게있어서도아래와같은문제들로인하여 ACC/AHA 치료지침을그대로국내에적용하는것은적합하지않을것으로생각된다 ACC/AHA 치료지침에서는 LDL 콜레스테롤의목표기준을정하지않고위험도에따라 LDL 콜레스테롤농도를약 50% 이상강하시킬것으로예상되는고강도스타틴혹은 30 50% 가량강하시킬것으로예상되는중간강도스타틴을투약할것을추천했 34 이상지질혈증치료지침

36 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 으나, 이와같은투약강도에따른지질강하정도는환자에따라차이가크기때문에기존의치료목표를없애고일괄적으로중등도이상용량의스타틴을투약하는것은근거가부족할것으로생각된다. 또한, 치료지침이아시아인을대상으로한연구를포함시키지않았다는점을고려했을때우리나라를비롯한아시아에서이와같은고강도투약의이점및부작용에관한연구가필요할것으로생각된다. 또한 2013 ACC/AHA 치료지침에서는기존의심혈관질환및당뇨병이없는 40세에서 75세까지의환자에서일차예방을위한스타틴제제의투약을 10년 atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) 위험도 7.5% 이상으로정하였는데실제로이와같은일차예방의기준이유럽이나아시아인구에서는심혈관질환위험을과대추정한다고보고된바있다. 3,4 실제로 ACC/AHA에서는위험도를계산하는데에있어 African-American에대한위험도는포함시켰지만미국내의아시아인에대한위험도는계산에포함되어있지않기때문에아시아인에적용하기어려운한계가있다. 위와같은이유및최근새롭게발표된연구결과들을고려해국내에맞는치료기준을다시정해야할필요성이대두되었다. 치료방침을정하는데있어서현재까지는한국인의대규모코호트를통한심혈관계위험도평가와같은자료가부족하기때문에기존의국내및외국지침들을참고하여기준을설정하는것이필요할것으로생각된다. 2) 새로운한국인에서의치료기준 새로운국내치료지침에서는기존에국내의치료지침에서제시했던대로심혈관계위험요인들의유무를판단하여위험수준에 따라목표 LDL 콜레스테롤농도를차등설정하는틀을유지하되, 구체적인위험요인들이나치료기준에관해서는국내및국외의 표 2-3. 위험도및 LDL 콜레스테롤농도에따른치료의기준 위험도 초고위험군 1) 관상동맥질환 죽상경화성허혈뇌졸중 및일과성 뇌허혈발작 말초동맥질환 고위험군 경동맥질환 2) 복부동맥류 당뇨병 3) 중등도위험군 4) 주요위험인자 2 개이상 저위험군 4) 주요위험인자 1 개이하 LDL 콜레스테롤농도 (mg/dl) < 생활습관교정 및투약고려 생활습관교정 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약고려 생활습관교정생활습관교정 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약고려 생활습관교정생활습관교정생활습관교정 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약고려 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 생활습관교정 및투약시작 1) 급성심근경색증은기저치의 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투약한다. 급성심근경색증이외의초고위험군의경우에 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만에서도스타틴투약을고려할수있다. 2) 유의한경동맥협착이확인된경우. 3) 표적장기손상촉은심혈관질환의주요위험인자를가지고있는경우환자에따라서위험도를상향조정할수있다. 4) 중등도위험군과저위험군의경우는수주혹은수개월간생활습관교정을시행한뒤에도 LDL 콜레스테롤농도가높을때스타틴투약을 고려한다. 이상지질혈증치료지침 35

37 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 연구결과와 2013 년 ACC/AHA, 2016 년 European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) 및각국의치 료지침을참고하여수정및보완하는것으로정하였다 ( 표 2-3, 2-4). 5 (1) 초고위험군기존에심혈관질환이있는환자 ( 관상동맥질환, 말초동맥질환, 죽상경화성허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작 ) 를초고위험군환자로따로분류하여, 이경우이차예방을위해 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만혹은기저치보다 50% 이상감소를목표로하는것을권고한다 (I, A). 이전국외의연구에서 LDL 콜레스테롤농도가 130 mg/dl 미만인안정성협심증환자만여명을대상으로저용량혹은고용량스타틴을투약한무작위배정연구에서고용량투약뒤 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl에가깝게낮춘경우심혈관질환위험도를약 22% 가량낮춘다고보고한바있으며 6 스타틴을투여한환자를메타분석한결과에서도 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만혹은기저치에비해 50% 이상감소시켰을때가장심혈관질환의예방효과가큰것으로확인된바있다. 7 하지만, 최근 10일이내급성관동맥증후군이발생했던 17,706명환자를대상으로진행되었던 Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE- IT) 에서는중등강도스타틴과에제티미브병용요법이중등강도스타틴단독요법에비해주요심혈관사건의상대위험도를 6.4% 가량낮추었다. 8 연구기간동안 LDL 콜레스테롤수치는스타틴단독요법군이 69.9 mg/ dl, 병용요법군이 53.2 mg/dl로, LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만으로낮추었다할지라도추가적인 LDL 콜레스테롤의감소가주요심혈관사건의위험도를낮춘다는것을보고하였다. 이연구결과를토대로최근 2018 AACE/ACE에서는죽상동맥경화성심혈관질환을가지는환자로서, 1) LDL 콜레스테롤이 70 mg/dl 미만으로도달하였다하더라도죽상동맥경화성심혈관질환이진행하는경우, 2) 당뇨병환자, 3) 만성콩팥병 3기와 4기환자, 4) 이형접합가족성고콜레스테롤혈증환자, 5) 조기죽상동맥경화성심혈관질환의병력 ( 남자 55세미만, 여자 65세미만 ) 이있는환자들을극초고위험군 (extreme risk) 으로분류하여 LDL 콜레스테롤의목표수치를 55 mg/dl미만으로낮출것을권고하고있다. 9 또한, 스타틴을투여중 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dl이상인죽상동맥경화성심혈관질환이있는 27,564 명의환자를대상으로진행한 Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) 연구에서는대상자의 80% 이상이과거심근경색증의기왕력이있었던환자들이었고, proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK 9) 억제제인 evolocumab 의효과를평가하였다. 10 evolocumab 투여군의 LDL 콜레스테롤의중앙값은 30 mg/dl이었고, evolocumab 투여군이위 표 2-4. 위험도분류에따른 LDL 콜레스테롤및 non-hdl 콜레스테롤의목표치 위험도 LDL 콜레스테롤 (mg/dl) Non-HDL 콜레스테롤 (mg/dl) 초고위험군관상동맥질환죽상경화성허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작말초동맥질환고위험군경동맥질환 1) 복부동맥류당뇨병 2) 중등도위험군주요위험인자 3) 2개이상저위험군주요위험인자 3) 1개이하 <70 <100 <100 <130 <130 <160 <160 <190 1) 유의한경동맥협착이확인된경우. 2) 표적장기손상혹은심혈관질환의주요위험인자를가지고있는경우환자에따라서목표치를하향조정할수있다. 3) 연령 ( 남 45 세, 여 55 세 ), 관상동맥질환조기발병가족력, 고혈압, 흡연, 저 HDL 콜레스테롤. 36 이상지질혈증치료지침

38 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 약대조군에비해주요심혈관사건의위험도를 15% 의미있게감소시켜주었다. 10 최근또다른 PCSK9 억제제인 Alirocumab에대한연구인 ODYSSEY OUTCOMES 연구에서도급성관동맥증후군이발생한지 1개월에서 12개월사이고강도스타틴치료를받는 18,900여명환자들에서 alirocumab투여군은위약대조군에비해주요심혈관사건의위험도를 15% 가량감소시켰고, alirocumab군에서의 LDL 콜레스테롤수치는연구시작 4개월째 37.6 mg/dl, 48개월째 53.3 mg/dl로측정되었다. 11 위의세가지연구는, 특히초고위험군에서 LDL 콜레스테롤의목표수치를기존의수치보다낮추는것이부가적으로주요심혈관사건의개선에도움이된다는것을입증한바, 임상적으로명백한죽상동맥경화성심혈관질환 ( 특히급성관동맥증후군 ) 이있는환자에서 LDL 콜레스테롤의목표수치를현재의지침보다하향조정하는것이필요할수있음을시사한다. 하지만비용효과관련연구와향후국내연구가필요할것으로생각된다. 또한 6개월내에허혈성뇌졸중및일과성뇌허혈발작이발생했던 4,700여명의환자를대상으로진행된국외의무작위배정연구에서스타틴투여군에서의 LDL 콜레스테롤농도가 73 mg/dl, 위약군에서는 129 mg/dl로확인되었으며스타틴을투여한경우위약에비해뇌졸중의위험및심혈관질환의위험도가각각 16%, 20% 로유의하게감소됨을보고한바있어허혈성뇌졸중환자에서도스타틴의투약을통해 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl에가깝게낮추는것이도움이될것으로생각되었다. 12 그러나국내의 Korea Medical Insurance Corporation (KMIC) 연구및일본의 NIPPON DATA80 코호트에서 13 고콜레스테롤혈증보다고혈압이뇌혈관질환과의관련성이컸던점및고용량스타틴투약뒤허혈성뇌졸중은감소하나출혈성뇌졸중은증가했던이전보고를고려했을때 12 허혈성뇌졸중을예방하기위한스타틴용량및 LDL 콜레스테롤목표에대해서는향후국내연구가필요할것으로생각된다. 이전지침에서는경동맥질환에의한일과성뇌허혈발작이경동맥협착과같이고위험군범주에포함되어있었으나이후발표된연구들에서일과성뇌허혈발작환자의상당수에서향후뇌졸중및심혈관질환발생이증가하기에일과성뇌허혈발작환자를뇌졸중환자와같은위험도를가진것으로평가해야한다고보고된바있었다. 14,15 이전일과성뇌허혈발작및뇌졸중환자를대상으로퇴원후 6개월뒤뇌졸중의재발여부를확인한연구에서일과성뇌허혈발작환자에서의뇌졸중발생률은 5%, 뇌졸중환자에서의재발률은 6% 로두군간에차이가없음이보고된바있었다. 14 또한일과성뇌허혈발작이발생했던약 2,400여명의환자를대상으로코호트연구를했던 Dutch TIA Trial에서 10년간환자들을추적관찰한결과약 54% 의환자가적어도 1개이상의심혈관질환 ( 뇌졸중, 심근경색및심혈관질환으로인한사망 ) 이발생했다고보고된바있었다. 15 따라서현재까지일과성뇌허혈발작환자에서 LDL 콜레스테롤의목표를어떻게정하고스타틴을투약할지에대해서는정해진바가없으나이전뇌졸중과일과성뇌허혈발작이발생한환자를대상으로했던연구들에서고용량스타틴투약이심혈관질환위험도를낮추었던점 12 및이와같은환자군에서향후심혈관질환발생위험이높음을고려하여이번지침에서는일과성뇌허혈발작을뇌졸중과같은초고위험군으로분류하였다. 또한이전말초동맥질환및관상동맥질환, 당뇨병이있는 2만명의환자를대상으로한무작위배정연구에서 (Heart Protection Study) 스타틴을투여하는경우위약군에비해심혈관질환이유의하게감소하는것이확인되었으며추가분석에서기저 LDL 콜레스테롤농도가 116 mg/dl 미만이며스타틴투약뒤 LDL 콜레스테롤농도가 70 mg/dl로감소했던군에서도스타틴투여뒤심혈관질환의위험이유의하게감소하는것이확인되었기에말초동맥질환군또한초고위험군으로분류하였다. 16 급성심근경색증이발생한경우에는기저치의 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투여하는것을권고하는데 (I, A), 이전국외에서진행된약 4,500여명의급성심근경색증환자를대상으로한무작위배정연구에서심근경색증이발생한후바로스타틴을투여한군에서그렇지않은군에비해심혈관질환이적게발생하는것으로보고된바있으며, 17 국내에서도등록환자를후향적으로분석한연구였으나급성심근경색증발생시 LDL 콜레스테롤농도가 70 mg/dl 미만이었던환자약천여명을대상으로바로스타틴을투여한군과그렇지않은군을추적관찰한결과, 스타틴을바로투여한군에서 1년뒤심혈관질환이적게발생하는것으로보고된바가있다. 18 따라서국내및국외의연구결과를고려했을때, 급성심근경색증이발생한경우에는기저 LDL 콜레스테롤농도와관계없이즉각적으로스타틴을투여하는것을추천한다 (I, A). 따라서기존의연구결과를종합했을때, 기존에심혈관질환 ( 관상동맥질환, 말초동맥질환, 죽상경화성허혈뇌졸중 ) 이있는초고위험군환자의경우이차예방을위해일차적으로스타틴을투여하는것을권고하며 (I, A), LDL 콜레스테롤의목표에도달되지않을경우에제티미브나 PCSK 9억제제의병용요법을권고한다 (IIa, B). LDL 콜레스테롤의목표수치는 70 mg/dl 미만, 혹은기저치에비해 50% 이상감소로정하는것을권고한다 (I, B). 이상지질혈증치료지침 37

39 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 (2) 고위험군이전지침에서고위험군으로분류되었던심혈관질환과거력이있는환자군이개정판에서초고위험군으로따로분류되며, 이전치료지침에서고위험군에해당되었던관상동맥질환에상당하는위험인자인경동맥질환이나복부동맥류, 당뇨병이있는환자는고위험군에남아, 일차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도가 100 mg/dl 이상인경우치료가권장된다 (I, A). 16,20 경동맥질환이있는경우심혈관계위험이증가하는지에대해이전 North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) 에서경동맥협착증세로인해경동맥내막절제술 (carotid endarterectomy) 을받았던 1,415 명의환자를추적관찰한결과 8년간동측의뇌졸중이발생위험이 17.1% 가량으로높게확인된바있으며 21 이와비슷하게 ECST 연구에서도증상이있는경동맥협착환자는경동맥협착정도와상관없이심혈관질환으로인한사망률이높아 6년사망률이 27% 로확인되었고 22 이를토대로계산된 10년간심혈관계사망률이 30% 로추정된바있다. 23 또한경동맥잡음 (carotid bruit) 이청진되는환자를추적관찰한연구에서경동맥협착정도에따른심혈관질환발생률을알아본결과, 협착이 50% 미만인군, 50 75% 사이인군, 75% 이상인군에서각각 2.7%/yr, 6.6%/yr, 8.3%/yr로확인되어 50% 이상협착이있는군에서심혈관질환의위험도가크게증가함을확인할수있었다. 24 이외에도증세가없는경동맥협착환자를대상으로한연구들에서도 50% 이상협착이진행된경우심혈관질환이증가하는것으로보고되어 25,26 ATP III 치료지침에서는증세가없더라도 50% 이상협착이진행된경우심혈관계고위험군으로분류하였다. 23 또한심혈관질환이없으면서경동맥협착이있는환자에서 lovastatin과 placebo를투약했던이전연구에서스타틴투약군에서 LDL 콜레스테롤농도가 mg/dl에서 mg/dl 로감소했으며주요심혈관계사건및사망률이감소되었던연구결과를고려하여 27 개정된국내치료지침에서도이전방침과같이경동맥협착이있는환자는고위험군으로분류하는기준을유지하기로하였으나, 50% 이상이라는구체적인협착정도는제외하였다. 복부대동맥류가있는환자가심혈관계위험이증가하는지에대한이전결과를보면, 복부대동맥류수술을받았던 343명의환자를약 11년간추적관찰한연구에서수술전심혈관질환이없던환자에서도매년약 1.9% 가량의높은심혈관계사망률이확인된바있다. 28 이에따라 ATP III 치료지침에서는복부대동맥류환자를고위험군으로분류하였고 23 국내치료지침도이에맞추어복부대동맥류가있는군은심혈관계고위험군으로분류되어있었다. 이후에진행된연구들에서도스타틴의투약이복부대동맥류환자에서대동맥류의크기와수술후단기및장기사망률을개선시키는데에유의한효과가있음이알려진바있기에 이번개정된지침에서도이전과같이복부대동맥류가있는경우심혈관계위험도의고위험군으로분류하고이에맞게스타틴치료를하는것을유지하기로하였다. 제1형및 2형당뇨병이있는환자에서심혈관질환의위험이증가하는것은이전연구들에서이미잘알려진바있다. 제2형당뇨병환자 2,500여명을 7년간추적관찰한핀란드의코호트연구에서당뇨병이있으며기존에심혈관질환이없던환자의심근경색발생률은 20.2% 로당뇨병이없으며심혈관질환이있는환자의 18.8% 와유사하게확인되었으며, 32 이후에진행된 Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS) 연구에서도 33 제2형당뇨병이있으면심혈관질환의과거력이없더라도심혈관질환의과거력이있던환자와비슷한심혈관질환이발생하는것으로확인되어고위험군으로분류되었다. 또한제2형당뇨병환자에서는심근 표 2-5. LDL 콜레스테롤을제외한심혈관질환의주요위험인자 1) 연령남자 45세, 여자 55세관상동맥질환조기발병의가족력부모, 형제자매중남자 55세미만, 여자 65세미만에서관상동맥질환이발병한경우고혈압수축기혈압 140 mmhg 이상또는이완기혈압 90 mmhg 이상또는항고혈압제복용흡연저HDL 콜레스테롤 ( <40 mg/dl) 1) 고HDL 콜레스테롤 ( 60 mg/dl) 은보호인자로간주하여총위험인자수에서하나를감하게된다. 38 이상지질혈증치료지침

40 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 경색발생시당뇨병이없는환자군에비해사망률이높은것으로알려져있으며, 34 심혈관질환에따른예후가나쁜것으로알려져있어 35 심혈관질환이발생하기전에미리예방하는것이중요하다고보고된바있다. 당뇨병이있는환자에서스타틴투약에따른효과에대해이전의 14개의무작위배정연구들을메타분석한결과당뇨병이있는환자에서스타틴투약후 LDL 콜레스테롤농도가 40 mg/dl 감소할때마다모든원인에의한사망률이 9% 감소했으며주요심혈관계위험이 21% 감소했고이와같은효과는동반된심혈관질환의유무와상관없이효과적임이보고된바있었다. 36 또한투약전 LDL 콜레스테롤농도가 100 mg/dl 미만이었으며투약후 80 mg/dl 미만으로감소한군에서도이와같은효과가유지됨이확인되어당뇨병이있는환자에서적극적으로스타틴을투약하는것이필요함을보여주었다. 36 또한 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 에서이전에심혈관질환의과거력이없으면서 1가지이상의위험인자 ( 당뇨병성망막병증, 알부민뇨, 흡연, 고혈압 ) 가동반된 2,800여명의환자에게스타틴투약에관한무작위배정연구를진행한결과에서스타틴투약군에서위약군에비해심혈관질환의위험도가 37% 감소하는것이확인되었으며, 투약군에서의평균 LDL 콜레스테롤농도가약 80 mg/dl, 위약군에서의평균농도는 120 mg/dl였던점을고려했을때당뇨병이있으면서다른위험인자가동반된경우 LDL 콜레스테롤목표를하향조정하는것이필요할수있음을시사하였다. 37 따라서당뇨병환자에서의위험도는표적장기손상혹은심혈관질환의주요위험인자를가지고있는경우환자에따라상향조정할수있음을언급하였다. 이전당뇨병환자들을대상으로했던연구들에서는대부분스타틴의투약여부및용량에따른심혈관질환의발생을평가했기에이상적인 LDL 콜레스테롤농도의감소폭을정확히정하기는어렵다. 38 그러나대부분의위약-실험군연구들에서스타틴투약뒤 LDL 콜레스테롤농도가 30 40% 가량감소했던것을고려했을때, 36 기저치의 LDL 콜레스테롤농도가매우높아고용량의스타틴투약에도 100 mg/dl 미만으로감소되지않는환자의경우라도 30 40% 이상의감소폭을보였다면투약에따른효과가있는것으로여겨진다. 39 제1형당뇨병환자에서도심혈관질환의위험이증가한다는것은이전연구들에서잘알려져있으나 40 비교적젊은나이에발병하는특성이있어같은나이의당뇨병이없는환자에비해심혈관위험도가어떻게다른지에대해서는명확하게알려져있지는않다. 23 그러나최근의메타분석에서당뇨병의유형과상관없이스타틴투약이심혈관계위험을감소시킨다는결과가나와제1 형당뇨병환자에서도적극적인투약이도움이될수있음을보여주었다. 36 (3) 중등도위험군중등도위험군의기준은기존의국내치료지침을유지하여 LDL 콜레스테롤을제외한주요위험인자 ( 표 2-5) 가 2개이상인경우중등도위험군으로분류되며, 수주혹은수개월간생활습관교정을시행한후에도 LDL 콜레스테롤농도가 130 mg/dl 이상인경우스타틴을투약한다 (II, B). 주요위험인자를구성하는각각의항목은기존의 ATP III에서정했던위험인자및국내의치료지침을유지하였고, 이중흡연, 고혈압, 연령, 성별, 저HDL 콜레스테롤등의위험인자는 2013 ACC/AHA1 및 European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) 5, Japan Atherosclerosis Society (JAS) 41 등의각국치료지침에서도채택하고있는위험인자이다. 각각의위험인자에대해살펴보면, 흡연은잘알려진심혈관질환의위험인자로이전연구들에서흡연에따른심혈관질환발생의증가및금연에따른감소가확인된바있다. 42 고혈압역시이전여러연구들에서관상동맥질환및뇌졸중을포함한심혈관질환과연관이있음이밝혀진바있다. 43,44 일본을포함한 7개의나라에서혈압이관상동맥질환으로인한사망률에미치는영향에대해조사한이전연구결과를보면, 인구집단과상관없이고혈압이심혈관계사망률의상대위험도를증가시킨다고보고되었으며, 수축기혈압이 10 mmhg 증가할때마다상대위험도가 1.17, 이완기혈압이 5 mmhg 증가할때마다상대위험도가 1.28로증가하는것이확인되었다. 45 또한이전연구에서 HDL 콜레스테롤농도가약 1 mg/dl가량증가하면심혈관질환으로인한사망률이남성의경우 3.7%, 여성의경우 4.7% 감소하는것으로보고된바있어 46 연구결과들을바탕으로 47 저HDL 콜레스테롤농도 (< 40 mg/dl) 가심혈관질환의위험인자로포함되었으며고HDL 콜레스테롤 ( 60 mg/dl) 은보호인자로총위험인자수에서하나를감하는것으로정하였다. 나이가증가함에따라심혈관계위험이증가하는것은이전연구들에의해잘알려진사실로, 여성은남성에비해약 10 15년이지난후에심혈관질환위험도가비슷해지는것으로알려져있다. 48 이전 Framingham Heart Study에서는이와같은성별에따른차이가다른위험인자들의차이로전부설명되지않기때문에성별에따라위험인자가되는나이의기준을다르게하여, 남성은 이상지질혈증치료지침 39

41 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 45세이상, 여성은 55세이상인경우위험인자에해당되는것으로분류하였다. 23 또한이전연구들에서심혈관질환가족력이있는경우, 즉부모, 형제자매중남자 55세미만, 여자 65세미만에서관상동맥질환이발병한가족력이있는경우심혈관질환이진행될위험이약 2배에서 12배가량증가한다고보고된바있어 23,49 이또한위험인자에포함되었다. 그러나이와같은주요위험인자들을토대로위험도를평가하는것은실제심혈관질환의위험도의약절반정도만예측하는것으로알려져있어 23 비만, 신체활동, 식습관, 중성지방, high sensitivity C-reactive protein (hscrp), lipoprotein (a), apolipoprotein, fibrinogen, homocysteine, apolipoprotein B, ankle-brachial blood pressure index, carotid intimal medial thickening (50% 미만의협착이지만임상적으로진행소견이보이거나동맥경화반이동반된경우 ), coronary calcium score 등의다른위험인자들을고려하여경우에따라개별화된치료목표를정할수있을것으로생각된다. 5,23 (4) 저위험군 LDL 콜레스테롤을제외한주요위험인자 ( 표 2-5) 가 1개이하인경우저위험군으로분류되며이전치료지침과같이수주혹은수개월간생활습관개선을시행한뒤에도 LDL 콜레스테롤농도 160 mg/dl 이상인경우스타틴을투약한다 (II, B). 개정된지침에서는 LDL 콜레스테롤목표를이전치료지침과같이 160 mg/dl 미만으로정했으나, 위의중등도위험군에서주요위험인자이외에다른위험인자들을고려했던것과같이저위험군에서도경우에따라강화된치료목표를정할수있을것으로생각된다 (II, B). 23 특히 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인경우고지혈증을일으키는다른원인 [ 담도폐쇄 (biliary obstruction), 신증후군 (nephrotic syndrome), 갑상선기능저하증 (hypothyroidism), 임신, glucocorticoid, cyclosporine 등의투약력 ] 이있는지에대해서확인하고교정하는것이필요하다. 1 이차적인원인이없는상태에서 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인경우위험정도와상관없이스타틴투약할것을권고하는데이는 2004년개정된 ATP III 50 및 2013년 ACC/AHA 치료지침 1 과도일치한다 (I, A). (5) 고중성지방혈증에대한치료지침혈중중성지방농도가 500 mg/dl 이상으로상승되는경우급성췌장염의위험이증가한다고알려져있으며 51 이경우중성지방을증가시킬수있는이차적인원인 ( 체중증가, 음주, 탄수화물섭취, 만성콩팥병, 당뇨병, 갑상선기능저하증, 임신, 에스트로겐, tamoxifen, glucocorticoid 등의투약력 ) 및지질대사의이상을일으킬수있는유전적인문제가있는지확인하는것이필요하다 (I, A). 1 이차적인원인이없거나교정된뒤에도지속적으로 500 mg/dl 이상의중성지방농도가확인되는경우췌장염을예방하기위해 fibrate, nicotinic acid, omega 3 fatty acid 등의약물치료를시작하는것을권고하며 (II, A) 이는 ATP III23 및 2016년 ESC/EAS5치료지침과도일치한다. 중성지방농도가 mg/dl이면서 LDL 콜레스테롤이동반되어상승되어있는경우에는일차적으로 LDL 콜레스테롤농도를낮추기위해스타틴을투약하는것을권고한다. 또한이전연구들에서높은중성지방농도가다른위험인자와는독립적으로심혈관질환의위험과연관이있다고알려져있어 52,53 중성지방농도가 mg/dl이면서 LDL 콜레스테롤농도가위험군에따른목표치보다낮은경우에는우선생활습관개선을권고하고이후에도고중성지방혈증이지속되는경우위험도를고려하여일차약제로스타틴을투약할것을추천한다. 이경우치료의목표는이전과같이 non-hdl 콜레스테롤농도 (= 총콜레스테롤-HDL 콜레스테롤 ) 를계산하여표 2-4의기준에따라조정한다 (II,A). 목표 non-hdl 콜레스테롤의농도는기존의 LDL 콜레스테롤의목표치에 30을더한값이다. 고중성지방혈증환자에서중성지방을낮추는데효과적인 fibrate 등과같은약제대신스타틴을일차약제로권고하는이유는기존의연구결과들에서스타틴투약이심혈관질환의예방에도움이될것으로여러차례확인되었던것을기반으로한다. 52 Fibrate 투약이심혈관질환의예방에도움이되는지에대해서는아직논란이있는상태이며이전무작위배정연구들을메타분석하여고지혈증치료약제의투약이사망률에미치는영향을조사한결과에서스타틴은심혈관계사망률을유의하게감소시켰으나, fibrate는위약군에비해사망률을유의하게줄이지못했다. 53 한국인에서 fibrate 투약이심혈관질환에미치는영향에대해서는추가적인연구가필요할것으로생각된다. 현재까지는고중성지방혈증환자에서 fibrate 투약이 statin 투약과비교하여심혈관계예방효과가우월하다는연구및보고가없었던점 1 을고려할때 51 등을고려할때고중성지방혈증으로인한심혈관질환의진행을예방하기위해서 40 이상지질혈증치료지침

42 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 는스타틴이일차약제로투약되는것이바람직할것으로생각된다. 이와같이고중성지방혈증환자에서생활습관개선및스타틴을투약한후에도고중성지방혈증이호전되지않는경우 fibrate, omega 3 fatty acid 등의약제를스타틴에추가하여투약하는것이심혈관질환의위험을낮추는지에관해서도아직까지논란이있는상태이다. 이전 ACCORD 연구그룹에서기존에스타틴을투약하고있는약 5,500여명의제2형당뇨병환자를대상으로 fenofibrate 및위약을추가로투약한뒤 4.7년간관찰한연구에서추가적인 fibrate 투약이심혈관질환및사망률을줄이지못한것으로보고된바있었으나, 이연구에서전체집단의투약전중성지방농도가 162 mg/dl로낮았으며, 연구의추가분석에서중성지방농도가기존에 204 mg/dl 이상이며 HDL 콜레스테롤농도가 34 mg/dl 이하로낮았던군에서는심혈관질환의발생이투약군에서 12%, 위약군에서 17% 로차이를보인바있었다. 54 또한일본에서약 18,000여명의고지혈증환자를대상으로스타틴혹은스타틴과 eicosapentaenoic acid를동시투약후 4.6년후에관상동맥질환의발생을알아본 JELIS 연구에서동시투약군에서위험도가 19% 가량감소하는것이확인되었으며, 두군간에 LDL 콜레스테롤농도는변화가없었으나중성지방농도는동시투약군에서유의하게더감소되는것으로확인되어추가투약의유용성을보여준바있었다. 55 따라서생활습관개선및스타틴투약후에도 200 mg/dl 이상의고중성지방혈증이지속될때고위험군에해당되는환자의경우심혈관질환의예방을위하여 fibrate, omega 3 fatty acid 등의중성지방농도를낮추는약을스타틴에추가로투약하는것을권고한다 (II, B). 3) 결론 2013년 ACC/AHA 치료지침은 LDL 콜레스테롤농도의목표를정하지않고일괄적으로중등도이상의용량의스타틴투약을추천하여약물반응의개인별차이를반영하지않은점, 고용량스타틴투약에따른이점및부작용이불확실한점, 국내의심혈관질환위험을과대추정할수있는점등을고려했을때국내에적용하는데에문제가있을것으로생각된다. 그러나 2013년 ACC/AHA 치료지침및최근연구결과를고려했을때스타틴투약의유용성이증명된기저에심혈관질환이있거나이에상응하는위험인자가있는환자에서는적극적으로스타틴투약을시작하는것이바람직하겠다. 개정된치료지침에서는이와같은요구를반영하여초고위험군환자를따로분류하고치료기준을세분화하여치료가필요한환자에서투약이지연되지않는것을목표로하였다. 그러나국내에적합한스타틴의용량및 LDL 콜레스테롤농도의목표, 일차예방의기준이되는위험인자및고중성지방혈증의조절목표에관해서는국내인구집단을대상으로한추가적인연구가필요할것으로생각되며이를통해향후국내에적합한치료지침을정할수있을것으로생각된다. 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood- Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S1-S Ray KK, Kastelein JJ, Matthijs Boekholdt S, Nicholls SJ, Khaw KT, et al. The ACC/AHA 2013 guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular disease risk in adults: the good the bad and the uncertain: a comparison with ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias Eur Heart J 2014;35: Arai H, Sasaki J, Teramoto T. Comment on the new guidelines in USA by the JAS guidelines committee. J Atheroscler Thromb 2014;21: Vaucher J, Marques-Vidal P, Preisig M, Waeber G, Vollenweider P. Population and economic impact of the 2013 ACC/AHA guidelines compared with European guidelines to prevent cardiovascular disease. Eur Heart J 2014;35: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37: 이상지질혈증치료지침 41

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45 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 1993;153: van den Hoogen PC, Feskens EJ, Nagelkerke NJ, Menotti A, Nissinen A, Kromhout D. The relation between blood pressure and mortality due to coronary heart disease among men in different parts of the world. Seven Countries Study Research Group. N Engl J Med 2000;342: Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, Neaton JD, Castelli WP, Knoke JD, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation 1989;79: Wilson PW, Garrison RJ, Castelli WP, Feinleib M, McNamara PM, Kannel WB. Prevalence of coronary heart disease in the Framingham Offspring Study: role of lipoprotein cholesterols. Am J Cardiol 1980;46: Wilson PW, D Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories. Circulation 1998;97: Rissanen AM, Nikkila EA. Coronary artery disease and its risk factors in families of young men with angina pectoris and in controls. Br Heart J 1977;39: Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110: Toskes PP. Hyperlipidemic pancreatitis. Gastroenterol Clin North Am 1990;19: Studer M, Briel M, Leimenstoll B, Glass TR, Bucher HC. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality: a systematic review. Arch Intern Med 2005;165: Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375: ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Ishikawa Y, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369: 이상지질혈증치료지침

46 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 3 경과모니터링 권고안 내용권고등급근거수준 1 스타틴투약전과투약시작 4 12 주후지질검사를시행하여투약에대한반응및순응도를평가하는것을추천하며, 이후에는환자의심혈관계위험도및투약후지질강하정도에따라 3 12 개월간격으로지질검사를시행할수있다. 2 스타틴투약전간기능검사를시행하고투약후간효소수치가 3 배이상상승되었을때투약중단을권고한다. 3 스타틴투약후근육병증의증세가동반되는경우 CK 수치를확인하여 10 배이상증가하는경우투약을중단하는것을권고한다. 4 환자의안전을위해증상이없더라도의사의판단에의해추적검사를할수있다. IIb E 5 Fenofibrate 투약전및투약 3 개월후혈중크레아티닌수치를확인하는것을권고하며, 이후에이상이없다면 6 개월마다추적관찰하는것을추천한다. I I I II A A A B 과거국내치료지침에서는투약전지질검사를시행하고투약 6주이후나용량조절시다시지질검사를할것을권고하고있었다 ACC/AHA 1 치료지침에서는스타틴투약에대한무작위배정연구결과들을 2-4 고려하여투약하기전지질검사 ( 총콜레스테롤, 중성지방, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤등을포함 ) 를시행하고투약시작 1 3개월후에다시지질검사를시행해서호전여부를평가할것을추천하고있다. 또한그이후에는지질검사결과가목표에도달했는지여부에따라 3 12개월간격으로추적관찰할것을권고하고있다 ESC/EAS 5 치료지침에서는투약시작 6 8주에지질검사를하고잘조절되는경우에 6 12개월추적검사를시행할것을권장하고있다. 이번개정된지침에서도기존의국내지침및국외의지침들을고려하여투약전지질검사를시행하고투약시작 12주후에다시지질검사를시행해서투약에대한반응및순응도를평가하는것을추천하며이후에는환자의심혈관계위험도및투약후지질강하정도에따라 3 12개월간격으로지질검사를시행하는것을권고한다 (I, A). 스타틴투약후간기능검사에대한기존의추적관찰기준을살펴보면이전국내지침에서는투약전간기능검사를하고, 투약후 6주와 12주에다시검사를시행하며이상이없을시에는이후부터 6개월마다반복해서시행할것을권고했으며, 간효소수치가 3배이상증가되는것이확인되면투약을중단하는것을추천했었다 ESC/EAS 치료지침 5 및이전 JUPITER 6, CARDS 7 와같은무작위배정연구들에서도스타틴을투약하기전간효소수치를측정하고, 투약을시작했거나증량한경우 2달뒤에다시측정할것을권고했으며간효소수치가 2번연속검사에서정상의 3배이상상승되었을때투약중단을권고하였던점을고려하면기존의국내지침과현재국외의지침들에큰차이가없는것으로생각된다. 개정된지침은지질검사와동시에시행하는것을권고한다 (I, B). 또한기존국내치료지침에서는스타틴투약후근육통, 근무력감등을호소하면서 creatinine kinase (CK) 수치가정상치의 10배이상증가하는경우근육병증으로진단하며투약을중단할것을권고했는데 2013 ACC/AHA 1 및이전의무작위배정연구들에서도 6,7 국내지침과유사하게스타틴을투약하기전 CK 농도를측정하고투약후 CK 농도가정상상한치의 10배이상상승되며증상이동반되는경우투약을중단할것을권고하였다. 따라서개정된지침에서도이전지침을유지하여근육병증의증세가동반되는경우 CK 수치를확인하여 10배이상증가하는경우투약을중단하는것을권고한다 (II, A). 또한환자의안전을위해증상이없더라도의사의판단에의해추적검사를할수있다 (IIb, E). 이전국내치료지침에서는 fibrate 및 nicotinic acid를투약한후추적관찰에대해서는언급이되어있지않았으며아직확실하게국내및국외의기준이정해지지는않은상태이다. 이전 FIELD 연구에서는 fenofibrate 투약군의평균혈중크레아티닌수치는 1.03 mg/ dl, 위약군은 0.90 mg/dl로투약군에서더높은수치가확인되었으며, 8 ACCORD 연구에서도 fenofibrate를 statin에추가투약한군 이상지질혈증치료지침 45

47 제 2 장이상지질혈증의진단및치료기준 에서혈중크레아티닌수치가 0.93 mg/dl에서 1.10 mg/dl 로상승했으나 statin 단독투약군에서는 0.93 mg/dl에서 1.04 mg/dl로확인되어동시투약군에서혈중크레아티닌수치가경도의상승을보인바있었다. 9 위의두연구에서 fibrate 투약군에서알부민뇨의진행은감소하는소견을보였다. 8, ACC/AHA 치료지침에서는이전연구결과들을고려해서투약전혈중크레아티닌수치및사구체여과율 (egfr) 을통해신장기능을평가하고투약시작후 3개월및이후 6개월마다신장기능을재평가할것을권고하였다. 1 이후지속적으로사구체여과율이 30 ml/min/1.73 m 2 미만으로확인될경우투약중단을권고하며, 30에서 59 ml/min/1.73 m 2 사이일때는투약용량이 54 mg/day가넘지않게조절하는것을추천한바있었다. 1 이와같은지침및이전의연구결과들을고려할때국내에서도 fibrate 투약전및투약 3개월후에는혈중크레아티닌수치를확인하는것을권고하며이후에이상이없다면 6개월마다추적관찰하는것이적합할것으로생각된다 (II, B). 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2): S LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: 이상지질혈증치료지침

48 제 3 장 이상지질혈증의생활요법

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50 제 3 장이상지질혈증의생활요법 제 3 장 이상지질혈증의생활요법 1 식사요법 권고안 내용권고등급근거수준 1 적정체중을유지할수있는수준의에너지를섭취한다. I A 2 총지방섭취량은총에너지섭취량의 30% 이내로, 과다하지않도록한다. IIa B 3 포화지방산섭취량을총에너지의 7% 이내로제한한다. I A 4 포화지방산을불포화지방산으로대체하되, 오메가 -6 계다가불포화지방산섭취량이총에너지의 10% 이내가되도록제한한다. 5 트랜스지방산섭취를피한다. I A 6 고콜레스테롤혈증인경우콜레스테롤섭취량을하루 300 mg 이내로제한한다. IIa B 7 총탄수화물섭취량은총에너지섭취량의 65% 이내로과다하지않도록하고, 당류섭취를 10 20% 이내로제한한다. 8 식이섬유섭취량이 25 g 이상될수있도록식이섬유가풍부한식품을충분히섭취한다. I A 9 알코올은하루 1 2 잔이내로제한한다. I A 10 통곡및잡곡, 콩류, 채소류, 생선류가풍부한식사를한다. - 주식으로통곡, 잡곡을이용한다. - 채소류를충분히섭취한다. - 생선, 특히등푸른생선을주 2 3 회정도섭취한다. - 생과일을적당량섭취한다. IIa IIa IIa B B B 1) 고콜레스테롤혈증 (1) 에너지에너지과다섭취로인해체내잉여에너지가많아지면간세포내에서콜레스테롤합성이촉진되어혈청총콜레스테롤수치가상승한다. 과거 5 10% 체중감소시혈청 LDL-콜레스테롤이 15% 정도감소될수있는것으로알려져왔으나, 1 근래연구들에서보고된체중감량으로인한콜레스테롤감소효과는이보다는적다. 비만또는과체중인성인들을대상으로 2년이상시행된연구들을메타분석한결과 10 kg의체중감소시총콜레스테롤이 8.9 mg/dl (0.23 mmol/l) 저하되는것으로나타났다. 2 따라서적정체중을유지할수있도록에너지섭취를조절하여야한다. 체중의적정성평가에체질량지수 (body mass index, BMI) 가많이이용되는데, 우리나라에서는체질량지수 25 kg/m 2 이상을비만으로분류하고있다. 체질량지수를정상범위내로유지하는것이바람직하지만, 체중이 이상지질혈증치료지침 49

51 제 3 장이상지질혈증의생활요법 과도한경우이를달성하기가어렵다. 비만한사람들의경우정상수준으로체중감량을하지못해도현재체중의 3 5% 이상감량하 면혈액내콜레스테롤과중성지방수치가개선되는효과를기대할수있다. 일반적으로평소의에너지섭취량보다 500 kcal 정도를 줄인저열량식은건강상에특별한위해가없고따르기에도무리가없는것으로알려져있다. (2) 지방 1 총지방고지방식은대체적으로에너지함량이높을뿐아니라포화지방함량이많아혈청총콜레스테롤및 LDL 콜레스테롤수치에좋지않은영향을미칠수있다. 총에너지중지방섭취비율을낮추었을때혈청총콜레스테롤및 LDL 콜레스테롤에미치는효과는다양하게보고되고있다. 6 지방제한식과관련된연구들은대부분체중감량, 포화지방과트랜스지방섭취량감소효과가복합적으로나타나는경우가많아총지방섭취량감소효과라고하기는어려우며, 지나친지방제한은상대적으로탄수화물섭취를증가시키고, 혈청중성지방및 HDL 콜레스테롤수치에부정적인영향을미칠수있다. 7 지방섭취와심혈관계질환과관련된연구들을이용하여메타분석한결과지방섭취량을줄이는것보다는지방의조성을조절하는것이혈청총콜레스테롤및 LDL 콜레스테롤수치를낮추는데더효과적인것으로확인되었다 ESC/EAS guideline 에서는지방섭취를총에너지의 25 35% 정도로제안하면서, 35% 를초과하지않도록권고하였으나, ESC/EAS guideline에는지방섭취비율을개인에적절하게폭넓게적용하도록하되, 지방섭취가총에너지의 35% 를초과하면포화지방과에너지섭취가많아질수있으므로주의하도록권고하고있다 AHA/ACC guideline에는지방섭취수준에대한권고가포함되어있지않다 년국민건강통계에따르면우리나라사람들의에너지섭취량중지방비율은 21.8% 로, 서구에비해낮은편이지만 9 개인차가많으므로이를고려하여총지방섭취량이과다해지지않도록하여야한다 한국인영양소섭취기준에서는성인의경우총지방섭취를 15 30% 정도로유지할것을권고하고있다 포화지방산포화지방산은혈청 LDL 콜레스테롤수치에가장큰영향을미치는식사요인으로서, 여러연구들에서총에너지섭취량중포화지방산의비율을낮추면 LDL 콜레스테롤수치를저하시킬수있는것으로보고되었다. 8 메타분석연구에서총에너지섭취량중포화지방산이차지하는비율이 1% 증가시 LDL 콜레스테롤수치가 mg/dl 높아지는것으로보고되었다. 총에너지섭취량의 1% 를포화지방산에서단일불포화지방산, 오메가 -6계다가불포화지방산, 탄수화물로대체시 LDL 콜레스테롤수치가각각 1.6 mg/ dl, 2.0 mg/dl, 1.2 mg/dl 감소되는것으로나타났다. 11 포화지방함량이총에너지의 7% 이하인식사가일반적인서구식사에비해 LDL 콜레스테롤을 9 16% 정도감소시키는것으로보고된바있으며, 12,13 이러한연구결과를근거로 2016 ESC/EAS guideline 에서는포화지방산을총에너지섭취량의 7% 미만으로제한할것을권고하였다 AHA/ACC guideline에서는이보다낮은 5 6% 를권고하고있다. 5 고콜레스테롤혈증의예방및치료를위해서포화지방산을불포화지방산으로대체하여포화지방산섭취량이총에너지섭취량의 7% 를초과하지않도록하여야한다. 포화지방산은육류의지방, 가금류의껍질부위, 버터, 야자유등에많이포함되어있다 한국인영양소섭취기준에서는성인의경우포화지방산을총에너지의 7% 이내로유지할것을권고하고있다 트랜스지방산인공적으로수소를첨가하여부분경화유를생산하는과정에서많이생성되는트랜스지방산은포화지방산과유사한수준으로 LDL 콜레스테롤수치를상승시킨다. 14 트랜스지방섭취량이증가하면 LDL 콜레스테롤 /HDL 콜레스테롤비율이높아지는것이여러연구를통해보고되었는데, 총에너지섭취량중트랜스지방비율이 2% 증가하면증가하면 LDL 콜레스테롤 /HDL 콜레스테롤비율이 0.1 정도높아지는것으로나타났다 ESC/EAS guideline에서는가공식품을통한트랜스지방산섭취를피하여총에너지의 1% 이내로할것을권고하고있다 AHA/ACC guideline에서는트랜스지방섭취를낮출것을권고하였다. 5 인구집단의특성에따라차이가있으나트랜스지방산 50 이상지질혈증치료지침

52 제 3 장이상지질혈증의생활요법 섭취량은평균적으로총에너지섭취량의 % 정도를차지하는것으로알려져있다. 3 국내트랜스지방산섭취량에대한연구는많지않은상황으로 2006년식품의약품안전처보고서에따르면우리나라사람들의하루평균트랜스지방산섭취량은 0.37 g 정도로서구에비하면높지않은수준이었다. 16 그러나성인에비해유아와청소년층에서섭취량이많았고, 그동안가공식품이용, 외식등이증가했음을고려할때우리나라의경우도트랜스지방섭취에대해안심하기는어려울것으로생각된다. 우리나라에서 2007년도부터영양표시에트랜스지방산함량표기의무화가시행되면서, 가공식품의트랜스지방산함량이감소되었으나, 0.2 g 미만인경우 0ʼ으로표시할수있어, 음식물섭취양상에따라트랜스지방산섭취량은생각보다많을수있다. 고콜레스테롤혈증의예방및치료를위해서는트랜스지방산섭취를피할것을권한다. 트랜스지방산은마가린, 쇼트닝등의경화유가주요급원이며, 높은온도로오랜시간처리된기름에도많다. 4 불포화지방산포화지방산을단일불포화지방산, 오메가 -6계다가불포화지방산로대체시 LDL 콜레스테롤수치가감소되는효과가있다. 8 이에비해오메가 -3계다가불포화지방산은혈청콜레스테롤농도에직접적인영향을미치지않는것으로보이는데, 하루 2 3 g 이상의오메가-3계다가불포화지방산을섭취시혈청 LDL 콜레스테롤수치에변화가없거나약간증가하는것으로보고되었다. 11 고중성지방혈증이심한환자들에게오메가 -3계장쇄다가불포화지방산을하루 3 g 정도보충제형태로공급시 LDL 콜레스테롤이 5% 정도높아졌다는보고도있다. 17 이상지질혈증치료지침들에서각각의불포화지방산의섭취량에대한권고들이명확하게제시되고있지않은데, 이는관련근거가충분하지않기때문이다 AHA/ACC guideline 에서는이와관련된내용이권고사항에포함되어있지않다 ESC/EAS guideline에서는혈액내지단백의지질과산화위험을낮추고, HDL 콜레스테롤저하를방지하기위해오메가 -6계다가불포화지방산을총에너지섭취량의 10% 미만으로제한할것을권고하고있다. 3 (3) 콜레스테롤콜레스테롤섭취를줄이면 LDL 콜레스테롤수치를낮출수있는지에대한결론을내리기에는아직근거가불충분한상황이다. 사람을대상으로한몇몇실험연구들에서콜레스테롤섭취가콜레스테롤흡수와지질대사에미치는영향을조사했는데, 개인차가큰것으로확인되었다. 18,19 한편상당수의임상연구들에서콜레스테롤섭취가총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤수치에영항을미치지만, 그정도가포화지방산과트랜스지방산에비해약한것으로보고된바있다 혈청 LDL 콜레스테롤상승을예방하기위한콜레스테롤제한의필요성이확실하지않고오히려식사의질을저하시킬수있다는사유로 2015년미국인을위한식사권고안 (Dietary Guideline for American) 에서제외되었다 AHA/ACC guideline에는콜레스테롤섭취제한에대한내용이권고사항에포함되어있지않다 ESC/EAS guideline 에는 1일콜레스테롤섭취를 300 mg 미만으로조절할것을기본사항으로권고하였으나, ESC/EAS guideline 에서는혈청콜레스테롤이높은경우에만 300 mg 미만으로제한하도록제시하였다 한국인영양소섭취기준에는콜레스테롤을하루 300 mg 이하로조절할것을권고하고있다. 10 이러한상황을고려할때이상지질혈증의예방을위해일괄적으로콜레스테롤을제한할필요는없으나고콜레스테롤혈증인경우에콜레스테롤의과다섭취를피하도록권고하여야할것이다. (4) 탄수화물과식이섬유탄수화물섭취가 LDL 콜레스테롤수치에미치는영향은중성적인것으로알려져있으며, 4 콩류, 과일채소, 전곡류등에포함된식이섬유, 특히수용성식이섬유는콜레스테롤을직접낮추는효과가있는것으로보고되었다. 23 이러한식이섬유의혈청콜레스테롤수치의개선효과는그정도가크지는않으나, 일관적으로관찰되고있다. 따라서식사중의포화지방산을줄이는방안의하나로식이섬유가풍부하게포함된복합탄수화물식품을선택하는방법이제시되고있다 한국인영양소섭취기준에서는성인의경우총탄수화물섭취를 55 65% 정도로유지할것을권고하고있고, 당뇨병진료지침에서는탄수화물섭취를 50 60% 정도로 이상지질혈증치료지침 51

53 제 3 장이상지질혈증의생활요법 조절할것을권고하고있다. 24 식이섬유섭취효과에대한연구들을메타분석한결과 2 10 g의식이섬유섭취시 LDL 콜레스테롤을 2.2 mg/dl 감소되나중성지방이나 HDL 콜레스테롤수치에는변화가없는것으로나타났다. 23 하루 5 15 g의수용성식이섬유가포함된식사는사람들이실천할만하면서 LDL 콜레스테롤수치를개선하는데효과적인것으로생각된다. 25 따라서단순당섭취를줄이고수용성식이섬유가풍부한높은잡곡, 해조류, 채소등을섭취할것을권장한다 ESC/EAS guideline에서는 5 15 g의수용성식이섬유 ( 총식이섬유 g) 의식사가혈액내지질수치개선에효과적인것으로제안하고있다 AHA/ACC guideline에는식이섬유섭취와관련된내용은포함되어있지않다 한국인영양소섭취기준에서는성인남자의경우 25 g, 성인여자의경우 20 g을식이섬유의충분섭취량으로제시하고있다 년국민영양통계에따르면우리나라성인들의식이섬유섭취량은 22.7g, 남자 24.5g, 여자 20.9g 이고, 연령대에따라차이를보이고있다. 9 식이섬유섭취량은채소류섭취량이가장높은 50 64세연령대에서가장높았고 30세미만젊은연령대에서는 25g 미만이었다. 하루식이섬유섭취량이 25 g 이상될수있도록식이섬유가풍부한통곡류, 채소류, 해조류, 과일류를충분히섭취할것을권고한다. (5) 기타콩단백질의 LDL 콜레스테롤저하효과에대한연구들이많이이루어졌다. 여러연구들에서콩단백질이 LDL 콜레스테롤을저하시키는효과가있었다고보고하였으나, 부정적인결과를보고한연구들도일부있다. 메타분석결과하루 50 g의콩단백질섭취시 LDL 콜레스테롤이 3% 정도저하됨이보고된바있으며, 26 다른메타분석연구에서도비슷한수준의개선효과가있는것으로보고하였다 AHA/ACC 가이드라인과 2016 ESC/EAS 가이드라인에는콩단백질섭취에관한권고사항은포함되어있지않다. 3,5 식물성스테롤 (phytosterol) 은장에서콜레스테롤이흡수될때경쟁을하게되어혈액내콜레스테롤수치를개선하는데효과적인것으로보고되었다. 29,30 그러나이후식물성스테롤보충이긍정적인효과가없었다는연구결과들이보고되었고, 일부지용성비타민흡수를방해한다는것이알려졌다 AHA/ACC 가이드라인및 ESC/EAS 가이드라인에는식물성스테롤보충에관한권고사항은포함되어있지않다 ) 고중성지방혈증 (1) 에너지체중감량은혈청지질대사에영향을주어혈청중성지방을감소시킨다. 31 메타분석에서체중을 1 kg 감소하면혈청중성지방이 1.9% 또는 1.5 mg/dl 정도감소한다고하였으며, 32,33 체중이 5 10% 감소하면혈청중성지방이 20% 감소한다는연구도있다. 1,2 American Heart Association 에서는혈청중성지방의농도에따라체중감량정도를제안하고있다 ( mg/dl 이면체중의 5%; 200 mg/dl이면체중의 5 10% 를감량 ). 34 Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) 연구에서에너지제한식섭취는체중감량과함께혈청중성지방도감소시켰다. 35 Preventing Obesity Using Novel Dietary Strategies (POUNDS LOST) 연구에서 2년간저단백질과고단백질 (15% vs 25%), 저지방과고지방 (20% vs 40%), 저탄수화물과고탄수화물 (35% vs 65%) 을섭취하였을때유사한체중감소와혈청중성지방의감소효과 (12 17%) 가나타났다. 36 그러나무작위배정임상연구의메타분석에서저탄수화물섭취가저지방섭취보다 ( 총에너지의 30% 이하 ) 혈청중성지방의감소가컸다고하였다. 37 Bonow와 Eckel도 1년후에체중감량효과가같아도저탄수화물섭취가저지방섭취보다혈청중성지방감소효과가컸다고하였다. 38 또한제2형당뇨병환자를대상으로한연구에서 2.8년간저지방식을섭취하였을때 5.5 kg의체중감소와 22 mg/dl의혈청중성지방감소가나타났다. 39 Atkins diet, Zone diet, Weight Watchers diet, very low-fat Ornish diet의 4가지식사를 12개월간실시하였을때유사한체중감소효과를 ( kg) 보였다. 40 Atkins diet와 Zone diets를 2개월간실시한후혈청중성지방도감소하였으나 12개월후에는유의한차이가없었다. 또다른연구에서는 Atkins, Zone, LEARN (Lifestyle Exercise, Attitudes, Relationships, and Nutrition), Ornish diets를실시 52 이상지질혈증치료지침

54 제 3 장이상지질혈증의생활요법 한후체중감량효과는 Atkins diet (4.7 kg), LEARN (2.6 kg), Ornish (2.2 kg), Zone (1.6 kg) 순이었고, 혈청중성지방감소효과는 3 23% 였다는보고도있다. 41 (2) 지방 1 총지방지방섭취와혈청중성지방의관련성을보고한 19개연구의메타분석에서저지방 -고탄수화물섭취를고지방섭취와비교하였을때, 지방섭취가 5% 증가할때오히려혈청중성지방이 6% 증가한것으로확인되었고, 42 이에따라 ATP III에서는지방섭취를제한하라고권고하였다. 그러나이후발표된임상연구에서는지방섭취감소와탄수화물섭취증가가혈청중성지방을감소시키지않은것으로보고되었다. Women s Health Initiative 연구에서 48,835명의폐경여성을 3년간추적관찰한결과, 저지방이나고지방섭취는혈청중성지방에영향을주지않았다. 43 지방섭취를조절한 30개의임상연구를메타분석한 (n = 1,213) 결과에서도중등도의지방섭취 ( 총에너지의 % 지방 ) 가저지방섭취 ( 총에너지의 18 30% 지방 ) 보다혈청중성지방을 9.4 mg/dl ( mg/dl, P< ) 감소시켰다. 44 제2형당뇨병환자만추가분석한결과에서도중등도의지방섭취가저지방섭취보다혈청중성지방을 24.8 mg/dl 정도감소시켜더큰효과를보였다. 44 따라서지방섭취를지나치게제한하면오히려혈청중성지방이상승할수있으므로총지방섭취량을적정수준으로유지하도록하여야한다. American Heart Association (AHA) 에서는혈청중성지방의농도에따라지방섭취량을제안하고있다 ( mg/dl 이면총에너지섭취의 25 35%; 200 mg/dl이면총에너지의 30 35%). 34 그러나국민건강영양조사에서한국인의지방섭취량은총에너지의 20% 정도이며, 2015 한국인영양소섭취기준에서 15 30% 의지방섭취를권고하고있으므로, 10 이수준으로지방섭취를권고하는것이적절할것으로생각된다. 탄수화물을지방으로대체한 60개의임상연구를메타분석한결과도동일한에너지를섭취하는조건에서 1% 의탄수화물을포화지방산, 단일불포화지방산, 다가불포화지방산으로대체하였을때혈청중성지방이각각 1.9 mg/dl, 1.7 mg/dl, 2.3 mg/dl 감소하여, 결과적으로 1 2% 혈청중성지방감소효과가있었다 (P< 0.001) AHA/ACC 지침에서 Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet에서총에너지섭취량중탄수화물 10% 를불포화지방산 (8% 단일불포화지방산과 2% 다가불포화지방산 ) 으로대체하면혈청중성지방이 10 mg/dl 감소할수있다고제시하였다. 4 American Heart Association에서는혈청중성지방의농도에따라탄수화물섭취량을제안하고있다 ( mg/dl 이면총에너지섭취의 50 60%; mg/dl이면총에너지의 50 60%; 500 mg/dl이면총에너지의 45 50%). 34 OmniHeart 연구에서도 164명의고혈압전단계또는 1단계고혈압환자에게포화지방산대신탄수화물 ( 총에너지의 58%), 단백질 ( 총에너지의 25%; 식물성단백질 50%), 불포화지방산 ( 총에너지의 37%; 21% MUFA; 10% PUFA) 으로대체하는 3가지식사를 6주씩섭취하는교차연구를실시하였다. 45 세가지식사모두 6% 의포화지방산과하루 30 g 이상의식이섬유를함유하였다. 단백질과불포화지방산으로대체하였을때혈청중성지방이각각 9.3 mg/dl과 16.4 mg/dl 감소하였으나, 탄수화물로대체하였을때는혈청중성지방이감소하지않았다. 45 지중해식, 저탄수화물, 저지방섭취를비교하였을때도 6개월후에는저탄수화물섭취가혈청중성지방을 22% 감소시켰으나 12개월후에는차이가없었다. 46 탄수화물의과다섭취가혈청중성지방을상승시킨다는연구가많으나, DASH, OmniHeart, Women s Health Initiative 연구에서는탄수화물섭취와혈청중성지방은관련이없다고하였다. 34 이러한연구의불일치는식이섬유나단백질섭취에의한차이로추정된다 AHA/ACC 지침에서 DASH 식사에서총에너지섭취량중탄수화물 10% 를단백질로대체하면혈청중성지방이 16 mg/ dl 감소할수있다고제시하였다. 5 American Heart Association에서는혈청중성지방의농도에따라단백질섭취량을제안하고있다 ( mg/dl이면총에너지의 15%; mg/dl이면총에너지의 15 20%; 500 mg/dl이면총에너지의 20%). 34 DASH 식사는과일과채소 ( 하루 8 10회 ), 저지방유제품 ( 하루 2 3회 ), 전곡류, 콩류, 생선, 가금류를섭취하고, 단순당과지방섭취를제한하는것으로 30 g의식이섬유, 총에너지의 27% 의지방, 7% 미만의포화지방산, 150 mg의콜레스테롤, 18% 의단백질을함유하고있다. 그러나이러한저지방섭취가혈청중성지방에유의한감소효과는없었다. 47,48 DASH와 OmniHeart 연구에는 30 g 정도의식이섬유를포함하고있고, DASH, OmniHeart, Women s Health Initiative 연구에서단백질섭취량은총에너지의 15% 이상이었다. 34 세연구모두에서과일과채소, 전곡류의섭취가높았고포화지방은총에너지의 30 35%, 식물성단백질섭취는총에너지의 17 25% 이상지질혈증치료지침 53

55 제 3 장이상지질혈증의생활요법 로이러한식사패턴은탄수화물섭취가높더라도혈청중성지방을낮출수있음을보여주었다. 2 포화지방산 2013 AHA/ACC 지침에서총에너지의 1% 포화지방산을다가불포화지방산으로대체하면혈청중성지방농도가 2.3 mg/dl 감소하므로포화지방산을총에너지의 7% 이하로제한하도록권고하고있다. 5 포화지방산섭취가혈청중성지방에미치는영향에대한직접적인근거는부족하나혈청콜레스테롤에영향이크며심혈관질환의위험을높이므로포화지방산의함량이높은고지방식품, 육류등의섭취는줄이도록한다. American Heart Association 에서는혈청중성지방의농도에따라포화지방산섭취량을제안하고있다 ( mg/dl 이면총에너지섭취의 < 7%; 200 mg/dl이면총에너지의 < 5%). 34 단일불포화지방산과다가불포화지방산의섭취는혈청중성지방의농도와관계없이총에너지의 10 20% 를권장하고있다. 34 중성지방은높고 HDL-콜레스테롤은낮은환자에게고탄수화물식 ( 총에너지의 54%; 8% 포화지방 ), 고단일불포화지방산식 ( 총에너지의 37% 지방 ; 22% MUFA, 8% SFA), 전통미국식 ( 총에너지의 37% 지방 ; 16% SFA) 을섭취시켰을때, 단일불포화지방산을섭취했을때보다탄수화물이나전통미국식을섭취했을때혈청중성지방이 7.4%, 12% (P< 0.01) 높았다. 49 트랜스지방산의함량이 30 50% 정도인제과제빵용쇼트닝이나마가린 (stick margarine) 을단일불포화지방산이나다가불포화지방산으로 1% 대체하면혈청중성지방이 1% 정도감소한다. 50 트랜스지방산의급원인가공식품의섭취를제한하여트랜스지방산의섭취를금지할것을권장한다 오메가-3 지방산 American Heart Association에서는혈청중성지방의농도에따라오메가 -3 지방산의섭취량을제안하고있다 ( mg/dl 이면 g; mg/dl이면 1 2 g; 500 mg/dl이면 > 2 g). 34 Food and Drug Administration (FDA) 에서도혈청중성지방이 496 mg/dl 이상인경우오메가 -3 지방산의처방을허용하고있다. 51 임상연구결과하루 4 g 정도의 eicosapentaenoic acid (EPA) 와 docosahexaenoic acid (DHA) 를섭취하면혈청중성지방이 25 30% 감소하고, 52 EPA/DHA 섭취를 1 g씩증가시킬때혈청중성지방이 5 10% 씩감소한다고하였다. 52 오메가 -3 지방산의혈청중성지방감소효과는혈청중성지방이높은사람에서더크게나타나며, 오메가 -3 지방산은 sterol regulatory element-binding protein-1 (SREBP-1) 의발현을감소시켜 VLDL의합성을감소시키고 LPL의활성을증가시켜 VLDL의분해도촉진한다. 57,58 그러나최근의일본인고콜레스테롤혈증환자를대상으로한연구에서 1.8 mg/d의 EPA 섭취는심혈관질환개선에효과적이었으나혈청중성지방에는유의한효과가없었다. 59 알파-리놀레익산은 EPA/DHA 외에식물성오메가 -3 지방산으로카눌라유, 아마인유, 들기름, 콩기름, 호두등에함유되어있다. 60,61 알파-리놀레익산은일부가 EPA/DHA로전환되나알파-리놀레익산이혈청중성지방을낮추는지에대한연구가필요하다. 62 (3) 탄수화물 1 식이섬유수용성식이섬유의섭취가혈청중성지방을낮춘다는연구가많다. 식이섬유섭취와중성지방관련성은주로제2형당뇨병환자를대상으로연구되었다. 63 제2형당뇨병환자 ( 남자 248명과여자 304명 ) 에서식이섬유, 불용성식이섬유, 수용성식이섬유섭취는혈청중성지방과모두음의상관관계를보였다. 64 제2형당뇨병환자를대상으로한연구의메타분석에서고식이섬유식 (>20 g/1,000 kcal) 은저식이섬유식 (< 10 g/1,000 kcal) 보다혈청중성지방을 8% 감소시켰다. 65 고탄수화물 / 고식이섬유식과중등도탄수화물 / 저식이섬유식을비교한 9개연구 (n = 119) 에서도제2형당뇨병환자의고식이섬유식섭취가혈청중성지방을 13% 감소시키는것으로나타났다. 2 단순당 NHANES 에의하면총에너지의 < 10% 단순당을섭취하는성인 (n = 6,113) 에서혈청중성지방이가장낮았으며, 단순 당섭취가높을수록혈청중성지방이높았다. 66 American Heart Association 에서도혈청중성지방에따라단순당섭취량을제안하 54 이상지질혈증치료지침

56 제 3 장이상지질혈증의생활요법 고있다 ( mg/dl 이면총에너지섭취의 < 10%; mg/dl 이면 5-10%; 500 mg/dl 이면 < 5%) 한국인영양소섭취 기준에서는총당류섭취를총에너지의 10 20% 이하로제한할것을권고하고있다 당지수 / 당부하 (Glycemic index/glycemic load) 당지수 (glycemic index, GI) 는기준식품 ( 주로포도당 ) 과비교하여특정식품섭취가혈당에미치는영향을비율로표시한것이고, 당부하 (glycemic load, GL) 는식품의당지수에탄수화물섭취량을 (g) 보정한값으로채소, 과일, 콩류는일반적으로당부하가낮다. 당지수나당부하가심혈관질환위험요인인지에대해서는논란이있으나, Nurses Health Study와 Women s Health Study에의하면당지수 / 당부하는공복혈청중성지방농도와양의상관관계가있었다. 70,71 일본여성을대상으로한코호트연구에서도당지수 / 당부하와혈청중성지방농도가양의상관관계를보였으나, 72 흑인과라틴계인종, 노인에서는당지수 / 당부하와혈청중성지방농도간에상관관계가나타나지않았다. 73,74 Insulin Resistance Atherosclerosis Study에서는혈청중성지방과당부하사이에만양의상관관계가있었으나, 75 Whitehall II Study 에서는당지수와만양의상관관계를보였다. 76 Cochrane review에의하면 1982년에서 2003년사이에발표된 15개의무작위배정임상연구에서당지수가혈청중성지방에영향을주지않았다고보고하였으나일부연구에서당지수가낮은식사가혈청중성지방을낮추었다고보고하였다. 77,78 메타분석에서저당지수식은고당지수식에비해혈청중성지방을 6% 감소시켰다는보고가있으나, 65 제 2형당뇨병환자 162명의대상으로고당지수식과저당지수식을주었을때혈청중성지방에유의한차이가나지않았다. 79 따라서, 제 2형당뇨병환자에서당지수 / 당부하와혈청중성지방의관련성은확실치않다. 4 과당과당과포도당을함유하고있는설탕은체내과당섭취의주요급원식품중의하나다. 80 포도당과비교해서과당의섭취는식후혈청중성지방을더높인다 개연구를메타분석한결과하루 100 g 이상의과당섭취는혈청중성지방에영향을주지않으나, 100 g 이상섭취하면농도의존적으로혈청중성지방농도를높였으며, 50 g 이상섭취하면식후혈청중성지방도농도의존적으로상승시켰다. 82 그러나이러한결과는혈청중성지방이 150 mg/dl 이상성인에게만해당된다. 이론적으로과당과포도당섭취는인슐린분비를촉진하고인슐린은 SREBP-1c를활성화시킴으로써지방산과중성지방의합성을촉진시키나, 다가불포화지방산섭취는 SREBP-1c 활성억제로중성지방합성을억제할수있다. 83 American Heart Association에서는혈청중성지방에따라과당섭취량을제한하고있다 ( mg/dl 이면 < 100 g; mg/dl이면 g; 500 mg/dl이면 < 50 g). 34 (4) 알코올일부연구에서알코올섭취와혈청중성지방은관련이없다고하였으나, 여성을대상으로한연구에서하루 0.6 oz의알코올섭취는혈청중성지방을낮춘다고한다. 87 그러나과도한알코올섭취 (1,2잔 ; g) 는혈청중성지방을높이며, 88,89 비음주자에게하루 1 oz의알코올섭취는혈청중성지방을 5 10% 증가시켰다. 90 또한알코올을남용하는사람에서고중성지방혈증이많이나타나는데알코올중독으로입원하는 5명중 1명의혈청중성지방이 250 mg/dl 이상이었다. 91 알코올섭취에의한고중성지방혈증은지단백질분해효소 (lipoprotein lipase) 의활성감소에의한카일로미크론의분해억제와관련이있다 따라서혈청중성지방이높은사람은췌장염예방을위해포화지방섭취감소와함께금주가권장된다. 95 이상지질혈증치료지침 55

57 제 3 장이상지질혈증의생활요법 3) 저 HDL 콜레스테롤혈증 (1) 식사의종류 2013 AHA/ACC 가이드라인보고에따르면총콜레스테롤 260 mg/dl 미만, LDL 콜레스테롤 160 mg/dl 미만인미국성인에게체중은그대로유지하면서 DASH 식사를하였을때, 전형적인 1990년대미국식식사를한경우와비교하여 LDL 콜레스테롤은 11 mg/ dl, HDL 콜레스테롤은 4 mg/dl 감소하였고, 중성지방은큰변화가없었다. 5 반면, 중년및노년층을대상으로지중해식사요법 (Mediterranean diet) 을권장하였을때, 식사조언을하지않은경우와비교하여혈장 LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤및중성지방개선에미치는효과는연구마다차이가있고일관성이없었다. 5 또한, 2001년부터 2007년에핀란드에서실시된대규모횡단적관찰연구 3건을대상으로발틱해식사요법 (Baltic Sea diet, Nordic diet) 과심혈관질환위험과의상관관계를분석한결과, 발틱해식사점수가높은집단에서오히려 HDL 콜레스테롤이낮을위험이높은것으로보고되었다. 96 따라서 DASH 식사요법, 지중해식사요법, 발틱해식사요법등, 특정식사요법의 HDL 콜레스테롤개선효과에대한명확한증명결과는없으며, 이에대한권고안도제시되지않고있다. (2) 지방 1 불포화지방산탄수화물로섭취하는에너지의 10% 를불포화지방산으로대체 ( 단일불포화지방 8%, 다가불포화지방 2%) 한 DASH 식사요법은일반 DASH 식사요법을한경우와비교시 LDL 콜레스테롤은비슷한정도로감소하였고, HDL 콜레스테롤은 1 mg/dl 증가하였으며, 중성지방은 16 mg/dl 감소하였다. 4 또한성인을대상으로탄수화물로부터섭취하는에너지의 1% 를단일불포화지방산으로대체시 LDL 콜레스테롤은 0.3 mg/dl 감소, HDL 콜레스테롤은 0.3 mg/dl 증가, 중성지방은 1.7 mg/dl 감소하였다. 또한다가불포화지방산으로대체시 LDL 콜레스테롤은 0.7 mg/dl 감소, HDL 콜레스테롤은 0.2 mg/dl 증가, 중성지방은 2.3 mg/dl 감소하였다. 5 이를근거로 2013 AHA/ACC 가이드라인에서는탄수화물로섭취하는에너지의 10% 또는 1% 를불포화지방산으로대체시 HDL 콜레스테롤이각각 1 mg/dl, mg/dl 정도증가하는것으로제안하고있다 AHA/ACC 가이드라인에서는저HDL 콜레스테롤혈증에대한특별한식사권고는하지않았으나, 섭취에너지의일부를불포화지방산으로대체시 HDL 콜레스테롤개선효과를가져올것으로전망하였다. 2 포화지방산성인을대상으로포화지방으로부터섭취하는에너지의 1% 를탄수화물, 단일불포화지방산, 또는다가불포화지방산으로대체시, LDL 콜레스테롤은약 1.2, 1.3, 1.8 mg/dl 씩감소하였고, HDL 콜레스테롤은약 0.4, 1.2, 0.2 mg/dl씩감소하였다. 5 즉, 포화지방산에해당하는섭취에너지의 1% 정도를탄수화물, 단일불포화지방산또는다가불포화지방산으로대체시 LDL 콜레스테롤개선의효과는보였으나, HDL 콜레스테롤개선효과는뚜렷하게보고되지않았다. 3 트랜스지방산성인을대상으로트랜스지방산으로부터섭취하는에너지의 1% 를포화지방산, 단일불포화지방산또는다불포화지방산으로대체시, HDL 콜레스테롤은각각 0.5, 0.4, 0.5 mg/dl씩증가하였고, 중성지방은 1.2, 1.3 mg/dl 씩감소하였다. 5 반면, 트랜스지방산으로부터섭취하는에너지의 1% 를탄수화물로대체시, LDL 콜레스테롤은 1.5 mg/dl 감소하였으나, HDL 콜레스테롤과중성지방에는효과가없었다 AHA/ACC 가이드라인에서는이에대한특별한섭취권고사항은없으나, 근거수준 (strength of evidence: moderate) 에따르면트랜스지방산으로부터섭취하는에너지의일부를불포화지방산으로대체시 HDL 콜레스테롤개선효과를가져올것으로전망한다. 56 이상지질혈증치료지침

58 제 3 장이상지질혈증의생활요법 (3) 단백질 LDL 콜레스테롤 130 mg/dl, HDL 콜레스테롤 50 mg/dl, 중성지방 100 mg/dl인성인에게 DASH diet 중탄수화물로섭취하는에너지의 10% 를단백질로대체하였을때, 일반 DASH 식사를했을때에비해 LDL 콜레스테롤은 3 mg/dl, HDL 콜레스테롤은 1 mg/ dl, 중성지방은 16 mg/dl가더감소하였다. 4 따라서다량영양소중탄수화물로섭취하는에너지의일부를단백질로대체하는것은 LDL 콜레스테롤감소에효과를보이나, HDL 콜레스테롤개선에는효과가없는것으로보인다. 4) 식사패턴 최근국제적으로심혈관계질환의식사지침은단일영양소가아닌전체적인식사의질을강조하는식사패턴형태로제시되고있다. 이는그동안심혈관계질환에서가장중요시되었던지방섭취가양보다는질이더중요하다는근거들에의한것이다. Sacks와 Katan 97 은지방비율에따른혈청지질지표변화를살펴본개입연구들을검토한결과, 전형적인서구식패턴과지중해식패턴이지방섭취비율이 38% 로유사했음에도불구하고, 지중해식패턴을할경우혈청 LDL 콜레스테롤수치는 13% 는감소, HDL 콜레스테롤은 7% 증가하는개선의효과가있다고보고하였다. 지중해식식사는지중해인근지역국가들에서발견되는전통적인식사형태로, 주요한식품구성은통곡류, 콩류, 견과류, 과일, 채소, 올리브유이다. 가장큰특징은지방섭취비율이높음에도불구하고, 단일불포화지방산섭취가포화지방산섭취의 2배이상이라는점이며, 대부분단일불포화지방산섭취는올리브유에서부터온다는것이다. 이러한지중해식식사패턴은정해진형태가있지는않지만, 주요한식품구성을지킬경우, 많은역학연구들에서심혈관계질환의위험도를감소시킨다는비교적일치된결과들을보고하고있어, 이러한식사구성을한다면총지방섭취비율을크게제한할필요가없다는일련의흐름을도출하였다. 97,98 미국은심혈관계질환의위험도를낮추기위한균형잡힌식사패턴인 DASH 패턴을고안하였다. DASH 식사패턴은주요식품군과섭취분량으로제시되고, 1일에너지 2,100 kcal 기준으로보면과일 5.2 serving, 채소 4.4 serving, 곡류 7.5 serving, 저지방유제품류 0.7 serving, 콩류및견과류 0.7 serving 로구성된다. 이러한식품구성은과일과채소만풍부한식사패턴에비해서도혈압강하효과가뛰어난것으로보고되었으며, 47 혈청총콜레스테롤, LDL 및 HDL 콜레스테롤수준도개선하는것으로보고되었다. 48 이러한내용들을근거로 2013 AHA/ACC 가이드라인에서는 LDL 콜레스테롤과혈압강하를위해채소, 과일, 통곡, 저지방유제품, 기름류, 생선, 콩류, 견과류가풍부한식사패턴을개인의적절한열량과기호에맞추어구성할것을식사지침으로제시하고있으며, ESC/EAS 가이드라인도전체적인혈청지질수준을개선하기위해주요식품군 ( 곡류, 채소, 콩류, 과일, 육류및생선, 유제품, 식용유등 ) 의권장식품과주의식품들을제시하며, 각개인이본인의기호에맞추어건강한식사패턴을만들어가도록하고있다. 3 이에우리나라식생활에맞는주요식품군의권장식품과주의식품을정리하면표 3-1과같다. 5) 우리나라식사패턴의특징 우리나라식생활은쌀밥을주식으로하며다양한부재료를이용한부식의형태로구성된다. 이러한쌀밥위주의식사로인하여서구와매우다른 3대영양소비율을가지게된다. 우리나라성인의경우탄수화물 : 단백질 : 지방비율은 66%: 15%: 19% 인반면, 미국성인은 50%: 16%: 33% 로탄수화물과지방의비율이매우다르다. 99 우리나라사람들은전형적으로고탄수화물식사를하고있다. 한국인영양섭취기준에서탄수화물은에너지의적정비율로권고량을제시하고있는데총에너지의 55 65% 이다. 그러나국민건강영양조사자료 (2015) 를이용해평가해보면, 적정비율을맞추고있는사람은전체 25.9% 밖에되지않고, 65% 를초과해서섭취하는사람은 59.3% 에이른다. 탄수화물섭취가높다는것은지방섭취가상대적으로적다는것을의미하는데, 실제로에너지와지방과잉섭취자 ( 에너지필요추정량의 125%, 지방 30%) 를평가해보면전체집단의 5.0% 밖에되지않는다. 그러한지나치게높은탄수화물섭취를줄이는측면에서최근저탄수화물식사가관심을받고있다. 지금까지연구결과에의하면저탄수화물식사가초기의체중감량이조금빠르긴하지만, 2년이상의장기간연구에서저탄수화물식사와저지방식사의체 이상지질혈증치료지침 57

59 제 3 장이상지질혈증의생활요법 표 3-1. 권장식품과주의식품 식품군 어육류 / 콩류 / 알류 유제품 이런것을선택하세요그러나섭취량은과다하지않게! - 생선 - 콩, 두부 - 기름기적은살코기 - 껍질을벗긴가금류 - 달걀 - 탈지유, 탈지분유, 저 ( 무 ) 지방우유및그제품 - 저지방치즈 유지류 - 불포화지방산 : 옥수수유, 올리브유, 들기름, 대두유, 해바라기유 - 저지방 / 무지방샐러드드레싱 주의하세요섭취횟수와섭취량이많아지지않도록! - 갈은고기, 갈비, 육류의내장 ( 간, 허파, 콩팥, 곱창, 모래주머니등 ) - 가금류껍질, 튀긴닭 - 고지방육가공품 ( 스팸, 소시지, 베이컨등 ) - 연유및그제품 - 치즈, 크림치즈 - 아이스크림 - 커피크림 - 버터, 돼지기름, 쇼트닝, 베이컨기름, 소기름 - 치즈, 전유로만든샐러드드레싱 - 단단한마가린 곡류 - 잡곡, 통밀 - 버터, 마가린이주성분인빵, 케이크 - 고지방크래커, 비스킷, 칩, 버터팝콘등 - 파이, 케이크, 도넛, 고지방과자 국 - 조리후지방을제거한국 - 기름이많은국, 크림수프 채소 / 과일류 - 신선한채소, 해조류, 과일 - 튀기거나버터, 치즈, 크림, 소스가첨가된채소 / 과일 - 가당가공제품 ( 과일통조림등 ) 기타 - 견과류 : 땅콩, 호두등 - 초콜릿 / 단음식 - 코코넛기름, 야자유를사용한제품 - 튀긴간식류 중감량효과는유사한것으로보고되었다. 100,101 그에반해체중감량이외에혈청지질지표에대한연구들을살펴보면, 1966년부터 2011년까지실시한 23개무작위개입연구들을분석한결과, 저탄수화물식사그룹 ( 탄수화물섭취비율 45% 미만 ) 은 HDL 콜레스테롤과중성지질수준개선에효과적인반면, 저지방식사그룹 ( 지방섭취비율 30% 미만 ) 은총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤개선에더효과적이었다. 102 이러한경향은우리나라성인에서도유사하게발견된다 년국민건강영양조사자료를이용하여분석한결과를살펴보면, 고탄수화물섭취는고중성지방혈증과저HDL 콜레스테롤혈증의위험도증가와관련이있는반면, 총콜레스테롤상승의위험도는감소하는것으로나타났으며, 고지방섭취는그반대의결과가나타났다. 103 따라서, 저탄수화물식사와저지방식사는각각의혈청지질에미치는영향이다르므로개개인의혈청지질지표를포함한대사지표에따라그에맞는식사를권장하는것이바람직하다. 최근이러한연구근거에대한이해없이고지방식사에대한관심이뜨거운데, 무조건적인고지방식사는매우위험하다. 시중에유행하고있는삼겹살과코코넛오일등으로만하루식사를구성할경우포화지방산섭취비율이매우높아져혈청 LDL 콜레스테롤수준을높여심혈관질환의위험도를크게높인다. 미국 2013 AHA/ACC 가이드라인에서도총지방섭취는제한하지않지만, 포화지방산섭취는전체하루에너지의 7% 이내로할것을권고하고있다. 5 그러므로, 고지방식사로인한초기체중감소에현혹되기보다는장기적인관점에서각개인의건강지표에맞는적절한식사구성이필요하고, 이러한식사구성은전체적인식사패턴으로관리하는것이바람직하다. 우리나라사람들을대상으로한개입연구나코호트연구가거의없는실정이어서앞으로많은연구가필요한데, 지금까지이루어진단면연구결과들을살펴보면다음과같다. 한국유전체역학자료를이용하여우리나라주식인쌀섭취를 4가지식사패턴으로추출 ( 흰밥만, 밥과콩, 밥과잡곡, 혼합 ) 한연구에서는, 여성의경우흰밥패턴에비해밥과콩패턴에서복부비만과혈당이상위험도가낮았고 (21%, 9%), 특히폐경후여성의경우잡곡패턴에서대사증후군위험도가 15% 낮았다. 104 국민건강영양조사자료를이용하 58 이상지질혈증치료지침

60 제 3 장이상지질혈증의생활요법 여 20세이상성인을대상으로균형식, 쌀중심식사패턴을추출한연구에서는쌀중심패턴에서저HDL 콜레스테롤혈증위험도가남자 43%, 여자 29% 증가하였다. 105 서울시대사증후군사업자료를이용하여전통식, 알코올및육류, 당류및패스트푸드, 과일및유제품의 4개식사패턴을추출한연구에서는, 과일및유제품패턴에서대사증후군위험도가 54% 감소하였다. 106 결론적으로, 우리나라성인은밥을주식으로하는고유한식생활특성으로서구와다르게지방섭취비율은높지않으나탄수화물섭취비율이높은전형적인고탄수화물저지방식사형태를갖게되었고, 이로인해우리나라성인에게는심혈관계질환예방및관리를위해서는지방섭취뿐아니라탄수화물섭취의양과질도중요하며우리나라사람들에게적절한식사패턴을권고하는것이필요하다. 표 3-2. 하루식사권고예시 구분권고사항대표식품의 1 회분량 곡류 채소류 어육류 과일류 - 통곡물위주로 - 매끼 2/3 1 회분량 - 다양한채소를이용 - 매끼 회분량 - 생선, 살코기, 달걀, 두부 - 매끼 1 2 회분량 - 등푸른생선은주 2 3 회이용 - 생과일로 - 하루 1 2 회분량 밥 ( 잡곡밥, 현미밥등 ): 210 g (1 공기 ) 빵 ( 통밀빵, 보리빵등 ): 105 g (3 쪽 ) 채소류 : 70 g ( 익힌것 1/3 컵 ) 해조류 : 30 g ( 익힌것 1/5 컵 ) 생선 : 60 g ( 중간크기 1 토막 ) 살코기 : 60 g ( 탁구공크기 1.5 개 ) 달걀 : 60 g ( 중간크기 1 개 ) 두부 : 80 g (1/5 모 ) 과일 1 회분량 : 100 g ( 중간크기사과 1/2 개정도 ) <1 회분량 > <1 회분량 > <1 회분량 > <1 회분량 > 그림 3-1. 이상지질혈증식사가이드 이상지질혈증치료지침 59

61 제 3 장이상지질혈증의생활요법 그러므로우리나라사람들에게권장하는이상지질혈증에바람직한식사패턴은쌀밥을주식으로하여도잡곡, 현미, 통밀등의통곡식품의섭취비중을높이거나, 전체적인탄수화물섭취비율이높지않도록주의해야한다. 부식으로는다양한식품을선택하는것이중요한데, 생선, 콩류, 생채소류가풍부하도록구성하도록한다. 또한생과일과흰우유섭취는권장되지만, 가능한단음료나디저트는자제하는것이필요하다. 이를토대로하였을때하루식사권고안은표 3-2와그림 3-1과같이제시해볼수있다. 참고문헌 1. Van Gall LF, Mertens IL, Ballaux D. What is the relation What is the relationship between risk factor reduction and degree of weight loss? Eur Heart J Suppl 2005;7(suppl L):L Poobalan A, Aucott L, Smith WCS, Avenell A, Jung R, Broom J, et al. Effects of weight loss in overweight/obese individuals and longterm lipid outcomes - a systematic review. Obes Rev 2004;5: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Eckel RH, Jakicic JM, Ard JD, Hubbard VS, de Jesus JM, Lee IM et al AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Rees K1, Dyakova M, Wilson N, Ward K, Thorogood M, Brunner E. Dietary advice for reducing cardiovascular risk. Cochrane Database Syst Rev Dec 6;12:CD doi: / CD pub5. 7. Lichtenstein AH, Van Horn L. Very low fat diets. Circulation 1998;98: Hooper L, Summerbell CD, Thompson R, Sills D, Roberts FG, Moore HJ, Davey Smith G. Reduced or modified dietary fat for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev May 16;5:CD doi: / CD pub3. 9. 보건복지부, 질병관리본부. 2015년국민건강통계 : 국민건강영양조사제6기 3차년도 (2015). ISSN 보건복지부, 한국영양학회 한국인영양소섭취기준 Mensink RP, Zock PL, Kester ADM, Katan MB. Effects if dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL-cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003;77: Ginsberg HN, Kris-Etherton P, Dennis B, Elmer PJ, Ershow A, Lefevre M, et al. Effects of reducing dietary saturated fatty acids on plasma lipids and lipoproteins in healthy subjects: the DELTA Study, protocol 1. Arterioscler Thromb Vasc Biol Mar;18): Yu-Poth S, Zhao G, Etherton T, Naglak M, Jonnalagadda S, Kris-Etherton PM. Effects of the National Cholesterol Education Program's Step I and Step II dietary intervention programs on cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis. Am J Clin Nutr Apr;69: Mozaffarian D, Aro A, Willet WC. Health effects of trans fatty acids: experimental and observational evidence. Eur J Clin Nutr 2009;63:S5-S Ascherio A, Katan MB, Zock PL, Stampfer MJ, Willett WC. Trans fatty acids and coronary heart disease N Engl J Med Jun 24;340: 식품의약품안정청용역사업연구결과보고서. 한국인트랜스지방섭취량조사 Mattar M, Obeid O. Fish oil and the management of hypertriglyceridemia. Nutr Health 2009;20: Keys A. Serum cholesterol response to dietary cholesterol. Am J Clin Nutr 1954;40: 이상지질혈증치료지침

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66 제 3 장이상지질혈증의생활요법 97. Sacks FM, Katan M. Randomized clinical trials on the effects of dietary fat and carbohydrate on plasma lipoproteins and cardiovascular disease. Am J Med 2002;113(9B):13S-24S 98. Dietary fat consensus statements. Am J Med 2002;113(9B):5S-8S. 99. Ha KH, Kim K, Chun OK, Joung H, Y Song. Differential association of dietary carbohydrate intake with metabolic syndrome in US and Korean adults: Data from the NHANES and KNHANES. Eur J Clin Nutr 2018 Jan 16. doi: /s Nordmann AJ, Nordmann A, Briel M, Keller U, Yancy WS, Brehm BJ, Bucher HC. Effects of low-carbohydrate vs low-fat diets on weight loss and cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2006;166: Naude CE, Schooness A, Senekel M, Young T, Garner P. Low carbohydrate versus isoenergetic balanced diets for reducing weight and cardiovascular risk: A systematic review and meta-analysis. PLOS one 2014;9:7:e Hu T, Mills KT, Yao L, Demanelis K, Eloustaz M, Yancy WS, Kelly TN, He J, Bazzano LA. Effects of low-carbohydrate diets versus lowfat diets on metabolic risk factors: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol 2012;176(S):S44-S Song S, Song WO, Song Y. Dietary carbohydrate and fat intakes are differentially associated with lipid abnormalities in Korean adults. J Clin Lipidol 2017;11: Ahn Y, Park SJ, Kwack HK, Kim MK, Ko KP, Kim SS. Rice-eating pattern and the risk of metabolic syndrome especially waist circumference in Korean Genome and Epidemiology Study (KoGES). BMC Public Health 2013;13: Song S, Lee JE, Paik HY, Park MS, Song Y. Dietary patterns based on carbohydrate nutrition are associated with the risk for diabetes and dyslipidemia. Nutr Res Pract 2012;6: Hong S, Song Y, Lee KH, Lee HS, Lee M, Jee SH, Joung H. A fruit and dairy dietary pattern is associated with a reduced risk of metabolic syndrome. Metabolism 2012;61: 이상지질혈증치료지침 65

67 제 3 장이상지질혈증의생활요법 2 운동요법 권고안 내용권고등급근거수준 1 신체활동량을증가시킨다. I A 2 중등도강도의유산소운동을 30 분이상주 4-6 회규칙적으로시행한다. I A 3 저항성운동을주 2 회이상규칙적으로시행한다. IIa B 4 다수의위험인자를가지고있거나심혈관계질환이있는경우에는운동시작전에의학적판단을한다. I A 이상지질혈증은심뇌혈관질환자들에게서고혈압및당뇨병과함께중요한위험요인중하나이다. 이상지질혈증환자에서운동은일반적으로중성지방을낮추고총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤을낮추며 HDL 콜레스테롤을높이는효과가있음이이미보고된바있다. 그러나운동이콜레스테롤에긍정적인면도있지만변화가없었다는연구들도다소있어이에대한논란이아직도진행되고있다. 이는대상자의성별, 나이, 인종및지질농도뿐만아니라운동의종류, 양, 세기, 기간, 횟수그리고운동과함께생활습관의변화여부와체중의변화에따라다양한결과를나타내기때문이다. 1 또한운동의지질에대한영향이크지않기때문이다. 운동에는유산소운동, 저항성운동, 유연성운동이있다. 유산소운동은운동중신체의산소소비량을증대시키는운동으로, 30 분이상지속이가능한속보, 조깅, 수영, 자전거타기와같은운동이이에속하며심폐지구력을좋게해주는운동이다. 저항성운동은근력을이용하여무게나저항력에대항하는운동으로, 체중을저항으로이용하기도하고, 탄성력이있는도구나중량을선택할수있는운동기구를이용하여, 근력을키우고근육량을증가시킬수있다. 유연성운동은스트레칭등을통해, 주요근육군의운동반경을넓히고, 자세안정성과균형감을향상시킨다. 일반적으로유산소운동은중성지방을감소시키며, HDL 콜레스테롤은증가시키는경향이있고, LDL 콜레스테롤은거의변화가미미하다. 2,3 비록그효과가뚜렷하지않지만운동요법이심혈관계질환을예방한다는것에대해서는논란이없고, 지질대사이상의조절이추구하는목표가심혈관계질환의예방이므로지질대사이상환자에서운동요법은역시중요하다. 1,4 저항성운동의지질에대한효과는논란이있다. 5,6 이전 20여개의연구결과에서다양한결과를보였으며, 메타분석한연구에서도통계방법에따라다른결과를보임으로써저항성운동이지질에의미있는효과를보인다는증거는부족하다. 하지만인슐린저항성을개선시키고, 근육량을늘리고근력을강하게함으로써활동량을늘릴수있고, 노인에서일상생활의수행능력이개선될수있으므로유용할수있다. 1 1) 중성지방과운동 많은연구들에서운동을통해중성지방이감소한다는긍정적인연구가많다. 단면적연구에서활동량이많거나운동을하는경우에중성지방이낮았다. 7,8 추적연구에서는단면적연구에비해그효과가작았으며일부대상에서만차이를보였다. 9,10 임상연구에서는연구마다약간다른결과를보였으나메타분석에서중성지방이감소함이관찰되었다. 2 운동은여러지질중중성지방을감소시키는효과가가장뚜렷하다. 중성지방은연료의원천으로사용되며 1회운동만으로도매우낮아지기도한다. 2) LDL 콜레스테롤과운동 LDL 콜레스테롤은심혈관질환의매우중요한위험인자이다. 단면적연구에서는운동과 LDL 콜레스테롤사이에연관이있었으 66 이상지질혈증치료지침

68 제 3 장이상지질혈증의생활요법 나 7,8 추적연구에서는인종및성별에따라차이를보였다. 9,10 임상연구에서는연구마다약간다른결과를보였으며, 메타분석에서도 LDL 콜레스테롤에변화가없었다. 2 비록 LDL 콜레스테롤의양적인차이는없으나분획의변화가있다는주장이있다. 2,11 Kraus 등은 8개월간 VO 2max 65 80% 의고운동량-고강도운동 ( 주당 32 km 조깅 ) 시의혈중지질변화를저운동량-중간강도, 저운동량-고강도운동때와비교하였다. 3 그결과 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤의변화는크지않았지만크기가작고밀도가높은 LDL 콜레스테롤의농도가감소하였다. 운동을통한 LDL 콜레스테롤의변화는유의한감소를기대하기어려운것이현실이다. 3) HDL 콜레스테롤과운동 단면적연구에서활동량이많거나운동을하는경우에 HDL 콜레스테롤이높았다. 7,8 추적연구에서는관련성이낮았으며, 일부 대상에서만차이를보였다. 9,10 임상연구에서는연구마다다른결과를보였으며메타분석에서도연관이있다는결과와 12 없다는결 과가상존하고있다. 2 4) 심혈관계질환과운동 규칙적인운동이심혈관계질환의위험을감소시키는것을보여준많은연구결과가있었고, 운동은심혈관계질환의 1차예방및 2 차예방에중요한비약물적치료지침이되고있다. 운동은지질개선뿐아니라, 혈압안정, 인슐린감수성개선, 염증지표개선, 체지방감소, 심폐능력강화, 심근기능개선, 심근의허혈성전처치 (ischemic pre-conditioning), 혈관내피세포기능개선, 심근관류개선, 항혈전효과등을보여, 심혈관계질환위험을감소시키며, 심혈관계질환사망률및전체사망률을감소시키는것으로보고되었다. 13,14 5) 이상지질혈증과운동처방 이상지질혈증의조절을위한특별한운동처방은없으며, 일반적으로심혈관계질환을예방하기위한방법과같다. 1, 일반적으로중등도강도로주 5회 30분이상또는고강도로주 3회 20분이상유산소운동을권장한다. 16 운동빈도는최대한칼로리소비를위해주 4 6일정도실시해야하며, 운동강도는나이에따른최대심박수 (= 220-나이 ) 의 55 75% 범위로하는것이좋으며이는중등도강도에해당한다 ( 표 3-3). 그러나심박수를현저히낮추는베타차단제나 nondihydropyridines 계통의칼슘채널차단제를복용하는심혈관질환자는최대심박수를구하는 [220-나이] 공식에목표심박수 (40 85%) 를적용하는것은금물이다. 이러한환자들은최대운동시심박수증가가현저하지않기때문에주의가필요하다. 따라서심혈관질환이있는환자는반드시운동부하검사를통해정확한강도를설정하는것이좋으나운동부하검사를받지않았을경우, 보통이다 라는느낌으로시작하여 약간힘들다 라는느낌으로운동을유지하는것이좋은방법이다. 운동시간은준비운동을 10분정도하되 5분간가벼운스트레칭을시작으로 5분간가볍게걷기까지가준비운동이며, 본운동으로들어가서트레드밀을할경우 30 60분을하되체중감량을포함한운동을할경우 50 60분을유지해야한다 ( 주당 2,000 kcal 이상 ). 이때한꺼번에운동시간을채우기힘들경우최소 10분씩운동을여러번나누어서하고중간에 2 3분간가볍게걸으면서휴식을취한다. 운동유형은주로대근육을리드미컬하게움직이는걷기, 파워워킹, 자전거같은유산소운동이추천된다. 주당칼로리소비량은 1,000 2,000 kcal 정도되어야한다. 표 3-3. 이상지질혈증환자의운동요법요약 운동유형및순서운동강도운동시간운동빈도 준비운동 : 스트레칭이후가볍게걷기 최대심박수의 55-75% 준비운동 : 5-10 분 4-6 일 / 주 본운동 : 속보, 파워워킹, 고정식자전거, 스탭퍼, 사이클론, 가벼운등산 정리운동 : 가볍게걷기이후스트레칭 본운동 : 분 정리운동 : 5-10 분 이상지질혈증치료지침 67

69 제 3 장이상지질혈증의생활요법 저항성운동은일주일에 2 회이상시행하되, 나이나개인상태에따라강도를정하며, 대개각주요근육을대상으로 8 10 종류로 구성하여 1 세트이상시행하며, 1 세트는 8 12 회반복할수있는강도로권장한다. 4,6,16 참고문헌 1. Fletcher GF, Ades PA, Kligfield P, Arena R, Balady GJ, Bittner VA, et al. American Heart Association Exercise, Cardiac Rehabilitation, and Prevention Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, and Council on Epidemiology and Prevention. Exercise standards for testing and training: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2013;128: Taylor RS, Brown A, Ebrahim S, Jolliffe J, Noorani H, Rees K, et al. Exercise-based rehabilitation for patients with coronary heart disease: systematic review and meta analysis of randomized controlled trials. Am J Med 2004;116: Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, Knetzger KJ, Wharton MB, McCartney JS, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002;347: Haskell WL, Lee IM, Pate RR, Powell KE, Blair SN, Franklin BA, et al. Physical activity and public health: updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association. Circulation 2007;116: Kelley GA, Kelley KS. Impact of progressive resistance training on lipids and lipoproteins in adults: another look at a meta-analysis using prediction intervals. Prev Med 2009;49: Kelley GA, Kelley KS. Impact of progressive resistance training on lipids and lipoproteins in adults: a meta-analysis of randomized controlled trials. Prev Med 2009;48: Jacobs DR Jr, Burke GL, Liu K, Cutter G, Hughes G, Hulley S, et al. Relationships of low density lipoprotein cholesterol with age and other factors: a cross-sectional analysis of the CARDIA study. Ann Clin Res 1988;20: Mora S, Cook N, Buring JE, Ridker PM, Lee IM. Physical activity and reduced risk of cardiovascular events: potential mediating mechanisms. Circulation 2007;116: Sternfeld B, Sidney S, Jacobs DR Jr, Sadler MC, Haskell WL, Schreiner PJ. Seven-year changes in physical fitness, physical activity, and lipid profile in the CARDIA study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults. Ann Epidemiol 1999;9: Monda KL, Ballantyne CM, North KE. Longitudinal impact of physical activity on lipid profiles in middle-aged adults: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. J Lipid Res 2009;50: Slentz CA, Houmard JA, Johnson JL, Bateman LA, Tanner CJ, McCartney JS, et al. Inactivity, exercise training and detraining, and plasma lipoproteins. STRRIDE: a randomized, controlled study of exercise intensity and amount. J Appl Physiol 2007;103: Kodama S, Tanaka S, Saito K, Shu M, Sone Y, Onitake F, et al. Effect of aerobic exercise training on serum levels of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167: Kavazis AN. Exercise preconditioning of the myocardium. Sports Med 2009;39: US Department of Health and Human Services. Physical Activity Guidelines Advisory Committee Report gov/paguidelines/report/pdf/committeereport.pdf. 15. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33: Physical Activity Guidelines Advisory Committee Physical Activity Guidelines Advisory Committee Scientific Report. Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, 이상지질혈증치료지침

70 제 3 장이상지질혈증의생활요법 3 금연 권고안 내용권고등급근거수준 1 흡연은이상지질혈증및심혈관계질환위험을증가시키므로, 금연을강력히권고한다. I A 흡연으로인한지질대사변화는여러연구에서일관적으로보고되고있다. 흡연으로지방산분해가증가되어혈중에유리지방산이증가하고, 이로인하여인슐린저항성이발생한다. 또한흡연은역콜레스테롤수송 (reverse cholesterol transport) 에문제를유발하여이상지질혈증을야기한다. 1-3 발표된 54개의논문을메타분석한결과, 흡연자의총콜레스테롤, 중성지방, VLDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤농도는비흡연자에비하여각각 3%, 9.1%, 10.4%, 1.7% 증가하였다. 4 반면 HDL 콜레스테롤은흡연자에게서 5.7% 정도감소되는것으로보고되었다. 4-6 흡연에의한이러한혈중지질의변화는인슐린저항성, 심장질환등을포함한대사성질환의유병률과사망에매우밀접한관련이있다. 4,6-8 금연시혈중지질대사변화를살펴본결과, 혈중지질성분중 HDL 콜레스테롤은유의하게상승하였다. 6,9,10 흡연은심혈관계질환의강력한위험인자로, 흡연의양이위험도와양적인상관관계가있고, 안전한하한선은없다. 11 흡연의양을줄이는것은향후금연가능성을높이지못하고, 오히려금연을어렵게하여, 권장되지않는다. 12 간접흡연도심혈관계질환의위험을높이는데, 비흡연자가흡연자인배우자와생활할때심혈관계질환위험이 30% 증가한다고보고되었다. 13 금연후심혈관계질환발생및사망률감소가메타분석및무작위배정연구에서밝혀졌다. 14,15 따라서이상지질혈증과심혈관계질환예방을위하여금연을적극권장한다. 참고문헌 1. Moriguchi EH, Fusegawa Y, Tamacchi H, Goto Y. Effects of smoking on HDL subfractions in myocardial infarction patients: effects on leithin cholesterol acyl transferase and hepatic lipase. Clin Chim Acta 1991;195: Hellerstein MK, Benowitz NL, Neese RA, Schwartz JM, Hoh R, Jacob P 3rd, et al. Effects of cigarette smoking and its cessation on lipid metabolism and energy expenditure in heavy smokers. J Clin Invest 1994;93: McCall MR, van den Berg JJ, Kuypers FA, Tribble DL, Krauss RM, Knoff LJ, et al. Modification of LCAT activity and HDL structure: new links between cigarette smoke and coronary heart disease. Arteriosc Thromb 1994;14: Craig WY, Palomaki GE, Haddow JE. Cigarette smoking and serum lipid and lipoprotein concentrations: an analysis of published data. BMJ 1989;298: Freeman DJ, Griffin BA, Murray E, Lindsay GM, Gaffney D, Packard CJ, et al. Smoking and plasma lipoproteins in man: effects on low density lipoprotein cholesterol levels and high density lipoprotein subfraction distribution. Eur J Clin Invest 1993;23: Gossett LK, Johnson HM, Piper ME, Fiore MC, Baker TB, Stein JH. Smoking intensity and lipoprotein abnormalities in active smokers. J Clin Lipidol 2009;3: Benowitz NL. Cigarette smoking and cardiovascular disease: pathophysiology and implications for treatment. Prog Cardiovasc Dis 2003;46: Center for Disease Control and Prevention. Smoking-attributable mortality, years of potential life lost, and productivity losses - United States Morb Mortal Wkly Rep 2008;57: 이상지질혈증치료지침 69

71 제 3 장이상지질혈증의생활요법 9. Stubbe I, Eskilsson J, Nilsson-Ehle P. High-density lipoprotein concentrations increase after stopping smoking. Br Med J 1982;284: Gepner AD, Piper ME, Johnson HM, Fiore MC, Baker TB, Stein JH. Effects of smoking and smoking cessation on lipids and lipoproteins: outcomes from a randomized clinical trial. Am Heart J 2011;161: Prescott E, Scharling H, Osler M, Schnohr P. Importance of light smoking and inhalation habits on risk of myocardial infarction and all cause mortality. A 22 year follow up of men and women in The Copenhagen City Heart Study. J Epidemiol Community Health 2002;56: National Institute for Health and Clinical Excellence. NICE Public Health Guidance 10. Smoking Cessation Services in Primary Care, Pharmacies, Local Authorities and Workplaces, Particularly for Manual Working Groups, Pregnant Women and Hard to Reach Communities Law MR, Morris JK, Wald NJ. Environmental tobacco smoke exposure and ischaemic heart disease: an evaluation of the evidence. BMJ 1997;315: Mohiuddin SM, Mooss AN, Hunter CB, Grollmes TL, Cloutier DA, Hilleman DE. Intensive smoking cessation intervention reduces mortality in high-risk smokers with cardiovascular disease. Chest 2007;131: Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, Kanner RE, Connett JE. The effects of a smoking cessation intervention on year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005;142: 이상지질혈증치료지침

72 제 4 장 이상지질혈증의약물요법

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74 제 4 장이상지질혈증의약물요법 제 4 장 이상지질혈증의약물요법 이상지질혈증의약물요법 내용권고등급근거수준 1 이상지질혈증치료의일차목표는 LDL 콜레스테롤이다 I A 2 LDL 콜레스테롤을목표수치로조절후이차목표로 non-hdl 콜레스테롤을조절할수있다 3 고위험군, 초고위험군에서는치료기준에따라 LDL 콜레스테롤의목표수치에도달할수있도록스타틴용량을적절하게조절하여투약한다 4 저위험군또는중등도위험군에서는수주또는수개월간생활교정요법후에도목표치이하로 LDL 콜레스테롤이감소하지않으면스타틴을사용해야한다 5 스타틴내약성이없는경우에제티미브, 담즙산결합수지를사용할수있다 IIa B 6 최대가용용량의스타틴을투여해도 LDL 콜레스테롤목표수치미만으로감소하지않으면에제티미브를병용한다 7 초고위험군에서최대가용용량의스타틴단독또는에제티미브를병용하여도 LDL 콜레스테롤목표에도달하지않으면 PCSK9 억제제를병용하여사용할수있다 8 스타틴을투여해도 LDL 콜레스테롤목표수치미만으로감소하지않으면담즙산결합수지를병용할수있다 9 LDL 콜레스테롤목표에도달하기위하여스타틴과니코틴산의병용투여는추천되지않는다 10 초고위험군에서스타틴단독또는병용요법에도불구하고목표치에도달하지못하는경우, 기저 LDL 콜레스테롤수치에비하여 50% 이상감소시키는것이효과적이다 11 급성심근경색증의경우에는기저 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투약한다 12 중성지방이 500 mg/dl 이상인경우급성췌장염의예방을위한즉각적인약물치료와생활습관개선이중요하다 13 중성지방이 mg/dl 인경우, 먼저일차적인치료목표는계산된심혈관계위험도에기반하여 LDL 콜레스테롤을목표치까지낮추는것이다 14 중성지방이 mg/dl 인경우, LDL 콜레스테롤목표달성후에, 중성지방이 200 mg/dl 이상이고심혈관위험인자가있거나, non-hdl 콜레스테롤이목표치이상이면, 중성지방을저하시키기위한약물치료를고려할수있다 15 적응이되는경우중성지방조절을위한약제는피브린산유도체를사용한다 I B 16 적응이되는경우중성지방조절을위한약제는오메가 -3 지방산을사용할수있다 IIa B 17 단일약제투여에도중성지방이목표치에도달하지않는경우에는병용요법을고려할수있다 18 저 HDL 콜레스테롤혈증의일차치료목표는 LDL 콜레스테롤을목표수치이하로조절하는것이다 IIa IIa IIa IIa IIb IIb III I I I I IIa IIa I A B B B A C A A A A A B C A 이상지질혈증치료지침 73

75 제 4 장이상지질혈증의약물요법 1 약제의선택 이상지질혈증은고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL 콜레스테롤혈증및복합형이상지질혈증으로분류하며, 개별환자의위험도와 LDL 콜레스테롤수치에따라치료계획을설정한다. 그리고지질목표치를기준으로약물을증량하거나병용하며, 부작용이나약제로인한위험도를고려하여감량혹은다른약제로대체한다. 이상지질혈증의기본적인치료는생활습관개선이다. 약물치료와더불어식사요법이나운동, 금연등의치료적생활습관개선을병행하는것이중요하다. 약물치료는심혈관질환위험도와 LDL 콜레스테롤의수치를종합적으로판단하여시행여부를결정한다. 심혈관질환위험도는저위험군, 중등위험군, 고위험군, 초고위험군, 극초고위험군으로분류된다. 관상동맥질환, 말초동맥질환및허혈성뇌졸중의병력이있는경우와죽상경화성동맥질환 ( 대동맥류, 일과성뇌허혈발작, 유의한협착이확인된경동맥질환또는당뇨병유무, 그리고관상동맥질환의위험인자 ( 흡연, 고혈압, 저HDL 콜레스테롤혈증, 조기관상동맥질환의가족력, 연령 ) 의수와 LDL 콜레스테롤수치에의하여약제를시작하며, 치료목표수치에도달할수있도록약제를조절한다. 일차치료목표는 LDL 콜레스테롤감소이며 (I, A), 이후이차치료목표로 non-hdl 콜레스테롤을감소시킬수있다 (IIa, A). 약물치료전먼저 LDL 콜레스테롤이나중성지방을높일수있는이차성원인을점검하여교정하는것이중요하다 ( 표 4-1). 유럽동맥경화학회는 2013년가족성고콜레스테롤혈증의진단과치료의필요성을강조하는내용으로성명서를발표하였다 개국을분석한결과대부분국가에서 1% 미만의진단율을보였다. 따라서급성심장사, 고콜레스테롤혈증의가족력이있으면서총콜레스테롤이 290 mg/dl 초과하거나건황색종 (tendon xanthoma) 등의소견이있는경우에는가족성고콜레스테롤혈증에대한선별검사가필요하다. 표 4-1. 이차성고콜레스테롤혈증이나고증성지방혈증을일으킬수있는원인들 74 이상지질혈증치료지침

76 제 4 장이상지질혈증의약물요법 1) 고콜레스테롤혈증 (Hypercholesterolemia) 심혈관질환에동반된이상지질혈증에서예후개선 ( 이환율과사망률감소 ) 과관련된주요독립인자는 LDL 콜레스테롤의감소이다. 스타틴 (statin) 은일차, 이차예방연구모두에서심혈관질환의이환율과사망률을감소시키는효과가있다. 메타분석에따르면 LDL 콜레스테롤이 39 mg/dl 감소할때마다심혈관질환으로인한사망률은 20%, 심혈관사건발생은 23%, 뇌졸중은 17% 감소하였다. 2 스타틴은고콜레스테롤혈증치료의일차선택약제이며심혈관질환위험도에따라 LDL 콜레스테롤목표수치에도달할수있도록용량을조절한다 (I, A). 3,4 임상적으로유의한죽상경화성심혈관질환자 ( 관상동맥질환, 말초동맥질환, 허혈성뇌졸중, 일과성뇌허혈발작 ) 는초고위험군으로서, 이차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도 70 mg/dl 미만혹은기저치보다 50% 이상감소시키는것을목표로한다. 급성관동맥증후군환자의경우이보다낮은 LDL 콜레스테롤농도인 54 mg/dl까지낮추었을때추가적으로임상적인예후개선을보였다는연구결과도있어참고할만하다. 급성심근경색증증의경우에는기저 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투약한다. 초고위험군에서는내약가능한최대용량의스타틴사용과더불어에제티미브를사용하여도목표에도달하지않는경우 PCSK9 차단제를추가하는경우추가적인심혈관보호효과가확인되어적용할수있겠다. (IIb,A) 5,6 유의한경동맥질환이나복부동맥류, 당뇨병을포함한고위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 100 mg/dl 이상이면스타틴치료를시작하며, 100 mg/dl 미만인경우에도스타틴치료를선택적으로고려할수있다. 당뇨병의경우표적장기손상혹은심혈관계의주요위험인자를가지고있는경우, 환자에따라서위험도를상향조정할수있다. 위험요소가 2개이상인중등도위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dl 이상이면스타틴치료를시작하며, 위험인자가많은위험군인경우 mg/dl 에서도스타틴치료를고려할수있다. 위험요소가 1개이하인저위험군에서는 LDL 콜레스테롤이 160 mg/dl 이상이면스타틴치료를시작할수있다. 저위험군또는중간위험군에서는수주또는수개월동안의치료적생활습관개선노력에도 LDL 콜레스테롤수치가치료기준치이상으로높게유지되면약물치료를시작한다 (IIa, B). 고콜레스테롤혈증약물치료전략은다음과같이제시할수있다 ( 그림 4-1). 그림 4-1. 고콜레스테롤혈증약물치료전략 이상지질혈증치료지침 75

77 제 4 장이상지질혈증의약물요법 2) 고중성지방혈증 (Hypertriglycemia) 중성지방농도가높은경우에는, 먼저중성지방을이차적으로높일수있는기저원인이있는지찾아보고심혈관위험도를평가하여치료계획을세운다 ( 표 4-1). 급성췌장염의약 10% 는고중성지방혈증으로인해발생한다고알려져있으므로, 중성지방이 500 mg/dl 이상인경우급성췌장염의예방을위한즉각적인약물치료 (I, A) 와생활습관개선이중요하다. 먼저저지방식사 ( 지방을전체섭취열량의 10 15% 이하로감소 ) 와완전히금주하는치료적생활습관개선이필요하다. 이와함께약물치료를병행하며, 중성지방을주로저하시키는피브린산유도체 (fibric acid)(i, B) 7 나혹은오메가 -3 지방산 (omega-3 fatty acids)(iia, B) 8,9 을먼저사용한다. 당뇨병이있는경우인슐린을사용하여혈당을엄격하게조절하는것이도움이되며빠르게감소시켜야할경우성분채집술 (apheresis) 을할수있다. 중성지방이 mg/dL 인경우, 먼저일차적인치료목표는계산된심혈관계위험도에따라 LDL 콜레스테롤을목표치미만으로낮추는것이며 (I, A), 이차목표로 non-hdl 콜레스테롤을목표치미만으로조절한다 (IIa, A). 이를위해서우선적으로치료적생활습관개선, 스타틴약물치료를고려한다 (I, A). 치료적생활습관개선과스타틴약물치료를통하여 LDL 콜레스테롤목표달성후에는, 생활습관개선노력에도불구하고중성지방이 200 mg/dl 이상이거나 non-hdl 콜레스테롤이목표치이상이면, 중성지방을저하시키기위한약물치료를고려할수있다 (IIa, B). 이때중성지방조절을위한약제는, 피브린산유도체 (I, B), 오메가 -3 지방산 (IIa, B) 8,9 등을사용한다. 단일약제투여에도중성지방이목표치에도달하지않는경우에는병용요법을고려할수도있다 (IIa, C). 10 3) 저 HDL 콜레스테롤혈증 저HDL 콜레스테롤혈증은 40 mg/dl 미만으로정의되며, 관상동맥질환의위험인자이다. 저HDL 콜레스테롤혈증은제2형당뇨병, 혼합형이상지질혈증, 신기능이상, 간기능이상및자가면역질환에서자주동반되며, 고중성지방혈증과흔히동반된다. 저HDL 콜레스테롤혈증은전체적인관상동맥위험도를평가할때에반드시고려해야하며, 이차적원인이있는지살펴볼필요가있다. 저HDL 콜레스테롤혈증은인종에따른차이가있어, 아시아인은비아시아인에비하여저HDL 콜레스테롤혈증의빈도가유의하게높았고 (33.1% vs 27.0%), HDL 콜레스테롤이낮은경우관상동맥질환위험이 60% 정도높았다 년에서 2010년까지조사된우리나라국민건강영양조사분석결과, 고콜레스테롤혈증보다는고중성지방혈증과저HDL 콜레스테롤혈증이많은것으로관찰된다. 12 그러나중성지방과 HDL 콜레스테롤조절에효과가있는피브린산이나니코틴산등의약제는, 전향적무작위배정일차예방임상연구에서 HDL 콜레스테롤을상승시켰음에도심혈관질환보호효과가입증되지않았기에, 심혈관질환의일차및이차예방에있어 HDL 콜레스테롤을올려서이득을얻을수있다는최근의연구는없는상태로향후명확한근거를위해서추가적인연구가필요하다. 저HDL 콜레스테롤혈증환자의일차치료목표는, 심혈관질환위험도에따라 LDL 콜레스테롤을목표치이하로낮추는것이다 (I, A). LDL 콜레스테롤을목표치이하로조절하면서 HDL 콜레스테롤을상승시키기위하여금연, 체중감소, 운동등의치료적생활습관개선요법을병행한다. 운동이나금연, 체중감량등의생활요법으로 10% 정도의 HDL 콜레스테롤상승을기대할수있다. HDL 콜레스테롤농도가낮은환자들중에서, 심혈관질환이있는초고위험군또는고위험군환자는피브린산유도체나니코틴산같이 HDL 콜레스테롤을상승시키는약제의사용을고려할수있다. 가장효과적으로 HDL 콜레스테롤을상승시키는약제는니코틴산이며 13 스타틴과피브린산유도체도 HDL 콜레스테롤상승효과가있다. 14,15 그러나, 니코틴산이나피브린산유도체등의약제는아직전향적무작위배정일차및이차예방연구에서스타틴과병용하였을때추가적인심혈관보호효과가검증되지않았으며, 특히니코틴산은한국에서사용가능한약제가없는상태로 HDL 콜레스테롤을상승시키기위한치료는더이상권고되고있지않다 (III, A). Cholesteryl ester transfer protein (CETP) 억제제가 HDL 콜레스테롤을효과적으로상승시켜임상적인예후개선이있을것으로기대되었으나, torcetrapib은혈압이상승하는부작용과사망률증가로연구가중단되었다. 16 Dalcetrapib 은급성관동맥증후군환자에서위약군과비교하여일차평가목표인주요심혈관질환발생억제에큰차이가없었다. 17 Anacetrapib 은 Effects of Anacetrapib in 76 이상지질혈증치료지침

78 제 4 장이상지질혈증의약물요법 Patients with Atherosclerotic Vascular Disease 연구에서고강도스타틴치료중인죽상경화성혈관질환환자에서 4.1년간추적관찰한결과대조군대비주요심혈관사고를감소시켰으나 (rate ratio 0.91 CI p = 0.004).18 상용화되지않았으며, evacetrapib 을이용한 Evacetrapib and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Vascular Disease 연구에서는심혈관사고발생을대조군대비감소시키지못하였다. 19 따라서현재로서 CEPT 억제제일부의효과가확인되었으나저HDL 콜레스테롤환자에서사용적응증은없다. 4) 스타틴 (Statin) 스타틴은고콜레스테롤혈증치료의일차선택약제이며, 심혈관질환위험도에따라 LDL 콜레스테롤목표수치에도달할수있도록용량을조절한다 (I, A). 한국인을포함한아시아인에서는서양인에비해동일한용량의스타틴을투여하더라도 LDL 콜레스테롤강하효과가더우수하여, 서양인에비해더적은용량으로 LDL 콜레스테롤목표수치에도달할수있다. 따라서외국치료지침, 특히미국치료지침에서제시된스타틴용량보다적은용량으로치료를시작할수있으며, 치료목표치에도달하지못하면추가적으로용량을증량할수있다 (I, A). 2,20-22 스타틴을투여할수없거나스타틴내약성이나쁜경우에는에제티미브, 담즙산결합수지 23,24 또는이들의병용투여를고려할수있다 (IIa, B). 스타틴을투여해도 LDL 콜레스테롤목표수치미만으로감소하지않으면에제티미브를병용하거나 (IIa, B), 담즙산결합수지를병용할수있다 (IIb, C). 초고위험군에서는스타틴단독또는병용요법에도불구하고치료목표에도달하지못하는경우에는, 기저LDL 콜레스테롤수치의 50% 이상감소시키는것이심혈관질환예방을위해필요하다 (I, A). 2,25,26 초고위험군에서최대가용용량의스타틴단독또는에제티미브를병용하여도 LDL 콜레스테롤목표에도달하지않으며 PCSK9 억제제를병용하여사용할수있다 (IIb, A). 5,6 아시아인을대상으로한연구결과와여러메타분석자료에서도스타틴으로인하여발생하는당뇨병발생등으로인한위험도보다심혈관질환의예방으로얻는이득이훨씬더크다고알려져있다. 27,28 한편, 수축기심부전환자, 혈액투석환자에서는스타틴치료가근육통, 간효소수치상승등의부작용을더발생시키지는않았지만, 심혈관사건의발생을유의하게감소시키지못했다 따라서수축기심부전환자, 혈액투석환자에서는, 어떤소집단에서스타틴치료가유용한가에대한추가적인연구와논의가필요하다. 5) 비스타틴약물요법 중성지방수치가높을수록크기가작고밀도가높은 LDL(small dense LDL) 입자개수와아포지단백B 수치가증가하여, 죽상종 (artheroma) 발생위험이높고, 따라서심혈관질환사건의발생위험이증가한다. 스타틴을투여하여 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만으로감소시킨환자군에서도 60 70% 정도의심혈관질환발생의잔여위험이있다고알려져있으며, 중성지방증가도이러한잔여위험도의원인중하나라고알려져있다. 16,33 Fenofibrate Intervention and Event Lowering of Diabetes (FIELD) 연구와 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)-Lipid 연구는공통적으로당뇨병환자를대상으로스타틴과피브린산유도체병용요법과스타틴단독투여를비교하였다. 34,35 피브린산유도체병용투여군에서미세알부민뇨, 망막병증등의미세혈관합병증을줄이는것으로나타났고 FIELD 연구에서이차치료목표였던관상동맥재개통술은감소하였지만, 두연구에서모두일차연구목표인복합적인주요심혈관사건을유의하게감소시키지는못했다. 하지만 ACCORD-Lipid 연구의하위군분석에서중성지방이 204 mg/dl 이상, HDL 콜레스테롤이 34 mg/dl 이하인군에서심혈관사건의빈도가감소함이보고되었다. 35,36 따라서당뇨병환자에서혈당및생활습관교정과스타틴을사용후에도중성지방이 200 mg/dl 이상이라면피브린산유도체를사용하는것을고려해볼수있다. 그러므로당뇨병이동반된초고위험군또는고위험군환자는일차목표인 LDL 콜레스테롤목표치에도달후에 non- HDL 콜레스테롤이각각 100 mg/dl과 130 mg/dl 미만이되도록생활습관개선및약물치료를조절할수있다 (IIa, B). 2,20 이때주의할점은 gemfibrozil과스타틴의병용치료는근육병증의발생위험을증가시키므로피해야한다는것이다 (III, B). 37 니코틴산의경우 HDL atherosclerosis treatment study (HATS) 연구에서스타틴과병용투여를하여관상동맥질환발생을감소시 이상지질혈증치료지침 77

79 제 4 장이상지질혈증의약물요법 켰으나, 소규모연구로서추가적인검증이필요한상황이었다. 스타틴과니코틴산의병용요법의이차예방효과를스타틴단독치료와비교한대규모연구인 Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides : impact on Global Health (AIM-HIGH) 연구와 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) 연구에서, 스타틴과니코틴산병용요법은스타틴단독요법에비해주요심혈관사건발생을줄이지못했다. 오히려 HPS2-THRIVE 연구에서는니코틴산 - 라로피프란트복합제를투여한환자에서간효소수치증가, 근육병증, 당뇨병발생증가등의심각한이상반응이증가하는양상을보여연구가중단되었다. 38,39 따라서잔여위험도감소를위한니코틴산의병용투여는효과가없고부작용이증가하기에현재권고되지않는다 (III, A). 오메가 -3 지방산의경우 GISSI-PREVENZIONE 연구에서심혈관사건발생과사망률을감소시키고, Japan eicosapentaenoic acid (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) 연구에서불안정형협심증및뇌졸중을감소시키는효과를보였다. 9 그러나 GISSI-PREVEN- ZIONE 연구는스타틴투여비율이낮아서연구의한계로지적되고있고, JELIS 연구에서는스타틴을매우낮은용량으로사용하였으며콜레스테롤수치의변화가크지않아지질강하외의다른기전으로효과가나타날가능성이제기되었다. 한편후속연구인 Omega, Alpha Omega 연구에서는스타틴단독투여군과비교하여오메가 -3 지방산병용투여군이유의한예후개선효과를보이지않았고, 메타분석에서도유의한차이를보이지않았다. 40,41 두연구는이전연구와비교하여오메가 -3 지방산의용량이적었고심근경색증이오래된환자가포함되어있었다는일부의견도있으나, 대체적으로는스타틴병용투여율증가가결과에영향을미쳤을것으로분석되고있다. 에제티미브는 LDL 콜레스테롤의흡수를억제하는약제이다. 만성신부전환자를대상으로했던 Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 연구에서 simvastatin과에제티미브의병용요법과위약을비교하였고, 병용요법치료군에서주요심혈관사건의발생이 17% 유의하게감소하였다. IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial) 연구에서 표 4-2. 이상지질혈증의치료기준에따른약제의선택 이상지질혈증에따른약제의선택 ( 일차목표 : LDL 콜레스테롤, 이차목표 : non-hdl 콜레스테롤 ) 이상지질혈증분류순서약제종류투여방법권고등급근거수준 고콜레스테롤혈증 기본약제스타틴 심혈관질환위험도에따라 LDL 콜레스테롤목표수치에도달할수있도록용량을조절 ( 고위험군, 초고위험군에서목표치달성이어려운경우기저치의 50% 이상감소할수있게용량조절 ) 다른약제담즙산수지, 에제티미브 IIa B 병용요법스타틴 + 에제티미브 IIa B 스타틴 + 담즙산수지 IIb C 스타틴 (± 에제티미브 ) +PCSK9 억제제 스타틴 (± 에제티미브 ) 초고위험군에서스타틴단독또는스타틴 / 에제티미브병합요법에도 LDL 콜레스테롤목표치미달하는경우 고콜레스테롤혈증단독요법스타틴 I A + 고중성지방혈증병용요법스타틴 + 피브린산 IIa A 스타틴 +gemfibrozil III B 스타틴 + 오메가 -3 지방산 IIa C 고중성지방혈증기본약제피브린산 I B 저 HDL 콜레스테롤혈증에서약물치료를고려하는경우 오메가 -3 지방산 IIa B 기본약제스타틴, 피브린산 IIb B I IIb A A 78 이상지질혈증치료지침

80 제 4 장이상지질혈증의약물요법 는급성관동맥증후군환자들을대상으로 simvastatin 40 mg 단독치료에비해 simvastatin 40mg/ezetimibe 10 mg 병용치료군에서 LDL 콜레스테롤이더감소하면서주요심혈관사건발생이 6.4% 유의하게감소하였다. 42 스타틴에에제티미를병용하여 LDL 콜레스테롤농도를더낮추어임상적인예후를개선하는효과가있기에, 스타틴과병용요법 (IIa, B) 으로사용을고려할수있다. 이상을정리하면, 생활요법을충분히시행하면서개인의심혈관위험도를고려하여약물치료를결정하는것이좋으며, 이상지질혈증의유형에따른약제의선택은표 4-2와같다. 참고문헌 1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S1-S Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular DiseaseN Engl J Med 2017; 376: Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. The FIELD Study Investigators. Effects of long-term fenofirate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366: Balk EM, Lichtenstein AH, Chung M, Kupelnick B, Chew P, Lau J. Effects of omega-3 fatty acids on serum markers of cardiovascular disease risk: a systematic review. Atherosclerosis 2006;189; Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, Matsuzawa Y, Saito Y, Oikawa S, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised openlabel, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369; Davidson MH, Stein EA, Bays HE, Maki KC, Doyle RT, Shalwitz RA, et al. COMBination of prescription Omega-3 with Simvastatin (COMBOS) Investigators. Effiacy and tolerability of adding rescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin Ther 2007;29: Huxley RR, Barzi F, Lam TH, Czernichow S, Fang X, Welborn T, et al. Isolated low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with an increased risk of coronary heart disease: an individual participant data meta-analysis of 23 studies in the Asia-Pacific region. Circulation 2011;124: Roh E, Ko SH, Kwon HS, Kim NH, Kim JH, Kim CS, et al. Prevalence and Management of Dyslipidemia in Korea: Korea National Health and Nutrition Examination Survey during 1998 to Diabetes Metab J 2013;37: 이상지질혈증치료지침 79

81 제 4 장이상지질혈증의약물요법 13. Reiner Z. Combined therapy in the treatment of dyslipidemia. Fundam Clin Phar macol 2010;24: The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, et al. Treating to New Targets Investigators. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007;357: Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357: Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, et al. dal-outcomes Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med ;367: A.M. Lincoff, S.J. Nicholls, J.S. Riesmeyer, P.J. Barter, H.B. Brewer, K.A.A. Fox, C.M. Gibson, C. Granger, V. Menon, G. Montalescot, et al., ACCELERATE Investigators Evacetrapib and cardiovascular outcomes in high-risk vascular disease N Engl J Med, 376 (2017), pp Lincoff AM, Nicholls SJ, Riesmeyer JS, Barter PJ, Brewer HB, Fox KAA, Gibson CM, Granger C, Menon V, Montalescot G, Rader D, Tall AR, McErlean E, Wolski K, Ruotolo G, Vangerow B, Weerakkody G, Goodman SG, Conde D, McGuire DK, Nicolau JC, Leiva-Pons JL, Pesant Y, Li W, Kandath D, Kouz S, Tahirkheli N, Mason D, Nissen SE; ACCELERATE Investigators. Evacetrapib and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Vascular Disease.. N Engl J Med May 18;376(20): Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, et al. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortalityand events with statin treatments. A network meta-analysis involving morethan 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52: Kwon JE, Kim Y, Hyun S, Won H, Shin SY, Lee KJ, et al. Cholesterol lowering effects of low-dose statins in Korean patients. J Lipid Atheroscler 2014;3: Tyroler HA. Cholesterol and cardiovascular disease. An overview of Lipid Research Clinics (LRC) epidemiologic studies as background for the LRC. Coronary Primary Prevention Trial. Am J Cardiol 1984;54:14C-19C. 24. Canner PL, Berge KG, Wenger NK, Stamler J, Friedman L, Prineas Rj. et al. Fifteen year mortality in Coronary Drug Project patients: long term benefit with niacin. J Am Coll Cardiol 1986;8: Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: Sattar N, Preiss D, Murray HM, Welsh P, Buckley BM, de Craen AJ, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysisof randomized statin trials. Lancet 2010;375: Wang KL, Liu CJ, Chao TF, Huang CM, Wu CH, Chen SJ, et al. Statins, risk of diabetes, and implications on outcomes in the general population. J Am Coll Cardiol 2012;60: Wanner C, Krane V, März W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353: Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, Barlera S, Franzosi MG, Latini R, et al. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372: Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Böhm M, Cleland JG, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357: 이상지질혈증치료지침

82 제 4 장이상지질혈증의약물요법 32. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360: Miller M, Cannon CP, Murphy SA, Qin J, Ray KK, Braunwald E. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol 2008;51: Keech A, Simes RJ, Barter P,Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Ting RD, Keech AC, Drury PL, Donoghoe MW, Hedley J, Jenkins AJ, et al. Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal impairment: the FIELD Study. Diabetes Care 2012;35: Jones PH, Davidson MH. Reporting rate of rhabdomyolysis with fenofirate+statin versus gemfirozil+any statin. Am J Cardiol 2005;95: Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345: Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365: Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM. n-3 fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363: Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372: 이상지질혈증치료지침 81

83 제 4 장이상지질혈증의약물요법 2 약제의특성 1) 스타틴 (statin: HMG-CoA 환원효소억제제 ) (1) 서론 스타틴은현재쓰이는지질치료제중일차적으로추천되는데, 이것은비교적부작용이적고 LDL 콜레스테롤을낮춤으로써생기 는심혈관질환감소효과가뚜렷하기때문이다. (2) 역사 1971년일본도쿄의산쿄 (Sankyo Co.) 에근무하던 Akira Endo가진균배지 (broth) 에콜레스테롤합성을억제하는물질을찾던중 2년간의실험끝에콜레스테롤합성억제물질을분리하고디자인했다. 이것이환원효소가결합하는 hydroxylmethylglutarate 와 domain 유사성이있었고 compactin이라고명명된스타틴의원형이다. 이후동물실험과임상시험에서 compactin의유효성이보고되었고, Merck를비롯한다른제약회사들도같은계열약물개발에뛰어들었다 년 Akira Endo와 Merk의 Alfred Albert에의해거의동시에로바스타틴이개발되었고, 이후여러회사를통해다양한스타틴이개발되었다. 스칸디나비아에서시행된스타틴을이용한첫번째대규모임상시험인 4S 연구에서심혈관계위험도경감에대한극적인효과가 1994년에발표되었으며, 이후시행된대규모임상시험에서스타틴의유효성이반복적으로증명된다. (3) 작용기전모든스타틴은콜레스테롤전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) 의환원효소를경쟁적으로억제하여간의콜레스테롤합성을줄인다. HMG-CoA 환원효소를억제하면 mevalonate 형성이억제되는데, 이것은스테롤합성의속도조절단계 (rate-limiting step) 이다 ( 그림 4-2). 1 세포의콜레스테롤항상성이유지되기위해 LDL 수용체가늘어나고콜레스테릴에스테르형성은감소한다. 그결과로혈중 LDL 콜레스테롤이더제거되고간에서 VLDL 생산이줄며이에따라 LDL도줄어든다. 스타틴은콜레스테롤합성을차단할뿐아니라, 중요한생물학적효과가있는지질중간산물 (lipid intermediate) 합성도방해한다. 1 콜레스테롤합성경로중, 중간분자인 dimethylallyl pyrophosphate는 prenyltransferase에의해 geranyl pyrophosphate로, 그리고뒤따라 farnesyl pyrophosphate로대사된다. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate 같은중간대사물은단백질을 prenylation 시키는데, 이것은지질성분이공유결합을통해단백질에부착되는과정이다. 이과정을통하면세포막에부착될수있고이분자들의생물학적활성이증가된다. Guanosine triphosphate (GTP) 결합단백질인 Rho A, Rac, Ras는 prenylation 을거친다. Rho A의 geranylgeranlyation과 apo A1 전사를조절하는 peroxisome proliferator- activated receptor alpha (PPARα) 의인산화를억제하는것은스타틴이 HDL 콜레스테롤을높이는기전중하나로생각된다. 단백질의 prenylation 을바꾸는것은, LDL 콜레스테롤강하와무관한스타틴효과를일부매개하는것으로보인다. (4) 스타틴의종류 Lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, pitavastatin의 7개스타틴이현재사용되고있다. 이중 lovastatin은천연물이며, pravastatin 은최초의스타틴인 compactin으로부터 biotransformation되어만들어졌고, simvastatin은 lovastatin으로부터반합성물로만들어졌으며, 그외의모든스타틴은전적인합성물이다 ( 그림 4-3). 1 (5) 지질강하관련효과 스타틴은흡수, 혈중단백질결합, 배설, 용해도가각기다르며, 용량에따른 LDL 콜레스테롤강하효과도다양하다 ( 표 4-3). 2-6 스타 틴용량을두배로올리면일반적으로혈중 LDL 콜레스테롤수치는 6% 추가로감소한다. 또한고중성지방혈증환자에서스타틴을 82 이상지질혈증치료지침

84 제 4 장이상지질혈증의약물요법 그림 4-2. 스타틴의작용기전 그림 4-3. 스타틴의종류별구조 이상지질혈증치료지침 83

85 제 4 장이상지질혈증의약물요법 표 4-3. 현재쓰이는스타틴의지질조절유효성과약리학적특징 사용하면간에서 VLDL 분비를억제하기때문에중성지방이 22 45% 낮아진다. HDL 콜레스테롤은약간 (5 10%) 상승한다. 한국인 에서이루어진여러연구에서각스타틴이지질지표에미치는영향이발표되었으며, 일부연구결과를보면외국자료에비해한국인 의경우, 동일스타틴용량에서 LDL 콜레스테롤강하율이더높은경향이있었다 ( 그림 4-4, 4-5) (6) 심혈관질환예방연구와적응증 1 심혈관질환의이차예방효과심혈관질환 ( 협심증, 급성관상동맥증후군, 심근경색증, 뇌졸중, 일과성뇌허혈발작 ) 의기왕력이있는경우심혈관사건재발이나사망이증가되는것이알려져있다. 이들환자에서스타틴의사용은심혈관사건재발방지에도움이되므로사용하는것이좋다 (I, A) 이환자들은초고위험군환자로따로분류하여, 이차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도 70 mg/dl 미만혹은기저치보다 50% 이상감소시키는것을목표로한다. 급성심근경색증증이발생한경우에는기저치의 LDL 콜레스테롤농도와상관없이바로스타틴을투약한다 (I, A). 비록동양인대상의대규모연구결과가많지는않으나 75세이하의심혈관질환환자에서는스타틴을복용하여기저 LDL 콜레스테롤농도를 30 50% 이상감소시키는것이그보다적은감소효과를보인스타틴투여군에비해예방효과가더컸다는결과가있어, 기저 LDL 콜레스테롤농도를 30 50% 이상감소시킬수있는중간용량 / 중간강도또는고용량 / 고강도의스타틴을사용하는것을추천한다 (IIa, A). 29,32,33 75세이상의심혈관질환환자의경우동반질환이나병용하는약제간의상호작용가능성을확인한후스타틴을사용하는것을추천한다 (IIa, B). 29,34 84 이상지질혈증치료지침

86 제 4 장이상지질혈증의약물요법 (Modified from reference 27. Permission from John Wiley and Sons Inc.) 그림 4-4. 외국인과한국인에서각스타틴에의한 LDL 콜레스테롤강하율비교 7-28 그림 4-5. 현재쓰이는스타틴의지질조절유효성에대한한국인자료 일반인구에서심혈관질환의일차예방효과혈중 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인성인이일생동안심혈관질환이발생할가능성은높아적절한생활습관교정에도혈중 LDL 콜레스테롤농도가 190 mg/dl 이상인경우스타틴을사용해야한다 (I, A). 29,35-37 혈중 LDL 콜레스테롤농도가 mg/dl인성인의경우 4 8주이상의적절한생활습관교정을시행한후에도혈중 LDL 콜레스테롤농도가 160 mg/dl 이상인경우스타틴을사용하는것을추천한다 (IIa, B). 29,32 혈중 LDL 콜레스테롤농도가 mg/dl인성인의경우적절한생활습관교정을시행하며, 심혈관질환발생위험도를고려하여스타틴사용여부를결정한다 (IIb, E). 29,32,38,39 이상지질혈증치료지침 85

87 제 4 장이상지질혈증의약물요법 3 당뇨병환자에서심혈관질환의일차예방효과 당뇨병이있는환자, 그리고경동맥질환이나대동맥류가있는환자는고위험군으로일차예방을위해 LDL 콜레스테롤농도가 100 mg/dl 이상인경우치료를시작한다 (I, A). 29,35 4 심부전증과투석환자에서의스타틴복용효과 심부전증과투석환자에서는스타틴의예방효과가없으므로, 투석을시작하는환자에서새롭게추가하여치료하는것은추천 되지않는다 (III, B). 29 (7) 용법 / 용량 Lovastatin: mg/ 일, 저녁식사와함께복용 pravastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 simvastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 fluvastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 atorvastatin: mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 rosuvastatin: 5 20 mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 pitavastatin: 1 4 mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 (8) 부작용가장흔한부작용은소화장애, 속쓰림, 복통등으로 4% 정도에서나타나며간독성, 근육독성은드물지만치명적일수있다 세이상의고령자나, 병용하는약제가많은경우, 특히스타틴과대사경로가같은약제를복용하는경우, 심장이식 / 후천성면역결핍증과같이여러약제의복합요법이필요한동반질환이있을경우소량부터서서히증량해나가는것이도움이된다 (IIa, E) 간독성 : 약 0.5 2% 에서아미노전달효소 (transaminase) 의상승이발생하며이는약의용량에비례한다. 31,40 간독성이있는다른약과함께투여하면빈도가증가한다. 29 Transaminase가약간증가한경우에는투약을중단할필요가없으며, 반복검사에서정상범위의 3배이상증가되면투약을중단하였다가간수치가정상화되면저용량부터다시시도하거나다른약제를투여할수있다 (IIb, E). 29,41 스타틴치료중이유없는피로감, 식욕감소, 복통, 짙은색오줌, 황달등간손상을의심하게하는증상이있으면 AST/ ALT를포함한간기능검사를지체없이시행하는것을추천한다 (IIa, E) 근육독성 : 스타틴사용중가장흔한부작용은근육통이다. 31 스타틴복용환자중약 10% 에서근육통, 위약감등을호소하며스타틴복용을중단하는경우가있지만, 실제로근육증상이스타틴에의한것인지는많은경우확실하지않다. 41 스타틴에의한근육손상의빈도는대조군에비해 0.01% 높은것으로보고되고있다. 39 극소수의환자에서근육효소 (CK, Creatine Kinase) 의상승, 횡문근융해증, 혈색소뇨, 급성신부전으로정의되는근육손상이발생하는것이알려져있다. 스타틴에의한근육손상은여러질환이복합되어있거나, cyclosporin, 피브린산유도체, macrolide 항생제, 몇몇항진균제와병용하는경우위험성이높아진다. 40 피브린산유도체약제중에서는 gemfibrozil과스타틴을복용하는것은근육손상의위험성을높이나, fenofibrate의경우위험성이낮은것으로알려져있다. 근육효소를무증상환자에서정기적으로측정하는것은도움이되지않아추천하지않는다 (III, A). 29 그러나, 근육에통증, 뻑뻑한느낌, 뭉침, 위약감, 전신피로감등이발생할경우근육효소를측정하여근육손상유무를확인하는것을추천한다 (IIa, E) 당뇨병 : 최근스타틴이당뇨병신규발생을증가시킨다는연구결과가있다. 39 대부분의당뇨병신규발생은스타틴복용전당뇨병경계선이었던사람들에서일어나며, 고용량의스타틴을사용한군에서더많이발생할가능성이있다. 따라서스타틴복용전공복혈당을확인하는것이도움이된다 (I, B). 29 임상연구의메타분석에서저용량 / 중간강도의스타틴투여군의당뇨병신규발생률은대조군에비해연간 0.1% 더높은빈도를보이는반면, 고용량 / 고강도스타틴복용군에서는대조군에비해연간 0.3% 더높은발생률을보인다. 이러한당뇨병의신규발생이가지는장기적위험도는아직확실하지않은반면심혈관질환발생고위험군에서스타 86 이상지질혈증치료지침

88 제 4 장이상지질혈증의약물요법 틴의예방효과는확실하다. 따라서스타틴복용후당뇨병이발생한경우라도스타틴복용을중단하는것보다, 운동, 체중조절, 금연등당뇨병에대한생활습관교정을진행하며스타틴복용을계속하는것이심혈관질환예방에도움이된다 (I, B) 인지장애 : 스타틴을복용하는환자들에인지기능저하가관찰되었다는보고가있다. 그러나현재까지는스타틴약제에의한가능성보다병용하는신경-정신계약물의부작용여부를먼저확인하는것이도움이된다 (IIb, E). 29 (9) 금기증 활동성또는만성간질환이있는경우는절대적금기이다. 복용중임신이확인되면스타틴사용을중단해야한다. cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제, cytochrome P-450 억제제등다른약제와병용투여할시에는상대적금기로특별한주의가필요하다. (10) 스타틴치료전후추적관찰 1스타틴치료전검사 : 스타틴치료전 transaminase 혈중농도를측정해야한다 (I, B). 29 치료전알라닌아미노전달효소 (alanine aminotransferase, ALT) 농도가정상범위의 3배이상이면스타틴치료를시작하지말고간질환에대한평가와치료를먼저시행하여간기능이호전된후스타틴치료를진행하기를권유한다 (IIa, E). 29 근육효소 (creatine kinase, CK) 를같이측정하여기저치가정상수준의 3배이상일경우원인을규명하고스타틴치료여부를결정한다 (IIa, E). 29 2스타틴치료후추적검사 : 스타틴약제치료후 4 12주후콜레스테롤, 중성지방, HDL 조절효과를평가한다 (I, B). 29 만약 2회연속측정한 LDL 콜레스테롤농도가 40 mg/dl 이하라면스타틴감량을고려한다 (IIb, C). 29 투약후 4 12주에간기능검사를시행하고그이후에는 3 12개월마다반복하여스타틴효과및간독성여부를확인한다 (IIa, E). 29 또한환자의안전을위해증상이없더라도의사의판단에의해추적검사를할수있다 (IIb, E) 29 3스타틴복용을중단할경우 : 2 3개월지나면혈중 LDL 콜레스테롤수치가다시상승하여치료전의상태로악화된다. 42 또한스타틴의다면보호효과는스타틴복용중단후 1 2일부터사라지므로, 약제복용을중단하지않고계속치료하는것이매우중요하다. 특히급성관동맥증후군이나뇌경색등심혈관질환이있는급성기에스타틴복용을중단하면예후가나쁘다는연구결과들이보고되었다. (11) 요약표 스타틴 : HMG-CoA 환원효소억제제 용법 / 용량 lovastatin: mg/ 일, 저녁식사와함께복용 pravastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 simvastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 fluvastatin: mg/ 일, 저녁시간투여가더효과적임 atorvastatin: mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 rosuvastatin: 5-20 mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 pitavastatin: 1-4 mg/ 일, 복용시간에큰영향을받지않음 추적검사지질지표, 간기능검사, 근육효소 ( 설명할수없는근육통이나근력약화가있는경우 ) 부작용 소화장애, 속쓰림, 복통, 간독성, 근육독성, 당뇨병 금기증활동성또는만성간질환이있는경우, 임신혹은수유부는절대적금기이며, cyclosporin, macrolide 항생제, 항진균제, cytochrome P-450 억제제등다른약제와병용투여할시에는상대적금기로특별한주의가필요 이상지질혈증치료지침 87

89 제 4 장이상지질혈증의약물요법 참고문헌 1. Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov 2003;2: Vaughan CJ, Gotto AM Jr. Update on statins: Circulation 2004;110: Gotto Jr AM, Opie LH. Lipid-modifying and antiatherosclerotic drugs. In: Opie LH, Gersh BJ, editors. Drugs for the heart. 8th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; p Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003;92: Nicholls SJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficacy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvasstatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol 2010;105: Simth ME, Lee NJ, Haney E, Carson S. Drug Class Reiew: HMG-COA Reductase Inhibitors (Statins) and Fixed-dose Combination Products Containing a Statin: Final Report Update 5 [Internet]. Portland (OR): Oregon Health & Science University; 2009 Nov. PMID: 이향주, 민철홍, 최강식, 유왕성, 유언호. 고지혈증에서 lovastatin (Mevacor) 의임상효과. 순환기 1991;21: 유원상, 이성봉, 안정효, 김건, 이동철, 이건주등. 고지혈증에대한 lovastatin (Mevacor) 의임상효과. 순환기 1989;19: 배종화, 조정휘, 김권삼, 김명식, 송정상. 고지혈증환자에있어서 lovastatin의효과와안전성에대한임상적연구. 순환기 1991;21: Koh KK, Lim S, Choi H, Lee Y, Han SH, Lee K, et al. Combination pravastatin and valsartan treatment has additive beneficial effects to simultaneously improve both metabolic and cardiovascular phenotypes beyond that of monotherapy with either drug in patients with primary hypercholesterolemia. Diabetes 2013;62: Koh KK, Quon MJ, Sakuma I, Han SH, Choi H, Lee K, et al. Differential metabolic effects of rosuvastatin and pravastatin in hypercholesterolemic patients. Int J Cardiol 2013;166: Kim SH, Kim MK, Lee HY, Kang HJ, KimYJ, Kim HS. Prospectiv randomized comparison between omega-3 fatty acid supplements plus simvastatin versus simvastatin alone in Korean patients with mixed dyslipidemia: lipoprotein profiles and heart rate variability. Eur J Clin Nutr 2011;65: Kim SH, Kim MK, Seo HS, Hyun MS, Han KR, Cho SW, et al. Efficacy and safety of morning versus evening dose of controlled-release simvastatin tablets in patients with hyperlipidemia: a randomized, double-blind, multicenter, phase III trial. Clin Ther 2013;35: Park S, Kang HJ, Rim SJ, Ha JW, Oh BH, Chung N, et al. A randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of pitavastatin compared with simvastatin in Korean patients with hypercholesterolemia. Clin Ther 2005;27: Atorvastatin Study Group in Korea. Flexibile initial dosing of atorvastatin based upon initial low-density lipoprotein cholesterol levels in type 2 diabetic patients. Korean J Intern Med 2008;23: Koh KK, Quon MJ, Han SH, Lee Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol 2010;55: Park SJ, Kim YJ, Choi JY, Kim YN, Hong TJ, Kim DS, et al. Comparative study of low doses of rosuvastatin and atorvastatin on lipid and glycemic control in patients with metabolic syndrome and hypercholesterolemia. Korean J Intern Med 2010;25: Her AY, Kim JY, Kang SM, Choi D, Jang Y, Chung N, et al. Effects of atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg, and atorvastatin/ezetimibe 5 mg/5 mg on lipoproteins and glucose metabolism. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15: Kim SH, Park K, Hong SJ, Cho YS, Sung JD, Moon GW, et al. Efficacy and tolerability of a generic and a branded formulation of atorvastatin 20 mg/d in hypercholesterolemic Korean adults at high risk for cardiovascular disease: a multicenter, prospective, random- 88 이상지질혈증치료지침

90 제 4 장이상지질혈증의약물요법 ized, double-blind, double-dummy clinical trial. Clin Ther 2010;32: Kim SH, Seo MK, Yoon MH, Choi DH, Hong TJ. Assessment of the efficacy and tolerability of 2 formulations of atorvastatin in Korean adults with hypercholesterolemia: a multicenter, prospective, open-label, randomized trial. Clin Ther 2013;35: Lee CW, Kang SJ, Ahn JM, Song HG, Lee JY, Kim WJ, et al. Comparison of effects of atorvastatin (20 mg) versus rosuvastatin (10 mg) therapy on mild coronary atherosclerotic plaques (from the ARTMAP trial). Am J Cardiol 2012;109: Lee JH, Kang HJ, Kim HS, Sohn DW, Oh BH, Park YB. Effects of ezetimibe/simvastatin 10/20 mg vs. atorvastatin 20 mg on apolipoprotein B/Apoprotein A1 in Korean patients with type 2 diabetes mellitus: results of a randomized controlled trial. Am J Cardiovasc Drugs 2013;13: Lee SH, Kang SM, Park S, Jang Y, Chung N, Choi D. The effects of statin monotherapy and low-dose statin/ezetimibe on lipoprotein-associated phospholipase A2. Clin Cardiol 2011;34: Hong YJ, Jeong MH, Hachinohe D, Ahmed K, Choi YH, Cho SH, et al, Comparison of effects of rosuvastatin and atorvastatin on plaque regression in Korean patients with untreated intermediate coronary stenosis. Circ J 2011;75: Lee SH, Cho KI, Kim JY, Ahn YK, Rha SW, Kim YJ, et al. Non-lipid effects of rosuvastatin-fenofibrate combination therapy in highrisk Asian patients with mixed hyperlipidemia. Atherosclerosis 2012;221: Lee SH, Chung N, Kwan J, Kim DI, Kim WH, Kim CJ, et al. Comparison of the efficacy and tolerability of pitavastatin and atorvastatin: an 8-week, multicenter, randomized, open-label, dose-titration study in Korean patients with hypercholesterolemia. Clin Ther 2007;29: Weng TC, Yang YH, Lin SJ, Tai SH. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ther (2): Mukhtar RY, Reid J, Reckless JP. Pitavastatin. Int J Clin Pract (2): Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S1-S Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360: Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366: Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360: Taylor F, Ward K, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Casas JP, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev 2011;(1):CD doi: / CD pub Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012;380: Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treat- 이상지질혈증치료지침 89

91 제 4 장이상지질혈증의약물요법 ments: a network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008;52: Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006;368: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359: Dale KM, White CM, Henyan NN, Kluger J, Coleman CI. Impact of statin dosing intensity on transaminase and creatine kinase. Am J Med 2007;120: Eckel RH. Approach to the patient who is intolerant of statin therapy. J Clin Endocrin Metabol 2010;95: Kim MK, Kim HL, Kim SH. Changes of the lipoprotein profiles with time after discontinuation of statin therapy. Korean Circ J 2008;38: 이상지질혈증치료지침

92 제 4 장이상지질혈증의약물요법 2) 에제티미브 (Ezetimibe) (1) 서론 에제티미브는소장에서콜레스테롤흡수를억제하여 LDL 콜레스테롤을감소시키므로스타틴과의병용요법으로자주사용되 는약물이다 (IIa, B). (2) 역사 에제티미브는내인성콜레스테롤의재흡수를억제하여배출되게하는기전을갖는약물로서최초로개발되어시판된약물이다. (3) 작용기전에제티미브는소장의솔가장자리 ( 융모막, brush border) 의 NPC1L1 (Niemann Pick Cell 1 Like 1) 단백에작용하여, 음식물이나담즙산의형태로장으로분비되는내인성콜레스테롤이소장세포로재흡수되는것을방해하는기전을갖는다. 1 내인성콜레스테롤은장-간순환을통해소장을통해흡수되는콜레스테롤로, 소장에서흡수되는콜레스테롤의약 2/3를차지하는데, 에제티미브는이의재흡수를억제하여배출되게하는작용을한다. 에제티미브가소장에흡수되면먼저소장세포에존재하는 5 -diphosphate-glucuronosyl transferase에의해대사되어 ezetimibe-glucuronide 라는대사물이되며, 이대사물은에제티미브와거의동등한활성과약리학적효능을가진다. 2 체내에흡수되면 1 2시간째에최대농도를보인다. 반감기는약 22시간이며, 78% 는대변으로배설되고, 나머지는소변으로배설된다. 2 간기능저하환자에서는혈중농도가일반인의약 2 4배가된다는보고가있는데, 에제티미브나 ezetimibe- glucuronide가체내에과잉축적되었을경우에대해서는알려진바가없으므로, 심한간기능저하환자에서는사용을금한다 (III, C). (4) 용법 / 용량에케티미브 10 mg 제제를하루한번복용한다. 일차성혹은가족성고지혈증환자에서스타틴과병용할수있다 (IIa, B). 스타틴불내성의경우단독또는피브린산유도체, 혹은담즙산수지와병용할수있다 (IIa, B). 제산제는약물의흡수속도를지연시키지만효과를낮추지는않는다. 스타틴제제와의약동학적상호작용은알려지지않았다. 피브린산제제와병용할경우에는담석이나담낭질환의위험도가높아진다는보고가있다. Cyclosporin 사용환자에서는에제티미브의혈중농도가 2 7배높아진다는보고가있고, cyclosporin 자체의혈중농도도증가시킨다고알려져있다. 그러므로, 되도록 cyclosporin 을사용하는환자에서의에제티미브사용은자제하는것이좋을것으로보인다. 그러나사용할경우각별히주의해서사용해야하며, cyclosporin 혈중농도에대해적절한간격으로추적관찰을하여약물용량조절을해야한다 (IIb, C). (5) 지질강하관련효과일차성고지혈증환자에서에제티미브단독치료와위약을비교한연구나스타틴제제를사용한군과의비교연구들의메타분석연구를살펴보면, 에제티미브단독치료의 LDL 콜레스테롤강하효과는 -19%, 총콜레스테롤강하효과는 -13%, HDL 콜레스테롤상승효과는 3%, 중성지방강하효과는 -8% 였다. 3 이메타분석연구에포함된연구들에서사용된에제티미브의용량은모두 10 mg/ 일이었다 (6) 임상연구결과에제티미브의동맥경화진행예방효과를확인하기위한연구는대부분스타틴제제와의병합요법의효과를비교한것이다. EN- HANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression) 연구는가족성고지혈증환자의내경동맥내중막두께의변화를확인한연구로, simvastatin과에제티미브의병용요법이 simvastatin 단일요법과비교하여유의한 이상지질혈증치료지침 91

93 제 4 장이상지질혈증의약물요법 개선효과를보여주지못하였다. 12 SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) 연구에서는무증상의대동맥판막협착증환자에서 simvastatin과에제티미브병용요법, simvastatin 단일요법의차이를비교하였다. 심혈관사망이나대동맥판막수술, 심근경색, 협심증으로인한입원, 심혈관성형술이나우회수술, 비출혈성뇌졸중의감소에서큰차이를보이지않았다. 13 SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) 에서도역시스타틴제제와에제티미브병용요법이스타틴단일요법에비해내경동맥내중막두께감소효과에서차이를보이지못하였다. 14 9,270 명의만성신부전환자를대상으로했던 Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 연구에서는 simvastatin과에제티미브의병용요법과위약을비교하였는데, 심근경색, 심혈관사망, 비출혈성뇌졸중, 또는재관류시술이나수술의발생을관찰하였다. 추적관찰기간의중간값은 4.9년이었으며, 병용요법치료군에서상기심혈관사건의발생이 17% 유의하게감소하였다. 심혈관사고의세부항목중에서는비출혈성뇌졸중과재관류시술이나수술의감소가유의한차이를보였다. 하지만심혈관사망이나전체사망률, 신장기능저하측면에서는치료군과위약군간에유의한차이를보이지않았다. 15 IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial) 연구에서급성관동맥증후군환자들을대상으로 simvastatin 40 mg 단독치료에비해 simvastatin 40 mg/ 에제티미브 10 mg 병용치료군에서 LDL 콜레스테롤이더감소하였고 (69 mg/dl vs 54 mg/dl), 주요심혈관사건발생이 6.4% 유의하게감소하였다 (34.7% vs 32.7%). 이는에제티미브병용투여에의해 LDL 콜레스테롤이더낮아지면서임상적인예후개선을보인것이다.16 이들연구에서에제티미브추가로인한 LDL 콜레스테롤농도의저하는임상적인예후를개선하는효과가있어, 혈중지질농도조절을위한약제 (IIa, B) 혹은스타틴과병용요법 (IIa, B) 으로사용할수있다. (7) 부작용에제티미브단독요법에서보고된흔한부작용은복통, 설사, 고창 ( 속이부글거림 ) 등의위장관계증상, 피로감이있고, 비교적흔하지않은부작용은소화불량, 위식도역류, 식욕감소, 관절통, 근육연축, 흉통등이있다. 혈액검사에서발견되는이상으로, transaminase의상승, gamma-gt (gamma-glutamyltransferase) 의상승, CK 상승등이보고되었다. (8) 금기증 에제티미브에대한약물과민반응의경우에는사용을금한다 (III, C). 임신부와수유부에게서는안전성이확립되지않아사용을 금한다 (III, C). 급성간질환이나중등도이상의만성간기능저하환자에서는사용을금한다 (III, C). (9) 요약표 에제티미브용법 / 용량 10 mg 제제를 1일 1회복용추적검사지질지표부작용복통, 설사, 소화불량, 위식도역류, 식욕감소, 관절통, 근육연축, 흉통, 피로감, transaminase의상승, gamma-glutamyltransferase의상승, 근육효소상승금기증약물과민반응임신부와수유부급성간질환이나중등도이상의만성간기능저하환자 92 이상지질혈증치료지침

94 제 4 장이상지질혈증의약물요법 참고문헌 1. Miura S, Saku K. Ezetimibe, a Selective Inhibitor of the Transport of cholesterol. Intern Med 2008;47: Patrick JE, Kosoglou T, Stauber KL, Alton KB, Maxwell SE, Zhu Y, et al. Disposition of the selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe in healthy male subjects. Drug Metab Dispos 2002;30: Pandor A, Ara RM, Tumur I, Wilkinson AJ, Paisley S, Duenas A, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Intern Med 2009;265: Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003;107: Bays HE, Ose L, Fraser N, Tribble DL, Quinto K, Reyes R, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther 2004;26: Davidson MH, McGarry T, Bettis R, Melani L, Lipka LJ, LeBeaut AP, et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40: Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al. Efficacy and safety of a potent new selective cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002;90: Goldberg AC, Sapre A, Liu J, Capece R, Mitchel YB, Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2004;79: Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, Lipka LJ, Melani L, LeBeaut A, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91: Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, et al. Effects of ezetimibe, a new cholesterol absorption inhibitor, on plasma lipids in patients with primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24: Melani L, Mills R, Hassman D, Lipetz R, Lipka L, LeBeaut A, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2003;24: Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008;358: Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, Brudi P, Chambers JB, Egstrup K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359: Fleg JL, Mete M, Howard BV, Umans JG, Roman MJ, Ratner RE, et al. Effect of statins alone versus statins plus ezetimibe on carotid atherosclerosis in type 2 diabetes: the SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) trial. J Am Coll Cardiol 2008;52: Baigent C1, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. SHARP Investigators: The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372: 이상지질혈증치료지침 93

95 제 4 장이상지질혈증의약물요법 3) 피브린산유도체 (Fibric acid derivatives) (1) 서론피브린산유도체는고중성지방혈증치료에가장널리사용되는약제이다. 과거부터혈중 LDL 콜레스테롤이심혈관계질환에서주요위험인자로서인정되어왔으나, 최근여러연구에서스타틴을통하여충분히 LDL 콜레스테롤을감소시킨이후에도여전히남아있는심혈관계질환의잔존위험도가알려짐에따라고중성지방혈증의개선이강조되고있다. 피브린산유도체는고중성지방혈증에단독으로투여하거나 (I, B), 스타틴과병용하여투여한다 (IIa, A). (2) 역사피브린산유도체는 1950년대중반에처음개발되었으며, 1960년대말 clofibrate가이상지질혈증치료제로사용되기시작하였다. 이후부작용을줄이고효과를강화시킨 fenofibrate, gemfibrozil, bezafibrate, clprofibrate 등이개발되어현재까지사용중이며, 1세대제제인 clofibrate는부작용으로인해더이상사용되지않는다. (3) 작용기전피브린산유도체의주요작용기전은주로간에서지단백대사를조절하는단백질유전자의전사과정을변화시킴으로써혈장지단백을조절하는것으로알려져있다. 1,2 피브린산유도체는핵의호르몬수용체에속하는특이전사인자인 peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) 를활성화시킨다. PPAR는다른핵수용체인 retinoid X receptor (RXR) 와이형복합체를형성한후, 특이반응요소인 peroxisome proliferator response elements (PPRE) 에결합하여표적유전자의전사속도를변화시킨다. PPAR 중간에주로표현되는 PPAR-alpha (PPARα) 형이지단백에대한피브린산유도체작용을매개한다. 1 피브린산유도체는지단백지질분해효소를증가시키고지방분해를억제하는아포지단백 CIII 생산을감소시킴으로써중성지방을많이가지고있는지단백의지방분해를증가시켜서중성지방을감소시킨다. 3,4 또한지방산수송단백및 Acyl-CoA 합성효소의유전자표현과활성을유도하여간의지방산섭취및산화를촉진하여, 결과적으로중성지방생합성에이용되는지방산을줄임으로써간에서의 VLDL 생산을억제한다. 5,6 또한아포지단백 AI과 AII의생산을증가시켜혈청 HDL 콜레스테롤농도를증가시키고, 7,8 죽상경화증유발가능성이높은조밀한 LDL (atherogenic-dense LDL) 을감소시켜 LDL 수용체에대한결합친화력을높임으로써 LDL의이화를촉진시켜혈청 LDL 농도를감소시킨다. 9 실제피브린산유도체는 LDL 콜레스테롤만높은경우에는이를감소시키나중성지방만이높은경우에는 LDL 콜레스테롤을증가시킬수있으며, 이경우에는다른약제의병합이필요할수있다. (4) 용법 / 용량 Bezafibrate: mg/ 일, 1일 1 3회, 식후 Fenofibrate: mg/ 일, 1일 1회, 식후즉시 Gemfibrozil: mg/ 일, 1일 2회, 식전 30분 (5) 지질강하관련효과중성지방을낮추는데가장효과적인약물이며일반적으로 25 50% 가량을감소시킬수있고, 중성지방의농도가높은경우더효과적이다. HDL 콜레스테롤을 10 15% 정도증가시키는데중성지방이높고 HDL 콜레스테롤이낮은경우에더효과적이다. LDL 콜레스테롤에대한효과는다양한데, LDL 콜레스테롤만높은경우에는 5 20% 감소시키나, 중성지방만이높은경우에는 LDL 콜레스테롤을증가시킬수있고, 모두높은경우에는변화가거의없다 따라서중성지방이주로증가되어있는경우유용하며, LDL 콜레스테롤과중성지방이동시에증가되어있는혼합형이상지질혈증에서다른약제와병용하여투여할수있다. 94 이상지질혈증치료지침

96 제 4 장이상지질혈증의약물요법 (6) 임상연구결과피브린산유도체투여의목적은중성지방을포함한혈액지질수치를개선하며, 궁극적으로는심혈관계위험도를낮추는것으로볼때, 심혈관계위험도감소효과에대해서는아직논란의여지가있다. 1987년에발표된 Helsinki Heart Study에서는이상지질혈증이있는환자를대상으로 5년간추적관찰한결과 gemfibrozil 600 mg을매일투여한경우심혈관계상대위험도가 34% 감소하는것이확인되었으며, 년발표된 Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT) 에서는이미관상동맥질환이있고, HDL 콜레스테롤이 40 mg/dl 미만이면서, LDL 콜레스테롤이 140 mg/dl 이하로비교적높지않은 2,531 명의환자를대상으로 gemfibrozil의효과를관찰하였을때, HDL 콜레스테롤이 6% 증가되었고, 중성지방농도가 31% 감소했으며, 전체사망률감소에서는의미있는차이가없었으나, 비치명적심근경색과관상동맥질환사망률이 22% 감소하였다. 16 그러나이후 Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) 연구에서, Bezafibrate는 LDL 콜레스테롤을 5%, 중성지방농도를 22% 감소시키고 HDL 콜레스테롤을 12% 증가시켰으나, 치명적및비치명적심근경색과급사로구성된일차목표에는차이가없었다. 17 이후 2000년대중반에새로운피브린산유도체인 fenofibrate를이용하여당뇨병환자를대상으로한연구결과들이보고되었다. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 연구는당뇨병환자에서 fenofibrate 투여로인한일차적, 이차적예방효과를모두증명하고자한연구이며, 총 9,795명중약 5,000명을대상으로 fenofibrate 200 mg/day 를약 5년간투여하였고, 이상지질혈증을가진환자는 1/3 정도포함되었다. FIELD의 1차평가결과, 관상동맥질환으로인한사망및비치명적심근경색의발생이 11% 정도감소하였으나통계적으로유의하지않았다. 18 그러나하위분석결과에서는중성지방이높고 HDL 콜레스테롤이낮은이상지질혈증환자군에서는총심혈관질환발생이 27% 로통계적으로의미있게감소하였다. 19 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는당뇨병환자 5,518명을대상으로 simvastatin을모든환자에게투여하고 fenofibrate를추가로투여한효과를보고하였다. 평균 4.7년추적하였을때에 fenofibrate는심혈관계위험도를유의하게낮추지는못하였다. 그러나마찬가지로하위군분석에서중성지방이높고 HDL 콜레스테롤이낮은환자에게서는효과가있어이전의연구들과비슷한소견을보였으며, 또한남자에서는예방효과가있었다. 20 위의 5가지대규모연구를대상으로한메타분석결과에서는, 이상지질혈증을동반한경우에는심혈관계질환위험도를 35% 낮추었으나, 명확한이상지질혈증을동반하지않은환자들에게서는의미있게위험도를감소시키지못하였고, 21 보다많은 45,000명을대상으로한메타분석에서는관상동맥질환의위험도를 13% 가량낮추는것으로나타났다. 22 따라서현재까지피브린산유도체는비교적고위험군환자에서중성지방이높고, HDL 콜레스테롤이낮은일부군에서심혈관계질환의위험도를낮추는효과가있을것으로생각되며, 향후일차목표에대한추가연구가필요하겠다. (7) 부작용가장흔한부작용은소화장애이며이외에콜레스테롤담석의발생이증가할수있다. 근육병증이발생할수있으나빈도는높지않다. 약제투여후신기능이감소할수있으며일반적으로약제를중단하면신기능이가역적으로회복된다. 주의할점은신기능 (egfr) 이감소되어있는경우에혈중약물농도가증가하며부작용발생의위험이높아진다. 특히 gemfibrozil의경우스타틴과같이투여하면근육병증의위험이증가하며, fenofibrate의경우에는스타틴과병용투여시에도근육병증의위험이높지않아병용투여시선호된다. 알부민과결합하므로 warfarin의농도를증가시켜출혈성경향이증가할수있으므로주의가필요하며, 혈당강하제의효과를증가시킬수있다. 23 (8) 금기증 심한간질환및담낭질환, 피브리산유도체에대한과민반응이있는경우에는절대금기이며, 신장기능이저하되어있는경우에 주의가필요하다. 23 이상지질혈증치료지침 95

97 제 4 장이상지질혈증의약물요법 (9) 요약표 피브린산유도체용법 / 용량 Bezafibrate: mg/ 일, 1일 1 3회, 식후 Fenofibrate: mg/ 일, 1일 1회, 식후즉시 Gemfibrozil: 600 1,200 mg/ 일, 1일 2회, 식전 30분 ( 스타틴과병용투여피할것 ) 추적검사지질지표, 간기능검사, 신기능검사, 근육효소 ( 설명할수없는근육통이나근력약화가있는경우 ) 부작용소화장애, 콜레스테롤담석, 근육병증금기증심한간질환및담낭질환, 피브리산유도체에대한과민반응이있는경우절대금기, 신장기능이저하되어있는경우주의가필요 참고문헌 1. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998;98: Schoonjans K, Staels B, Auwerx, J. Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression. J Lipid Res 1996;37: Heller F, Harvengt C. Effects of clofibrate, bezafibrate, fenofibrate and probucol on plasma lipolytic enzymes in normolipaemic subjects. Eur J Clin Pharmacol 1983;25: Malmendier CL, Lontie JF, Delcroix C, Dubois DY, Magot T, De Roy L. Apolipoproteins C-II and C-III metabolism in hypertriglyceridemic patients. Effect of a drastic triglyceride reduction by combined diet restriction and fenofibrate administration. Atherosclerosis 1989;77: D Costa MA, Angel A. Inhibition of hormone-stimulated lipolysis by clofibrate. A possible mechanism for its hypolipidemic action. J Clin Invest. 1975;55: Schoonjans K, Watanabe M, Suzuki H, Mahfoudi A, Krey G, Wahli W, et al. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter. J Biol Chem 1995;270: Vu-Dac N, Schoonjans K, Kosykh V, Dallongeville J, Fruchart JC, Staels B, et al. Fibrates increase human apolipoprotein A-II expression through activation of the peroxisome proliferator-activated receptor. J Clin Invest 1995;96: Berthou L, Duverger N, Emmanuel F, Langouët S, Auwerx J, Guillouzo A, et al. Opposite regulation of human versus mouse apolipoprotein A-I by fibrates in human apolipoprotein A-I transgenic mice. J Clin Invest 1996;97: Caslake MJ, Packard CJ, Gaw A, Murray E, Griffin BA, Vallance BD, et al. Fenofibrate and LDL metabolic heterogeneity in hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1993;13: Elisaf M. Effects of fibrates on serum metabolic parameters. Curr Med Res Opin 2002;18: Brown WV, Dujovne CA, Farquhar JW, Feldman EB, Grundy SM, Knopp RH, et al. Effects of fenofibrate on plasma lipids. Double-blind, multicenter study in patients with type IIA or IIB hyperlipidemia. Atherosclerosis 1986;6: Farnier M, Bonnefous F, Debbas N, Irvine A. Comparative efficacy and safety of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIa or IIb hyperlipidemia. Arch Intern Med. 1994;154: Kiortisis DN, Millionis H, Bairaktari E, Elisaf MS. Efficacy of combination of atorvastatin and micronisedfenofibrate in the treatment of severe mixed hyperlipidemia. Eur J Clin Pharm. 2000;56: 이상지질혈증치료지침

98 제 4 장이상지질혈증의약물요법 14. Guay DR. Micronized fenofibrate: a new fibric acid hypolipidemic agent. An Pharmacother 1999;33: Frick MH, Elo O, Haapa K, Heinonen OP, Heinsalmi P, Helo P, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987;317: Rubins HB, Robins SJ, Collins D, Fye CL, Anderson JW, Elam MB, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. New Engl J Med 1999;341: Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102: Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, Forder P, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366: Scott R, O Brien R, Fulcher G, Pardy C, D Emden M, Tse D, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 2009;32: ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR 3rd, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362: Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363: Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375: Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Sacks F, Murad MH, et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrin Metabol 2012;97: 이상지질혈증치료지침 97

99 제 4 장이상지질혈증의약물요법 4) PCSK9 (Proprotein Convertase Subilisin/Kexin type 9) 억제제 (1) 서론 LDL 콜레스테롤을낮추는치료에치료효과가충분치않아서추가적인 LDL 콜레스테롤강하가필요한경우나기존약물을사 용할수없는사람에서는 PCSK9 억제제로 LDL 콜레스테롤추가강하및심혈관계위험도경감을시도할수있다. (2) 적응증최근 Alirocumab 및 Evolocumab 두종류의 PCSK9 억제제가 European Medicines Agency와 US Food and Drug Administration ㅡ (FDA) 승인을받았다. Alirobumab은이형접합성가족성고콜레스테롤혈증또는죽상경화성심혈관질환 (clinical ASCVD) 환자에서 2차예방으로식사조절과최대용량의스타틴치료에도불구하고충분히 LDL 콜레스테롤이떨어지지않아추가적인 LDL 콜레스테롤저하가필요한성인의경우에 FDA로부터승인을받았다. Evolocumab 도이형접합성가족성고콜레스테롤또는임상적심혈관질환성인환자에서식사조절과고강도스타틴치료에도불구하고충분히 LDL 콜레스테롤이떨어지지않아추가적인 LDL 콜레스테롤강하가필요한경우에사용할수있다고 FDA로부터승인되었다. 또한동형접합성가족성고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia) 에서스타틴, 에제티미브또는 LDL 콜레스테롤성분채집술 (LDL cholesterol apheresis) 과같은치료로도 LDL 콜레스테롤이충분히떨어지지않는경우병용치료로사용이허가되었다. 따라서최대가용량 (maximal tolerable dose) 의스타틴단독또는에제티미브병합요법에도 LDL 콜레스테롤이충분히낮아지지않을경우가족성고콜레스테롤혈증환자및초고위험군환자에서는스타틴, 에제티미브와병용하여사용할수있겠다 (IIb, A) (3) 작용기전혈중콜레스테롤농도가감소하는건일반적으로 3가지경로를통한다. 첫째로 HMG-CoA reductase의활동이억제되어콜레스테롤합성이억제되는경우, 둘째로소장에서음식물이나담즙산의형태로존재하는내인성콜레스테롤이소장세포로재흡수되는것이억제되는경우 (NPC1L1 억제 ), 셋째로세포표면의 LDL 수용체발현이증가하는경우이다 ( 그림 4-5). 1 이중 LDL 수용체는지속적으로세포표면에서재활용되면서더많은 LDL 콜레스테롤과결합하여제거하는역할을하는데간세포에서만들어지는 PCSK9은혈중에서 LDL 수용체와결합하여수용체의분해를유도한다. 따라서 PCSK9은세포막의 LDL 수용체의발현을억제하여 LDL 콜레스테롤제거를악화시킨다. PCSK9의단클론항체형인 PCSK9 억제제는혈액내 PCSK9이 LDL 수용체에결합하는것을억제하여 LDL 수용체의발현을증가시켜더많은 LDL 콜레스테롤이제거되도록한다.. (4) 용법 / 용량 Alirocumab: 75 mg 또는 150 mg 일회용펜또는주사기처음시작은 2주간격으로 75 mg 또는 4주간격으로 300 mg 피하주사조절이잘되지않으면 2주간격으로 150 mg까지증량가능 Evolocumab: 140 mg/ml 일회용주사기나자동주입기, 또는 420 mg/3.5 ml 용액의일회용 on-body infuser with a prefilled cartridge 매 2주간격으로 140 mg 또는한달마다 420 mg을배, 허벅지또는상완에주사일회용 infuser를통해 420 mg을 9분이상에걸쳐주입하거나, 30분내에 140 mg 을연달아세차례주입 98 이상지질혈증치료지침

100 제 4 장이상지질혈증의약물요법 그림 4-6. 지질강하제의작용기전 경도및중등도간질환및신질환환자에서용량조절은필요하지않으며, 중증의간질환또는신질환환자에서의자료는없음. (5) 지질강하관련효과 PCSK9 억제제사용시확인된지질효과는 LDL 콜레스테롤 45-70% 감소, ApoB 지단백 40 50% 감소와더불어 Lipoprotein(a) 30 35% 감소가확인된다. 중성지방역시감소하며 8-10% 로알려져있으며 HDL 콜레스테롤이 8 10% 상승하며 ApoA1 지단백은 4 5% 상승한다고알려져있다. 2,3 (6) 임상연구결과초기단기간연구 (52 84 주 ) 에서는심혈관계질환의의미있는감소가보고되었으나이러한연구에서는심혈관계사건이많지않았으며연구기간도짧았다는단점이있었다. Global Assessment of Plaque Regression With a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV study) 에서는혈관내초음파 (intravascular ultrasound) 를이용하여플라크의퇴화여부를관찰하였는데, Evolocumab 을약 76주간사용하였을때가위약군에비해죽상판의총량이의미있게줄어들고퇴화비율도더많음을보고하였다. 4 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) 연구에서는 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 또는 non-hdl 콜레스테롤 100 mg/dl이고중성지방 400 mg/dl인재발위험이높은 40-85세심혈관계질환환자 27,564명을대상으로연구하였다. 일차종말점은심혈관계사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정협심증으로인한입원, 관상동맥재성형술이었고, 이차종말점은심혈관계사망, 심근경색, 뇌졸중이었다. 결과상 evolocumab 군에서일차종말점이 15% 의미있게감소하였으며 (HR 0.85; 95% CI ), 이차종말점은 20% 감소하였다 (HR 0.80; 95% CI ). 약물효과는 evolocumab 의용량, 기저 LDL 콜레스테롤정도에따라다르지않았으며비백인환자에서좀더명확한이점이보였다. 5 Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy (ODYSSEY LONG TERM) 연구에서는스타틴을사용하였음에도 LDL 콜레스테롤 70mg/dL인이형접합성가족성고콜레스테롤혈증또는관상동맥질환이있는환자에게 alirocumab을 78주간사용한결과 LDL 콜레스테롤을 61% 더감소시 이상지질혈증치료지침 99

101 제 4 장이상지질혈증의약물요법 켰으며, 사후비교분석결과 Alirocumab 군에서위약군에비해주요심혈관계사건발생이의미있게더낮았다 (1.7% vs. 3.3%; p = 0.02). 6 Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab (ODYS- SEY) 연구에서는급성관동맥증후군환자를대상으로최대강도의스타틴을사용하여도 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dl 이상인환자에서 Alirocumab의효과는일차종말점인주요심혈관사고가위약대비 15% 감소가확인되었다 (alirocumab vs. placebo 9.5% vs. 11.1%, HR 0.85 CI , p = ). 7 (7) 부작용단클론항체로피하주사로주입하는것과관련하여주사부위이상반응이있을수있으나보통경미하다고알려져있으며이외비인두염이보고되었다. 약물로인한간독성은증가하지않는다고알려져있으며에제티미브와비교하여근육통이나근육효소의증가는없다. 이외의약제간상호작용은알려진바가없으며향후장기간투약과관련된이상반응에대한주의를기울여야한다. (8) 금기증 Alirocumab 또는 Evolocumab 에과민반응을보인경우에는절대금기이다. (9) 요약표 PCSK9 억제제용법 / 용량추적검사부작용금기증 Alirocumab 75 mg 또는 150 mg 피하주사 Evolocumab: 140 mg/ml 2주간격또는 420mg 1달간격피하주사지질지표기능검사주사부위이상반응 Alirocumab 또는 Evolocumab에과민반응 참고문헌 1. Grundy SM. Adances in treatment of dyslipidaemia. Nat Rev Cardiol. 2016:13; Durairaj A, Sabates A, Nieves J, Moraes B, Baum S. Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) and Its Inhibitors: a Review of Physiology, Biology, and Clinical Data. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2017;19: Dadu RT, Ballantyne CM. Lipid lowering with PCSK9 inhibitors. Nat Rev Cardiol. 2014;11: Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, Ballantyne CM, Cho L, Kastelein JJ, et al. Effect of Evolocumab on Progression of Coronary Disease in Statin-Treated Patients: The GLAGOV Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316: Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017;376: Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015;372: 이상지질혈증치료지침

102 제 4 장이상지질혈증의약물요법 5) 오메가 -3 지방산 (Omega-3 fatty acids) (1) 서론오메가 -3 지방산은 n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFA) 를통상적으로부르는이름으로, 종류로는식물유래의 ALA (alpha-linolenic acid) 와생선 (seafood) 유래의 EPA (eicosapentaenoic acid), DPA (docosapentaenoic acid), DHA (docosahezaenoic acid) 가있다. 이중, 중성지방을낮추기위한약물로사용되는것은 EPA와 DHA이다. ALA는 EPA와 DHA로대사될수있지만, 인체에서대사되는것은 0.2 8% 에불과하여 ALA가치료효과에서차지하는부분은적다고볼수있다. 1-5 지방산은세포막성분을구성하며세포대사와여러기능을수행하는중요한물질이다. 이중오메가 -3 지방산 ( 여기서는 EPA 와 DHA를말함 ) 은다양한기전으로심장생리와질병발생에영향을미친다. 동물실험이나세포실험에서오메가 -3 지방산은심근세포의이온채널에작용하여전기생리에영향을미친다 이러한작용으로심근허혈이나심근경색상황에서의세포의과흥분을방지하여부정맥의발생을줄이는것으로보인다. 이외에도세포핵표면의수용체나유전물질의전사에작용한다고알려져있다. 14,15 오메가 -3 지방산은고중성지방혈증에단독으로투여하거나 (IIa, B), 복합형고지혈증에스타틴과병용투여할수있다 (IIa, C). (2) 역사 1980년대초, 그린란드에사는사람들이뚱뚱한사람이많지만오히려심혈관계질환은적다는보고가있었는데, 그이유는이들이생선기름을많이섭취하기때문이라는결과가나왔다. 이후여러대규모연구에서생선섭취가심혈관계질환의예방에도움이된다는사실이밝혀졌고, 생선기름속의주효한성분이바로오메가 -3 지방산이다. (3) 작용기전오메가 -3 지방산은지방산분해를촉진하고, 간에서 VLDL, 중성지방합성을줄이고장으로의분비를촉진하여혈중중성지방을낮춘다. 16 또한 VLDL이 LDL 콜레스테롤로전환되는것을증가시키므로, 매우심한고중성지방혈증환자에서는오메가 -3 지방산으로치료하여 LDL 콜레스테롤이다소증가하는것을볼수도있다. 이러한현상은중성지방강하의정도가매우클경우더두드러지게나타나는경향이있다. 17,18 HDL 콜레스테롤에대해서는 HDL-C/apoA-I ratio와 HDL2/HDL3 ratio를증가시키는데, 이것은 HDL 내의중성지방함량이증가한데에기인한것으로, HDL 콜레스테롤이기능적으로개선이되는것으로보여진다.19 (4) 용법 / 용량 지질강하효과를보인용량은 1 일 2 4 g 이다. 이를한번에혹은두번에나누어복용한다. 대사에의한약물상호작용은크게보 고된것이없다. (5) 지질강하관련효과흔히사용되는 1 g 캡슐당 EPA 47%, DHA 38% 함량의제제는, 중성지방 500 mg/dl 이상의환자에서 4 g을 4개월투여할경우 45% 의중성지방강하와 13% 의 HDL 콜레스테롤상승효과가있었다. 20 치료기간이 6주였던다른연구에서는중성지방 39% 강하, HDL 콜레스테롤 5.9% 상승효과가있었다. 21 두연구에서 LDL 콜레스테롤은 4주뒤 17%, 4개월뒤 31% 상승되었다. EPA 55%, DHA 20% 함량의제제를사용한 EVOLVE 연구에서는중성지방 500 mg/dl 이상의환자에서 12주간 2, 3, 4 g으로치료한결과, 2 g 사용시 26%, 4 g 사용시 31% 의중성지방강하효과가있었다. 22 Non-HDL 콜레스테롤은 2 g 사용시 8%, 4 g 사용시 10% 의강하효과가있었다. EPA 96% 이상함량의제제를사용한 MARINE 연구에서는중성지방 500 mg/dl 이상의환자에서 12주간 2, 4 g으로치료하였을때, 2 g 사용시 20%, 4g 사용시 33% 의중성지방강하효과가있었고, LDL 콜레스테롤에는영향이없었다. 23 이상지질혈증치료지침 101

103 제 4 장이상지질혈증의약물요법 (6) 임상연구결과 GISSI-prevenzione, 24 DART, 2,25 JELIS, 26 GISSI-Heart Failure, 27 Alpha-Omega, 28 SU.FOL.OM3 29 등 376 1,800 mg의다양한용량의오메가 -3 지방산혹은 EPA를단독으로사용하여, 3 4년간허혈성심질환이나심혈관사망의발생을추적관찰한연구결과들이보고되었다. 이중 11,324 명의심근경색환자를대상으로해서 882 mg의오메가 -3 지방산을사용하고 3.5년간추적관찰한 GISSI-prevenzione 연구에서는치료군의심인성사망, 급사를유의하게줄인것으로나타났다. 18,645명의고지혈증환자를대상으로하여 1.8 g의 EPA를사용하고 5년간추적관찰한 JELIS 연구에서는사망은대조군과유의한차이가없었으나, 중요심혈관사건을낮추는효과가있었다 6,975명의만성심부전환자를대상으로 882 mg의오메가 -3 지방산을사용하고약 4년간추적관찰한 GISSI-Heart Failure 연구에서는전체사망, 심혈관사망이대조군에비해감소하였다. 하지만 Alpha- Omega, SU.FOL.OM3 연구들에서최근에급성심근경색증을겪은약 2,000 5,000명의환자들을대상으로스타틴단독치료와스타틴에오메가 -3 지방산병용치료를비교한결과, 오메가 -3 지방산병용치료군이대조군에비해유의하게예후를개선하지못하였다. 이들 20개연구들에포함된 68,860명의자료를종합하여메타분석한결과에서도총사망률, 심장사망률, 급사, 심근경색및뇌졸중발생을유의하게감소시키지못했다. 39 고중성지방혈증이있을경우에단독으로투여하거나 (IIa, B), 스타틴과병용투여할수있다 (IIa, C). 스타틴을투여하고있는급성심근경색증이나심부전환자에대해서는추가적인연구가필요하다. (7) 부작용치료용량으로는매우치명적인부작용은없다. 30 출혈성뇌졸중, 혈당상승, 면역억제효과증가의보고가있다. 20,24,31-37 소화기계통의구역, 구토, 트림, 생선냄새가나는트림이나생선맛을느낀다는보고가있고, 간수치상승, 두통이나가려움증, 관절통이보고되기도하였다. GISSI-prevenzione 연구에서는이와같은부작용으로인해약물을중단했던사례가 5% 미만이었고, 이런증상은사용된약물용량이하루 3 g을넘을때더빈번하였다. 24,38 (8) 금기증이약물에대한과민반응외에는특별한금기는없다. 임신에대해서는미국 FDA 분류상 class C로서, 약물사용의이득이클때경우에만사용해야한다 (II, C). 어류에서추출하여정제하는과정이불완전한오메가 -3 지방산이나과량섭취는중금속위험이있기에임산부복용은권장되지않는다. (9) 요약표 오메가-3 지방산용법 / 용량추적검사부작용금기증 1 일 2-4 g 혈중콜레스테롤, 중성지방, 간기능검사를 3-6 개월마다시행 출혈성뇌졸중, 혈당상승, 면역억제효과, 구역, 구토, 트림, 생선냄새가나는트림이나생선맛을느낌, 간수치상승, 두통, 가려움증, 관절통 약물에대한과민반응 참고문헌 1. Burdge G. Alpha-linolenic acid metabolism in men and women: nutritional and biological implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2004;7: Burdge GC, Finnegan YE, Minihane AM, Williams CM, Wootton SA. Effect of altered dietary n-3 fatty acid intake upon plasma lipid fatty acid composition, conversion of [13C]alpha-linolenic acid to longer-chain fatty acids and partitioning towards beta-oxidation in 102 이상지질혈증치료지침

104 제 4 장이상지질혈증의약물요법 older men. Br J Nutr 2003;90: Burdge GC, Jones AE, Wootton SA. Eicosapentaenoic and docosapentaenoic acids are the principal products of alphalinolenic acid metabolism in young men. Br J Nutr 2002;88: Emken EA, Adlof RO, Gulley RM. Dietary linoleic acid influences desaturation and acylation of deuterium-labeled linoleic and linolenic acids in young adult males. Biochim Biophys Acta 1994;1213: Pawlosky RJ, Hibbeln JR, Novotny JA, Salem N Jr. Physiological compartmental analysis of alpha-linolenic acid metabolism in adult humans. J Lipid Res 2001;42: Xiao YF, Ma L, Wang SY, Josephson ME, Wang GK, Morgan JP, et al. Potent block of inactivation deficient Na channels by n-3 polyunsaturated fatty acids. Am J Physiol Cell Physiol 2006;290:C Ander BP, Hurtado C, Raposo CS, Maddaford TG, Deniset JF, Hryshko LV, et al. Differential sensitivities of the NCX1.1 and NCX1.3 isoforms of the Na-Ca2 exchanger to alpha-linolenic acid. Cardiovasc Res 2007;73: Ferrier GR, Redondo I, Zhu J, Murphy MG. Differential effects of docosahexaenoic acid on contractions and L-type Ca2 current in adult cardiac myocytes. Cardiovasc Res 2002;54: Li GR, Sun HY, Zhang XH, Cheng LC, Chiu SW, Tse HF, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids inhibit transient outward and ultra-rapid delayed rectifier K+ currents and Na+current in human atrial myocytes. Cardiovasc Res 2009;81: Xiao YF, Ke Q, Wang SY, Auktor K, Yang Y, Wang GK, et al. Single point mutations affect fatty acid block of human myocardial sodium channel alpha subunit Na channels. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Xiao YF, Ke Q, Chen Y, Morgan JP, Leaf A. Inhibitory effect of n-3 fish oil fatty acids on cardiac Na+/Ca2+ exchange currents in HEK293t cells. Biochem Biophys Res Commun 2004;321: Dujardin KS, Dumotier B, David M, Guizy M, Valenzuela C, Hondeghem LM. Ultrafast sodium channel block by dietary fish oil prevents dofetilide-induced ventricular arrhythmias in rabbit hearts. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;295:H Leifert WR, McMurchie EJ, Saint DA. Inhibition of cardiac sodium currents in adult rat myocytes by n-3 polyunsaturated fatty acids. J Physiol 1999;520: Jump DB. N-3 polyunsaturated fatty acid regulation of hepatic gene transcription. Curr Opin Lipidol 2008;19: Adkins Y, Kelley DS. Mechanisms underlying the cardioprotective effects of omega-3 polyunsaturated fatty acids. J Nutr Biochem 2010;21: Harris WS, Miller M, Tighe AP, Davidson MH, Schaefer EJ. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic perspectives. Atherosclerosis 2008;197: Jacobson TA, Glickstein SB, Rowe JD, Soni PN. Effects of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on low-density lipoprotein cholesterol and other lipids: a review. J Clin Lipidol 2012;6: Wei MY, Jacobson TA. Effects of eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid on serum lipids: a systematic review and meta-analysis. Curr Atheroscler Rep 2011;13: Burillo E, Martí:n-Fuentes P, Mateo-Gallego R, Baila-Rueda L, Cenarro A, Ros E, et al. Omega-3 fatty acids and HDL. How do they work in the prevention of cardiovascular disease? Curr Vasc Pharmacol 2012;10: Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, Shachter NS, Windsor SL, Adams M, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk 1997;4: Pownall HJ, Brauchi D, KilinçC, Osmundsen K, Pao Q, Payton-Ross C, et al. Correlation of serum triglyceride and its reduction by omega-3 fatty acids with lipid transfer activity and the neutral lipid compositions of high-density and low-density lipoproteins. Atherosclerosis 1999;143: Kastelein JJ, Maki KC, Susekov A, Ezhov M, Nordestgaard BG, Machielse BN, et al. Omega-3 free fatty acids for the treatment of severe 이상지질혈증치료지침 103

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106 제 4 장이상지질혈증의약물요법 6) 니코틴산 (Nicotinic acid, niacin) (1) 서론비타민 B의일종인니코틴산은나이아신으로도불린다. LDL 콜레스테롤과중성지방을감소시키며 HDL 콜레스테롤을증가시키는효과가가장강하며, lipoprotein (a) 도감소시킨다. 저HDL 콜레스테롤혈증에투여할수있으며, 고중성지방혈증에투여할수있다, 고콜레스테롤혈증뿐만아니라혼합형이상지질혈증에도효과적인약물이다. 하지만스타틴과병용투여한연구들에서임상적인예후개선효과가없었고부작용이증가하였다. 국내에는사용할수있는제품이없다. (2) 역사 20세기중반캐나다병리학자인 Rudolf Altschul 은토끼에서니코틴산이혈중콜레스테롤을저하시킬뿐만아니라콜레스테롤을먹인토끼에서니코틴산투여가지질축적과죽상경화증을억제시킴을보고하였다. 1 이후니코틴산은가장효과적으로 HDL 콜레스테롤을증가시키는약제로이용되어왔다. 니코틴산은모든지질지표를교정하므로모든이상지질혈증에사용할수있으나, 안면홍조등의부작용때문에순응도가낮아사용에제한점이있다. 부작용을줄이고자개발되었던지속형니코틴산 (sustained-release nicotinic acid) 은간독성때문에이용되지않게되었으며, 반면서방형니코틴산 (extended-release nicotinic acid) 은안면홍조의빈도와강도를감소시킨다고보고되었다. 2,3 (3) 작용기전지방조직에서지방분해를억제하여혈청지방산농도를감소시켜간에서 VLDL의생산을억제함으로써혈청중성지방농도를낮추고, VLDL에서변환되는 LDL 콜레스테롤농도도감소시킨다. 4 콜레스테롤이 HDL에서 VLDL로이동하는것을억제하며, 혈청아포지단백 A1과 HDL 콜레스테롤농도를증가시킨다. 5 그리고간세포의콜레스테롤입자대사에관여하여 HDL 콜레스테롤분해를억제한다. 4,6 니코틴산은아포지단백B 지단백의합성과분비를감소시키므로 lipoprotein (a) 의합성도감소시킨다. 7 또한크기가작고밀도가높은 LDL을크기가크고밀도가낮은 LDL로변환시킨다. 8 (4) 용법 / 용량일반형니코틴산 (Regular release nicotinic acid): g을 1일 3회에나누어식사와함께혹은식후에복용, 낮은용량부터시작하여점진적으로증량하는것이필요지속형니코틴산 : 간독성으로인하여사용되지않음서방형니코틴산 : 1 2 g을 1일 1회취침전에복용, 낮은용량부터시작하여점진적으로증량하는것이필요한국에서현재처방가능한약제는없음. (5) 지질강하관련효과약제의종류와용량에따라효과에차이가있다. HDL 콜레스테롤을증가시키는효과가다른약제에비해가장뛰어나며 (15 35%) 중성지방을 20 50% 감소시키는데, 이효과들은낮은용량에서도관찰된다. LDL 콜레스테롤도 5 25% 감소시켜서, 모든지질농도를개선시킨다. 4,6,9 다른약제와는달리고용량을사용했을때 lipoprotein (a) 의농도를약 30% 까지감소시킨다. 7 스타틴과병용하여사용할경우고용량의스타틴단독또는스타틴과 ezetimibe 병용사용시보다 HDL 콜레스테롤상승및중성지방의감소효과가뛰어나다. 10 (6) 임상연구결과 현재이상지질혈증에서니코틴산을사용하게된분수령은 Coronary Drug Project (CDP) 연구에서기원한다. 11 CDP 연구는 1966 년부터 1974 년까지 53 개병원에서진행된이중맹검위약대조군연구로서심전도상보고된심근경색과거력이있는 8,341 명의환자 이상지질혈증치료지침 105

107 제 4 장이상지질혈증의약물요법 를대상으로니코틴산, 클로피브레이트, 에스트로겐, 덱스트로티록신및위약의 5개의이상지질혈증치료제를비교하였다. 일차종결점은총사망률이었다. 연구는 6.2년동안진행되었으며니코틴산군은위약군에비해총사망률에는통계학적차이가없었으나심근경색, 심혈관질환수술, 뇌졸중및협심증의발생률이더낮았다. 또한니코틴산은위약에비해총콜레스테롤과중성지방을각각 10% 와 26% 강하하는효과를보였으나심방세동, 소화장애, 안면홍조, 발진및소양증등부작용이유의하게더발생하였다. CDP 연구이후 HDL 콜레스테롤저하증환자를대상으로 HATS 연구, 12 AFREGS 연구, 13 HPS2-THRIVE 연구, 14 AIM-HIGH 연구 15 등니코틴산에대한여러대규모임상연구가진행되었다. HATS 연구에서는위약군에비해 simvastatin과니코틴산병용투여시 LDL 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤이각각 42% 감소및 26% 상승되었으며위약군에비해심혈관질환 ( 사망, 심근경색, 뇌졸중또는재관류 ) 발생빈도감소와관상동맥조영술상관상동맥협착의호전이관찰되었다. 12 AIM-HIGH 연구에서는스타틴치료를받고있는관상동맥질환을포함한고위험군을대상으로연구한결과, 주요심혈관사건발생에니코틴산치료군이위약군과유의한차이를보이지않았다. 14 HPS2-THRIVE 연구에서도스타틴치료에니코틴산을병용투여하는것이스타틴단독치료에비해주요심혈관사건발생을감소시키지못했으며, 오히려당뇨발생, 근육병증, 간효소수치상승등심각한부작용발생을증가시켰다. 15 위와같이, 니코틴산의지질조절효과에도불구하고스타틴에니코틴산을병용할때치료시심혈관질환예방효과가증명되지않아스타틴과의병용요법은권고되지않는다 (III, A). (7) 부작용안면홍조가가장흔한부작용이며첫복용시부터발생할수있다. 6 복용하고 15 60분후발생되며 15 30분간지속된다. 프로스타글란딘 D2의분비와관련있다고알려져있다. 식사와함께복용하고니코틴산복용전아스피린을복용하거나약의용량을최소에서부터점진적으로증가시킴으로써안면홍조증상을최소화할수있다. 알코올성음료는안면홍조를악화시킬수있다. 간독성이가장심한부작용이기때문에간기능모니터링이필수적이다 오심, 피로감등이간독성의증상일수있다. 최근개발된서방형은안면홍조의빈도를많이감소시켰다고보고되었다. 내당능장애및고요산혈증또한유발될수있다. 니코틴산은내당증장애또는당뇨병이있는환자에서사용시혈당을증가시킬수있으므로주의해야한다. 20,21 니코틴산복용시작시일시적으로혈당증가가관찰되나, 시간경과하면서점차시작전혈당으로회복된다. 통풍병력이있는환자에서니코틴산은특별한주의가필요하다. 22 드문부작용으로가역적인시야장애가발생되는낭포황반부종이있으며 23 근육병증은니코틴산단독또는스타틴과병용시드물게발생될수있다. 24,25 (8) 금기증 만성간질환, 심한통풍이있는경우는절대금기이며, 당뇨병, 고요산혈증및소화성궤양질환은상대적금기이다. (9) 요약표니코틴산은현재까지스타틴과병용투여한연구들에서임상적인예후개선효과가없었고부작용이증가하였다. 또한한국에서는사용할수있는제품이없는상태로스타틴과의병용요법과 HDL 콜레스테롤을증가시키기위하여사용은더이상권고되지않는다. 참고문헌 1. Altschul R, Hoffer A, Stephen JD. Influence of nicotinic acid on serum cholesterol in man. Arch Biochem Biophysic 1955;54: McCormack PL, Keating GM. Prolonged-release nicotinic acid: a review of its use in the treatment of dyslipidaemia. Drugs 2005;65: McGovern M. Niaspan: creating a new concept for raising HDL-cholesterol. European Heart Journal Supplements 2005;7:F41-F Grundy SM, Mok HY, Zech L, Berman M. Influence of nicotinic acid on metabolism of cholesterol and triglycerides in man. J Lipid 106 이상지질혈증치료지침

108 제 4 장이상지질혈증의약물요법 Res 1981;22: Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM, Lin JT, Kaplan C, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323: Illingworth DR, Stein EA, Mitchel YB, Dujovne CA, Frost PH, Knopp RH, et al. Comparative effects of lovastatin and niacin in primary hypercholesterolemia. A prospective trial. Arch Intern Med 1994;154: Carlson LA, Hamsten A, Asplund A. Pronounced lowering of serum levels of lipoprotein Lp (a) in hyperlipidaemic subjects treated with nicotinic acid. J Intern Med 1989;226: Superko HR, McGovern ME, Raul E, Garrett B. Differential effect of two nicotinic acid preparations on low-density lipoprotein subclass distribution in patients classified as low-density lipoprotein pattern A, B, or I. Am J Cardiol 2004;94: Probstfield JL, Hunninghake DB. Nicotinic acid as a lipoprotein-altering agent. Therapy directed by the primary physician. Arch Intern Med 1994;154: McKenney JM, Jones PH, Bays HE, Knopp RH, Kashyap ML, Ruoff GE, et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192: The coronary drug project. Design, methods, and baseline results. Circulation 1973;47:I Brown BG, Zhao XQ, Chait A, Fisher LD, Cheung MC, Morse JS, et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med 2001;345: Whitney EJ, Krasuski RA, Personius BE, Michalek JE, Maranian AM, Kolasa MW, et al. A randomized trial of a strategy for increasing high-density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. An Intern Med 2005;142: AIM-HIGH Investigators, Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365: HPS2-THRIVE Collaborative Group. Effect of extended-release niacin with laropiprant in high-risk patients. N Engl J Med 2014;371: Knopp RH, Ginsberg J, Albers JJ, Hoff C, Ogilvie JT, Warnick GR, et al. Contrasting effects of unmodified and time-release forms of niacin on lipoproteins in hyperlipidemic subjects: Clues to mechanism of action of niacin. Metabolism 1985;34: McKenney JM, Proctor JD, Harris S, Chinchili VM. A comparison of the efficacy and toxic effects of sustained- vs immediate-release niacin in hypercholesterolemic patients. JAMA 1994;271: Christensen NA, Achor RW, Berge KG, Mason HL. Nicotinic acid treatment of hypercholesteremia. Comparison of plain and sustained-action preparations and report of two cases of jaundice. JAMA 1961;177: Henkin Y, Johnson KC, Segrest JP. Rechallenge with crystalline niacin after drug-induced hepatitis from sustained-release niacin. JAMA 1990;264: Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975;231: Garg A, Grundy SM. NIcotinic acid as therapy for dyslipidemia in non insulin-dependent diabetes mellitus. JAMA 1990;264: Gershon SL, Fox IH. Pharmacologic effects of nicotinic acid on human purine metabolism. J Lab Clin Med 1974;84: Bressler NM. Cystoid Macular Edema from Niacin Typically Is Not Accompanied by Fluorescein Leakage on Angiography. Am J Ophthalmol 2005;139: Reaven P, Witztum JL. Lovastatin, nicotinic acid, and rhabdomyolysis. An Intern Med 1988;109: Bays H. Safety of niacin and simvastatin combination therapy. Am J Cardiol 2008;101:3b-8b. 이상지질혈증치료지침 107

109 제 4 장이상지질혈증의약물요법 3 병용요법 LDL 콜레스테롤이조절되지않는경우에는다른약제를병용하기전에환자가기존약제들을잘복용하고있는지, 생활요법을충실히시행하고있는지에대한면밀한문진이필요하다. 이것이미흡하다면환자에게위사항에충실할것을교육하는한편다른이차원인이있는지검토한다. 스타틴의충실한복용과생활습관의충분한교정후에도 LDL 콜레스테롤이높거나복합형이상지질혈증이있다면스타틴에적절한약물을병용할것을고려할수있다. 1) 스타틴과에제티미브의병용요법 스타틴과에제테미브의병합은 LDL 콜레스테롤을스타틴단독에비해서 15 20% 정도추가로낮춘다고알려져있다. 임상사건발생억제효과에대한연구는많지않은데대표적인연구로 Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression (ENHANCE) 연구가있다. 1 이는이형접합가족성고콜레스테롤혈증환자를대상으로 2년동안에제티미브 / 심바스타틴 10/80 mg 혹은심바스타틴 80 mg을투여하여경동맥내막-중막의두께감소효과를본연구이다. 병합요법군은 LDL 콜레스테롤이 56% 감소하였으나, 기저경동맥내막-중막의두께 0.69 mm에서 24개월후평균값 0.71 mm로측정되었고단독요법군은기저 0.70 mm에서 24개월후 0.70 mm으로, 양군에서평균변화율에차이가없었다 (p = 0.29). 심바스타틴 / 에제티미브복합제로시행한임상연구인 SEAS 연구에서는무증상의대동맥협착증환자를대상으로효과를평가하고자하였다. 2 4년간에제티미브 10 mg/ 심바스타틴 40 mg 병합요법의효과를관찰하였고이군에서치료 8주에 LDL 콜레스테롤이 58% 감소되었다. 대동맥판막경화증으로인한울혈성심부전, 심근경색증, 관상동맥우회수술, 관상동맥중재시술, 불안정형협심증으로인한입원율, 비출혈성뇌졸중을포함한일차종말점에는대조군과동일한효과가있었다. 그러나이차목표변수인허혈성심질환발생률은병합요법군이대조군보다 22% 낮았고이는통계적으로유의하였다 (p = 0.024). 관상동맥우회로수술을한환자의수도병합요법군에서대조군에비해서약 32% 유의하게적었다 (p = 0.015). 또한 Study of Heart An Renal Protection (SHARP) 연구는만성신부전환자를대상으로상기복합제가위약군에비해임상사건을개선시키는효과를보였다. 3 평균나이 62세, 중등도이상의신기능저하환자 9,270명을대상으로평균 4.9년을추적관찰한결과, 위약에비해비치명적심장마비나심장질환에의한사망, 뇌졸중또는혈관이식술등의초기발생률을 17% 감소시켰다. 이연구는에제티미브 / 심바스타틴고정용량복합제의심혈관사건감소효과를일차목표변수로서최초로입증한연구이다. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구에서는급성관동맥증후군환자들을대상으로심바스타틴 40 mg 단독치료에비해심바스타틴 40 mg/ 에제티미브 10 mg 병용요볍군에서 LDL 콜레스테롤이더감소하면서주요심혈관사건발생이 6.4% 유의하게감소하였다. 4,5 따라서, 스타틴에에제티미브를병용하여 LDL 콜레스테롤농도를더낮추어임상적인예후를개선하는효과가있기에, 혈중지질농도조절을위한약제 (IIa, B) 혹은스타틴과병용요법 (IIa, B) 으로사용을고려할수있다. 2) 스타틴과 PCSK9 억제제 (PCSK9 inhibitor) 병용요법 초고위험군환자에서최대용량의스타틴단독또는에제티미브병용치료로도 LDL 콜레스테롤이목표에도달하지못하거나, 스타틴불내성이있는경우 PCSK9 억제제를고려할수있다. Evolocumab 과 alirocumab 두가지 PCK9 억제제는스타틴과에제티미브등병합고지혈증치료여부와상관없이 LDL 콜레스테롤을 50-70% 감소시킨다. 6-8 Evolocumab 은 Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C Trial (OSLER) 1 과 OSLER-2 연구에서표준지질강하치료에추가하였을때 11개월 ( 중앙값 ) 의치료기간동안 LDL 콜레스테롤을 61% 감소시켰다. 6 Alirocumab은 Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patients with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy (ODYSSEY LONG TERM) trial에서 78주의치료기간동안최대용량스타틴단독치료에비해 LDL 콜레스테롤을 62% 더감소시켰고, 주요심혈관질환의발생 108 이상지질혈증치료지침

110 제 4 장이상지질혈증의약물요법 을유의하게감소시켰다. 7 Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURI- ER) 연구에서는 27,564명의고위험환자를 2.2년동안추적관찰하였는데이아토바스타틴을 20mg 이상투여해도 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dl인환자를대상으로진행되었으며, 연구에서 evolocumab 치료는 LDL 콜레스테롤 59%, non HDL 콜레스테롤 51%, apolipoprotein B 46%, lipoprotein (a) 27%, 중성지방 16% 감소시켰고 HDL 콜레스테롤과 apolipoprotein A1을각각 8%, 7% 증가시켰다. 8 심혈관사망, 심근경색증, 뇌경색, 불안정형협심증입원, 관상동맥중재술을포함하는복합일차종말점은, evolocumab 군에서 9.8%, 위약군에서 11.3% 발생하여상대위험도는 15% 낮았다. 따라서초고위험군에서내약가능최대용량스타틴사용에도 LDL 콜레스테롤이지속적으로높은경우 PCSK9 억제제를스타틴과병용하여사용할수있다 (IIb, A). 3) 스타틴과피브린산의병용요법 당뇨병환자들을대상으로스타틴과 fenofibrate를병용한 the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서는일차연구종말점인심혈관계위험도를유의하게낮추지는못하였다. 그러나후향적하위군분석을통해중성지방이높고 HDL 콜레스테롤이낮은이상지질혈증환자군에서는총심혈관질환발생이 27% 감소하였다 따라서피브린산유도체는비교적고위험군환자에서중성지방이높고, HDL 콜레스테롤이낮은일부군에서는스타틴과병용하였을때심혈관계질환의위험도를낮추는효과를일부보였고, 향후일차목표에대한추가연구가필요하겠다. 그러나일부피브린산유도체와스타틴을병용시에근육관련증상및질환의증가가있을수있으므로, 적절한약제의선택및적응증을충분히숙지해야할것이다. 따라서스타틴단독투여만으로도충분한조절이가능할것인지를먼저고려하며, 스타틴에병용을고려할경우저용량또는중간용량스타틴으로시작한다. Gemfibrozil 은스타틴과의병용시에근육증상과횡문근융해증의위험도가증가하므로병용을고려하지않는다 (III, B). Fenofibrate 는중성지방농도가 500 mg/dl 이상이면급성췌장염예방을위해병용투여한다. Fenofibrate 치료를시작할때신장기능을잘계산하고병용후 3개월, 6개월후반복측정한다. 사구체여과율이 60 ml/min/1.73 m 2 미만이면용량을감량하고, 30 ml/min/1.73 m 2 미만이면 fenofibrate는투여하지않는다 (III, B). 또한치료시작전에고령, 신장및간장애, 갑상선기능저하증, 과음, 외상, 수술, 심한운동등횡문근융해증의위험요인이있는지파악하며, 환자에게근육통, 근무력감, 검은색의소변등의증상이나타날경우투약을중단하고의사와상담할것을권고한다. 4) 스타틴과담즙산결합수지의병용요법 스타틴과담즙산결합수지의병용이 LDL 콜레스테롤조절목표를달성하는데유용할수있다. 담즙산결합수지를병용하면추 가적으로 10 20% LDL 콜레스테롤의감소효과를기대할수있다. 그러나, 스타틴과담즙산결합수지를병용하여심혈관질환이감 소하는지를평가한임상연구는아직없으며, 관상동맥조영술을이용한연구에서죽상경화증을감소시킨다는보고는있다. 12 5) 스타틴과오메가 -3 지방산의병용요법 이두약제의병합은주로 LDL 콜레스테롤과중성지방을동시에감소시키고자할때사용될수있다 (IIa, C). 소규모연구들에서스타틴과오메가 -3 지방산의병용요법의효과가보고되었다. 오메가 -3 지방산 1일 4 g과심바스타틴의병합은중성지방을유의하게감소시키고 HDL 콜레스테롤을다소증가시켰다. 13 오메가 -3 지방산은비교적안전하여별부작용이없고약물상호작용도적다. GISSI-PREVENZIONE 연구에서는급성심근경색증환자의주요심혈관사건발생과사망을감소시켰고, Japan EPA lipid intervention study (JELIS) 연구에서저용량스타틴과 eicosapentaenoic acid (EPA) 를복합하였을때에스타틴단독과비교하여주요심혈관사건을감소시켰다. 14 그러나이후의연구들, Alpha-Omega, SUpplementation with FOlate, vitamin B6 and B12 and/or OMega-3 fatty acids (SU.FOL.OM3) 연구등의약 2,000 5,000명의대상환자로이루어졌던연구들에서는치료군과대조군간의유의한사망감소를보이지못하였고, 20개연구들의메타분석결과에서도유의한예후개선효과를보이지못했다. 따라서오메가 -3 지방산의중성 이상지질혈증치료지침 109

111 제 4 장이상지질혈증의약물요법 지방강하목적이외의사용에대해서는추가연구가필요하다. 6) 스타틴과니코틴산의병용요법 Atherothrombosis Intervetnion in Metabolic Syndrome With Low HDL/High Triglyceride: Impact on Global Health Outcomes (AIM-HIGH) 연구에서는심혈관질환이있고, 스타틴을투여하면서 LDL 콜레스테롤은충분히조절되었지만, 죽종형성이상지질혈증이있는환자에서 niacin g/ 일을병용투여하여잔여위험도에대한효과를보았는데, 예후개선효과가없다고판단되어조기종료되었다. 15 그러나이연구에서도높은중성지방과저HDL 콜레스테롤농도를가진대상군에서는심혈관질환위험도를낮출수있다고분석되었다. 그러나, 니코틴산은혈당증가, 홍조, 감염, 피부질환등의부작용이보고되어몇몇국가에서는구할수없게되었다. 또한 Heart Protection Study 2 Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events (HPS2-THRIVE) 연구에서도스타틴을복용중인환자에서니코틴산과홍조억제제인라로피프란트복합제를추가함에도불구하고주요심혈관사건을감소시키지못했으며, 근육병증, 간기능이상, 당뇨병발생위험증가등의부작용이증가하였다. 따라서, 스타틴과니코틴산의병용투여는일반적으로추천되지않는다 (III, A). 참고문헌 1. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine 2008;358: Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. New England Journal of Medicine 2008;359: Baigent C, Landray MJ, Reith C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2011;377: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine 2015;372: Cannon CP, Giugliano RP, Blazing MA, et al. Rationale and design of IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial): comparison of ezetimbe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndromes. American heart journal 2008;156: Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. New England Journal of Medicine 2015;372: Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015;372: Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. New England Journal of Medicine 2017;376: Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV, Demitriadis DS, Pehlivanidis AN, Kontopoulos AG. Atorvastatin versus four statin fibrate combinations in patients with familial combined hyperlipidaemia. Journal of cardiovascular risk 2002;9: Farnier M, Steinmetz A, Retterstøl K, Császár A. Fixed-dose combination fenofibrate/pravastatin 160/40 mg versus simvastatin 20 mg monotherapy in adults with type 2 diabetes and mixed hyperlipidemia uncontrolled with simvastatin 20 mg: a double-blind, randomized comparative study. Clinical therapeutics 2011;33: Group AS. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. New England Journal of Medicine 2010;362: Zhao XQ, Krasuski RA, Baer J, et al. Effects of combination lipid therapy on coronary stenosis progression and clinical cardiovascular 110 이상지질혈증치료지침

112 제 4 장이상지질혈증의약물요법 events in coronary disease patients with metabolic syndrome: a combined analysis of the Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS), the HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS), and the Armed Forces Regression Study (AFREGS). The American journal of cardiology 2009;104: Davidson MH, Stein EA, Bays HE, et al. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clinical therapeutics 2007; 29: Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. The Lancet 2007;369: Investigators A-H. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. New England Journal of Medicine 2011;365: 이상지질혈증치료지침 111

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114 제 5 장 특수집단에서의이상지질혈증

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116 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 제 5 장 특수집단에서의이상지질혈증 1 뇌졸중 ( 뇌혈관질환 ) 에서의이상지질혈증 권고안 내용권고등급근거수준 심혈관질환이있거나심혈관질환의고위험군인경우, 허혈뇌졸중의일차예방을위하여스타틴제제가권고된다. LDL 콜레스테롤목표수치는일반적인권고사항에따른다. 심혈관질환이있는경우, 스타틴과에제티미브병용요법을허혈뇌졸중의일차예방을위하여사용할수있다. 허혈뇌졸중의경우이상지질혈증은교정되어야한다. 허혈뇌졸중의이차예방을위하여생활방식의변경, 식이요법, 약물치료가권고되며약물의경우에는스타틴제제를권고한다. 죽상경화성허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작의경우뇌졸중의이차예방을위해고강도스타틴치료를권고한다. 치료목표는 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만혹은기저치보다 50% 이상감소를목표로하는것을권고한다. I II I I A B A B 1) 서론 (1) 뇌졸중의정의와분류세계보건기구 (World health organization, WHO) 는뇌졸중을 갑자기발생하는국소신경학적장애또는완전한뇌기능장애가 24시간이상지속하면서뇌혈관질환이외다른원인이없는경우 로정의하고있으며, 뇌졸중은뇌혈관이막혀서발생하는허혈뇌졸중과뇌혈관이파열되어생기는출혈뇌졸중으로나눌수있다. 1 허혈뇌졸중은발병원인에따라큰뇌혈관의죽상경화증에의한큰동맥죽상경화증 (large artery atherosclerosis), 소혈관폐색 (small vessel occlusion), 심방세동등, 심장질환에의한심장성색전증 (cardioembolism) 과혈관박리, 혈관염등에의한다른원인뇌졸중 (other determined causes), 두가지이상의허혈뇌졸중발생원인이있거나원인이확인되지않은경우또는원인검사를시행하지못하여정확한원인분류가어려운경우를포함하는원인불명뇌졸중 (undetermined causes) 으로나눌수있다. 2 출혈뇌졸중의원인으로는고혈압성뇌출혈, 아밀로이드혈관병증에의한뇌출혈, 동맥꽈리의파열에의한지주막하출혈등이있다. 이상지질혈증은뇌졸중아형에따라뇌졸중의발생에기여하는바가다를수있는데, 그중에서죽상경화증에의한허혈뇌졸중과이상지질혈증의관계가가장잘알려져있으며, 나머지뇌졸중의아형과이상지질혈증의관계는아직더연구가필요하다. 따라서, 뇌졸중에서이상지질혈증의치료는뇌졸중의각아형별로다르게접근하는것이타당하다. 그러나, 기존의보고들은뇌졸중을아형별로분리해서연구한것이드물고, 이에따라국내외이상지질혈증의치료지침도뇌졸중의발생기전을고려하지않고있다. 3,4 이상지질혈증치료지침 115

117 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 특히허혈뇌졸중, 일과성뇌허혈발작과거력이있는모든환자를초고위험군으로분류하고있으나, 뇌졸중에서이상지질혈증의치 료전략은뇌졸중의발생기전을고려해서수립해야함을항상염두에두어야한다. 5 2) 뇌졸중의일차예방과이상지질혈증 이상지질혈증은심혈관질환의중요한위험요인이다. 뇌졸중의경우도 심장혈관-대동맥- 경동맥- 두개내동맥 으로이루어지는심뇌혈관계의질환임을고려할때이상지질혈증이뇌졸중의주요한위험인자로작용할것으로추론할수있다. 그러나뇌졸중의아형 ( 허혈뇌졸중과출혈뇌졸중 ) 을구분하지않고이루어진과거의연구들은대부분뇌졸중발생과이상지질혈증과의연관성을명확히보여주지못했다. 1989년에발표된 The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) 연구는고콜레스테롤혈증은허혈뇌졸중과, 저콜레스테롤혈증은출혈뇌졸중과연관이있음을보여주었다. 6 특히혈중콜레스테롤수치가낮은경우 (< 160 mg/dl) 에출혈뇌졸중발생이증가하여 낮은콜레스테롤은출혈뇌졸중의위험인자 라는인식을강하게심어주게되었다. 동아시아지역인구를대상한연구에서도낮은콜레스테롤수치는뇌출혈발생과상관관계가있었다. 7 그러나, 우리나라건강보험공단자료연구에서는혈중총콜레스테롤수치와출혈뇌졸중의연관성이뚜렷하지않았다. 8 혈중총콜레스테롤및 LDL 콜레스테롤의수치증가는허혈뇌졸중의위험인자이며, 스타틴의사용은허혈뇌졸중의위험을낮추는것으로알려졌다. 9,10 HDL 콜레스테롤의경우, 대부분역학연구에서혈중 HDL 콜레스테롤수치가증가함에따라허혈뇌졸중발생이감소하는경향을보였으며, 전향적코호트연구의메타분석결과에서도혈중 HDL 콜레스테롤수치가 10 mg/dl 증가하면뇌졸중발생위험도가 11 15% 감소하는것으로밝혀졌다. 12 그러나, 중성지방과허혈뇌졸중발생은일관된연관성을보이지않았으며, 이는연구에따라공복또는식후중성지방수치를사용한결과로생각한다. Copenhagen City Heart 연구에서는남녀모두에서금식하지않은상태에서측정한중성지방의수치가증가할수록허혈뇌졸중발생위험도가증가한것으로나타났지만, 12 여성을대상한 Women s Health study의결과는금식하지않은상태에서측정한중성지방의수치와허혈뇌졸중을포함한심혈관계질환발생위험과는관련성이없었다. 13 총 165,792 명이포함된 23개뇌졸중일차예방에관한메타분석에서스타틴치료군은뇌졸중발생의상대위험도가 19% 감소하였고, 혈중 LDL 콜레스테롤수치를 1 mmol/l (38.7 mg/dl) 낮추면허혈뇌졸중의발생상대위험도는 35.9% 감소하였다. 9,14 비스타틴지질저하제중에서는에제티미브가관상동맥질환환자군을대상으로스타틴에추가하여사용했을때허혈뇌졸중의발생위험을줄였다 (4.1% vs 3.4%). 15 AIM-HIGH연구는서방형니코틴산제제 (Niaspan: 1,500 2,000 mg) 와위약의심혈관질환예방효과를비교하였으나니코틴산병용요법이심혈관질환을낮추지못한채연구시작 3년만에조기중단되었다. 16 특히뇌졸중발생은위약군에비해니코틴산병용군에서 2배가까운발생을보였다. HPS2-THRIVE 연구는 25,673명을대상으로니코틴산 -laropiprant 병용투여와위약을비교하였으며심혈관질환과관련된사망, 비치명적심근경색, 뇌졸중, 관상동맥재관류술이니코틴산 -laropiprant병용투여군에서 14.5%, 대조군에서 15% 로통계적으로유의한차이를보이지못했다. 17 문제는유해반응으로니코틴산 -laropiprant병용투여군에서 1,000명당 30건의유해반응이발생한것으로나타났고이가운데출혈뇌졸중을포함한출혈의위험도가 0.7% 높게나타났다. HDL 콜레스테롤의혈중농도를올리기위한약제중 torcetrapib은 ILLUMINATE 연구에서심혈관계질환의발생률및사망률이위약군보다더높아안전성에대한우려로인하여조기에퇴출되었다. 18 Dalcetrapib 의 dal-outcomes 연구에서도심혈관질환예방에대한효과가전혀발견되지않았으며현재중단되었다..19 3) 뇌졸중이차예방과이상지질혈증 (1) 뇌졸중이차예방을위한이상지질혈증치료 The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) 연구는혈중 LDL 콜레스테롤이 mg/dl 인허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작환자들중심혈관질환의과거력이없는 4,731명을대상으로 atorvastatin 80 mg의투약군과위약군에서뇌졸중의발생률을비교관찰하였다. 20 평균 4.9년의추적관찰기간동안투약군의 11.2%, 위약군의 13.1% 에서뇌졸중이재발 116 이상지질혈증치료지침

118 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 하여고용량 atorvastatin은 5년간 16% 의뇌졸중재발상대위험도가감소되는효과를보였다. 전체심혈관계사건의발생도 atorvastatin 투약군에서상대위험도가 26% 더낮았다. 그러나, 이차결과변수인출혈뇌졸중은스타틴투여군에서위험도가증가하였다. 1,578명의아시아인을대상으로저강도스타틴 (pravastatin 10 mg) 의효과를조사한 Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS) 연구는혈중총콜레스테롤 mg/dl인비심장색전성허혈뇌졸중 (non-cardioembolic stroke) 환자를대상으로저용량스타틴치료군과비스타틴치료의대조군에서뇌졸중및일과성허혈발작의발생률을비교관찰하였다. 21 평균 4.9년간의추적관찰기간동안저강도스타틴은대조군에비해전체뇌졸중및일과성뇌허혈발작의발생위험도를줄이지못하였으나, 뇌졸중아형에따른하위군분석에서죽경화성허혈뇌졸중의발생이투약군에서연간 0.21%, 대조군에서 0.65% 로저강도스타틴도죽경화성허혈뇌졸중의재발을줄였다. 반면양군에서출혈뇌졸중의발생위험도는차이가없었다. (2) 출혈뇌졸중에서스타틴사용논란출혈뇌졸중만대상으로진행된연구는아직없으나, 몇몇코호트연구와계통적분석에서보고한낮은혈중콜레스테롤수치와출혈뇌졸중의발생률및사망률의연관성은고용량스타틴의적극적인사용을주저하게만드는요인이되어왔다. 22 특히서양에비해출혈뇌졸중환자가많은국내상황을고려할때, 고용량스타틴의사용은신중할필요가있다. Simvastatin 40 mg을사용했던 HPS 연구의뇌졸중의병력이있는 3,289명을대상한하위분석에서전체뇌졸중발생을줄이지못했으며우려하였던출혈뇌졸중이증가하는경향을보였다. 23 SPARCL 연구에서도고용량스타틴이전체뇌졸중의재발을줄이는효과를확인하였으나, 출혈뇌졸중의발생률은위약군에비해 66% 증가한결과를보였다. 20 출혈뇌졸중의유발인자에대한 SPAR- CL 연구의하위분석에서는출혈뇌졸중의과거력, 남성, 고령환자에서출혈뇌졸중이많이발생하였으며, 특히출혈뇌졸중의과거력과출혈뇌졸중이발생하기직전혈압이높았던경우가가장강력한연관성을보였다. 24 그러나, 연구시작시낮은혈중 LDL 콜레스테롤수치나, 연구기간중 LDL 콜레스테롤수치가크게감소한것은출혈뇌졸중발생과연관성이없었다. 20,24 (3) 뇌졸중예방을위한 LDL 콜레스테롤목표치뇌졸중환자에서 LDL 콜레스테롤목표치에따른예방효과를관찰한대단위무작위대조군연구는아직까지발표된것이없다. 따라서뇌졸중이차예방에서 LDL 콜레스테롤의목표치를명확히하기는어렵다. 그러나 SPARCL 연구의사후분석에서 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만으로낮춘군에서 28% 의위험도감소되었으며출혈뇌졸중의뚜렷한증가는없었다. 20 LDL 콜레스테롤을적극적으로감소시키는치료방법에대한안전성과효과를조사하기위하여, 26개뇌졸중일차예방및이차예방임상시험 (170,000 명 ) 을메타분석한결과에의하면 LDL 콜레스테롤 1 mmol/l (37 mg/dl) 감소때마다 22% 뇌졸중발생이줄었으며출혈뇌졸중의증가는보이지않았다. 9 이러한분석들은뇌졸중의이차예방에서적극적인 LDL 콜레스테롤의조절을시사하지만, 좀더분명한결과는현재진행되고있는연구 Treat Stroke to Target (TST) trial (ClinicalTrials.gov, unique identifier: NCT ) 을지켜보아야할것이다. (4) 이상지질혈증진료지침 2014년미국심장협회와미국뇌졸중학회의뇌졸중및일과성뇌허혈발작환자의뇌졸중재발예방치료지침은, ACC/AHA 치료지침을기반으로했지만일부는표현을바꿨으며새로운권고사항도추가되었다. 추가된권고사항은임상적으로죽상경화성심혈관질환 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 이없고, LDL 콜레스테롤이 100 mg/dl 미만이라도죽상경화증에의한허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작환자는강력한지질개선효과를위해스타틴치료를해야한다는내용이다. 2016년 ESC/EAS 및 2017 AACE 진료지침에서는죽상경화증에의한허혈뇌졸중및일과성뇌허혈발작을 ASCVD에포함시켜초고위험군으로분류 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 이하를치료목표로권고하고있다. 3,26 그러나이지침들은모두미국내에서시행한무작위연구를근거로만들었기때문에우리나라환자에대한직접적인근거로삼기어려우며, 향후국내뇌졸중환자를대상으로한근거데이터가있어야만적절한지침이정립될것이다. 이상지질혈증치료지침 117

119 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 참고문헌 1. WHO MONICA Project Investigators. The World Health Organization MONICA Project (Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease). J Clin Epidemiol 1988;41: Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. Trial of Org in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J 2016;37: 이상지질혈증치료지침. 이상지질혈증치료지침제정위원회 Hong KS, OH MS, Choi HY, Cho AH, Kwn HM, et al. Statin Prescription Adhered to Guidelines for Patients Hospitalized due to Acute Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack. J Clin Neurol 2013;9: Iso H, Jacobs DR Jr, Wentworth D, Neaton JD, Cohen JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial. N Engl J Med 1989;320: Blood pressure, cholesterol, and stroke in Eastern Asia. Eastern stroke and coronary heart disease collaborative research group. Lancet 1998;352: Suh I, Jee SH, Kim HC, Nam CM, Kim IS, Appel LJ. Low serum cholesterol and hemorrhagic stroke in men: Korea Medical Insurance Corporation Study. Lancet 2001;357: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomized trials. Lancet 2010;376: Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, Touboul P-J. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis: Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis. Stroke 2004;35: Amarenco P, Labreuche J, Touboul PJ. High-density lipoprotein-cholesterol and risk of stroke and carotid atherosclerosis: a systematic review. Atherosclerosis 2008;196: Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Nordestgaard BG. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population. JAMA 2008;300: Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular event in women. JAMA 2007;298: Amarenco P, Labreuche J. Lipid management in the prevention of stroke: review and updated meta-analysis of statins for stroke prevention. Lancet Neurol. 2009;8: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. 에제티미브 added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372: The AIM-HIGH Investigators. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P, Koprowicz K, et al. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med 2011;365: Masana L, Cabre A, Plana N. HPS2-THRIVE results: bad for Niacin/Laropiprant, good for 에제티미브? Atherosclerosis 2013;229: Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al. ILLUMINATE Investigators. Effects of Torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007;357: Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, et al. dal-outcomes Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;367: 이상지질혈증치료지침

120 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 20. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355: Hosomi N, Nagai Y, Kohriyama T, Ohtsuki T, Aoki S, Nezu T, et al.; J-STARS Collaborators. The Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke (J-STARS): A Multicenter, Randomized, Open-label, Parallel-group Study. EBioMedicine 2015;2: Amarenco P, Lavallee P, Touboul PJ. Stroke prevention, blood cholesterol, and statins. Lancet Neurology 2004;3: Coull BM. Statin therapy after acute ischemic stroke in the Heart Protection Study. Stroke 2004;35: Goldstein LB, Amarenco P, Szarek M, Callahan A 3rd, Hennerici M, Sillesen H, et al. SPARCL Investigators. Hemorrhagic stroke in the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study. Neurology 2008;70: Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD, et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients with Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke 2014;45: Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber AJ, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endrocr Pract 2017;23(Suppl 2):1-87. 이상지질혈증치료지침 119

121 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 2 만성신질환에서의이상지질혈증 1) 서론및역사 만성신질환 (chronic kidney disease) 의유병률은전세계적으로빠르게증가하고있으며, 이와관련된질병이나의료비증가역시큰사회적인문제로대두되고있다. 최근여러연구들에의하면공통적으로심혈관계질환을만성신질환자들의사망의주된원인으로지목하고있으며이위험은만성신질환의초기부터증가하는것으로알려져있다. 혈중지질성분의구성은신기능이저하됨에따라특징적인이상소견을보인다. 만성신질환의초기부터나타날수있는특징적인소견으로는 triglyceride-rich lipoprotein 의생산증가및각종효소활동의변화에따른제거능력의감소에의한중성지방의증가와 HDL 콜레스테롤의감소를들수있으며이는결과적으로 non-hdl 콜레스테롤과 apolipoprotein B의혈중농도를증가시킨다. 그뿐만아니라 LDL 콜레스테롤의 subclass에도변화가생기는데작고치밀한 LDL (small dense LDL) 입자의증가가특징적이다. 이후신기능이더욱저하됨에따라 ( 특히투석치료를요하는말기신부전단계에이르면 ) LDL 콜레스테롤의분해속도는더욱저하되고이에따라총콜레스테롤및 LDL 콜레스테롤의수치가상승하며 lipoprotein (a) 농도역시혈중체류시간이길어짐에따라증가하는것이특징이다. 이상지질혈증은심혈관계질환의주요위험인자중하나로잘알려져있으며정상신기능을가진환자들의경우, 스타틴 (HMG- CoA reductase inhibitors) 을사용하여적극적으로이상지질혈증을관리하는것이심혈관계질환의일차혹은이차예방에효과가있음이밝혀졌다. 이에비해상대적으로만성신질환자의경우이상지질혈증의양상이나예후인자로서의의미나스타틴의치료효과는아직명확하지않은실정이다. 만성신질환자들을대상으로한양질의대규모임상연구가부족하기때문이지만, 2000년대중반이후부터는몇차례의대규모연구결과가발표된바있으며, 이를바탕으로 2013년에 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 에서는만성신질환자들의이상지질혈증의관리에대한지침을발표한바있다. 1 새로운지침은과거지침들과몇가지큰차이점이있다. 치료목표혹은치료의적절도평가기준으로써 LDL 콜레스테롤수치기준이삭제되었고이를대신하여향후심혈관질환위험도 (future cardiovascular risk, rates per 1,000 person years) 가사용되었으며, 또한그에대한치료가직접적으로어떠한이점을갖느냐에보다초점을맞추었다. 만성신질환자들의경우 LDL 콜레스테롤의절대수치가예후와직접적인상관관계를갖는다고보기어려우며, 절대수치에도달하기위해서스타틴을포함한약물들을고용량으로증량할경우, 만성신질환자들에게는그안전성이확보되지않았다는이유에서다. 만성신질환의정의 1 만성신질환및만성신질환의단계의정의에관해서는전세계적으로받아들여지고있는 KDIGO 지침에근거하여다음의두가지조건들중하나를만족할때로정의한다. 2-3 I. 사구체여과율 (glomerular filtration rate, GFR) 의감소유무와상관없이향후신기능저하를가져올수있는구조적, 혹은기능적신손상이 3개월이상지속되는경우를지칭하며이는구체적으로다음의경우들을포함한다. A. 조직학적인이상소견을보이는경우 B. 혈액또는소변검사상알부민뇨를포함하는신손상지표들이양성인경우 C. 방사선학적으로이상소견을보이는경우 II. 신손상유무와상관없이사구체여과율이 3개월이상 60 ml/min/1.73 m 2 미만으로감소해있는경우 2 사구체여과율의단계별분류는 KDIGO 2009 분류에근거한다 ( 표 5-1). 120 이상지질혈증치료지침

122 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 2) 용법및용량 사구체여과율 60 ml/min/1.73 m 2 이상의만성신질환자 ( 신이식을시행받은환자는제외 ) 는정상인과동일한약제 / 용량의사용이허용된다. 사구체여과율 60 ml/min/1.73 m 2 미만의만성신질환자는고용량의스타틴사용시안전성에대한명확한자료가없으며잠재적인부작용이발생할수있는고위험군으로, 기존대규모연구 4-7 에서사용하였던용량에대한자료가있는경우에는그연구에서와동일용량으로의투여가권장된다 ( 표 5-2). 단, 일부아시아인에서는표 5-2의용량보다적은용량에서도 LDL 콜레스테롤의감소 8-9 및임상지표의호전 이관찰되었으므로, 표 5-2보다저용량으로치료할것을고려하여야한다. 각스타틴별임상약동학특징을표 5-3에표시하였다. 표 5-1. 사구체여과율의단계사구체여과율단계 단계별설명 ml/min/1.73 m 2 G1 Normal or high >90 G2 Mild decreased G3a Mild-moderate decreased G3b Mederate-severe decreased G4 Severly decreased G5 Kidney failure <15 표 5-2. 성인만성신질환자에있어스타틴의권장투여용량 (mg/day) (KDIGO) 1) 이상지질혈증치료지침 121

123 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 표 5-3. 스타틴의임상약동학적특성 3) 지질강화관련효과및임상연구결과 (1) 만성신질환자의혈중지질이상에대한접근방법 1 만성신질환의진단시점에서혈중지질검사를시행하는것이예후에도움이된다는직접적인증거는없다. 그러나혈중지질검사는비교적경제적부담이적은침습적인검사이며중증이상지질혈증이발견될경우, 갑상선기능저하증, 과도한음주, 신증후군, 당뇨병, 간질환및기타부신피질호르몬제등의투약등의이차성이상지질혈증을발견하고감별하는데도움이되므로검사를시행하는것이추천된다. 2 LDL 콜레스테롤수치가만성신질환자의예후를잘반영한다는증거가부족하며 LDL 콜레스테롤자체의자연적변이및측정방법에따른오차가존재하고, 스타틴투여중 LDL 콜레스테롤의모니터링이더좋은임상적결과를가져온다는증거또한부족하므로, 만성신질환진단시점이후의 LDL 콜레스테롤수치에대한일률적이고정기적인추적검사는권장하지않는다. 단, 환자의순응도 (adherence) 에대한평가가필요한경우, 투석방법의변경을고려할때, 기타이차성이상지질혈증의진단이필요한경우, 혹은스타틴치료의시작을위해 50세미만의환자에서 10년내심혈관질환발생위험 (10-year cardiovascular risk) 에대한평가가필요한경우등환자별상태에따라개별적으로추적관찰은필요할수있다. (2) 성인만성신질환자의콜레스테롤강하약물치료 1 만성신질환자에있어서콜레스테롤강하요법과관련하여 The European Society of Cardiology and The European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) 의 2011년도지침 12 에서는만성신질환은 coronary artery disease (CAD) risk equivalent로간주되며이들에게서 LDL 콜레스테롤을감소시키는것이우선적인치료임을강조하고있다 년 KDIGO 지침 1 에서는관점을다소달리하여관상동맥질환의절대적인발생위험도와보다구체적인스타틴사용이도움이되는대상군의산출등에초점을맞추고있는바, 관상동맥질환 (coronary death or non-fatal myocardial infarction) 의 10년발생 122 이상지질혈증치료지침

124 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 위험도가 10% 를초과하는경우스타틴치료대상군으로제시하였으며, 여기에는 1,268,029명의 The Alberta Kidney Disease Cohort 13 에대한분석에참고하였다. I. 50세이상인만성신질환자에게는사구체여과율과무관하게스타틴또는스타틴 / 에제티미브투여가권장된다. II. 50세미만만성신질환자에서는관상동맥질환의기왕력, 당뇨병, 허혈성뇌졸중의기왕력, 또는향후 10년간관상동맥질환사망또는비치명적심근경색 (non-fatal myocardial infarction) 의발생위험도가 10% 를초과하는경우가스타틴또는스타틴 / 에제티미브복합제투여가권장된다. 3 지속적인투석치료를요하는만성신질환자의경우, The 4D Study (Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie) 5, AURORA Study (A Study to Evaluate the Use of Rosuvastatin in Subjects on Regular Dialysis: an Assessment of Survival and Cardiovascular Events) 6, Study of Heart and Renal Protection (SHARP) 7 등 3개의대규모전향적무작위대조군연구결과들을근거로스타틴의사용과관련된유의한효과가입증된바가없다. 최근위연구들의추가분석연구들을통해일부군에서스타틴의사용이효과가있다는보고가있으나 그영향은명확하지않다. 따라서추가분석연구들의대상이되었던일부군이나기대여명이긴경우, 혹은최근에심근경색증의과거력이있는경우등, 일부환자군에서는스타틴사용을고려해볼수있으나, 다른다수의기존중증동반질환이있는경우나현재복용하는다른약을과량복용중인경우에서는스타틴을투여하지않는것이바람직하다. 4 지속적인투석치료를요하는만성신질환자들에게스타틴또는스타틴 / 에제티미브복합제치료를새로시작하는것은권장하지않으나투석치료시작이전부터복용하고있던스타틴을중단해야하는지는명확하지않다. 여기에관한직접적인연구결과는없으나 SHARP study의대상환자들중연구시작시점에서는투석치료를받지않았으나연구진행중에투석치료를시작한 34% (2,141명 ) 에서유의한효과가관찰되었다. 13 따라서투석을시작하였다는이유만으로스타틴또는스타틴 / 에제티미브복합제를일률적으로중단하는것은권장하지않으나투석치료를하지않은환자들에비해서는그효과가적음을염두에두고투약지속에따른위험 / 효과분석을지속할것을권장한다. 5 신이식을시행받은만성신질환자의경우, 관상동맥질환 (coronary death+ non-fatal myocardial infarction) 발생률은 ALERT (the Assessment of LEscol in Renal Transplantation) 연구를통하여약 21.5 events/ 1,000 patient-year 로정상인군에비하여매우높은것으로알려져있다. 같은연구에서 fluvastatin 사용군이대조군에비하여통계학적으로유의하지는않았으나관상동맥질환발생을 17% 감소시켰다. 4 이후본연구의추가분석이나 16 비맹검확장연구 (unblinded extension study) 17 에서효과가입증되었으나결과의해석및연구진행의방법론적인면에서논란의여지가있는실정이다. 지질이상치료를하는경우일차치료로스타틴이권고되나소량으로시작하여증량하는것이바람직하다. 약물상호작용을고려할때 cyclosporin 을복용중인경우 fluvastatin 과 pravastatin 이추천된다 년 ACC/AHA 치료지침에서는투석을시행중인환자에대해스타틴투여를권장하지않았으며, 그외만성신질환자에대한언급이없다. (3) 성인만성신질환자의중성지방강하약물치료 1 치료적생활습관개선이만성신질환자의혈중중성지방을낮춘다는증거가약하다. 그러나그권장내용을고려할때, 혈중공복중성지방수치가 500 mg/dl 이상의만성신질환자에게치료적생활습관개선을권장한다. 그러나심각한영양결핍상태에있는만성신질환자에게는나쁜영향을줄가능성을고려한다. I. 이전의지침에서권장되던췌장염예방목적으로피브린산유도체 (fibric acid derivatives) 를사용하는것은그증거가매우약하므로더이상권장하지않는다. 단, 공복중성수치가 1,000 mg/dl 이상인경우, 피브린산의사용을고려할수있으며이때에는신기능에따라적절히용량조절을해야한다. 이경우, 해당환자들은부작용의고위험군으로평가되므로스타틴제제와병용은권장하지않으며니코틴산역시안면홍조및고혈당의위험이높고만성신질환자들을대상으로한자료가부족하므로권장되지않는다. II. 일반인구를대상으로한대규모메타분석 19 에의하면피브린산치료로주심혈관계사건발생 (major cardiovascular events) 과관동맥사건 (coronary events) 이각각 10%, 13% 감소하는효과가있음이발표되었으나이는스타틴에비하면상대적으로 이상지질혈증치료지침 123

125 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 미약한수준이고최근피브린산을사용한대규모연구인 The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) 20 및 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes- Lipid (ACCORD-Lipid) 21 에서도사구체여과율 60 ml/ min/1.73 m 2 미만의환자들은매우적은수가참여하여이들연구결과가만성신질환자들에게있어 fenofibrate의효과및안전성에대한대답이되기에는무리가있는실정이다. 뿐만아니라, 66세이상의고령에서피브린산을사용하였을경우혈청크레아티닌수치상승및이와관련된입원과신장내과협진증가와관련이있다는보고 22 등을근거로현재로서는만성신질환자들에게심혈관계위험을낮추기위한목적으로피브린산사용은권장하지않는다. III. 약제와더불어식이요법, 체중감량, 신체활동증가, 알코올섭취감량, 혈당조절등과같은비약물요법을병행한다. 4) 부작용및금기증 (1) 스타틴은만성신질환 1 2기환자들에게는일반적으로만성신질환이없는환자들과유사한정도의안전성을가지고사용할수있다. 하지만 3기이상의만성신질환자들에게스타틴을사용할경우, 일반적으로발생가능한부작용은약물의과용량및혈중약물농도의증가와연관이있으므로가능하면신장으로배설이적은약물을선택하는것이바람직하다 ( 표 5-3). 23 또한, 가능하면 P450-3A4 시스템 (CYP-3A4) 을통해대사되지않는약물을사용하는것이약물간상호작용에의한부작용을줄일수있다. (2) 일반적으로만성신질환자들에게피브린산의사용을권장하지않으나특수한상황에서사용이불가피한경우, 부작용과관련하여다음의사항들을고려하여야한다. 1 피브린산은주로신장을통해배설된다. 따라서신기능에따라용량조절을해야한다. 24,25 2 피브린산은경도의가역적인혈청크레아티닌수치의상승을유발할수있다. 3 피브린산중에서 gemfibrozil은혈청크레아티닌수치상승유발정도가 fenofibrate에비하여상대적으로적은것으로알려져있으나, 반면스타틴과의병용시발생할수있는횡문근용해증의유발빈도는더높은것으로알려져있다. 5) 요약 만성신질환자들이심혈관계질환의고위험군이라는사실에는이견이없으나지질농도측정의유용성, 치료대상의선택및그효과에대해서는아직뚜렷한결론은없는상태이다. 특히만성신질환자들의혈중 LDL 콜레스테롤농도는이들에게서비교적흔한염증이나영양불량등에의해영향을받을수있으므로단순히지질농도만을근거로한심혈관계질환의위험도판정은유용성이떨어진다. 반면 SHARP 연구에따르면치료전 LDL 콜레스테롤이 3 mmol/l ( 약 120 mg/dl) 미만인경우에는스타틴 / 에제티미브의예방효과가없었으나그이상인경우에는예방효과가있었던결과로미루어, LDL 콜레스테롤농도의측정이치료반응의예측에는도움이될수있을것으로사료된다. 만성신질환자들의스타틴치료에서비교적확실하게알려진것은이미투석치료를받고있는만성신질환자들에게는새로스타틴치료를시작함으로써심혈관계질환및관련사망률을낮추는효과는기대하기어렵다는것이다. 하지만투석치료시작이전부터스타틴을사용하던만성신질환자들은투석을시작했다는이유로스타틴치료를중단할이유도없다. 투석치료를포함한신대체치료를받고있지않는만성신질환자들에대하여 2013 ACC/AHA 치료지침에서는따로언급이없고, 2016 ESC/EAS 치료지침에서는초고위험군 (coronary artery disease risk equivalent) 으로분류하여 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만으로유지할것을권장하였다. 2013년 KDIGO 지침 1 에서는 50세이상의모든만성신질환자들에게, 또는 50세미만의만성질환자들중에는관상동맥질환의기왕력, 당뇨병, 허혈성뇌졸중의기왕력, 또는향후 10년간관상동맥질환으로인한사망또는비치명적심근경색 (non-fatal myocardial infarction) 의발생위험도가 10% 를초과하는환자들에게스타틴치료를권장하였다. 이와같이치료지침에따라서로다른의견이제시되고있는것은역시이에대한연구가부족하기때문이다. 스타틴약제의선택은주로간에서대사되는약제를선택하여신장기능저하와관련된부작용을최소로하며, CYP 3A4 를통해대사되는약제를피하여다른약제와의상호작용을최소화하려는노력이필요하다. 124 이상지질혈증치료지침

126 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 피브린산유도체는혈중크레아티닌농도를상승시키며, 아직심혈관계질환들에대한예방효과가증명되지않아일률적인사용 은권장되지않으나중성지방농도가 1,000 mg/dl 이상인경우에는사용이고려될수있다. 이때에도신장기능에따른용량의조절 이필요하다. 참고문헌 1. Tonelli M, Wanner C; Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group Members. Lipid management in chronic kidney disease: synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2013 clinical practice guideline. Ann Intern Med 2014;160: Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005;67: Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El Nahas M, Astor BC, Matsushita K, et al. The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011;80: Holdaas H, Fellstrom B, JardineAG, Holme I, Nyberg G, Fauchald P, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: Wanner C, Krane V, Marz W, Olschewski M, Mann JF, Ruf G, et al. Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2005;353: Fellstrom BC, Jardine AG, Schmieder RE, Holdaas H, Bannister K, Beutler J, et al. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360: Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus 에제티미브 in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011;377: Saito Y, Goto Y, Nakaya N, Hata Y, Homma Y, Naito C, et al. Dose-dependent hypolipidemic effect of an inhibitor of HMG-CoA reductase, pravastatin (CS-514), in hypercholesterolemic subjects. A double blind test. Atherosclerosis 1988; 72: Saito Y, Goto Y, Dane A, Strutt K, Raza A. Randomized dose-response study of rosuvastatin in Japanese patients with hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2003;10: Nakamura H, Arakawa K, Itakura H, Kitabatake A, Goto Y, Toyota T, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with pravastatin in Japan (MEGA Study): a prospective randomised controlled trial. Lancet 2006;368: Nakamura H, Mizuno K, Ohashi Y, Yoshida T, Hirao K, Uchida Y. Pravastatin and cardiovascular risk in moderate chronic kidney disease. Atherosclerosis 2009;206: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Tonelli M, Muntner P, LloydA, Manns BJ, Klarenbach S, Pannu N, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet 2012;380: Holdaas H, Holme I, Schmieder RE, Jardine AG, Zannad F, Norby GE, et al. Rosuvastatin in diabetic hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2011;22: Marz W, Genser B, Drechsler C, Krane V, Grammer TB, Ritz E, et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6: Jardine AG, Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, Nyberg G, Gronhagen-Riska C, et al. fluvastatin prevents cardiac death and myocardial 이상지질혈증치료지침 125

127 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 infarction in renal transplant recipients: post-hoc subgroup analyses of the ALERT Study. Am J Transplant 2004;4: Holdaas H, Fellstrom B, Cole E, Nyberg G, Olsson AG, Pedersen TR, et al. Long-term cardiac outcomes in renal transplant recipients receiving fluvastatin: the ALERT extension study. Am J Transplant 2005;5: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H et al ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37: Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel A, Nicholls SJ, et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375: Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse JR, 3rd, Leiter LA, Linz P, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Zhao YY, Weir MA, Manno M, Cordy P, Gomes T, Hackam DG, et al. New fibrate use and acute renal outcomes in elderly adults: a population-based study. Ann Intern Med 2012;156: Harper CR, Jacobson TA. Managing dyslipidemia in chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol 2008;51: Eknoyan G, Levin A, Levin N, Kasiske B, Cosio F. K/DOQI clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;41:S1-S Davidson MH, Armani A, McKenney JM, Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007;99:3C-18C. Kenney JM, Jacobson TA. Safety considerations with fibrate therapy. Am J Cardiol 2007; 99:3C-18C. 126 이상지질혈증치료지침

128 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 3 당뇨병에서의이상지질혈증 권고안 내용권고등급근거수준 1 당뇨병환자는진단시, 그리고매년혈중지질검사를시행할것을권고한다. I E 2 일반적인지질검사 ( 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방 ) 외에도 non-hdl 콜레스테롤이나 apob 를측정하여당뇨병성이상지질혈증을평가할수있다. 3 심혈관질환이동반되지않은당뇨병의경우일반적인치료목표인 LDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만으로낮추는것을권고한다. 4 당뇨병환자중단백뇨, 만성신질환등의표적장기손상이나심혈관질환의위험인자를가지고있는경우환자에따라서목표치를 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만으로하향조절할수있다. 5 당뇨병환자에서이상지질혈증이있는경우적극적인생활습관개선을해야한다. I A 6 중성지방이매우높은경우, 엄격한혈당조절이혈중지질농도조절에도움이된다. I C 7 당뇨병환자에서이상지질혈증이있는경우일차적인치료방법은스타틴의사용이다. I A 8 심혈관질환이있는당뇨병환자에서스타틴으로 LDL 콜레스테롤목표치에도달하지못할경우에제티미브를추가하는것을고려한다. 9 심혈관질환이있는당뇨병환자에서스타틴으로 LDL 콜레스테롤목표치에도달하지못할경우 PCSK9 억제제를추가하는것을고려할수있다. IIa I I IIa IIb A A B B B 1) 배경 대사증후군이나당뇨병이있는경우심혈관질환의발생위험이매우증가되며, 심혈관질환은당뇨병환자의가장중요한사망원인중하나이다. 1 당뇨병환자의경우비당뇨인에비해심혈관질환으로인한사망이 2 4배정도높기때문에당뇨병에서보이는이상지질혈증은적극적인치료의대상이된다. 2 한국지질동맥경화학회의이상지질혈증통계자료 (Dyslipidemia Fact Sheet 2018) 에의하면우리나라성인당뇨병환자에서 LDL 콜레스테롤기준을 100 mg/dl 이상으로했을때 86.6%, 160 mg/dl 이상으로했을때 65.7% 가이상지질혈증을갖고있으며, 3 국민건강보험공단자료를통해질병분류코드에근거하여분석한자료에서는제2형당뇨병에서이상지질혈증으로치료받고있는환자비율은 2006년 27.8% 에서 2013년 49.5% 로증가하였으며, 당뇨병이아닌사람에비해 5배높았다 년에는당뇨병환자중이상지질혈증치료비율이 65.6% 로더욱증가한결과를보인다. 3 하지만제2형당뇨병환자에서이상지질혈증에대한치료율이나치료목표도달률은만족스럽지않은실정이다 ) 당뇨병환자에서검사및추적관리 전형적인당뇨병성이상지질혈증은고중성지방혈증및저HDL 콜레스테롤혈증을보인다. 또한 LDL 콜레스테롤이높지않다하더라도작고치밀한 LDL 입자가많아지면서죽상동맥경화증이더잘발생하는특징을보인다. 따라서당뇨병환자는진단시, 그리고매년혈중지질검사를시행할것을권고한다. 일반적인지질검사 ( 총콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 중성지방 ) 외에도 non-hdl 콜레스테롤이나 apob를측정하여당뇨병성이상지질혈증을평가할수있다. 6 이상지질혈증치료지침 127

129 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 3) 이상지질혈증의치료목표 2004년미국 NCEP-ATP III 수정보완판에의하면심혈관질환이동반된초고위험도의당뇨병환자의경우 LDL 콜레스테롤을 70 mg/dl 미만으로낮추는것을추가로권고하였다. 그후 2008년미국당뇨병학회 / 미국심장학회 (ADA/ACC) 의이상지질혈증치료지침에서는당뇨병환자중흡연, 고혈압, 심장질환으로인한조기사망의가족력중하나라도있는환자는초고위험환자로구분하여 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만, non HDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만, apob 80 mg/dl 미만을치료목표로제시하고있다 년유럽심장학회이상지질혈증치료지침에서는당뇨병환자의경우미세단백뇨나만성신질환과같은표적장기손상이동반된당뇨병환자는초고위험군으로분류하여 LDL 콜레스테롤조절목표를 70 mg/dl 미만으로달리할것을권고하고있다 년발표된 ACC/AHA 치료지침에서는제2형당뇨병환자는 40 75세의경우기저 LDL 콜레스테롤이 70 mg/dl 이상이면중간강도스타틴치료를권고한다..9 본이상지질혈증진료지침에서는당뇨병동반유무와관계없이심혈관질환이동반된경우초고위험군으로분류하고있으며, 보다적극적으로 LDL 콜레스테롤을조절할것을권고한다. 심혈관질환이동반되지않은당뇨병의경우일반적인치료목표인 LDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만으로낮추는것을권고한다. 당뇨병환자중단백뇨, 만성신질환등의표적장기손상이나심혈관질환의위험인자를가지고있는경우환자에따라서목표치를 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만으로하향조절할수있다. 4) 이상지질혈증의치료 당뇨병환자에서이상지질혈증이있는경우적극적인생활습관개선을해야한다. 10 이는환자마다개별화된교육을해야한다. 당뇨병환자에서특히혈당조절이불량하고중성지방이매우높은경우, 엄격한혈당조절이혈중지질농도조절에도움이된다. 약물치료를중단하는경우상당수의환자가다시악화되는것이확인되었기때문에유지요법을해야하며, 투약지속성에대한확인이필수적이다. 11 Heart Protection Study (HPS) 에서 40세이상의제2형당뇨병환자를대상으로 simvastatin을사용하여기저 LDL 콜레스테롤농도와관계없이 LDL 콜레스테롤을 30% 낮춘결과주요관상동맥질환발생을 25% 감소시켰다고보고하였다. 12 이러한결과는 40세이상의제2형당뇨병이있는환자에게위험도평가없이스타틴치료를하는것이도움이됨을시사한다. 세계당뇨병연맹의진료지침에서는이런연구결과를참고로지침을제시하고있다. (1) 심혈관질환의예방제2형당뇨병환자에서일차예방목적으로스타틴을사용할것인가에관한연구는 Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) 연구가대표적이다 세이고심혈관질환위험인자를 1개이상동반한제2형당뇨병환자들을대상으로 atorvastatin 10 mg을투약한결과평균 LDL 콜레스테롤이 72 mg/dl로, 기저대비 39% 감소하였으며, 심혈관질환발생위험은 37% 감소하였다. 제2형당뇨병환자가기존에심혈관질환의병력이있으면서이차예방목적으로스타틴을사용할때는 TNT, PROVE-IT 연구결과를보면 atorvastatin 80 mg을투약하여 LDL 콜레스테롤을 mg/dl 로유지한경우가저용량스타틴을사용하여 mg/dl 로유지한경우보다심혈관질환의발생을의미있게감소시키는결과를보여주었다. 14,15 메타분석에서도제2형당뇨병환자에서스타틴치료는기저 LDL 콜레스테롤수치나환자의특성에관계없이 LDL 콜레스테롤 1 mmol/l (38 mg/dl) 감소할때심혈관질환이 20% 까지감소하는것을보고하였다. 16,17 (2) 병합치료피브린산유도체제2형당뇨병환자에서스타틴과피브린산유도체를병합하여중성지방을낮추고 HDL 콜레스테롤을올리는것이도움이되는지에대해서는논란이많다. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 연구에서스타틴과피브린산유도체병합치료가스타틴단독치료와비교하여일차유효성평가로서심혈관질환의발생위험을낮추는데실패하였다. 그러나 ACCORD 128 이상지질혈증치료지침

130 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 연구의세부분석에서전형적인이상지질혈증 ( 중성지방 200 mg/dl 이상이면서 HDL 콜레스테롤 34 mg/dl 미만 ) 이있는세부그룹 에서는심혈관질환예방효과가능성을시사한바있다. 18,19 에제티미브급성관상동맥증후군으로입원한지 10일이내인자 18,144명을대상으로한 IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) 연구에서는심바스타틴과에제티미브병합요법이심혈관질환상대위험을 6.4% 감소시켰다. 세부그룹분석에서는당뇨병이있는경우심혈관질환에대한상대위험율감소가 14% 로나타나, 당뇨병환자에서심혈관질환의예방효과가더잘나타났다. 20 PCSK9 억제제여러임상연구에서스타틴을최대용량으로사용하고있는심혈관질환의위험이높은대상자에서 PCSK9 억제제인 evolocumab 이나 alirocumab을추가할경우 LDL 콜레스테롤이 36 59% 감소하였다. 21,22 27,564 명의심혈관질환환자를대상으로한 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) 연구에서스타틴에 evolocumab을추가한군에서 LDL 콜레스테롤이 59% 감소했으며, 2.2년의연구기간동안심혈관질환상대위험율이 15% 감소하였다. 23 이연구에서 11,031 명의당뇨병환자를대상으로한세부분석에서도유사한결과를보였다. 24 5) 요약 심혈관질환이동반되지않은당뇨병의경우일반적인치료목표인 LDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만으로낮추는것을권고한다. 당뇨병환자중단백뇨, 만성신질환등의표적장기손상이나심혈관계질환의위험인자를가지고있는경우환자에따라서목표치를 LDL 콜레스테롤 70 mg/dl 미만으로하향조절할수있다. 당뇨병환자에서이상지질혈증이있는경우일차적인치료방법은스타틴의사용이다. 일반적인치료용량을사용한후 LDL 콜레스테롤목표치에도달하지못하면스타틴의용량을증량할수있으며, 아예처음부터 LDL 콜레스테롤감소효과가높은스타틴을사용하는방법도있다. 심장혈관질환이있는당뇨병환자에서스타틴으로 LDL 콜레스테롤목표치에도달하지못할경우에제티미브를추가하는것을고려하고, PCSK9 억제제를추가하는것도고려할수있다. 참고문헌 1. Mottillo S, Filion KB, Genest J, Joseph L, Pilote L, Poirier P, et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. A systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;56: Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339: Korean Society of Lipid and Atherosclerosis Dyslipidemia. Dyslipidemia fact sheet in Korea 2018[Internet]. Seoul: Available from: 4. Noh J, Han KD, Ko SH, Ko KS, Park CY. Trends in the pervasiveness of type 2 diabetes, impaired fasting glucose and co-morbidities during an 8-year-follow-up of nationwide Korean population. Sci Rep 2017 Apr 20;7: Roh E, Ko SH, Kwon HS, Kim NH, Kim JH, Kim CS, et al. Taskforce Team of Diabetes Fact Sheet of the Korean Diabetes Association. Prevalence and Management of Dyslipidemia in Korea: Korea National Health and Nutrition Examination Survey during 1998 to Diabetes Metab J 2013;37: Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S, Pedersen TR, LaRosa JC, Nestel PJ, et al. Association of LDL cholesterol, non-hdl cholesterol, 이상지질혈증치료지침 129

131 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA 2012;307: Brunzell JD, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, et al. American Diabetes Association and American College of Cardiology Foundation. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk: consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008;31: European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) and Committees. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(Suppl 2):S IIanne-Parikka P, Eriksson JG, Lindstrom J, Peltonen M, Aunola S, Hamalainen H, et al. Effect of lifestyle intervention on the occurrence of metabolic syndrome and its components in the Finnish diabetes prevention study. Diabetes Care 2008;31: Lee SH, Kwon HS, Park YM, Ko SH, Choi YH, Yoon KH, et al. Statin Discontinuation after Achieving a Target Low Density Lipoprotein Cholesterol Level in Type 2 Diabetic Patients without Cardiovascular Disease: A Randomized Controlled Study. Diabetes Metab J 2014;38: Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350: Cholesterol Treatment Trialists Collaboration, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008;371: Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362: Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372: Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E, Thompson PD, Guyton JR, Baccara-Dinet MT, et al. Efficacy and safety of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized phase 3 trial. J Clin Lipidol 2014;8: Zhang X-L, Zhu QQ, Zhu L, Chen JZ, Chen QH, Li GN, et al. Safety and efficacy of anti-pcsk9 antibodies: a meta-analysis of 25 ran- 130 이상지질혈증치료지침

132 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 domized, controlled trials. BMC Med 2015;13: Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 376: SabatineMS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5: 이상지질혈증치료지침 131

133 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 4 노인에서의이상지질혈증 우리나라는 2018년 65세이상의인구가 14.0% 를차지하여고령화사회 (aging society) 에진입하였고 2026년에는 20% 를넘어초고령사회 (super-aged society) 가될것으로전망되고있어세계에서유래가없는빠른고령화가진행되고있다. 특히 80세이상의초고령자의증가속도가두드러져서 2005년 80세이상의인구가전체인구중 1.4% 에불과하였지만 2050년에는전체인구의 14% 를차지할것으로예상된다. 1 노인인구의증가, 특히초고령자의증가로인해심혈관질환의유병률과사망률도지속적으로증가할것으로예상된다. 심혈관질환으로인한사망의대다수가노인에서발생하며, 신생물질환에의한사망은초고령자에서감소하는추세를보이는것에비해심혈관질환에의한사망률은지속적으로증가한다. 또한노인환자에서는심혈관질환으로인해일상생활을유지할수있는기능이저하됨으로써기능의존의위험성이증가된다는점을고려할때노인에서심혈관질환의중요성은앞으로더욱강조될것이다. 특히노인에서는이상지질혈증의유병률이증가하며, 관상동맥질환의고위험군에해당되는경우가많아지질강하요법에의해많은이득을볼수있을것으로기대된다. 그러나최근까지도고령인구에서콜레스테롤과심혈관질환의상관관계, 특히사망률과의관계에대해서는논란이있다. 또한노인에서스타틴을사용하였을때안정성과부작용발생위험에대한우려에대한의문이끊임없이제기되었다. 2001년발표된 Honolulu Heart Program 코호트연구결과에따르면 3,572명을콜레스테롤수치에따라 4 그룹으로나누어추적관찰한결과예상과는달리혈중콜레스테롤수치가낮을수록사망률이높은결과를보였다. 2 이러한결과를토대로노인에서콜레스테롤의과도한저하는감염증, 암발생등의증가로인해사망률이증가될수있다는우려가제시되었다. 그러나콜레스테롤이낮았던그룹이더고령이었고체중감소가동반된환자가많았다는점을고려할때콜레스테롤에의한차이라기보다는다른요소 ( 고령, 전신상태불량 ) 가환자의예후와관련되었다는분석이적합하다고생각된다. 이러한논란은이후노인에서심혈관질환의예방을위한스타틴의유용성을검증하기위한연구결과가발표되면서종식되었으나 2-8 아직까지 80세이상의초고령자, 노쇠한노인등임상연구의대상에서제외된환자군에서콜레스테롤수치와심혈관질환및사망률의상관관계, 그리고스타틴치료의효용성에대해서는근거가부족한상태이다. 미국의 2013 ACC/AHA 치료지침에서는 75세가넘는경우에이미스타틴을사용하고있고부작용이없는경우에는지속적으로사용할것을권장하였다. 이차예방에서는젊은이에게사용되는고강도스타틴은고령에서는근거가부족하므로사용하지말고, 중간강도의스타틴을사용할것을권장하였다. 일차예방에서는동반질환, 안정성검토, 치료의순위를감안하여스타틴투여여부를결정할것을권고하였다. 반면에 2016년 ESC/EAS 치료지침에서는노인도일차및이차예방모두에서젊은이와그효과면에서차이가없으므로같이치료하되, 동반질환이나다수의타약제를복용하는경우가많으므로약물상호작용과스타틴의부작용에주의할것을권장하였다. 1) 일차예방 Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER) 연구는 70세이상의환자를대상으로 pravastatin 의유용성과안전성을알아보고자수행된연구로, 노인환자에서도스타틴사용은심혈관질환의발생및심혈관질환에의한사망률을통계적으로유의하게감소함을보고하였다. 3 또한최근 Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin trial (JUPITER) 연구의하위분석에서 LDL 콜레스테롤 130 mg/dl 미만이고 hscrp 2.0 mg/l인 70세이상에서도 rosuvastatin 사용이심혈관질환의발생을감소시키는것으로관찰되어노인에서도스타틴이일차예방에유용할수있음을보여주었다. 4 제2형당뇨병환자를대상으로한 CARDS 연구에서 65세이상의노인만을분석한하위연구에서도스타틴의사용이노인에서유의하게심혈관질환의발생을줄였으며안전성측면에서도문제가없는것으로나타났다. 5 따라서이상지질혈증이동반되어있거나, 심혈관질환의고위험군인노인환자에서일차예방목적으로스타틴을사용하는것에대한근거를증명하였다. 132 이상지질혈증치료지침

134 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 2) 이차예방 Treating to New Targets (TNT) 연구에서 65세이상의노인만을분석한하위연구에서스타틴의사용이노인에서유의하게심혈관질환의발생을줄였으며안전성측면에서도문제가없는것으로나타났다. 6 심근경색후관상동맥질환발생에미치는 pravastatin 의효과를알아보기위해수행된 Cholesterol and Recurrent Events (CARE) 연구에서주요관상동맥질환및관상동맥질환에의한사망, 그리고뇌졸중등의주요심뇌혈관사건이유의하게감소함을관찰하였다. 7 이와같이심혈관질환을동반한노인환자에서스타틴의사용은젊은성인과비교하여도큰문제점없이유용한것으로알려져있다. 하지만노인수축기심부전환자를대상으로한 Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA) 연구에서 rosuvastatin 사용이심혈관질환의발생및이로인한사망률을감소시키지는못하였다. 8 그런데노인환자에서심혈관질환의발생위험이젊은성인에비해높은점을고려하면비록스타틴사용에따른상대적인위험도감소가노인환자에서낮다고하여도, 절대적인이득은오히려클수있고, 따라서노인환자에서스타틴의사용은비용-대비효능측면에서도효과적일것으로생각된다. 3) 안전성과약물상호작용 노인환자에서는스타틴사용에따른약물이상반응의위험성을고려해야한다. 노인환자는여러가지질병에동시에이환되어있으며, 장기기능저하로인해약물의흡수, 분포, 대사, 배설등약력학적변화가예상되며, 약물상호작용의위험성이증가하게된다. 특히스타틴사용후횡문근융해증이나간효소수치상승등의약물이상반응에대한우려가제시되었다. 하지만현재까지결과로는노인에서스타틴사용에따른이득은젊은성인과비교하여큰차이가없는것으로생각되며횡문근융해증이나간효소수치의상승과같은약물이상반응도노인환자에서유의하게증가하지는않아노인환자에서도안전하게사용할수있다. 4) 요약 노인에서스타틴의심혈관질환일차예방및이차예방의효과가입증되어, 스타틴사용의근거가된다. 노인은동반질환이나다수 의타약제를복용하는경우가많으므로약물상호작용과스타틴의부작용에주의해서사용해야하겠다. 참고문헌 1. 통계청. 2005년사망원인통계연보 Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Rodriguez BL, Curb JD. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the honolulu heart program: A cohort study. Lancet 2001;358: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (prosper): A randomised controlled trial. Lancet 2002;360: Glynn RJ, Koenig W, Nordestgaard BG, Shepherd J, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in older persons with elevated c-reactive protein and low to average low-density lipoprotein cholesterol levels: Exploratory analysis of a randomized trial. Ann Intern Med 2010;152: Neil HA, DeMicco DA, Luo D, Betteridge DJ, Colhoun HM, Durrington PN, et al. Analysis of efficacy and safety in patients aged years at randomization: Collaborative atorvastatin diabetes study (cards). Diabetes Care 2006;29: Wenger NK, Lewis SJ, Herrington DM, Bittner V, Welty FK. Outcomes of using high- or low-dose atorvastatin in patients 65 years of age or older with stable coronary heart disease. Ann Intern Med 2007;147: Lewis SJ, Moye LA, Sacks FM, Johnstone DE, Timmis G, Mitchell J, et al. Effect of pravastatin on cardiovascular events in older pa- 이상지질혈증치료지침 133

135 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 tients withmyocardial infarction and cholesterol levels in the average range. Results of the cholesterol and recurrent events (care) trial. Ann Intern Med 1998;129: Kjekshus J, Apetrei E, Barrios V, Bohm M, Cleland JG, Cornel JH, et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med 2007;357: 이상지질혈증치료지침

136 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 5 소아청소년기의이상지질혈증 권고안 내용권고등급근거수준 1 이상지질혈증은소아청소년기에시작되며조기죽상경화증과조기심혈관질환을유발시키며비만, 고혈압등과연관성이있다 2 혈청총콜레스테롤 200 mg/dl, LDL 콜레스테롤 130 mg/dl, non-hdl 콜레스테롤 145 mg/dl, 중성지방 130 mg/dl (10 세미만에선 100 mg/ dl), HDL 콜레스테롤 <40 mg/dl 를이상지질혈증으로정의한다 세와 세에비공복상태에서 non-hdl 콜레스테롤로써모든소아청소년에게선별검사를실시하는것을권고한다 4 심혈관질환의위험인자가있을경우에는 2-8 세, 세에도선별검사를시행한다. II B 5 출생이후 2 세까지는이상지질혈증에대한선별검사는권고하지않는다. II C 6 이상지질혈증이있는소아에서 Cardiovascular Health Integrated Lifestyle Diet 1 (CHILD 1) 을 3-6 개월간추천한다. CHILD 1 으로조절이되지않으면 CHILD 2-LDL, CHILD 2-TG 를시행한다. 7 중성지방이높은비만한소아의경우에는먼저칼로리섭취를줄이고신체활동을늘려야한다. 8 생후첫 6 개월동안완전모유수유를권장한다. I B 9 10 세이상의소아에서 6 개월간의생활습관교정및식이요법 (CHILD 1 CHILD 2-LDL) 후에도 LDL 콜레스테롤이 190 mg/dl 일경우, LDL 콜레스테롤이 mg/dl 이며조기심혈관계질환의가족력, 적어도한가지이상의고위험인자나고위험조건, 두가지이상의중등도위험인자를갖는경우, LDL 콜레스테롤이 mg/dl 이며 2 가지이상의높은수준의위험인자또는 1 가지높은수준의위험인자와 2 가지이상의중등도위험인자가동반된경우에스타틴제제의사용을고려한다. I I II I I I A A B A B B 1) 정의 소아청소년기에시작된이상지질혈증은조기죽상경화증과조기심혈관질환을유발한다고알려져있으며심혈관질환발생의다른위험인자인고혈압, 비만등과연관성이있다. 1-5 이상지질혈증의청소년기진단기준은현재까지전세계적으로정립되지않았다. 1992년미국콜레스테롤교육프로그램 (National Cholesterol Education Program, NCEP) 과미국소아과학회 (American Academy of Pediatrics) 에서 6 19세백인소아청소년의혈청지질농도의분포를바탕으로 90 95백분위수에해당하는값을고콜레스테롤혈증 ( 200 mg/dl) 및고LDL 콜레스테롤혈증 ( 130 mg/dl) 의기준치로제시하였으며 2011년 National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 에서개정한내용을바탕으로, 소아청소년에서혈청총콜레스테롤 200 mg/dl, LDL 콜레스테롤 130 mg/dl, non-hdl 콜레스테롤 145 mg/dl, 중성지방 130 mg/dl (10세미만에선 100 mg/dl), HDL 콜레스테롤 < 40 mg/ dl를이상지질혈증으로정의하고있다 ( 표 5-4). 6-8 이상지질혈증치료지침 135

137 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 표 5-4. 소아청소년에서의이상지질혈증의진단기준 단위 (mg/dl) 허용 경계 비정상 총콜레스테롤 < LDL콜레스테롤 < Non-HDL 콜레스테롤 < 중성지방 0-9세 1) < 세 < HDL콜레스테롤 > <40 Adapted from NHLBI 2011 (11). 1) 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤의비정상은대략 95백분위수에해당한다 HDL콜레스테롤의비정상은대략 10백분위수미만에 해당한다 20. 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤의경계는대략 75-95백분위수에해당한다. 2) 진단 (1) 한국소아청소년의혈청지질농도혈청지질농도의분포는성별, 연령별, 민족별로다르다. 한편, 한국소아청소년혈청지질농도의분포는미국의백인소아청소년과유사하다. 4기국민건강영양조사자료 ( ) 에따르면, 한국소아청소년에서의총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤수치의평균값과 50백분위수수치는미국과동일하였고, 95백분위수에해당하는총콜레스테롤은 203 mg/dl, LDL 콜레스테롤은 129 mg/dl 였다. 9 또한, non-hdl 콜레스테롤 145 mg/dl 는 90 95백분위수에해당하며 (10), HDL 콜레스테롤 38 mg/dl는 10 백분위수에해당한다. 한국청소년중성지방농도 130 mg/dl는 75 90백분위수에해당하고, 150 mg/dl는 90 백분위수에해당하므로, NHLBI의이상지질혈증정의와는다소차이가있어, 향후한국청소년고중성지방혈증의기준에대한재검토가필요할것으로사료된다. 9 NHLBI 이상지질혈증기준에따르면, 한국소아청소년의고콜레스테롤혈증의유병률은 6.5% ( 남아 5.8%, 여아 7.4%), 고LDL 콜레스테롤혈증의유병률은 4.7% ( 남아 4.1%, 여아 5.5%), 고중성지방혈증 ( 150 mg/dl) 의유병률은 10.1% ( 남아 9.8%, 여아 10.3%), 저HDL 콜레스테롤혈증의유병률은 11.9% ( 남아 14.5%, 여아 9.5%) 이다. 또한, 비만남아및여아에서는각각 56.1%, 53.1% 에서하나이상의이상지질혈증을갖고있다 (2) 이상지질혈증의선별검사소아청소년시기에선별검사를하는것은이상지질혈증을조기에발견하여관리를함으로써성인시기의심혈관질환을감소시키기위함이다. 11 임상적으로는 75백분위수이상의지질농도를보이는소아청소년의절반정도는성인이되었을때고지혈증을보이게된다. 12 특히, 총콜레스테롤이 200 mg/dl 이상일경우 90% 의신뢰도로성인이되었을때심한고지혈증이예측된다. 13 따라서, 소아청소년기에이상지질혈증에대한선별검사를실시하는것이필요하다. 선별검사로는 non-hdl 콜레스테롤을추천한다. Non- HDL 콜레스테롤은총콜레스테롤에서 HDL 콜레스테롤을뺀값으로 LDL 콜레스테롤보다공복상태의영향을받지않으며, 죽상경화증을일으키는지단백을측정할수있는유용한방법이다. 14 선별검사의목적은조기심혈관질환의위험도가매우높은소아청소년과이상지질혈증에의해조기심혈관질환이발생할위험도가높아질수있는소아청소년을발견하는것이며이상지질혈증의위험인자는가족력, 높은수준의위험인자, 중등도수준의위험인자로나누어볼수있다. 이상지질혈증의선별검사는출생후 2세까지는필요없으며 9 11세, 세에 non-hdl 콜레스테롤을이용한집단검진을권고하고있으며그외의연령에서는가족력이있고위험요인이있을경우또는가족중에새로운위험인자가발견되었을경우에한하여공복지질검사를하도록권고하고있다 ( 표 5-5, 5-6) 이상지질혈증치료지침

138 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 표 5-5. 소아청소년에서의이상지질혈증의선별검사연령권고안출생-2세선별검사필요없음 2-8세선별검사권하지않음가족력이있고위험요인이있을때, 공복지질검사시행 1) 9-11세비공복상태에서 non-hdl 콜레스테롤측정 non-hdl 콜레스테롤 145 mg/dl이면, 공복지질검사시행 1) 12-16세선별검사권하지않음가족중에새로운위험인자나조건이발견될경우에, 공복지질검사시행 1) 17-21세비공복상태에서 non-hdl 콜레스테롤측정 non-hdl 콜레스테롤 145 mg/dl이면, 공복지질검사시행 1) 1) 공복지질검사는 3개월이내 2주이상의간격으로 2회실시한다. 표 5-6. 소아청소년에서의이상지질혈증의위험인자 가족력부모, 조부모. 이모, 고모또는삼촌이남자에서는 55 세이전또는여자에서는 65 세이전에심근경색, 협심증, 관상동맥우회수술 / 스텐트 / 혈관확장술, 급사의병력 높은수준의위험인자약물치료를필요로하는고혈압. 흡연, 체질량지수 97 백분위수, 1 형및 2 형당뇨병, 만성신장질환 / 말기신부전 / 신장이식, 심장이식, 동맥류를동반한가와사끼병 중등도수준의위험인자약물치료가필요없는정도의고혈압, 95 백분위수 체질량지수 <97 백분위수, HDL 콜레스테롤 <40 mg/dl, 호전된관상동맥동맥류를동반한가와사끼병, 만성염증성질환 ( 전신성홍반성루푸스, 소아류마티스관절염 ), 인간면역결핍바이러스감염, 신증후군 3) 치료 (1) 식이요법이상지질혈증이있는소아에서 Cardiovascular Health Integrated Lifestyle Diet 1 (CHILD1) 을 3 6개월간추천한다. 11 1단계식사요법은지방을총에너지섭취의 30% 로유지하고포화지방섭취 10% 미만, 하루총콜레스테롤섭취 300 mg 미만으로제한하는식사요법이며목표에도달하지못하면이상지질혈증의원인에따라 2단계식사요법인 CHILD-2-LDL 또는 CHILD-2-TG 를시행한다. 10세이상의소아에서 3 6개월간의생활습관과 1차식사교정에도불구하고 LDL 콜레스테롤이 130 mg/dl 이상이면 CHILD-2-LDL을시행하는데이는포화지방섭취 7% 미만, 하루총콜레스테롤섭취 200 mg 미만, 트랜스지방섭취 < 1%, 불포화지방섭취 10% 내외를섭취한다. 고기나고지방유제품과같이포화지방이많은음식은제한하고과일, 채소섭취를권장하며식물성지방은음식내의콜레스테롤의신체흡수를저해하므로권장한다. 특히식이섬유섭취는심장질환의위험을낮출수있으므로적극권장한다. 7,15,16 중성지방이높은경우에는 CHILD 2-TG 를시행하는데단순탄수화물의섭취를줄이고단순탄수화물은복합탄수화물로대체하고오메가 -3 지방산섭취를늘린다. (2) 생활습관개선한국소아청소년의이상지질혈증유병률의증가는서구화된식습관과신체활동감소로인한것으로여겨지고있다. 하루에 60분이상의규칙적인중등도이상의신체활동, 유산소운동이권장되며 TV 시청이나인터넷사용시간은가능한줄이는것을권장한다. 17,18 흡연은필히금지해야한다. 이상지질혈증치료지침 137

139 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 그림 5-1. 소아청소년기에서의이상지질혈증치료의알고리즘 ( 소아청소년이상지질혈증 2017) 19 FLP, Fasting lipid profile; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; non HDH-C, non high density lipoprotein cholesterol; TG, triglycerides; CVD, cardio vascular disease. 표 5-7. 이상지질혈증에사용되는약물의주요효과및용량 분류약제소아에서 FDA 승인 HMG-CoA 환원효소억제제 ( 스타틴 ) Lovastatin (Mevacor) Simvastatin (Zocor) Pravastatin (Pravachol) Atorvastatin (Lipitor) Approved Approved Approved Approved 콜레스테롤흡수억제제에제티미브 Not approved 파이브레이트 Gemfibrozil Fenofibrate Clofibrate Not approved Not approved Not approved 오메가 -3- 지방산 Docosahexaenoic acid (DHA) Not approved 담즙산제거제 Cholestyramine Colestipol Colesevelam ** ** ** ** 임상에서사용되고있으나소아에서의근거기반연구결과가부족함. 138 이상지질혈증치료지침

140 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 (3) 이상지질혈증소아의연령에따른약물치료약물치료의필요성에대한결정은최근 3개월이내적어도 2주간격으로 2회시행한공복시혈중지질수치의평균에근거해야한다 ( 그림 5-1). 7, 11,19 이상지질혈증을보이는소아는이에대한가족력및위험인자에대해조사해야한다. 10세이전에는일반적으로스타틴치료를시작하지않는다. 그러나심한고LDL 콜레스테롤혈증을보이는경우, 위험인자또는위험조건에따라약물치료를고려한다. 7,20 조기심혈관계질환의가족력, 1개이상의높은수준의위험인자또는 2개이상의중등도위험인자를갖는 8 9세의소아에서생활습관변화및식이요법 (CHILD 1 CHILD 2-LDL) 에도 LDL 콜레스테롤이지속적으로 190 mg/dl 이상일경우, 스타틴치료를고려할수있다. 7,21 또한심한일차성고지질혈증이나심각한의학적합병증에대한위험요인 ( 동형접합고콜레스테롤혈증, LDL 콜레스테롤 400 mg/dl, 일차성고중성지방혈증 500 mg/dl, 심혈관계질환, 심장이식 ) 이있는경우에도약물치료를고려한다 세의소아는평균 LDL 콜레스테롤 250 mg/dl 또는중성지방 500 mg/dl일경우전문가에게의뢰해야한다. 11 LDL 콜레스테롤 < 250 mg/dl 또는중성지방 < 500 mg/dl인경우, 3 6 개월간의식사요법 (CHILD 1 CHILD 2-LDL 또는 CHILD 2-TG) 을시행해야한다. 체질량지수가 85백분위수이상일경우신체활동량을증가시키고좌식생활습관을줄이며칼로리를감량한다. 이러한생활습관과식이요법에도지질농도의목표치에도달하지않을경우약물치료를고려한다. 11,22 10세이상의소아에서 LDL 콜레스테롤이목표치에도달했으나 non-hdl 콜레스테롤농도가 145 mg/dl 일경우스타틴제제나파이브레이트또는니아신투여를고려할수있으며전문가에게의뢰한다 ( 그림 5-1). 7 생활습관개선및식이요법 (CHILD 1 CHILD 2-TG) 에도공복시중성지방 mg/dl, non-hdl 콜레스테롤농도 145 mg/dl 일경우오메가 -3 지방산의투여를고려할수있다. 7,23 소아에서오메가 -3 지방산에대한경험은소수의증례만알려져있으나안전성에대한문제는아직보고되지않았다. 24 소아청소년에서사용할수있는약물은표 5-7에정리되어있다. 참고문헌 1. McGill HC Jr, McMahan CA, Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, Strong JP. Effects of nonlipid risk factors on atherosclerosis in youth with a favorable lipoprotein profile. Circulation 2001;103: McGill HC Jr, McMahan CA, Malcom GT, Oalmann MC, Strong JP. Effects of serum lipoproteins and smoking on atherosclerosis in young men and women. The PDAY Research Group. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17: Lauer RM, Lee J, Clarke WR. Factors affecting the relationship between childhood and adult cholesterol levels: the Muscatine Study. Pediatrics 1988;82: Webber LS, Srinivasan SR, Wattigney WA, Berenson GS. Tracking of serum lipids and lipoproteins from childhood to adulthood. The Bogalusa Heart Study. Am J Epidemiol 1991;133: Berenson GS, Srinivasan SR, Bao W, Newman WP 3rd, Tracy RE, Wattigney WA. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study. N Engl J Med 1998;338: American Academy of Pediatrics. National cholesterol education program: Report of the expert panel on blood cholesterol levels in children and adolescents. Pediatrics 1992;89: Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011;128:S213-S Cook S, Weitzman M, Auinger P, Nguyen M, Dietz WH. Prevalence of metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, Arch Pediatr Adolesc Med 2003;157: Yang S, Hwang JS, Park HK, Lee HS, Kim HS, Kim EY, et al. Serum lipid concentrations, prevalence of dyslipidemia, and percentage 이상지질혈증치료지침 139

141 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 eligible for pharmacological treatment of Korean children and adolescents; data from the Korea National Health and Nutrition Examination Survey IV ( ). PLoS One 2012;7:e Kim SH, Ahn BC, Joung HJ, Park MJ. Lipid Profiles and Prevalence of Dyslipidemia in Korean Adolescents. Endocrinol Metab (Seoul) 2012;27: National Cholesterol Education Program (NCEP): highlights of the report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents. Pediatrics 1992;89: Haney EM, Huffman LH, Bougatsos C, Freeman M, Steiner RD, Nelson HD. Screening and treatment for lipid disorders in children and adolescents: systematic evidence review for the US Preventive Services Task Force. Pediatrics 2007;120:e189-e Gillman MW. Screening for familial hypercholesterolemia in childhood. Am J Dis Child 1993;147: Srinivasan SR, Frontini MG, Xu J, Berenson GS. Utility of childhood non-high-density lipoprotein cholesterol levels in predicting adult dyslipidemia and other cardiovascular risks: the Bogalusa Heart Study. Pediatrics 2006;118: US department of agriculture; US Department of Health and Human Services Dietary Guidelines for Americans, 8th ed. Washington, DC: US Government Printing Office; GiddingSS, Dennison BA, Birch LL, Daniels SR, Gillman MW, Lichtenstein AH, et al. Dietary recommendations for children and adolescents: a guide for practitioners: consensus statement from the American Heart Association. Circulation 2005; 112: Hong HR, Kim SU, Kang HS. Physical activity and metabolic syndrome in Korean children. Int J Sports Med 2009;30: Shin KO, Oh SY, Park HS. Empirically derived major dietary patterns and their associations with overweight in Korean preschool children. Br J Nutr 2007;98: The Korean Society of Pediatric Endocrinology. Clinical guideline of Korean children and adolescents for dyslipidemia. Seoul (Korea): The Korean Society of Pediatric Endocrinology; Daniels SR. Pediatric guidelines for dyslipidemia. J Clin Lipidol 2015;9:S5-S McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Drug therapy of highrisk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Heart Association Atherosclerosis, Hypertension, and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovascular Nursing. Circulation 2007;115: Najam O, Ray KK. Familial Hypercholesterolemia: a Review of the Natural History, Diagnosis, and Management. Cardiol Ther 2015;4: Manlhiot C, Larsson P, Gurofsky RC, Smith RW, Fillingham C, Clarizia NA, et al. Spectrum and management of hypertriglyceridemia among children in clinical practice. Pediatrics 2009;123: Berglund L, Brunzell JD, Goldberg AC, Goldberg IJ, Sacks F, Murad MH, et al. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: 이상지질혈증치료지침

142 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 6 가족성고콜레스테롤혈증 권고안 내용권고등급근거수준 1 55 세미만남자혹은 60 세미만여자에서관상동맥질환이있을때, 조기심혈관질환혹은황색종의가족력이있거나, 환자에심한고콜레스테롤혈증 (16 세이상에서 LDL-C >190 mg/dl, 16 세미만에서 LDL-C >150 mg/dl) 이있으면 FH 를의심해야한다. 2 진단은임상기준으로할것이권고되며, 사용이가능하면유전자검사를한다 I C 3 Index 환자가진단되면가족에대한 cascade screening 이권고된다. I C 4 고강도스타틴으로치료해야하며, 흔히에제티미브를병합한다 I C 5 LDL 콜레스테롤치료목표치는 100 mg/dl 미만이며, 심혈관질환이있는경우 <70 mg/dl 으로한다. 목표치도달이안될경우약제를적절히병합하여 LDL 콜레스테롤을최대한낮춰야한다 6 FH 에서 PCSK9 항체는심혈관질환이있는환자, 또는관상동맥질환초고위험군에합당한인자가있는경우, 또는스타틴불내성이있는경우고려할수있다. 7 소아에서동형접합 FH 가의심될경우 5 세부터검사가권고된다 I C 8 FH 가있는소아는적절한식사교육이필요하며, 8-10 세부터스타틴치료를시작한다. 10 세이후치료목표치는 LDL-C <135 mg 이다. I IIa IIa IIa C C C C 1) 이형접합가족성고콜레스테롤혈증 (heterozygous familial hypercholesterolemia, hefh) hefh는흔한상염색체우성의유전질환으로서세계적으로중요한건강문제다. 서구의조사에서인구 500명당한명의빈도로알려져왔으나, 1 최근연구에서 명당한명이라는보고도있다. 2,3 제일흔한원인유전자는 LDLR 유전자이며, 드물게 PCSK9 이나 apob 유전자돌연변이에의해생긴다. hefh 환자는평생높은저밀도지단백콜레스테롤 (low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 에노출되기때문에심혈관위험도가뚜렷하게높다. hefh는치료하지않을경우남자중 50%, 여자중 25% 에서조기심혈관질환이생기며, 4 심혈관상대위험도는 배까지높다고보고된다. 5 따라서해당환자를일찍적절하게진단하고혈관합병증을예방하는것이매우중요하다. (1) 진단 1 일반사항 < 50세남자혹은 < 60세여자에서조기관상동맥질환이나 FH 가족력이있을때의심한다. 이때이차성고콜레스테롤혈증의원인이없는지확인해야한다. 진단은임상기준혹은 DNA 돌연변이에기반하는데, 임상진단기준으로는 Simon Broome 기준, 6 Dutch 기준 Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths (MEDPED) 기준 7 등이있다 ( 표 5-7). 한국인 hefh 환자를대상으로한연구에서관련유전자돌연변이환자를예측하는데적절한 LDL 콜레스테롤수치로 225 mg/dl 이상을제시한바있다. 8 건의황색종등임상징후가없어도환자가아니라고할수는없다. hefh 가족에대해연쇄검진 (cascade screening) 을하는것이좋다. 2 심혈관위험도 hefh 는관상동맥질환에대한고위험군이므로일반적인심혈관위험도계산식 ( 프래밍험점수등 ) 으로위험도계산을하는것은 적절치않다. 이상지질혈증치료지침 141

143 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 표 5-7. hefh 진단을위한 Simon Broome 기준 Definite hefh 콜레스테롤기준 - 16세미만 : 총콜레스테롤 >260 mg/dl 혹은 LDL 콜레스테롤 >155 mg/dl - 16세이상 : 총콜레스테롤 >290 mg/dl 혹은 LDL 콜레스테롤 >190 mg/dl < 콜레스테롤기준을만족하면서아래 2가지중한가지이상을만족할때 > 1. 본인이나, 일, 이단계가족 1) 에게건황색증이있는경우 2. LDL 돌연변이, familial defective apo B-100, 또는 PCSK9 돌연변이에대한 DNA 증거가있는경우 콜레스테롤기준 - 16 세미만 : 총콜레스테롤 >260 mg/dl 혹은 LDL 콜레스테롤 >155 mg/dl - 16 세이상 : 총콜레스테롤 >290 mg/dl 혹은 LDL 콜레스테롤 >190 mg/dl Possible hefh < 콜레스테롤기준을만족하면서아래 2가지중한가지이상을만족할때 > 1. 심근경색의가족력 : 1) 일단계가족 1) 중 60세이하 2) 이단계가족 1) 중 50세이하 2. 고콜레스테롤혈증가족력 : 1) 16세미만자녀, 형제, 자매중총콜레스테롤 >260 mg/dl 2) 일, 이단계 16세이상가족 1) 중총콜레스테롤 >290 mg/dl 1) 일단계가족 : 부모, 형제, 자녀 / 이단계가족 : 조부모, 부모의형제 (2) 치료 1 일반사항 hefh에서관리는생활습관교정, 지질강하제처방, 죽상경화성심혈관질환 (Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 에대한검사를포함한다. 생활습관교정은식사관리와금연이중요하다. 약물치료도적극적으로필요한데, 약물치료를결정할때는병용약물, 동반질환, 부작용등도고려하며, 환자나보호자에게약물치료가평생지속되어야함을알려야한다. 9 2 치료목표치 hefh에서치료의첫목표는, 스타틴을이용해 LDL 콜레스테롤을 50% 이상낮추는것이다. 이후에는 LDL-C <100 mg/dl ( 관상동맥질환이나다른주요위험인자가없는경우 ) 혹은 < 70 mg/dl ( 관상동맥질환이나다른주요위험인자가있는경우 ) 가목표이다. 많은 hefh 환자에서사용가능한치료방법으로이목표치에도달하기어렵기때문에, 견딜수있는치료방법을통해 LDL 콜레스테롤을최대한낮추는것이 ( 특히고위험환자에서 ) 현실적인치료목표라고할수있다 치료약물일차약물로스타틴을사용하며견딜수있는최대용량을이용해 LDL 콜레스테롤목표치도달에힘쓰며, 목표에도달하지못할경우이차약물로에제티미브를추가한다. 상당수 hefh 환자들이스타틴 -에제티미브병합요법으로목표에도달하지못할수있는데이때에는삼차약물로담즙산수지, PCSK9 억제제를추가할수있다 특히 PCSK9 억제제는 ASCVD가동반된환자, ASCVD 가없더라도최고용량스타틴 -에제티미브병합요법후에도 LDL-C >180 mg/dl, ASCVD가없더라도추가적으로심한위험인자가있고최고용량병합요법후에도 LDL-C >140 mg/dl인경우권고하고있다. 12 스타틴에부작용이있을때는스타틴대신이차약물이나삼차약물을사용할수있다. 4 여자환자에서임신과어린이환자 일반적으로여자환자에서임신과수유를막을필요는없다. 태아에이상을초래할수있으므로임신예정이나임신중에는지질 치료약물을쓰지말도록하며, 임신예정보다 3 달전에약물을중지한다. 약물치료중임신했을경우약물을바로중지하고산부인 142 이상지질혈증치료지침

144 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 과에서태아에대한조사를권한다. 임신중에콜레스테롤수치를기본적으로검사할필요는없다. 수유중에는담즙산흡착제외에다른지질치료제를투여하지않는다. 9 부모중한쪽이 hefh일때자녀가 10세가되면다음검사를시행한다. 가족의돌연변이가밝혀진경우에는 DNA 검사를시행하며, 밝혀지지않은경우에는 LDL 콜레스테롤농도를측정한다. 사춘기중에콜레스테롤농도가변할수있으므로 FH가아닌것을확인하기위해서는사춘기이후에반복검사를하여야한다. 어린이에서는 8-10세부터스타틴치료를고려하며, 10세초과환자에서 LDL 콜레스테롤목표치는 135 mg/dl로한다 전문가의뢰다음과같은경우해당분야전문가에게의뢰하는것을고려한다 : 소아나젊은성인에서 hefh가진단되거나확인중인경우 ; 지질강하제치료에따르기어려운부작용이발생하면해당분야전문가에게의뢰하는경우 ; 고용량스타틴과에제티미브를병용하면서도 LDL 콜레스테롤이기저치에서 50% 이상강하되지않는경우가좋다. 9 표 5-8. hefh 진단을위한 Dutch 기준 가족력 기준 일단계 (first degree) 친척중에조기심혈관질환이있거나 LDL-C >95 백분위수인경우 일차적친척중에건의황색종 (tendon xanthoma) 이있거나 <18 세인자녀가 LDL-C >95 백분위수인경우 과거력조기관상동맥질환 ( 남자 <55 세, 여자 <60 세 ) 2 조기뇌혈관 / 말초혈관질환 1 신체검사건의황색종 6 45 세이전에각막환 (arcus cornealis) 이있는경우 4 LDL-C, mg/dl DNA 분석 LDLR, APOB, PCSK9 유전자중에기능성돌연변이존재 8 Definite hefh 점수 >8 Probable hefh 점수 6-8 Possible hefh 점수 3-5 진단없음점수 <3 점수 1 2 표 5-9. hefh 진단을위한 MEDPED 기준 나이, 세 Total cholesterol (LDL-C), mg/dl 일단계친척이단계친척삼단계친척일반인 < (155) 230 (165) 240 (170) 270 (200) (170) 250 (180) 260 (185) 290 (220) (190) 280 (200) 290 (210) 340 (240) (205) 300 (215) 310 (225) 360 (260) 이상지질혈증치료지침 143

145 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 표 대표적 hofh 진단기준 진단기준 유럽동맥경화학회 항목 1) LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1 네가지유전자에서병인이되는 2 개 allele 존재혹은 ) 성인에서 LDL-C >500 mg/dl + 10 세미만에발견된황색종이있거나, 치료중 LDL-C >300 mg/dl + 10 세미만에발견된황색종 ( 그러나유전진단이선호됨 ) ICD 10 국내극희귀질환 등록기준 3) 위의콜레스테롤수치 + 부모모두유전적인 hefh 1) LDL-C 400 mg/dl + 부모중한명이상에서임상적인 FH; 위에언급한유전자의돌연변이 2) LDL-C 560 mg/dl 혹은 400 mg/dl + 대동맥판막질환혹은 20 세미만에발견된황색종 1) LDL-C >500 mg/dl 혹은치료중 LDL-C >300 mg/dl + 10 세미만에발견된황색종 2) 위의콜레스테롤수치 + 부모모두 hefh 3) 유전진단이선호됨 1) 2) 그림 5-2. hofh 에서권고되는치료흐름도 1) 사용가능한경우 5 세경부터 2) 담즙산결합수지, 피브린산, 니코틴산, 프로부콜등 2) 동형접합가족성고콜레스테롤혈증 (homozygous familial hypercholesterolemia, hofh) 특정인구집단에서 hofh의유병률은 hefh유병률에좌우되며, 예컨대 hefh유병률이 1/500일경우 1/1,000,000, 1/200일경우 1/160,000이다. 유전학적으로는돌연변이가동일유전자에발생한 hofh와다른유전자에발생한 hofh로분류할수있고, 전자에는 simple homozygote, compound heterozygote가있고, 후자에는 double heterozygote 가있다. 혈관이지질에노출되는정도가 hefh보다도더심하기때문에 20세이전에관상동맥질환이발생하는경우가드물지않다. (1) 진단 가장많이알려진국제적인진단기준은유럽동맥경화학회 2014 년기준과 ICD 10 기준이며, 보통유전자기준, LDL 콜레스테롤기 준, 가족력세가지를고려한다. 144 이상지질혈증치료지침

146 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 (2) 합병증평가관상동맥질환이나대동맥질환평가를위해심장 ( 순환기 ) 내과의사에게의뢰가필요하며, 부하검사나관상동맥 CT를 5년마다하는것이권장된다. 임상적평가는 6개월마다하는것이좋고, 응급상황인지교육도필요하다. 다른위험요인관리가필요하고, 아스피린사용을고려한다. 지질전문가가장기적감시를하는것이좋다. 1,13 (3) 치료치료목적은 LDL 콜레스테롤을가능한빨리, 가능한많이낮추는것이다. LDL 콜레스테롤목표치는성인, 소아, ASCVD 환자에서각각 100, 135, 70 mg/dl 이다. 생활습관교정, 스타틴 ( 에제티미브병합가능 ), 그리고사용가능한경우지단백성분채집술 (LDL apheresis) 을병합하는것이최신치료의중심이다. 지단백성분채집술은모든 hofh 환자에서 5세경, 늦어도 8세이전에하는것이권고된다. 새로운치료약제로 lomitapide, mipomersen, PCSK9 억제제가같이사용될수있다 ( 그림 5-2). 참고문헌 1. Austin MA, Hutter CM, Zimmern RL, Humphries SE. Genetic causes of monogenic heterozygous familial hypercholesterolemia: a HuGE prevalence review. Am J Epidemiol 2004;160: Benn M, Watts GF, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J 2016;37: de Ferranti SD, Rodday AM, Mendelson MM, Wong JB, Leslie LK, Sheldrick RC. Prevalence of Familial Hypercholesterolemia in the 1999 to 2012 United States National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES). Circulation 2016;133: McCrindle BW, Gidding SS. What should be the screening strategy for familial hypercholesterolemia? N Engl J Med 2016;375; Hovingh GK, Kastelein JJ. Diagnosis and management of individuals with heterozygous familial hypercholesterolemia: too late and too little. Circulation 2016;134: Mark D, Thorogood M, Neil HA, Humphries SE. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2003;168: Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia Eur Heart J 2013;34: Shin DG, Han SM, Kim DI, Rhee MY, Lee BK, Ahn YK, et al. Clinical features of familial hypercholesterolemia in Korea: predictors of pathogenic mutations and coronary artery disease: a study supported by the Korean Society of Lipidology and Atherosclerosis. Atherosclerosis 2015;243: National Collaborating Centre for Primary Care. Familial hypercholesterolemia: identification and management of familial hypercholesterolemia. London: National Institute for Clinical Excellence; Gidding SS, Champagne MA, de Ferranti SD, Defesche J, Ito MK, Knowles JW, et al. The agenda for familial hypercholesterolemia: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2015;132: Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37: Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, Amarenco P, Belch JJF, Borén J, et al Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2018;39: Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, et al. Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights 이상지질혈증치료지침 145

147 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 and guidance for clinicians to improve detection and clinical management. A position paper from the Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2014;35: France M, Rees A, Datta D, Thompson G, Capps N, Ferns G, et al. HEART UK statement on the management of homozygous familial hypercholesterolaemia in the United Kingdom. Atherosclerosis 2016;255: 이상지질혈증치료지침

148 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 7 임신중이상지질혈증 1) 서론 임신중에는당, 단백질, 지질대사의복잡한변화가동반된다. 지질대사는임신에의해영향을받지만, 임산부의지질은태반을통과하기어렵다는특징을이해해야한다. 1,2 임신중이화상태로의전환은에너지원으로서임산부의조직에서지질사용을촉진하여태아에서당과아미노산등의다른연료를사용할수있도록한다. 임산부의지질대사가태아의성장과임신관련합병증에영향을미치는지, 임신중에만발생하는특이한지질대사의변화가이후심혈관계질환을야기하는지에대하여여전히논란이있다. 3 다만임신중이상지질혈증과관련된국내자료는거의없고국외자료역시많지않으나국외자료중 Ghio 등 4 의종설이있어그소개와함께유럽심장학회치료지침 5 이도움이될것이다. (1) 임신중지질대사 1 임신중지질대사의변화임신중간과지방대사의변화는혈액내중성지방, 지방산, 콜레스테롤, 인지질의변화를가져온다. 혈장내지질은처음에는감소하지만임신 8주이후증가하기시작한다. 임신중인슐린저항성및에스트로겐의증가로이상지질혈증이발생한다. 6 식욕증가와지방합성의증가역시임신제1-, 2-삼분기의지방축적과연관이있다. 7,8 그러나마지막제3-삼분기에는지방분해가증가하고지단백리파제활성이감소하여지방축적은감소하게된다. 9 즉혈액내중성지방의지방조직으로의이동이감소하게되는데, 이러한이화상태는임산부의에너지원으로지질을쓰도록촉진하여당과아미노산은태아를위하여남겨두게된다. 임신제3-삼분기의지방분해증가로인해유리지방산과글리세롤이혈액내로방출되나, 이러한물질이태반을통과하는것이어렵기때문에결국임산부의간으로이동하여그활성형태인 acyl-coa와 glycerol-3-phosphate 가된다. 10,11 이물질들은결국중성지방의합성을위한재에스테르화과정을거쳐 VLDL로서혈액으로방출된다. 공복상태에서글리세롤은당합성에이용될수있지만, 유리지방산은베타-산화에이용되어에너지및케톤체합성에관여한다. 따라서임신후반기에포도당신생합성 (gluconeogenesis) 과케톤생성 (ketogenesis) 에이용된다. 12,13 공복시글리세롤의방출과당으로의빠른전환은태아에게도움을준다. 태아는비록케톤체를합성할수없지만, 이러한물질들은단순확산을통해태반을쉽게통과할수있다. 공복시임산부의케톤형성이태아에게도움이되는것은케톤체가태아에서산화연료로쓰일수있고뇌지질합성의기질로사용될수있기때문이다. 임산부조직에서케톤체를사용함으로태아에필요한당을추가로제공한다. 한편으로는임산부가공복시빠른케톤생성과태반을자유로이통과할수있다는점때문에태아에게나쁜영향을미칠수있는데, 한연구에의하면임산부의케톤혈증이향후자녀가 3 5세가량되었을때의지능지수 (IQ) 의감소와연관이있었다고보고하였다. 14 임신후반기에인슐린저항성은임산부에서공복시지방분해, 포도당신생합성, 케톤생성을증가시킨다. 인슐린은지방조직의지단백리파제활성을증가시키고지방분해효소인호르몬연관리파제활성을감소시킨다. 또한간의당신생과케톤생성을억제한다. 임신성당뇨병 (GDM) 이있는여성은말초인슐린저항성이생겨혈중비필수지방산과케톤체농도를증가시키는역할을한다. 15,16 2 임신중고지혈증임신후반기임산부의이화상태 (catabolism) 는고지혈증을야기하여중성지방, 인지질, 콜레스테롤이상승한다. 특히중성지방의증가가뚜렷하다. 콜레스테롤은태반에서스테로이드호르몬과담즙산의전구체를합성하는데이용된다. 콜레스테롤과임산부의간에서산화되는유리지방산은태아세포막합성에중요하다. 17 에스트로겐의증가로임신 12주에 HDL 콜레스테롤이증가하기시작하는반면, 총콜레스테롤, LDL 콜레스테롤은임신제2-, 3- 삼분기에증가한다. 18,19 또한 VLDL 내에서중성지방함량이증가한다. 흥미롭게비임신시중성지방함량이낮은 HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤에서도임신시중성지방함량이증가한다. 이렇게중성지방이지단백으로전달되는것이활발한이유는 cho- 이상지질혈증치료지침 147

149 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 lesterylester transfer protein 활성때문이다. 임신중간리파제의영향으로중성지방이풍부한 LDL 의크기가감소하면서밀도가더 커진다. 이러한변화는혈관내피세포를손상시키고죽상종 (atheroma) 생성을야기한다. 작고단단한 LDL 콜레스테롤입자는더욱 산화가잘되어혈관벽프로테오글리칸에잘붙고 LDL 수용체를통한흡수를어렵게한다. 20 (2) 지질의태반통과 1 유리지방산과중성지방의통과태아는지질을합성할수도있고태반을통해전달되는임산부의지질을이용할수도있지만, 임신초반에는지질합성을할수없다. 따라서필수지방산과긴사슬고도불포화지방산이임산부의혈액을통해태아로전달되면태아의성장과뇌, 망막의발달에중요한역할을하게된다. 임산부의지단백은태아에게매우필요함에도불구하고, 태반을자유로이통과하지못한다. 그러나특정수용체와상호작용을통해태반에흡수될수있다. 또한태반의여러단백질과효소가태아에서긴사슬고도불포화지방산 -관련지단백의흡수를원활하게한다 태반지방산의전달을용이하게하는수용체, 효소, 단백질에대한명확한기전은밝혀져있지않지만, 매우효율적인것으로보인다. 24 중성지방이산모의지단백수용체결합을통해태반에서가수분해되고흡수되면재에스테르화되어지방산이축적된다. 25 글리세리드는세포내에서가수분해가된후유리지방산이알파태아단백을통해혈장으로확산될수있다. 26,27 이는태아의간에서재에스테르화되어중성지방으로혈액순환한다. 분만시기가되면태아의지방합성이간과지방에서발생하기시작한다. 28 임신성당뇨병의경우임산부의지질대사이상이태아에도달하는지질의양과형태에변화를주게된다. 내당능 (glucose tolerance) 의정상 / 비정상과관계없이임신제3-삼분기임산부의중성지방과신생아몸무게와는양의상관관계를보인다. 29 심지어임신제3-삼분기의공복중성지방농도는공복혈당보다출생시체중에대한더욱유의한예측인자로작용한다. 30,31 2 콜레스테롤의통과태아는임신초반에콜레스테롤을합성할수없기때문에배아와태아에게콜레스테롤이매우필요하다. 분만시기에는대부분의태아콜레스테롤이자체생산되지만, 임신초기태아를위한콜레스테롤전달에태반이중요한역할을한다. 따라서그전달과정에문제가발생하면태아의질환을야기할수있다. 임산부의콜레스테롤이낮으면태아의신경발달장애및출생시저체중 (SGA) 과연관이있다. 32,33 반대로임산부의콜레스테롤이너무높으면동맥경화를유발한다.34 한연구에서는임산부의콜레스테롤농도와조산의위험이 U 자형태의상관관계가있음을보고하였다. 35 (3) 이상지질혈증과임신합병증 1 임신성당뇨병임신성당뇨병시중성지방이증가하는데, 일부연구에서는임신제1-삼분기의중성지방검사를통해임신성내당능장애여부를빨리선별할수있음을보고하였다. 36 임신제1-삼분기의복부지방과고중성지방혈증은임신후반기의내당능장애의위험을증가시켰다. 그러나임신중고중성지방혈증이당뇨병에어떠한역할을하는지아직명확하지않다. 임신성당뇨병이있는여성과정상임신여성사이에총콜레스테롤이차이가있는지에대하여도여전히논란이있다 임신제 2-, 3-삼분기의임신성당뇨병에서 LDL, HDL 콜레스테롤이더낮은지에대하여도역시명확하지않다. 39,40 정상임신에서고지혈증은인슐린저항성의증가와스테로이드호르몬합성의변화로인해발생한다. 임신성당뇨병경우정상임신에비해스테로이드호르몬과성호르몬결합글로불린이더낮으므로이러한호르몬의차이와성호르몬기능이상, 대사조절의정도에의해개인마다고지혈증의정도에차이가나는것으로보인다. 15,41 제1형당뇨병에비해제2형당뇨병을가진여성이임신시혈중지질의증가폭이더작다 임신성고혈압임산부의비만, 당뇨병은임신성고혈압의발생과연관이있다. 43 임상적으로임신성고혈압이발생하기수개월전에이미지질의변화가시작되어중성지방이상승하고 HDL 콜레스테롤은감소한다는보고도있다. 44 임신초기의중성지방의상승은중증은아니지만경증임신성고혈압의발생과연관이있음이또한밝혀졌다. 45,46 지질의증가는혈관내피세포기능이상을초래하여산화스트 148 이상지질혈증치료지침

150 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 레스를유도하고이로인해프로스타싸이클린 (prostacyclin) 이감소하여혈관내피세포에중성지방이축적된다. 인슐린저항성의증 가로인슐린의보상성증가, 지단백리파제의감소, 중성지방의증가가발생한다. 47 임신성고혈압을가진여성은유리지방산 / 알부민 비율이증가하고, 지방분해활성의증가와함께혈관내피세포의유리지방산흡수증가가동반된다. 44,48 3 거대아 (macrosomia) 중성지방은임신중태아성장에중요한역할을한다. 임신제3-삼분기임산부의중성지방농도와신생아출생체중은관련이있으며, 임신전체질량지수및임신중체중증가정도와관계없이, 혈중중성지방과임신성당뇨병여성에서의출생아체중사이에는양의상관관계가있다. 31,49 흥미롭게도임신성당뇨병선별검사에서양성이나당부하검사에서정상이었던임산부에서도공복시중성지방농도와신생아출생체중은연관이있는것으로보고되었다. 30 이러한상관관계는제1형및제2형당뇨병임산부에서도보인다. 42 임신성당뇨병에서의거대아비율, 당수치, 급격한태아성장을인슐린으로효과적으로조절할수있다. 50 인슐린은지방분해활성을감소시킴으로써유리지방산과중성지방을감소시키고그결과지방질량 (fat mass) 을감소시킨다. 부당경량아 (SGA) 로출생한신생아는중성지방이증가되어있는데, 이는임신성당뇨병임산부에게서태어난아이에서도나타난다. 이는부당경량아신생아의지단백리파제활성이감소되어중성지방이증가되는것으로생각된다. 따라서산모의중성지방농도는태아의성장과밀접한연관이있으며, 또한태아성장의이상은향후아이가자라성인이되었을때고혈압, 이상지질혈증, 인슐린저항성과같은질환과관련이있을수있다. 향후이에대한장기간의연구가중요한이유이다. 4 조산조산한여성은향후심혈관계질환이발생할확률이 2 3배증가한다고알려져있다 한연구에의하면임신 8주에콜레스테롤과중성지방수치가높으면향후조산과연관이있었다. 56 또한임신 21주에측정된 C-반응단백질 (CRP), 콜레스테롤, 중성지방이증가된경우독립적으로조산과연관이있었다. 57 이는이상지질혈증과염증이연관성을가지고조산에영향을미칠수있음을시사하며향후연구가필요한중요한주제이다. 한연구에서는임산부의콜레스테롤농도와조산의위험이 U 자형태의상관관계가있음을보고하였다. 35 (4) 임신중이상지질혈증의치료 1 생활습관개선신체활동은임신성당뇨병, 임신성고혈압을예방하는데효과적이다. 58,59 한연구에서는 925명의임신 13주의정상혈압을가진당뇨병이없는여성에서지질을측정하였다. 대상자들은지난 7일간의신체활동의종류, 빈도, 시간에대한질문에답하였다. 그결과, 어떠한종류라도신체활동을한여성에서평균중성지방수치가더낮았다. 신체활동의시간, 에너지소모, 최대강도를삼등분하여가장높은군에서평균중성지방과총콜레스테롤수치가더낮음도확인되었다. 이는습관적인신체활동이임신중이상지질혈증을감소시키는데도움이될수있다는자료로볼수있으며향후추가연구가필요하다. 식사요법에대하여는연구가많지않으나, 임신중 n-3 긴사슬고도불포화지방산의섭취에관한연구에서는 n-3 긴사슬고도불포화지방산의섭취가임산부와태아의지질수치에영향을미치지않았다고보고하였지만, 60 다른연구에서는임신 20주이전의평균적혈구긴사슬고도불포화지방산수치는생선섭취의빈도와연관이있어, 일주일에두번이상생선을섭취한경우한번섭취한여성에비해중성지방이더낮고 HDL 콜레스테롤이더높았다. 61 따라서아직뚜렷한결론을내리기어려울것으로보이며, 잘계획된추가연구가필요하다. 2 오메가-3 지방산요법임신중오메가 -3 지방산요법에관한연구는많지않으나오메가 -3 지방산요법이심한가족성고중성지방혈증을가진여성의중성지방을감소시켰다는보고가있다. 62 이때쓰인치료는전체칼로리의 10.7% 만을지방으로한초저지방식사요법과함께하루 12 g 의오메가 -3 지방산요법을병행하였고치료는임신종결시까지지속되었다. 그결과중성지방이 3,986 mg/dl에서 1,860 mg/dl로감 이상지질혈증치료지침 149

151 제 5 장특수집단에서의이상지질혈증 소하였다. 그러나다른연구에서는큰영향이없었다. 83명의임산부를대상으로한연구에서한군은무작위로생선오일또는올리브오일을임신 20주부터분만까지하루 4 g씩투여하고임산부와태아의지질수치를측정하였지만, 투여하지않은군과지질수치에있어차이가없었다. 오메가 -3 지방산은식사의정상구성요소에해당하고, 임신중오메가 -3 복용이임신부작용을증가시키지는않는것으로생각된다. 일반임산부를대상으로생선섭취대신, 오메가 -3 지방산보충제를권장할만한합리성은부족하나, 평소전혀생선섭취하지않는임산부에게는 DHA 사용을권장한다. 3 스타틴계열약물동물실험이나약물에노출되었던사람에대한보고들을종합해보면, 스타틴계약물이임신중태아기형을증가시키지않는것으로생각된다. 다만, 임신중고콜레스테롤혈증을치료하는것이임산부건강에유익하다는증거가없고, 콜레스테롤은태아발육과정에도필요한성분이므로, 임신중스타틴사용은권장하지않는다. 임신을계획중이거나, 임신이확인된여성의경우스타틴사용을중지할것을권장한다. 참고문헌 1. Herrera E. Metabolic adaptations in pregnancy and their implications for the availability of substrates to the fetus. Eur J Clin Nutr 2000;54 Suppl 1:S Herrera E, Ortega-Senovilla H. Disturbances in lipid metabolism in diabetic pregnancy - Are these the cause of the problem? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010;24: Catov JM, Newman AB, Sutton-Tyrrell K, Harris TB, Tylavsky F, Visser M, et al. Parity and cardiovascular disease risk among older women: how do pregnancy complications mediate the association? Ann Epidemiol 2008;18: Ghio A, Bertolotto A, Resi V, Volpe L, Di Cianni G. Triglyceride metabolism in pregnancy. Adv Clin Chem 2011;55: Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011;32: Butte NF. Carbohydrate and lipid metabolism in pregnancy: normal compared with gestational diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2000;71:1256S-1561S. 7. Murphy SP, Abrams BF. Changes in energy intakes during pregnancy and lactation in a national sample of US women. Am J Public Health 1993;83: Palacin M, Lasuncion MA, Asuncion M, Herrera E. Circulating metabolite utilization by periuterine adipose tissue in situ in the pregnant rat. Metabolism 1991;40: Herrera E, Lasuncion MA, Gomez-Coronado D, Aranda P, Lopez-Luna P, Maier I. Role of lipoprotein lipase activity on lipoprotein metabolism and the fate of circulating triglycerides in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1988;158: Knopp RH, Herrera E, Freinkel N. Carbohydrate metabolism in pregnancy. 8. Metabolism of adipose tissue isolated from fed and fasted pregnant rats during late gestation. J Clin Invest 1970;49: Williams C, Coltart TM. Adipose tissue metabolism in pregnancy: the lipolytic effect of human placental lactogen. Br J Obstet Gynaecol 1978;85: Herrera E, Knopp RH, Freinkel N. Carbohydrate metabolism in pregnancy. VI. Plasma fuels, insulin, liver composition, gluconeogenesis, and nitrogen metabolism during late gestation in the fed and fasted rat. J Clin Invest 1969;48: Zorzano A, Lasuncion MA, Herrera E. Role of the availability of substrates on hepatic and renal gluconeogenesis in the fasted late pregnant rat. Metabolism 1986;35: 이상지질혈증치료지침

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155

156 제 6 장 향후연구과제

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158 제 6 장향후연구과제 제 6 장 향후연구과제 1 심혈관질환의생체표지자 1) 경동맥경화반과내중막두께 경동맥초음파검사의장점은비교적가격이저렴하고비침습적이며, 반복검사시에도별다른부작용이없다는것이다. 또한, 경동맥초음파검사에서발견되는경동맥내중막두께 (Intima-media thickness) 는관상동맥석회화와더불어심혈관질환의대표적인대리표지자이다. 1 경동맥내중막두께는전통적인혈관위험인자들을이용한심뇌혈관질환의평가에추가하여위험도를세분하는데도움을줄수있다. 2,3 동맥의경화반 (plaque) 도무증상의죽상경화증의지표중하나로생각되고있다. 3 관상동맥의경화반은심혈관질환의위험도증가와관련이있으며, 대동맥궁에존재하는 4 mm 이상의경화반은뇌졸중재발의위험인자이다. 1,4,5 다만, 관상동맥의경화반과관련된위험도의절대적증가분은낮다. 1,5 이에따라서, 기존의진료지침들은증상이없는중등도의혈관질환위험도를가진사람에게죽상경화증에대한스크리닝을위해초음파를이용한경동맥내중막두께측정및경화반검사를권고하고있다. 2,3,5 한체계적문헌고찰에의하면스타틴치료가경동맥내중막두께의증가를늦춘다고한다. 6 또한고강도스타틴을사용하면경동맥내중막두께에대한치료효과가더좋고, 경화반의특성도호전되는것으로알려져있다. 7 그러나, 발표되지않은한연구 (CASH- MERE, Carotid Atorvastatin Study in Hyperlipidemic, Postmenopausal Women: a Randomized Evaluation of Atorvastatin versus Placebo) 에서는고강도스타틴치료는위약에비해경동맥내중막두께를줄이지못했다. 1 또한, 경동맥내중막두께를목표로치료하는것이심뇌혈관질환을예방할수있는지에대해서도아직증명된바는없다. 이와비슷하게경화반이치료의대상이될수있을지에대해서도아직연구가부족하다. 한후향적연구에서는심한대동맥궁의경화반이있는환자에서스타틴치료가뇌졸중과일과성뇌허혈을줄이는것으로보고하였다. 8 동맥의경화반이나경동맥내중막두께의증가로인한혈관질환의위험증가가비교적적음을고려할때, 이들을대상으로한치료의유효성을임상연구에서증명하기위해서는대규모의표본이필요할것이다. 따라서, 이런종류의연구는현재로서는실행가능성이적다고생각된다. 향후연구에서는보다고위험군 ( 예를들면무반향성경화반 (echolucent plaque) 이나궤양이있는경화반 (plaque ulcer) 등 ) 으로세분하여치료효과를검증하는것이필요할것으로생각된다. 2) 혈관석회화 혈관석회화는노령층에서는전신의혈관에서흔하게관찰된다. 이전에는혈관석회화가연령에따른수동적변화이거나죽상경 화증에서나타나는무해한변화라고생각했었다. 그러나, 최근에는혈관석회화가연령이외에도고혈압, 이상지혈증, 당뇨, 신장질환 등과관련되어있으며, 뼈의생성과유사하게능동적으로조절되는과정이라는것이밝혀지게되었다. 9,10 이상지질혈증치료지침 157

159 제 6 장향후연구과제 관상동맥, 경동맥, 대동맥, 장골동맥등다양한전신동맥의석회화는서로관련이되어있으며, 수축기혈압의상승, 맥압의상승, 혈관경직도의증가와관련이있다 또한, 한체계적문헌고찰에의하면혈관의석회화는사망율, 관상동맥질환및뇌혈관질환의발병위험을 2 4배높이는것으로보고되었다. 12 대뇌혈관석회화는두개내내경동맥에서가장흔하게관찰되며, 치매나뇌졸중의원인중하나인대뇌소혈관질환과관련이있음이보고되었다. 15,16 특히, 관상동맥에대해서는다른혈관에비해연구가더많이되어있다. 관상동맥의석회화는주로죽상경화증에의해일어나며, 관상동맥전체에침착된칼슘의양은죽상경화증의총량과비례하는것으로생각된다 또한다수의연구에서관상동맥석회화는혈관질환과관련되어있다고보고되고있다. 네개의인종집단에서심혈관질환의발병을조사한연구에서칼슘스코어가 300이상인군은관상동맥석회화가없는군에비해관상동맥질환의발병위험이약 10배가량높았다. 20 이러한소견들을고려하여기존의진료지침에서도관상동맥석회화여부및정도는환자의혈관질환위험도평가및스타틴치료의지표로제시되고있다. 2,21,22 다만, 이러한다수의증거에도불구하고혈관석회화가직접적인치료의목표가될수있을지에대해서는아직의문이있다. 첫째로, 혈관석회화가단독으로혈관질환을유발한다는직접적인증거는아직부족하다. 1 둘째로, 혈관석회화가죽상경화증의전체적인질병부담과관련되어있기는하나, 관상동맥석회화와관상동맥내협착의정도와는비례관계가성립되지않는다. 19,23 석회화가없는관상동맥도협착이있을수있고, 석회화가심한관상동맥도협착은존재하지않을수도있다. 따라서, 관상동맥석회화를혈관협착의대리표지자로도사용하기는어렵다. 마지막으로, 현재까지혈관석회화를효과적으로치료할수있는방법이확인되지않았다. 향후연구에서는혈관석회화와혈관질환과의인과관계의규명및혈관석회화의치료방법의개발등이이루어져야할것으로생각된다. 참고문헌 1. Jellinger PS, Smith DA, Mehta AE, Ganda O, Handelsman Y, Rodbard HW, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Guidelines for Management of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis. Endocr Pract 2012;18(Suppl 1): Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al., European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33: Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N, et al. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus ( ). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, Cerebrovasc Dis 2012;34: French Study of Aortic Plaques in Stroke Group, Amarenco P, Cohen A, Hommel M, Moulin T, Leys D, Bousser M-G. Atherosclerotic disease of the aortic arch as a risk factor for recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 1996;334: Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013;34: Bedi US, Singh M, Singh PP, Bhuriya R, Bahekar A, Molnar J, et al. Effects of statins on progression of carotid atherosclerosis as measured by carotid intimal--medial thickness: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15: 이상지질혈증치료지침

160 제 6 장향후연구과제 7. Meschia JF, Bushnell C, Boden-Albala B, Braun LT, Bravata DM, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2014;45: Tunick PA, Nayar AC, Goodkin GM, Mirchandani S, Francescone S, Rosenzweig BP, et al. Effect of treatment on the incidence of stroke and other emboli in 519 patients with severe thoracic aortic plaque. Am J Cardiol 2002;90: McClelland RL, Chung H, Detrano R, Post W, Kronmal RA. Distribution of coronary artery calcium by race, gender, and age: results from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Circulation 2006;113: Allison MA, Criqui MH, Wright CM. Patterns and risk factors for systemic calcified atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: Jensky NE, Criqui MH, Wright MC, Wassel CL, Brody SA, Allison MA. Blood pressure and vascular calcification. Hypertension 2010;55: Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ, van Engelshoven JM, de Leeuw PW, Kroon AA. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a meta-analysis. Vasc Health Risk Manag 2009;5: Park KY, Kim YB, Moon HS, Suh BC, Chung PW. Association between cerebral arterial calcification and brachial-ankle pulse wave velocity in patients with acute ischemic stroke. Eur Neurol 2009;61: Tsuchiya M, Suzuki E, Egawa K, Nishio Y, Maegawa H, Inoue S, et al. Stiffness and impaired blood flow in lower-leg arteries are associated with severity of coronary artery calcification among asymptomatic type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2004;27: Chung PW, Park KY, Moon HS, Kim YB, Youn YC, Byun JS, et al. Intracranial internal carotid artery calcification: a representative for cerebral artery calcification and association with white matter hyperintensities. Cerebrovasc Dis 2010;30: Chung PW, Park KY, Kim JM, Shin DW, Ha SY. Carotid artery calcification is associated with deep cerebral microbleeds. Eur Neurol 2014;72: Tinana A, Mintz GS, Weissman NJ. Volumetric intravascular ultrasound quantification of the amount of atherosclerosis and calcium in nonstenotic arterial segments. Am J Cardiol 2002;89: O Rourke RA, Brundage BH, Froelicher VF, Greenland P, Grundy SM, Hachamovitch R, et al. American College of Cardiology/ American Heart Association Expert Consensus Document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;36: Sangiorgi G, Rumberger JA, Severson A, Edwards WD, Gregoire J, Fitzpatrick LA, et al. Arterial calcification and not lumen stenosis is highly correlated with atherosclerotic plaque burden in humans: a histologic study of 723 coronary artery segments using nondecalcifying methodology. J Am Coll Cardiol 1998;31: Detrano R, Guerci AD, Carr JJ, Bild DE, Burke G, Folsom AR, et al. Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med 2008;358: Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014;129(25 Suppl 2):S1-S American Diabetes Association. 9. Cardiovascular Disease and Risk Management. Diabetes Care 2017;40(Supple 1):S75-S Marwan M, Ropers D, Pflederer T, Daniel WG, Achenbach S. Clinical characteristics of patients with obstructive coronary lesions in the absence of coronary calcification: an evaluation by coronary CT angiography. Heart 2009;95: 이상지질혈증치료지침 159

161 제 6 장향후연구과제 3) 죽상경화증의혈청지표 심뇌혈관질환의예방과관리를위하여국내외심뇌혈관및이상지질혈증의치료지침은주요위험인자를중심으로한심뇌혈관질환발생의위험도평가기준과치료기준을제시하고있다. 1-5 그러나, 주요위험인자로설명이가능한심뇌혈관질환발생의위험도는 50% 미만으로심뇌혈관질환발생과인과관계가잘알려진기존의위험인자외에죽상경화증및심뇌혈관질환의잠재적위험인자에대한관심이높아지고있다. 1-4,6-8 심뇌혈질환의주요원인인죽상경화증은혈관내피세포의손상에의해발생하는만성염증성질환으로, 8 국외치료지침에서주로다루고있는죽상경화증의새로운혈청지표로염증지표 (inflammatory marker) 와혈전지표 (thrombotic maker) 가있다. 1-4 하지만, 새로운혈청지표의무작위대조시험이나체계적문헌고찰이없어관련치료지침의권고수준은낮으며, 생물표지자 (biomarker) 가심뇌혈관계질환의위험도평가또는치료에적용가능할지는아직논란이많으며, 향후지속적으로연구가필요한분야이다. High sensitivity C-reactive protein (hs-crp); hs-crp는간에서합성되는염증반응물질로, 심뇌혈관계질환발생과연관성이잘알려진염증지표이다. 많은코호트연구들에서 hs-crp 증가와심혈관계질환발생의관련성이보고되었으며, 9-11 혈중 hs-crp의상승정도는관상동맥질환의발생위험도상승과양의상관관계가있었다. 대규모메타분석에서 hs-crp 농도의 1 표준편차증가시관상동맥질환발생의위험도는 37%, 허혈뇌졸중발생의위험도는 27% 증가하는것으로보고하였다. 12 스타틴제제는 hs- CRP를낮추는가장잘알려진약제로, 건강한성인을대상한무작위대조군연구에서스타틴치료군에서관상동맥내죽상경화증의진행과심혈관계질환발생이감소되었고, 이는 hs-crp 수치의감소와밀접한관련성이있었다. 13 관상동맥질환이나무증상관상동맥협착이있는환자를대상한연구에서도고강도의스타틴치료군에서죽상경화증의진행이감소되었으며, 이는 hs- CRP의감소와연관성이있었다 국외치료지침 (2011 AHA/ASA, 2013 ACC/AHA, 2016 ESC/EAS, 2017 AACE) 에서는모든성인에서심혈관질환의위험도를평가하기위한선별검사로 hs-crp를권고하고있지는않으나, 중등도위험군에서치료강도를결정하는데추가적인검사로 hs-crp시행을권고하고있다. 1-4 Fibrinogen: 31개전향적연구의대규모메타분석에서혈장 fibrinogen 수치는심혈관계질환및뇌졸중의발생위험도와양의상관관계를보였다. 16 혈장 fibrinogen 1 g/l 증가함에따라관상동맥질환발생위험비는 2.42배, 뇌졸중의발생위험비는 2.06배증가되었다. 12 Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2): Lp-PLA2 는산화된인지질을분해하는효소로, Lp-PLA2의분해산물이대식세포에축적되어만성염증과죽상경화증를촉진하는매개체로작용한다. 17 1,740명의환자를대상한 WOSCOPS 연구에서혈중 Lp-PLA2의증가는관상동맥질환의위험인자로밝혀졌으며, 18 메타분석에서도그연관성이확인되었다. 19 그러나, 15,828명의관상동맥질환환자들대상한 STABILITY 연구에서 Lp-PLA2의억제제인 darapladib는심혈관계사건을줄이지못하였다. 20 Homocysteine: 고호모시스테인혈증 (hyperhomocysteinemia) 은죽상경화증의유발인자로, 대규모의전향적관찰연구및환자- 대조군연구들에서혈중호모시스테인이높을수록관상동맥질환과허혈뇌졸중을포함한죽상경화성심뇌혈관계질환발생의위험이증가되었다 엽산이나비타민 B6, 비타민 B12 등의보조인자를투여했을때혈중호모시스테인의농도는낮아졌으나, 실제심뇌혈관계질환의발생을낮춘다는근거는아직없다. 23 참고문헌 1. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(Suppl 2):S1-S Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al.; Authors/Task Force Members; Additional Contributor ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidemias. Eur Heart J 2016;37: 이상지질혈증치료지침

162 제 6 장향후연구과제 3. Jellinger PS, Handelsman Y, Rosenblit PD, Bloomgarden ZT, Fonseca VA, Garber AJ, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of Endocrinology guidelines for management of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease. Endrocr Pract 2017;23(Suppl 2): Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedis, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011;42: 이상지질혈증치료지침. 이상지질혈증치료지침제정위원회 DeFilippis AP, Young R, Carrubba CJ, McEvoy JW, Budoff MJ, Blumenthal RS, et al. An analysis of calibration and discrimination among multiple cardiovascular risk scores in a modern multiethnic cohort. Ann Intern Med 2015;162: Hopewell JC, Clarke R. Emerging risk factors for stroke: what have we learned from Mendelian randomization studies? Stroke 2016;47: Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature 2011;473: Soeki T, Sata M. Inflammatory Biomarkers and Atherosclerosis. Int Heart J 2016;57: Folsom AR, Aleksic N, Catellier D, Juneja HS, Wu KK. C-reactive protein and incident coronary heart disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Am Heart J 2002;144: Ridker PM, Rifai N, Rose L, Buring JE, Cook NR. Comparison of C-Reactive Protein and Low-Density Lipoprotein Cholesterol Levels in the Prediction of First Cardiovascular Events. N Engl J Med 2002;347: Emerging Risk Factors Collaboration. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. Lancet 2010;375: Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, Downs JR, Weis SE, Miles JS, et al. The Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-Reactive Protein for the Targeting of Statin Therapy in the Primary Prevention of Acute Coronary Events. N Engl J Med 2001;344: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al. The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004;350: Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, et al. the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. Statin Therapy, LDL Cholesterol, C-Reactive Protein, and Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2005;352: Fibrinogen Studies Collaboration. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality: an individual participant meta-analysis. JAMA 2005;294: Macphee CH. Lipoprotein-associated phospholipase A2: a potential new risk factor for coronary artery disease and a therapeutic target. Curr Opin Pharmacol 2001;1: Packard CJ, O Reilly DS, Caslake MJ, McMahon AD, Ford I, Cooney J, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heart disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 2000;343: Lp-PLA(2) Studies Collaboration, Thompson A, Gao P, Orfei L, Watson S, Di Angelantonio E, Kaptoge S, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010;375: STABILITY Investigators, White HD, Held C, Stewart R, Tarka E, Brown R, Davies RY, et al. Darapladib for preventing ischemic events in stable coronary heart disease. N Engl J Med 2014;370: Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattstrom LE, Ueland PM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European Concerted Action Project. JAMA 1997;277: 이상지질혈증치료지침 161

163 제 6 장향후연구과제 22. Bostom AG, Rosenberg IH, Silbershatz H, Jacques PF, Selhub J, D Agostino RB, et al. Nonfasting plasma total homocysteine levels and stroke incidence in elderly persons: the Framingham Study. Ann Intern Med 1999;131: Toole J, Malinow M, Chambless L, Spence J, Pettigrew L, Howard V, et al. Lowering homocysteine in patients with ischemic stroke to prevent recurrent stroke, myocardial infarction, and death: The vitamin intervention for stroke prevention (VISP) randomized controlled trial. JAMA 2004;291: 이상지질혈증치료지침

164 제 6 장향후연구과제 2 심혈관질환의위험도평가도구개발과검증 심혈관질환예방과관리를위해서위험요인평가는매우중요하지만, 위험요인과위험도평가방법은국가별치료지침에따라다르다. 미국심장학회 (American College of Cardiology, ACC) 와미국심장협회 (American Heart Association, AHA) 가 2013년발표한 ACC/AHA 콜레스테롤가이드라인은스타틴치료가도움이되는네가지고위험군 (four major statin benefit groups) 에게약물치료를시작할것을권고하였다. 1 네가지고위험군은 1 동맥경화성심혈관계질환 ( 급성관상동맥증후군, 심근경색의과거력, 안정형혹은불안정형협심증, 관상동맥및다른동맥의재관류시술과거력, 뇌졸중, 일과성뇌허혈발작, 말초혈관질환등 ) 이임상적으로확인된사람, 2 LDL 콜레스테롤이 190 mg/dl 이상인사람, 3 LDL 콜레스테롤이 mg/dl 이고 40 75세이며당뇨병을가진사람, 4 LDL 콜레스테롤이 mg/dl 이고 세이며 10 년동맥경화성심혈관질환위험도 (10-year ASCVD risk) 가 7.5% 이상인사람이다. 1 이가이드라인에서채택한위험도평가도구는 ACC/AHA Risk Assessment Work Group 에서개발한 Pooled Cohort Equations 이다. 2 표 6-1은미국에서개발된주요심혈관계질환위험도평가도구를비교한것으로, 각모형에포함되는위험요인과대상질환범위에차이가있다. 심혈관질환예방에획기적역할을했던 Framingham Heart Study는질병위험도평가분야에서도선도적역할을하였다. 개인의성, 나이, 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 혈압, 당뇨병, 흡연등의 7가지정보를이용하여 10년간관상동맥질환발생위험도를예측하는 Framingham Risk Score를 1998년에처음발표하였고, 이후여러가지버전의심혈관질환예측모형이개발되고암, 표 6-1. 미국의주요심혈질환위험도평가모형비교 2,3,4,8,9,10 명칭 Framingham CHD ATP III Framingham Global Reynolds Pooled Cohort Equation 발표연도 사용한위험요인나이 성별 총콜레스테롤 LDL 콜레스테롤 HDL 콜레스테롤 CRP 수축기혈압 항혈압제복용 당뇨병 HbA1c ( 여자만 ) 흡연 가족력 목표질환관상동맥재관류 협심증 불안정형협심증 심근경색 관상동맥질환사망 뇌졸중 뇌졸중사망 심부전 이상지질혈증치료지침 163

165 제 6 장향후연구과제 당뇨병, 골다공증등다른만성질환에서도위험도평가연구를시작하는계기가되었다. 3 NCEP-ATP III 치료지침에서는더발전된 Framingham Equation 을이용하여따라 10년간관상동맥질환 ( 비치명적심근경색이나관상동맥질환에의한사망 ) 확률을계산하는방법을권고하였다. 4 기존 Framingham study에서는전체관상동맥질환에안정형협심증, 불안정형협심증, 심근경색, 관상동맥질환으로인한사망을모두포함시켰는데, 안정형협심증및불안정형협심증의경우진단기준이명확하지않은문제가있었으며, 실제임상연구들에서도확실한관상동맥질환만이 end-point로쓰이는경우가많았다. 5-7 따라서 Framingham Risk Scoring 을개발할당시전체관상동맥질환 ( 안정형협심증, 불안정형협심증, 심근경색, 관상동맥질환으로인한사망 ) 과확실한관상동맥질환 (hard CHD events) 에대한위험도공식을따로개발하였으며, 3 NCEP-ATP III는이중확실한관상동맥질환을대상으로하는위험도공식을채택하였다. 4 이외에도 Framingham study에서관상동맥질환이외에뇌졸중, 심부전까지를포함하여개발한 Global CVD risk function, 8 가족력, 당화혈색소, 염증지표인 C-reactive protein 등의위험요인정보가추가된 Reynolds Risk Score 등도있다. 9,10 미국의 2013 ACC/AHA 가이드라인에서채택한 Pooled Cohort Equation은다섯개의코호트 (ARIC study, Cardiovascular Health Study, CARDIA study, Framingham Original study, Framingham Offspring study) 자료를통합하여개발하였다는점과대상질환을급성심근경색, 뇌졸중, 관상동맥질환사망, 뇌졸중사망까지포함한것이특징이다. 2 관상동맥질환과뇌졸중은사망률이높은질환일뿐아니라위험요인과예방방법이유사하기때문에전체순환기질환의위험도를평가하는것이예방차원에서더효율적인접근법이될수도있다. 유럽의 2016 ESC/EAS 치료지침은임상적으로혹은검사로심혈관계질환이확인된사람, 제1형혹은 2형당뇨병환자, 개별위험요인수준이매우높은사람, 만성신장질환환자는별도의위험도평가없이초고위험군혹은고위험군으로분류하여약물치료를고려하고, 이외의사람들에게는적합한일차예방방법을선택하기위하여심혈관계질환위험도평가를권고한다. 11 ESC/EAS 치료지침에서는 Systemic Coronary Risk Estimation (SCORE) system을기본으로설명하지만, 그외에 Framingham, ASSIGN (CV risk estimation model from the Scottish Intercollegiate Guidelines Network), Q-Risk, PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), the World Health Organization (WHO) 등의다른위험도평가모형도언급하였다. 11 SCORE system은유럽지역 12개코호트약 20여 그림 6-1. Globorisk 의한국인용심혈관질환위험도차트 [ 164 이상지질혈증치료지침