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서원 필
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1 대한내과학회지 : 제 74 권제 4 호 2008 의학강좌 - 개원의를위한모범처방 (Current Clinical Practice) 이상지질혈증의진단및치료 연세대학교의과대학내과학교실심장내과 이상학 Diagnosis and treatment of dyslipidemia Sang-Hak Lee, M.D. Cardiology Division, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea 서론총콜레스테롤 (TC), 저밀도지단백콜레스테롤 (LDL C), 중성지방 (TG) 이높은경우, 고밀도지단백콜레스테롤 (HDL C) 이낮은경우, LDL C 입자가작고치밀한경우등을총칭하여이상지질혈증이라고하며, 관동맥질환과심혈관계사건에대한이론적인내용보다는실제진료에초점을맞추어기술하려고한다. 심혈관사건의이차예방보다는일차예방을주로다루었다. 이상지질혈증의진단과위험도평가현재국제적으로대표적인지질치료지침으로는 2001년에발표되고 2004년약간의권고사항이추가된미국의 National Cholesterol Education Program 의 Adult Treatment Panel III (ATP III) 가있고, 2007년에발표된유럽의지침이있다. 이상지질혈증진단을위해서미국의지침은 20세이상의성인에서 12시간이상공복한상태로혈청지질검사를매 5년마다하도록권장하고있다. 지질지표에는 TC, LDL C, TG, HDL C이포함된다. ATP III 치료지침은발표된지몇해가지났고비교적많이알려져있으며, 국내에서도보편적으로받아들여지고있는지침이므로간단하게만소개한다. 이지침에서는관동맥질환의주요위험요인으로저밀도지단백콜레스테롤외에다섯가지를꼽고있는데, 1) 흡연, 2) 고혈압, 3) 낮은고밀도지단백콜레스테롤 (<40 mg/dl), 4) 조기관동맥질환가족력 ( 직계가족중남자 <55세, 여자 <65세에발생한경우 ), 5) 나이 ( 남자 45세이상, 여자 55세이상 ) 이그것이다. 또한이지침에서는치료대상이되는환자의심혈관계위험도계산에 Framingham 위험도모델을이용하는데, 이모델에서심혈관계사건의 10년위험도계산에는환자의나이, TC, 흡연여부, HDL C, 수축기혈압이포함된다. 궁극적으로저밀도 LDL C 수치 + 관동맥질환의주요위험요인갯수 + 향후 10년까지의심혈관계사건위험도를가지고이상지질혈증치료를시작할시점과 LDL C 치료목표를결정하게된다 ( 표 1). 이상지질혈증치료를시작하기전에지질농도에영향을미칠수있는기저질환이나약물을꼭확인해야하는데, 여기에는당뇨병, 갑상선기능저하증, 폐쇄성간질환, 만성신부전, corticosteroid 투여등이있다. 생활습관교정 ( 그림 1) 치료대상인모든이상지질혈증환자는생활습관교정을병행해야한다. 핵심적인내용은 1) 포화지방 ( 총열량의 7% 미만 ) 과콜레스테롤 ( 하루 200 mg 미만 ) 을제한하는것 ; 2) 식물 stanol/sterol 과섬유섭취 ; 3) 체중감량 ; 4) 활동량증량이다. 효과적인식이조절을위해서는영양사의도움을받는것이좋다. 총지방량은총열량의 25~35% 정도로하며, 트랜스지방섭취를낮게하는것이좋다. 고중성지방혈증이있으면당류섭취를제한하는것이좋고, 심한 (> 1000 mg/dl) 환자에서는총지방섭취제한도매우중요하다. 대사증후군이있으면불포화지방으로이루어진총지방섭취를높이는것도 TG와 HDL C 농도를개선하는데도움이될수있다. 식물 stanol과 sterol은콜레스테롤흡수를억제하여 LDL C 수치를낮출수있다

2 - Sang-Hak Lee : Diagnosis and treatment of dyslipidemia - Table 1. LDL cholesterol goals and cutpoints for therapeutic lifestyle changes and drug therapy in different risk categories Risk Category LDL-C Goal Initiate TLC Consider Drug Therapy High risk: CHD or CHD risk equivalents <100 mg/dl 100 mg/dl 100 mg/dl (10-year risk >20%) (optional: <70 mg/dl) (<100 mg/dl: optional) Moderately high risk: 2+ risk factors <130 mg/dl 130 mg/dl 130 mg/dl (10-year risk 10~20%) ( mg/dl: optional) Moderate risk: 2+ risk factors <130 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl (10-year risk <10%) Lower risk: 0-1 risk factors <160 mg/dl 160 mg/dl 190 mg/dl ( mg/dl: optional) Figure 1. Treatment in moderate and high risk patients for coronary heart disease (Modified from Paramsothy et al. Heart 92: , 2006) 비만이있는환자에서체중을조절할경우혈중지질농도를개선할수있다. 체중감량에따라 LDL C 과 TG는낮아지고, HDL C 은높아진다. 유산소운동은지질농도를대폭개선하지못하는경우라도심혈관계위험도개선에는중요하다. 약물치료 ( 그림 1) 1. LDL C 치료 : 스타틴 ATP III의치료지침에의해위험도를계산하다보면관동 맥질환이나, 관동맥질환동일위험군환자는약물치료를할때가많다. 위험요인이두개이상인중간위험군중일부도약물치료의대상이된다. 한편 LDL C 이 190 mg/dl보다높으면위험요인갯수나계산된위험도와관계없이약물치료를하게되지만, LDL C 농도가 130~190 mg/dl 사이인사람은약물치료여부결정과정이다소복잡하다. LDL C을낮추는것이이상지질혈증치료의일차적인목적이므로, 일차적으로선택하는약물은 HMG CoA reductase 억제제 ( 스타틴 ) 로, 여러대규모임상시험에서심혈관계위험도경감효과가증명된약물이다. ATP III 지침에서는니

3 - 대한내과학회지 : 제 74 권제 4 호통권제 572 호 Table 2. Summary of the major drugs used for the treatment of dyslipidemia Drugs Major Indications Therapeutic Dose Major Effects Domestic Regi- Domestic Reimbursement Guidelines stration Dose Statins Elevated LDL-C Lovastatin mg LDL-C 29-45% mg Risk factors (+): TC 220 mg/dl Pravastatin mg LDL-C 29-33% mg Risk factors (-): TC 250 mg/dl Simvastatin mg LDL-C 32-42% mg Fluvastatin mg LDL-C 21-33% mg Atorvastatin mg LDL-C 37-55% mg Rosuvastatin mg LDL-C 43-53% mg Pitavastatin 2-4 mg LDL-C 41-49% 2-4 mg Bile acid sequestrants Elevated LDL-C Cholestyramine 4-32 g LDL-C 15-30% 4-24 g Risk factors (+): TC 220 mg/dl Risk factors (-): TC 250 mg/dl Nicotinic acid Elevated LDL-C, mg LDL-C 5-25% mg Risk factors (+): TG 200 mg/dlx2회 low HDL-C, TG 5-25% Risk factors (-): TG 400 mg/dlx2회 elevated TG HDL-C 15-35% Fibric acid derivatives Elevated TG Gemfibrozil mg TG 31% mg Risk factors (+): TG 200 mg/dlx2 times or TC 220 mg/dl Fenofibrate 160 mg TG 29% 160 mg Risk factors (-): TG 400 mg/dlx2 times or TC 250 mg/dl Bezafibrate mg TG 21% mg Omega 3-fatty acids Severely elevated TG 3-12 g TG 30-40% 1-4 g Risk factors (+): TG 200 mg/dlx2 times and expected adverse reaction by fibric acid derivatives or nicotinic acids ( 4 g/d) Risk factors (-):TG 400 mg/dlx2 times and expected adverse reaction by fibric acid derivatives or nicotinic acids ( 2 g/d) TG 500 mg/dlx2 times ( 4g/d) Cholesterol absorption inhibitors Elevated LDL-C Ezetimibe 10 mg LDL-C 5-25% 10 mg Suboptimal response after maximum dose of statin Difficulty in dosing-up statin due to drug interaction Documented adverse reaction after maximum dose of statin Suboptimal reponse or contraindication of 2 lipid lowering drugs 코틴산이나담즙산결합수지를스타틴대용으로쓸수있다고되어있다. 그러나담즙산결합수지는 TG를높이는효과가있으므로, 고중성지방혈증에서는사용하지않는것이좋다. 내인성콜레스테롤합성이밤에더많으므로스타틴은저녁에투여하는것이효과가크지만, 약동학적차이에따라아침에투여해도효과의차이가적은스타틴이있다. 각스타틴은 LDL C 강하효과에차이가많으므로약물선택시이점도고려해야한다 ( 표 2). 스타틴은 TG 농도도용량의존적으로떨어뜨린다. 안전성면에서스타틴은매우우수하다고알려져있으나, 고령, 다기관질환이있거나, 약물상호작용에의한부작용이드물게발생한다. 대표적으로근력약화나근육통증과 creatine kinase 상승이함께있는근육병증, 간효소수치상승등이있으며, 임신이나수유중인경우금기이다. 2. TG 치료 : 스타틴, 피브린산유도체, 니코틴산, 오메가3 지방산전향적연구자료를이용한최근의메타분석을보면고중 성지방혈증도심혈관계위험요인으로보고하고있으며, ATP III에서는 TG 수치를경계선 ( mg/dl), 고중성지방혈증 ( mg/dl), 심한고중성지방혈증 ( 500 mg/dl) 로구분한다. 고중성지방혈증치료역시생활습관교정이꼭병행되어야하며, 지방과당류섭취제한을통해총열량을줄이는것이좋다. TG 수치가 500 또는 1000 mg/dl 이상일때는이때문에생길수있는급성췌장염을예방할목적으로 TG을초기치료목표로하여치료한다. 그러나 TG 가이정도보다낮고저밀도지단백이높을때는 LDL C 을낮추는것이치료의일차적인목표이다. TG가 mg/ dl인경우체중조절과활동량증량이주가되며, mg/dl 인경우에는생활습관교정과함께약물치료를시작할수있는데, 이때치료목표는 Non HDL C 수치 (LDL C+ VLDL C: TC HDL C로계산함 ) 로서 LDL C 목표 +30 mg/dl 로계산할수있다. 두가지전략이가능한데 1) LDL C 을주로낮추는스타틴치료를강화하거나 2) 피브린산유도체나니코틴산혹은오메가 3 지방산을추가하는것이다

4 - 이상학 : 이상지질혈증의진단및치료 - 피브린산유도체는 TG 강하효과가강해고중성지방혈증에일차적으로쓰이는데, HDL C을다소높이기도한다. 대개안전하나드물게담석등소화기계부작용이보고된다. 저밀도지단백이잘조절되나 TG가높은고위험군환자에게주로쓰며, 스타틴에병합요법으로쓰는경우심혈관계위험도를추가로경감하는지는아직연구중이다. 니코틴산은 TG를낮추며, 고용량을사용하면 HDL C 을대폭높인다. 소량으로투여하기시작해야하며, 흡수를늦추기위해음식과함께투여한다. 대표적으로피부가화끈거리는부작용이있고간효소수치가높아질수있다. 가격이싼편이고단독투여시심혈관계위험도경감효과가증명되었다. 복합고지혈증이있고 HDL C 이낮은환자에서주로쓰며, 역시스타틴에병합요법으로쓸때의심혈관계위험도에대한추가효과가있는지는확실치않다. 치료목적의오메가3 지방산에는대표적으로 eicosapentaenoic acid와 decohexanoic acid가있으며, TG를낮추며 LDL C 을높일수있다. 오메가3 지방산은고중성지방혈증치료에서피브린산유도체나니코틴산혹은스타틴과병합투여하는것이보통이다. 특이한냄새가있으며소화기계부작용이보고된다. 3. HDL C 이낮은환자 HDL C 이낮은것은심혈관계위험도에대한확실하고독립적인위험요인이지만, HDL C 을표적으로이를높이는치료를할때위험도가줄어든다는연구결과는아직없다. 그러나이차적인원인으로 HDL-C 이낮아진경우원인치료가중요하며, 여기에는금연, 체중감량, 활동량증량, 당뇨병조절등이해당된다. 현재로서는심혈관계위험도가높고 HDL C 이낮은환자에서 LDL C 치료목표가달성되지못한환자에서피브린산유도체나니코틴산을추가하는것이가장합리적인치료기준으로생각된다. 4. 추가치료약물선택치료시작 6주와 12주경에혈액검사를통해치료효과를확인하는것이좋은데, 이때 LDL C 치료목표가이루어졌을때는같은용량으로약물치료를유지한다. 추가치료나병합치료가필요한경우는 1) 한가지약물로 LDL C 목표에도달하지못하는경우 ; 2) 복합고지혈증이있으며, 한가지약물로치료목표에도달하지못한경우 ; 3) LDL C 이높고, HDL C 이낮은경우가있다. 1) LDL C 목표에못미친경우에는스타틴용량을증량하거나다른약물과병합할수있다. 같은스타틴투여에의 해콜레스테롤이떨어지는폭은개인별로차이가많으나, 초기용량의두배를투여하면 LDL C 수치는초기용량으로얻은수치에서 6% ( 초기농도의 ) 더내려간다 ( 표 2). 추가치료가필요할때콜레스테롤흡수억제제인 ezetimibe 을사용할수있으며, LDL C 이스타틴에의해충분히조절되지않을때이차약물로흔히처방된다. Ezetimibe은 TC, LDL C, TG을모두낮추며, LDL C 의경우약 18% 정도의추가강하효과가있다. 담즙산결합수지가추가될수도있다 ; 2) 복합고지혈증환자에서스타틴단독요법을하더라도고중성지방혈증이지속될수있는데, 이때니코틴산이나피브린산유도체가추가될수있다. 반대로이런환자에서피브린산유도체단독요법을쓴경우 LDL C 목표에도달하지못할수있는데, 이때스타틴을투여하기도한다. 간장애, 신장애, 고령, 만성질환자, 다약물투여환자등에서병합요법부작용이더많다고하므로이런경우주의해야한다 ; 3) 스타틴단독요법을통해 LDL C 목표에도달치못한고위험군환자가 HDL C이낮은경우에는니코틴산병합투여가적절하다. 5. 국내보험급여기준허혈성심질환이나고혈압, 당뇨병이있는환자와없는환자에따라급여기준이다르며, 스타틴의경우전자에서는 TC이 220 mg/dl 이상일때, 후자에서는 TC이 250 mg/dl 이상일때급여가된다 ( 표 2). 요약이상지질혈증치료의목적은지질대사와그에따른혈중농도를개선함으로써심혈관계사건이생길수있는위험도를낮추는데있다. 따라서이상지질혈증외의다른위험요인도기본적으로함께치료해야한다. 즉흡연, 고혈압, 당뇨병을동시에치료하며, 규칙적인운동을하고, 식이치료를병행하도록환자를교육하여야한다. 스타틴을이용하여 LDL C을낮추는것이이상지질혈증치료의일차목표이며, 환자에따라고중성지방혈증과낮은 HDL C 의치료도고려해야한다. 약물치료를할때는정기적인감시를통해부작용이생기는지알아볼필요가있다. Key Words : Dyslipidemias; Diagnosis; Therapeutics; Statins; Fibrates; Niacin 중심단어 : 이상지질혈증 ; 진단 ; 치료약물 ; 스타틴 ; 피브린산 ; 나이아신

5 - The Korean Journal of Medicine : Vol. 74, No. 4, REFERENCES 1) 김치정. 고지혈증. 대한내과학회지 62( 부록 1 호 ):44 57, ) Dunbar RL, Rader DJ. Therapeutic strategies for the treatment of dyslipidemia. Drug Discov Today: Therapeutic Strategies 1: , ) Expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood choelsterol in adults. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: , ) Paramsothy P, Knopp R. Management of dyslipidemia. Heart 92: , ) Rader DJ, Hobbs HH. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison s principles of internal medicine, 16the ed. P , New York, McGraw Hill, 년 2월 : 과민성장증후군 2008년 3월 : 성인예방접종 게재목록 게재예정목록 2008년 5월 : 2형당뇨병의최신치료요법 2008년 6월 : 만성폐쇄성폐질환의진단및치료

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<B0EDC1F6C7F7C1F5BEE0B9B0BFE4B9FD FC0FAC0DAB0CBC5E4BFCFB7E12E687770> 고지혈증약물요법 (2) 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 고지혈증치료에있어서 Therapeutic Lifestyle Change(TLC) 와약물요법의주된치료목표는심근경색, 협심증, 심부전, 뇌졸중과같은이차적인질환이나경동맥협착등과같은말초동맥질환의발병위험률을감소시키는것이다. 키워드 Statin 제제, Fibrates, Bile Acid Sequestrants,