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1 병원약사회지(2011), 제 28 권 제 3 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 28, No. 3, 296 ~ 304 (2011) 학술강좌 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 치료 영남대학교병원 약제부 고지혈증(hyperlipidemia)이란 혈장 내 지질의 양 이 비정상적으로 증가한 상태로 혈중 총콜레스테롤 (total-c)이나 LDL 콜레스테롤(LDL-C), 중성지방 (TG) 농도의 증가를 의미한다. 그러나 HDL 콜레스테롤(HDL-C) 농도가 감소함 으로 인해 관상동맥질환의 발생위험이 증가하므로, 이상지질혈증(Dyslipidemia)이라고 하는 것이 더 바 람직하다. 지질은 중성지방, 콜레스테롤, 인지질로 나눌 수 있 다. 중성지방은 우리 몸에 필요한 3대 영양소 중의 하나이며 가장 효율적인 주요 에너지원이다. 콜레스 테롤은 세포막의 구성요소이고, 담즙산과 비타민D, 스테로이드 호르몬의 원료가 된다. 인지질은 세포막 을 형성하고 지단백(lipoprotein)을 구성한다. (1) LDL cholesterol 동맥경화증 및 관상동맥질환과 가장 밀접한 관련이 있으며 이상지질혈증의 주요 치료기준이 된다. 혈중 콜레스테롤의 2/3가 LDL-C를 통해서 운반되며 고 지혈증의 주된 치료목표는 LDL-C 저하이다. LDL- C가 10% 증가하면 CHD risk가 20% 증가한다. LDL-C 양계산 LDL-C = (Total-C) -(HDL-C) -(1/5 TG) (단, TG가 400mg/dL 이하일 때) Lipoprot ein Lipoprotein은 불용성의 지질을 운반한다. 종류로 는 chylomicron, VLDL(very low density lipoprotein), IDL(intermediate density lipoprotein), LDL(low density lipoprotein), HDL(high density lipoprotein)이 있다(Fig. 1). Fig 1. Lipoprotein의 구조

그러나 HDL 콜레스테롤(HDL-C) 농도가 감소함 으로 인해 관상동맥질환의 발생위험이 증가하므로, 이상지질혈증(Dyslipidemia)이라고 하는 것이 더 바 람직하다. 지질은 중성지방, 콜레스테롤, 인지질로 나눌 수 있 다. 중성지방은 우리 몸에 필요한 3대 영양소 중의 하나이며 가장 효율적인 주요 에너지원이다.

2 박정규 : 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 치료 (2) HDL cholesterol HDL-C 수치가 낮은 것은 CHD의 중요 위험인자 이다. 흡연, 비만, 운동부족 등에 의해 감소된다. HDL-C 수치가 높으면 심장보호 효과(cardioprotection)가 있으며, HDL-C에 의한 콜레스테롤의 역 수송이 일어난다. 평균적으로 HDL-C가 4mg/dL 증 가시 CHD 위험성이 10% 감소된다. (3) 중성지방(Triglyceride : TG) Fig 2. 동맥경화증 TG가 높으면 CHD 발생의 위험이 높아진다. TG의 기준치는 <200mg/dl(2.3mmol/l)이고, 1000 mg/dl이 넘으면 췌장염 발생이 증가한다. 관련 질환 (1) Atherosclerosis(죽상동맥경화) 중간동맥 내지는 대동맥 벽에 경화가 일어나 atheroma(죽종)가 형성되는 것을 말한다. 혈관벽이 두터워지고 atheroma가 돌출되면 혈류장애를 일으 킨다. 혈관내경이 좁아져 stenosis(협착증)로 인한 각종 질환을 일으킨다. (2) 동맥경화증 동맥혈관벽에 콜레스테롤 등이 침착하여 혈관내경 이 좁아져서 혈류장애를 초래하는 혈관질환이다 (Fig. 2). (3) 관상동맥질환 심장에 혈액을 공급하는 혈관인 관상동맥이 동맥경 화증 등으로 인하여 좁아지고 막히는 질환으로, 필요 한 양만큼의 혈류량을 공급받지 못하여 심장근육에 대사산물이 쌓이고 저산소증에 빠지게 되어 기능장 애가 발생한다.(심근허혈) 협심증, 심근경색증을 들 수 있다(Fig. 3). Fig 3. Atherosclerotic progression: Glagov s remodeling hypothesis

관련 질환 (1) Atherosclerosis(죽상동맥경화) 중간동맥 내지는 대동맥 벽에 경화가 일어나 atheroma(죽종)가 형성되는 것을 말한다. 혈관벽이 두터워지고 atheroma가 돌출되면 혈류장애를 일으 킨다. 혈관내경이 좁아져 stenosis(협착증)로 인한 각종 질환을 일으킨다.

3 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) Fig 4. Major causes of death worldwide 고콜레스테롤혈증 LDL-C의 증가가 관상동맥질환(coronary heart disease : CHD)의 발생과 직접적인 연관성이 있음 은 널리 알려져 있다. LDL-C를 낮추면 CHD 발생위 험이 낮아진다. 따라서 이상지질혈증 치료의 1차 목 표는 LDL-C를 조절하는 것이다. LDL-C를 측정함 과 동시에 다른 위험인자를 평가하기 위해 CHD 유 무, CHD의 위험인자에 대한 조사가 함께 필요하다. (Table 2) Fig 5. Major causes of death in Korea 관상동맥질환은 사망률이 30-50% 정도로 매우 높 고 특별한 증상없이 급사하는 경우가 흔히 있으며, 최근 국내의 식생활의 서구화로 유병률 급격히 증가 하는 추세이다(Fig. 4, Fig. 5). 각 군의 위험도에 따라 일차적인 치료목표인 LDL-C 조절의 강도를 결정하는 것이 치료지침의 첫 단계 이다. 치료목표치가 결정되면 목표달성을 위한 식 이조절, 운동, 체중조절 등 다양한 생활양식의 변 화를 위해 노력해야 한다. 그 후에는 각 군의 위 험도에 따라 구분된 치료목표에 따라 약물요법을 시행한다(Table 3). 고콜레스테롤혈증 치료의 주된 치료약제는 statin 이다. 치료시 근육병증과 간효소치 상승을 모니터링 해야 한다

Major causes of death in Korea 관상동맥질환은 사망률이 30-50% 정도로 매우 높 고 특별한 증상없이 급사하는 경우가 흔히 있으며, 최근 국내의 식생활의 서구화로 유병률 급격히 증가 하는 추세이다(Fig. 4, Fig. 5).

4 박정규 : 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 치료 Table 1. Patients Characteristics Phenotype Lipoprotein(s) Elevated Serum Cholesterol Concentration Serum TG Concentration Atherogenicity Relative Frequency(%) Ⅰ chylomicrons Normal to None seen 1 Ⅱa LDL Normal Ⅱb LDL and VLDL Ⅲ IDL Ⅳ VLDL Normal to + 45 Ⅴ VLDL and chylomicrons to + 5 Frederickson Classification of Hyperlipidemia (WHO) Table 2. LDL-C 치료목표치를 변화시킬 수 있는 주요 위험인자 흡연 고혈압(BP 140/90mmHg or 항고혈압약제 복용) 낮은 HDL-C (<40 mg/dl) 조기 CHD에 걸린 가족력(남성<55세, 여성<65세) 나이(남성 45세, 여성 55세) 당뇨(CHD risk equivalent로 간주) Table 3. 위험군별 LDL-C 목표치와 치료적 생활양식, 약물치료의 결정 위험도 CHD or CHD risk equivalent (10년 위험> 20%) 치료목표치 < 100 LDL-C 수치(mg/dL) 생활요법개시 약물요법개시 (100~129 : 선택적 약물치료) 2개 이상의 CHD 위험인자 (10년 위험 20%) < (10년 위험: 10-20%) 160 (10년 위험 : 10% 미만) CHD 위험인자 1개 이하 < (160~189 : 선택적 LDL 저하약물)

Normal +++ 10 Ⅱb LDL and VLDL +++ 40 Ⅲ IDL +++ 1 Ⅳ VLDL Normal to + 45 Ⅴ VLDL and chylomicrons to + 5 Frederickson Classification of Hyperlipidemia (WHO) Table 2.

5 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 고중성지방혈증 혈중 LDL-C는 높지 않으나 고중성지방혈증 및 낮 은 HDL-C를 수치를 보이는 죽상경화 호발성 이상 지혈증(atherogenic dyslipidemia)의 관리는 CHD 의 예방에 있어서 매우 중요하며, 특히 당뇨병이나 대사증후군 환자에서는 더욱 관심을 갖고 조절하는 것이 필요하다. 혈청 TG의 증가는 비만, 과체중, 운동부족, 과도한 흡연과 음주, 고탄수화물식이, 만성질환(제2형 당뇨, CRF, 신증후군), 약제(corticosteroid, estrogen, retinoid, high doses of beta-adrenergic blockers), 유전적 소인(가족성 복합고지혈증, 가족 성 고중성지방혈증) 등 대단히 광범위한 질환들에 의 해 2차적으로 나타날 수 있다. 이상지혈증 치료에 있어서 첫번째 목표는 LDL-C 를 낮추고 대사증후군을 치료하는 것이고, 두 번째 목표는 TG를 낮추고 HDL-C를 증가시키는 것이다. 고중성지방혈증은 약물치료를 시작하기 전에 식이 및 체중조절, 금주를 통해 단기간에 쉽게 조절될 수 있으 며, 약물치료의 시작은 원인과 중증도에 따라 차이가 난다. TG가 150~199mg/dL인 경우 식이조절, 체중감 량, 운동이 주요치료법이다. TG가 200~400mg/dL인 경우에는 non-hdl 콜레스테롤(LDL-C 수치+30)을 치료목표로 하여 식이조절, 체중감량, 금주, 운동 및 약 물치료를 한다. LDL-C와 TG가 모두 높다면 statin을 투여한다. LDL-C를 조절한 후에도 TG가 높다면, nicotinic acid, fibrate, omega-3 지방산 등의 병용을 통해 non-hdl 콜레스테롤을 낮출 수 있다. TG가 500mg/dL 이상이면 우선적으로 TG를 낮추는 fibrate를 투여함으로써 급성췌장염을 예방하는 것 이 중요하다. 낮은 HDL 콜레스테롤 서 3% 감소된다. HDL-C의 감소는 인슐린저항성 즉 TG의 상승, 과체중, 비만, 운동부족, 제2형 당뇨, 흡 연, 초고탄수화물 식이, 약제(beta-blocker, anabolic steroid, progestational agent) 등 다양한 원인에 의해 발생될 수 있다. HDL-C를 증가시키는 대표적인 약제는 nicotinic acid, fibrate이고, statin도 5~10% 약간의 증가를 보인다. 현재 임상적으로 사용중인 약물 중 nicotinic acid가 가장 강력한 HDL-C 상승효과를 나타 낸다. 결론적으로 LDL-C 조절이 일차목표이며, 일차목 표를 달성한 후에는 TG와 HDL-C 관리를 이차목표 로 하여 총체적인 이상지질혈증 관리가 필요하다. (Table 4, Fig. 6) Table 4. ATP III Guidelines Goals 수치(mg/Dl) 판정 < 100 적정함 적정수준에 가까움 LDL-C 경계성으로 높음 높음 190 매우 높음 < 200 바람직함 TC 경계성으로 높음 240 높음 < 150 정상 TG 경계성으로 높음 높음 500 매우 높음 HDL-C < 40 낮음 60 높음 낮은 HDL-C(<40 mg/dl)은 CHD 발생의 강력한 독립적인 위험인자이다. 혈중 HDL-C이 1mg/dL 증 가하면 심혈관질환의 위험도가 남자에서 2%, 여자에

질환들에 의 해 2차적으로 나타날 수 있다. 이상지혈증 치료에 있어서 첫번째 목표는 LDL-C 를 낮추고 대사증후군을 치료하는 것이고, 두 번째 목표는 TG를 낮추고 HDL-C를 증가시키는 것이다.

6 박정규 : 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 치료 이상지질혈증의 치료 (1) 치료적 생활양식의 변화 CHD의 발생위험을 감소시키기 위한 다양한 생활 양식의 개선을 치료적 생활양식의 변화(therapeutic lifestyle change : TLC)라고 한다. 주요내용을 보 면 1) 포화지방산 섭취를 총칼로리의 7% 미만으로, 콜레스테롤 섭취를 200mg/day 미만으로 하고, 2) LDL 콜레스테롤 강하를 촉진하기 위해 식물성 stanol(2g/day), 점액성 섬유질(10~25g/day)을 섭 취하고 3) 체중감량, 4) 육체적인 운동량을 늘리고, 5) trans fatty acid 섭취를 줄인다.(Table 5) 1) HMG-CoA reductase 저해제(Statin) 작용기전은 간에서 콜레스테롤 생합성의 율속단계 를 저해한다. Acetyl CoA로부터 mevalonic acid 를 유리하는 HMG-CoA reductase를 경쟁적으로 저해함으로써 콜레스테롤 합성을 억제하는 것이다. 콜레스테롤치가 저하됨에 따라 간세포 표면의 고친 화성 LDL수용체가 증가되고, 혈청 LDL 청소율이 증가하고 혈장TG가 감소되며 HDL이 증가한다. 주 적응증은 Type II(LDL 콜레스테롤이 높은 경우), Type III이다. 대표적인 부작용은 간과 근육독성인데, 근육 부작 용 중 횡문근융해증은 치사율이 높기에 항상 주의를 요하며 특히 고용량 사용, 고령, 저체중, 신부전, 갑 (2) 약물치료 장기적인 약물치료를 할 경우 TLC와 약물치료를 병행한다. Statin을 1차적으로 권고하며 fibrate, 담 즙산수지, nicotinic acid 등을 증상에 따라 병용한 다. 약물요법시행 6주 후 LDL 수치를 점검하여 목표 치에 미달할 경우, 그 약물의 용량을 증가시키거나 다른 기전의 약물을 추가한다. 다시 6주 후 LDL수치 를 점검하여 목표치에 미달할 경우, 약제사용을 강화 하고 다른 위험인자에 대한 치료를 병행한다. 매 4-6개월 간격으로 치료반응을 확인하고 추적진 료를 지속해야 한다. Fig 6. Lipid triad of ATP III Table 5. TLC diet의 영양소 구성 식이성분 바람직한 식사 지침 균형식 식사는 규칙적으로 식품은 다양하게 섭취 정상체중을 유지하는 범위 총열량 과체중 비만일 경우 1일 약 300kcal 감소 지방섭취 총열량의 15~20% 총열량의 6% 이하(육류의 기름기, 버터, 햄, 베 포화지방산 이컨, 소시지, 라면, 커피프림 등 포화지방 많은 식품 제한) 총열량의 7% 정도(4분의 1은 식이섬유, 4분의 1은 다불포화지방산 생선 기름) P/M/S* 1분의 1~1분의 1.5로 균형된 지방섭취 유지 총열량의 15~20%(등푸른 생선 큰토막/1주일 섭 단백질 취, 기름 부위를 제거한 살코기 섭취 권장) 100mg/1000kcal 미만(대체로 200mg 이하/일) 콜레스테롤 (내장류, 난황, 어란, 장어, 버터 등 제한) 총열량의 60~65%(밥, 국수, 빵류, 과일류의 과식 당질 을 피하고, 꿀, 설탕, 사탕, 탄산음료 등의 단순당 질제한 섬유소 야채류, 해조류, 과일류 섭취 기타 금연하고, 과음을 피하고, 고혈압인 경우 저염식사 P/M/S* : 다불포화지방산/단일불포화지방산/포화지방산 비율

(Table 5) 1) HMG-CoA reductase 저해제(Statin) 작용기전은 간에서 콜레스테롤 생합성의 율속단계 를 저해한다. Acetyl CoA로부터 mevalonic acid 를 유리하는 HMG-CoA reductase를 경쟁적으로 저해함으로써 콜레스테롤 합성을 억제하는 것이다.

7 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 상선기능저하, 알콜중독, fibrate 병용시 증가할 수 있다. 간독성은 AST/ALT 상승이 주로 나타나는데, 용량에 비례하여 발생빈도가 높으며 약제 중단시 가 역적인 회복을 보인다. 최근 statin의 콜레스테롤 강하 이외의 부가적인 효 과가 계속 밝혀지고 있는데 혈관 내피세포기능 개선, 동맥경화반 안정화, 항염증 작용, 항산화 효과, nitric oxide 생성, glucose Intolerance 감소, stroke 발생 감소 등이 있다. 2) 피브린산유도체(fibric acid derivatives) Fibrate는 lipoprotein lipase 활성화 증가 및 VLDL 간합성을 억제하여 TG를 감소시킨다. 또 HDL 단백을 암호화하는 유전자의 전사를 증대시켜 HDL를 증가시킨다. 주적응증은 Type IIa, IV이다. 대표적인 부작용은 발진이며 간기능검사 이상, 위장 장애, 근육이상(횡문근융해증, 근육통)이 나타날 수 있다. 3) Nicotinic acid Statin, fibrate에 비해 HDL-C를 유의하게 증가 시키는 것으로 알려져 있다. 니아신은 지방조직에서 지방산 운반을 감소시키고 지방산 합성 및 에스테르 화를 감소시켜 TG 합성을 감소시킨다. 이를 통해 small dense LDL-C를 감소시킨다. 또한 HDL Apo A-1의 흡수, 제거에 관여하여 HDL을 증가시킨다. 대표적인 부작용은 안면홍조(75%)이며 이로 인한 치료중단이 많았다. HDL-C 상승효과를 유지하면서 부작용을 감소시키기 위하여 서방정이 개발되었다. 당뇨환자는 지방조직에서 지방분해를 억제하는 작용 지속시간이 짧아 반동적인 혈액 내 유리지방산의 증 가로 인슐린저항성이 증가되므로 금기이다. 4) Ezetimibe 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 강력히 억제하고, 식이성 콜레스테롤뿐만 아니라 담즙성 콜레스테롤 흡수까지 차단한다. 그러나 TG나 지용성비타민, progesteron 등의 흡수에는 영향을 주지 않는다. 단독치료로는 지질개선 효과가 약하나, statin과의 병용요법시 상보적인 효과를 기대할 수 있어 statin 단독고용량 처방에 비해 상대적으로 안전하면서 비 슷한 지질개선효과를 얻을 수 있다. 5) 오메가-3 지방산 간에서의 TG 생성을 억제하여 VLDL을 감소시키 고, 혈전생성을 억제하며, 항염증작용 및 prostacyclin 증가 작용이 있어 동맥경화를 예방하는데 도움 이 된다. 오메가-3 지방산의 효과는 TG저하 효과보 다는 다른 항동맥 효과에 이루어진 것으로 보인다. 항응고제의 출혈 시간을 증가시킬 수 있다. 결론 1차적으로 LDL-C를 조절하고, 목표치에 도달한 경우 2차적으로 TG와 HDL-C를 조절해야 한다. 콜 레스테롤 조절에 있어서 생활습관의 개선과 약물치 료가 중요하며, 약제의 부작용과 약가를 고려할 필요 가 있다. 적극적인 치료를 통해 LDL-C를 조절하고, 동반질환 등 전체적인 심혈관질환 위험도를 평가함 으로 고위험군의 치료를 강화하여 동맥경화의 발생 과 진행을 억제하는 것이 중요하다. 참고문헌 1) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults : Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III), JAMA, 285(19), (2001) 2) Coordinating Committee of National Cholesterol Education Program(NECP) : Implication of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

2) 피브린산유도체(fibric acid derivatives) Fibrate는 lipoprotein lipase 활성화 증가 및 VLDL 간합성을 억제하여 TG를 감소시킨다. 또 HDL 단백을 암호화하는 유전자의 전사를 증대시켜 HDL를 증가시킨다. 주적응증은 Type IIa, IV이다.

8 박정규 : 이상지질혈증(Dyslipidemia)의 치료 Guidelines, Circulation, 110, (2004) 3) Cannon C.P., Braunwald E., McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Rene Belder, et al for the Prava-statin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators : Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes, N Engl J Med, 350(15), (2004)

and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators : Intensive versus

9 JKSHP, VOL.28, NO.3 (2011) 1. 동맥경화증 및 관상동맥질환과 가장 밀접한 관 련이 있으며, 이상지질혈증의 주요 치료기준이 되는 것은 무엇인가? A) HDL cholesterol B) LDL cholesterol C) TG D) total cholesterol 4. CHD or CHD risk equivalent가 있는 경우 LDL-C 치료목표치는 (가)이고, 약물치료개시는 (나)일 때 한다. (가), (나)에 들어갈 것이 순서대로 맞게 나열된 것은? A) < 100, 100 B) < 130, 130 C) < 130, 160 D) < 100, 관상동맥질환의 강력한 독립적인 위험인자이며, 과체중, 비만, 운동부족, 제2형 당뇨, 초고탄수화 물 식이, 흡연, 약제(beta-blocker, anabolic steroid)가 원인이 될 수 있다. 이것은 무엇인가? A) High LDL cholesterol B) High TG C) Low HDL cholesterol D) High total cholesterol 5. TG를 감소시키고 HDL-C를 증가시키며, statin 과 병용시 근육독성이 증가할 수 있는 것은? A) ezetimibe B) omega-3 지방산 C) nicotinic acid D) fibrate 3. LDL-C 치료목표치를 변화시킬 수 있는 주요 위 험인자가 아닌 것은? A) 음주 B) 흡연 C) 고혈압(BP 140/90mmHg or 항고혈압약제 복용) D) 나이(남성 45세, 여성 55세) 6. Nicotinic acid는 다른 약제에 비해 (가)를 유의하 게 (나)시키며, 가장 많이 발생하는 부작용은 (다) 이다. (가), (나), (다)에 들어갈 것이 순서대로 맞 게 나열된 것은? A) LDL-C, 감소, 간기능이상 B) TG, 감소, 위장장애 C) HDL-C, 증가, 홍조 D) LDL-C, 감소, 홍조 제28권 2호 정답 1. C) 2. B) 3. C) 4. B) 5. A)

관상동맥질환의 강력한 독립적인 위험인자이며, 과체중, 비만, 운동부족, 제2형 당뇨, 초고탄수화 물 식이, 흡연, 약제(beta-blocker, anabolic steroid)가 원인이 될 수 있다. 이것은 무엇인가?

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<B0EDC1F6C7F7C1F5BEE0B9B0BFE4B9FD FC0FAC0DAB0CBC5E4BFCFB7E12E687770> 고지혈증약물요법 (2) 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 고지혈증치료에있어서 Therapeutic Lifestyle Change(TLC) 와약물요법의주된치료목표는심근경색, 협심증, 심부전, 뇌졸중과같은이차적인질환이나경동맥협착등과같은말초동맥질환의발병위험률을감소시키는것이다. 키워드 Statin 제제, Fibrates, Bile Acid Sequestrants,