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4 GREETING Bone Marrow Failure Syndrome Highlights 는 골수부전질환에 관한 국제학술지의 중요 임상논문들을 엄선하여 일년에 3회 발간하고 있습니다. 혈 액종양학 분야의 수많은 논문을 접하면서 지식을 공유해야만 하는 혈액종양학 의사들의 진료와 연구에 도움을 주고자 혈액학 분야 중 골수부전 분야에만 집 중하여 잡지를 구성하였습니다. 본 잡지에서 다룰 질환들에는 aplastic anemia, myelodysplastic syndrome, PNH와 함께 ITP, myelofibrosis, iron overload 등도 포함시켰습 니다. 언급한 분야들 중에서 최근에 출간된 주요 임상논문들을 편집위원들이 선정하여 초록을 번역하였고, 편집위원의 논평을 추가하여 이해와 해석을 돕 고자 하였습니다. 본 잡지는 혈액종양전문의 및 전공의의 진료와 연구에 도움이 될 수 있도록 기 초연구 보다는 임상연구논문을 주로 선정하였고, 진료의 지침이 될 수 있는 논 문, 최신 다기관 국제임상 연구논문 등을 우선적으로 채택하였습니다. 또한 국 내 혈액질환의 특성을 더욱 잘 알아야 하기 때문에 국내 연구진에 의해 이루어 진 국외학술지논문들도 포함을 시켰습니다. 항상 바쁜 시간에도 불구하고 최신 연구논문을 접해야 하는 임상의 선생님들의 진료와 연구에 본 잡지가 조금이나마 도움이 되기를 기대합니다. 편집위원장 : 박 창 규 PubMed QR 코드 접속 안내 스마트폰에서 QR 코드 스캔 애플리케이션을 다운 받은 후, 본문에 삽입되어 있는 QR 코드를 스 캔하시면 해당 article의 원문 abstract을 볼 수 있는 PubMed로 이동합니다. *본 간행물의 과월호의 경우 접속하시면 확인하실 수 있습니다.

5 Editorial Board 편집위원장 박 창 규 고려대학교 구로병원 순환기내과 교수 편집위원 (가나다 순) 고 영 국 김 상 현 연세대학교 세브란스병원 심장내과 교수 서울대학교 보라매병원 순환기내과 교수 김 원 경희대학교 경희의료원 순환기내과 교수 박 성 하 성 기 철 유 병 수 이 무 용 장 성 원 한 성 우 홍 순 준 연세대학교 세브란스병원 심장내과 교수 성균관대학교 강북삼성병원 순환기내과 교수 연세대학교 원주기독병원 심장내과 교수 동국대학교 일산병원 심장혈관내과 교수 가톨릭대학교 성바오로병원 순환기내과 교수 한림대학교 동탄성심병원 순환기내과 교수 고려대학교 안암병원 순환기내과 교수 Heart n Issues Core General Information Heart n Issues Core는 세계 주요 저널에 발표된 임상 연구 논문 중에서 Cardiologist가 알아야 할 Cardiology 관련 내용을 해당 분야의 권위 있는 편집위원의 논평과 함께 전달합니다. 2011년 8월 첫 호를 시작으로 연 6회 발간되는 본 간행물은 학술서비스의 일환으로 제공되고 있으며, 본 간행물에 실린 논평을 제외한 모든 내용의 저작권은 Elsevier에 있으므로 게재된 모든 내용의 무단 복 제 전재 및 배포를 금합니다. 발행 Elsevier Korea

6 CONTENTS PART 01 General Cardiology 005 PART 02 Hypertension 046 PART 03 Heart Failure 090 PART 04 Arrhythmia 132 PART 05 Interventional Cardiology/CAD 154

7 PART 01 General Cardiology

8 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD ApoB 합성 억제 치료는 강력한 효과를 지닌 새로운 고지혈증 치료제이다 편집위원 김 상 현 Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibitionin subjects with mild-to-moderate hyperlipidaemia (Fatima Akdim, John J.P. astelein, et al. Eur Heart J 2011;32:2650-9) Summary Mipomersen은 apolipoprotein (apo) B 합성을 억제하는 효과를 보이며, 동물실험과 건강인 대상 인체 연구에서 apob 및 LDL 콜레스테롤을 유의하게 감소시키는 효과를 보였다. 본 연구 는 고지혈증 환자에서 mipomersen 단독요법의 효과를 대조군과 비교하는 전향적 이중 맹검 연구이다. LDL 콜레스테롤 mg/dl 인 50명을 4:1의 비율로 치료군과 대조군으로 무작위 배정 하였다 mg/week의 용량으로 13주의 기간을 2번 치료하여 mipomersen의 효과를 평가하였다. Mipomersen은 용량 의존적으로 apob를 포함한 모든 지단백 수치를 감소시켰다. 200 mg/week와 300 mg/week 용량으로 치료한 군에서 LDL 콜레스테롤은 각각 45±10% 및 61±8% 감소하였고(p=0.000), apob는 각각 46±11% 및 61±7%(p=0.000) 감소하였다. 중성 지방은 평균 53% 감소하였다(p=0.021). 가장 흔한 부작용은 mipomersen 주사 부위 피부 부작 용이었다. 18% (7/40) 환자에서 연속적으로 간효소 수치의 3배 이상 상승 소견을 보였다. 400 mg/week 투여 받은 5명 중 4명에서 apob 수치가 검출 수준 이하를보여 400 mg/week 투여 군은 연구를 중단하였다. 고지혈증 환자에서 mipomersen 단독요법은 모든 apob 포함 지단백 을 유의하게 감소시켰다. 고용량 치료는 간 효소 수치의 상승을 유발하였다. 6

9 Comment 이상지질혈증 치료의 일차 목표는 LDL 콜레스테롤이고 일차 치료약제는 statin이다. 약 10만 명 치료 메타 분석에서 LDL 콜레스테롤이 1 mmol/l (40 mg/dl) 감소하면 심혈관사건 발생이 23% 감소한다고 보고되었다. 이는 매우 괄목할 만한 치료 효과임에 틀림없다. 하지만 statin의 용량 증가에 따라 LDL 콜레스테롤 감소 효과는 정비례하지 않고, 6-7%의 추가적인 감소 효과 를 보이며, 간 효소수치 증가의 부작용은 증가하는 경향을 보인다. 또한 초고위험군이나 고위 험군에서의 LDL 콜레스테롤 목표 달성률은 아직도 낮은 상황이기에, 좀 더 강력한 치료 약제 또는 statin과 작용이 상호 보완적인 새로운 약제의 개발이 필요하다. 그런 면에서 죽상경화의 주요 원인들 중의 하나인 apob의 합성을 억제하는 mipomersen의 개 발은 매우 중요하고 관심이 집중되는 연구이다. ApoB-100의 경우 LDL콜레스테롤 이외에도 VLDL, IDL, Lp(a)에도 존재하기에 apob 합성 억제는 전반적인 지단백 대사 이상을 개선하는 효과를 기대할 수 있다. Mipomersen은 인체 apob-100의 mrna 염기 서열에상보적인 oligonucleotide로서 간에서 apob-100 합성을 억제하는 효과를 보인다. 그동안 동물실험에서 강력한 LDL 콜레스테롤 및 apob 감소 효과를 보였으며, 인체 연구에서도 이러한 효과가 일부 증명되었다. 특히 총콜레 스테롤이 mg/dl에 해당하는 건강한 자원자들을 대상으로 한 연구에서, 4주 동안의 mipomersen 치료에의해 LDL 콜레스테롤은 35% 감소하였고 apob는 50% 감소하는 강력한 효과를 보였다. 본 연구에서도 고지혈증 환자에서 apob를 46-61% 감소시켰고, LDL 콜레스테롤은 45-61% 감 소시키는 강력한효과를 보였다. 특히 400 mg/week 투여는 apob를 매우감소시켜서 검사에서 측정되지 않을 정도여서 투약이 중단되었다. 향후 매주 주사를 통한 mipomersen 투여는 다른 약제들의 경우에 발생하는 매일 약제를 복용해야 하는 약제 순응도 문제를 해결하면서, statin 에 상보적인 콜레스테롤 치료제로서 중요한 역할을 할 것으로 기대된다. 하지만 해결해야 할 문제들이 있는데 이는 주사 부위의피부 반응 부작용과 간 효소 수치 증가 의 부작용이다. 이는 향후 주사 용량의 조절과 부가적인 치료 방법 개발로서해결될 것으로 기 대되며, 향후 풀어야 할 숙제임에 틀림없다. 현재로서는 부작용의 문제가 당장 해결되지 않을 경우, statin 불응 환자나 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 등 투여 대상군의 범위가 제한적으로 승인될 가능성이 높으며, 향후 용량 및 투여 방법의 개선을 통해 부작용이 해결되면 전체 이상 지질혈증 환자를 대상으로 적응이 확대될것으로 기대할 수 있을 것이다. 7

10 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 여성에서도 스타틴은 심혈관 보호 효과가 있다 편집위원 김 상 현 Meta-Analysis of Statin Effects in Women Versus Men (William J. Kostis, et al. J Am Coll Cardiol 2012;59:572-82) Summary 과거에 발표된 연구 결과 중에서는, 여성에서 스타틴이 심혈관 사건 발생을 감소시키는 효과가 유의하지 않다는 결론들이 있었다. 본 연구에서는 스타틴이 심혈관질환 사건 발생을 감소시키 는 효과를 남성과 여성에서 각각 분석하였다. 18개 무작위 배정 임상 연구(총 141,235명, 여성 40,275명, 심혈관 사건 21,468건)의 발표 자 료를 참조하였으며, 연구자들과 접촉하여 자료를 수집하고 분석하였다. 심혈관질한 사건 발생율은 대조군(저용량 스타틴 4개 연구, 위약 대조군 11개 연구, 일상 치료 3개 연구)에 비해 스타틴 투여군에서 유의하게 낮았다(OR 0.81, 95% CI 0.75~0.89, p<0.0001). 심혈관질환에 대한 스타틴의 효과는 대조군의 종류, 기저 위험도, 연구 종결점의 종류, 일차 및 이차 예방에 상관없이 여성에서도 남성과 같이 유의하게 나타났다. 스타틴 치료 에 의한 총 사망률의 감소 효과도 남성에서와 같이 여성에서도 유의하게 나타났으며 성별 차이 를 보이지 않았다(p for interaction=0.4457). 8

11 Comment 여성에서의 스타틴의 효과가 남성에서와 같지 않다는 과거 연구들의 후향적 하위군 분석 결과 들이 있었는데, 전향적 선정 변수가 아닌 후향적 분석이고 더구나 하위군 세부 분석에 따른 결 과들이었기에 설득력이 크지 않았다. 또한 일차 예방의 경우에는 여성에서 스타틴의 심혈관 보호 효과가 유의하지 않다는 메타분석 결과들도 발표되었다. 그러나 과거 대규모 임상 연구 결과들에서는 남성 환자의 비율이 70% 이상이었고 여성 환자는 20~30%로 소수였다. 여성에서도 스타틴 투여에 의한 효과가 남성에 서와 마찬가지로 유의한 연구들이 있었고, 메타분석에서의 결과도 스타틴이 심혈관 보호 효과 를 보이는 경향이었기에, 치료 지침에서는 이러한 연구 제한점을 감안하여 성별에 따른 스타틴 의 효과 차이나 이에 따른 치료 원칙의 차이를 인정하지 않았었다. 여자 환자의 비율의 70%에 이른 MEGA 연구와, 17,000명 이상의 대규모 환자군을 대상으로 연구한 JUPITER 연구 결과가 발표되면서 여성에서도 남성에서와 같이 스타틴의 심혈관 보호 효과가 뚜렷하게 있음이 추가적으로 증명되었다. 본 메타분석 연구에서도 MEGA, JUPITER, CARE, 4S, HPS, GREACE 등 대규모 연구들이 모 두 포함되었고, 여성에서 스타틴의 심혈관 보호 효과 및 사망률 개선 효과가 남성에서와 마찬 가지로 유의하게 나타났고 성별 차이는 없었음을 보고하였다. 본 연구에서도 남성에서의 스타 틴 효과가 강하게 나타나는 경향을 보였으나 통계적으로는 유의하지 않았으며, 임상 연구에 남 성 환자들이 많이 포함되었고 급성관동맥증후군이 많았으며 추적 관찰에서 사건 발생률이 높 았기에 스타틴의 효과가 더 두드러졌을 수는 있었겠으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 9

12 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 아동기의 심혈관계 건강과 성인기의 심혈관 예후와의 연관성: 건강 관리는 어려서부터 계속되어야 편집위원 김 상 현 Ideal cardiovascular health in childhood and cardiometabolic outcomes in adulthood: the cardiovascular risk in young finns study (Tomi T. Laitinen, et al. Circulation 2012;125:1971-8) Summary 최근 미국심장학회에서는 2020년 국민건강목표의 달성여부를 평가하는 수단으로 적절한 심 혈관계 건강 상태를 정의하였다. 적절한 심혈관계 건강은 적절한 건강한 행동, 즉 생활 습관과 적절한 건강 요소에 관한 7가지 평가 척도로 구성되었다. 이러한 새로운 척도를 이용하여 아 동기의 심혈관계 건강이 성인기의 심장 대사계의 임상적 예후와 관련이 있는가에 대하여 코호 트 집단 분석을 시행하였다. Cardiovascular risk in young finns study 코호트의 856명(12~18세, 평균 연령 15세)의 자료 를 분석하였다. 아동기의 건강 행동과 건강 요소에 대한 자료 및 성인기의 심장 대사계 관련 예 후에 대한 자료가 있는 21년 동안(1986~2007년)의 기록을 분석하였다. 아동기에 지닌 적절한 심혈관 건강 척도의 수가 많을수록, 성인기의 심장 대사 관련 질환 발생 위험도는 낮아졌다. 고혈압의 위험도는 34% (OR [95% CI] 0.66 [0.52~0.85], p<0.001). 대 사증후군은 34% (0.66 [0.52~0.77], p<0.001), 높은 저밀도지단백 콜레스테롤은 34% (0.66 [0.52~0.85, p=0.001), 그리고 경동맥내막-중막 두께가 고위험군에 속할 위험도는 25% (0.75 [0.60~0.94], p=0.01)로 유의하게 감소하였다. 이러한 분석 결과는 연령, 성별, 그리고 사회 경 제적인 요소들을 보정한 상태에서도 여전히 유효하였다. 결론적으로 아동기에 지닌 적절한 심혈관 건강 척도의 개수가 많을수록 성인기의 심장 대사 건 강은 양호하다. 아동기부터 적절한 건강 생활 습관과 건강 요소를 유지하는 것이 성인이 되어 건강하게 사는 것과 연관성이 있다. 10

13 Comment 우리 속담에 세 살 버릇이 여든까지 간다 혹은 될성부른 나무는 떡잎부터 알아본다 라는 속담이 있다. 본 연구는 아동기의 체격과 생활 습관들이 어른이 되어서의 건강에 중요하다는 결론으로, 이 속담들과 뜻이 비슷한 것 같다. 미국심장학회에서는 2020년까지 미국 국민들의 건강 목표를 설정하여 2010년에 발표하였다. 이 때 건강 목표 달성을 평가하기 위하여 정의한 적절한 심혈관계 건강은 4가지 적절한 건강 행 동과 3가지 건강 요소로 구성된다. 4가지 적절한 건강 행동은 흡연하지 않고(아동기에 흡연하 지 않으며, 어른이 되어서도 흡연하지 않거나 12개월 이전에 금연), 비만하지 않고 적절한 체 격을 유지하며(어른은 체질량 지수 25 kg/m2 미만, 아동은 85 퍼센타일 미만), 지침으로 권장하 는 것은 적절한 운동과 식사를 건강하게 영위하는 것이다. 3가지 건강 요소는 총 콜레스테롤( 어른의 경우 치료하지 않은 상태로 총 콜레스테롤 200 mg/dl 미만, 아동은 170 mg/dl 미만), 혈압(어른은 120/80 mmhg 미만, 아동은 90 퍼센타일 미만), 혈당(치료하지 않은 공복 혈당이 100 mg/dl 미만)으로 정의하였다. 이 정의를 통해 아동기의 건강이 어른이 되어서의 건강에 미치는 장기적인 영향이 매우 중요할 것으로 추측된다고 서술하였는데, 최근 이에 관련된 연구 결과들이 발표되고 있는 것이다. 최 근에는 아동기의 적절한 건강 유지가 성인기에 관동맥질환, 뇌졸중, 사망률 등 심혈관질환 발 병을 감소시킨다는 연구 결과가 보고된 바 있다. 본 연구는 그 중간 과정을 설명할 수 있는 근거를 제시한 것으로서, 아동기의 적절한 건강 상태 가 성인기의 여러 주요 위험인자들과 건강 상태와 연관되어 있다는 것, 즉 혈압, 대사증후군, 높 은 저밀도지단백 콜레스테롤, 경동맥내막-중막 두께의 고위험군 등과 연관이 있음을 설명하고 있다. 본 연구자들은 과거에 아동기의 체질량지수가 높고 대사증후군이 있으면 성인이 되어 제 2형 당뇨병의 발병이 많고 경동맥 내막-중막이 더 두껍다는 연구 결과를 발표한 바 있어, 아동 기의 건강 상태와 성인기 건강 상태의 연관성을 주로 연구하고 있다. 본 연구의 제한점들은 성인기의 심혈관질환 발병 예후에 대한 자료를 같이 확보하지 않았다는 것과, 운동과 식사를 객관적으로 정량화하여 평가하지 못한 점, 그리고 관찰된 연관성이 인과 관계를 설명할 수 없다는 관찰 연구의 한계점 등이 있다. 본 연구 결과와 함게 가족 단위의 식사 및 생활 습관이 아동의 콜레스테롤, 혈관 기능과 연관성 이 있다는 연구 결과들을 고려하면, 어렸을 때부터 가족 단위로 건강한 체격과 식사 및 건강 습 관들을 강조하는 것이 평생의 심혈관계 건강과 연관되어 있음을 알 수 있다. 11

14 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 4000년 전 인류 역사에서 나타난 동맥경화증; 4대 고대 문명 연구 편집위원 김 상 현 Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations (Randall C Thompson, et al. The Lancet 2013;381: ) Summary 동맥경화증은 현대 인류의 생활습관에 따라 새로이 생겨난 질환으로 생각하기 쉽다. 또한 현 대 이전의 인류에서 동맥경화증의 유병 기록에 대해서는 알려진 바가 없다. 이에 본 연구에서 는 산업화 이전 시대 인류에서의 동맥경화증을 알아보고자 하였다. 지리적으로 떨어져 있는 네 곳(고대 이집트, 고대 페루, 남아메리카의 고대 푸에블로족, 그리고 알류샨 열도의 Unangan) 지역의 4000년 이상 지난 미이라 137구의 전신 전산화단층촬영 영상들을 연구에 이용하였 다. 동맥 벽에 석회화된 죽상반이 있으면 확실한 동맥경화증(definite)으로 진단하고, 동맥으 로 추정되는 부위에 석회 병변이 존재하면 동맥경화증 가능(possible)으로 진단하였다. 전체 군에서 동맥경화증 가능 혹은 확실한 미이라는 34% (47/137)였다. 이집트는 38% (29/76), 페 루는 25% (13/51), 고대 푸에블로족은 40% (2/5), Unangan 수렵 채집 인류는 60% (3/5)의 유 병률을 보여, 지역별로 유의한 차이는 없었다(p=NS). 죽상경화반이 대동맥에 존재하는 경우 는 28 미이라였고(28%), 장골동맥 혹은 대퇴동맥에 존재하는 경우는 25 미이라(18%), 슬와동 맥 혹은 경골동맥에 존재하는 경우는 25 미이라(18%), 그리고 관동맥에 존재하는 경우는 6 미 이라(4%)였다. 전체 5곳의 혈관군 중에서, 동맥경화증이 1~2곳의 혈관군에 나타난 경우는 34 미이라(25%), 3~4 곳의 혈관군에 나타난 경우는 11 미이라(8%), 그리고 5곳 모두에 동맥경화 증이 있는 경우도 2 미이라(1%)에서 관찰되었다. 사망 연령은 동맥경화증의 존재와 연관되어 있었다(동맥경화증이 있는 군에서 평균 사망 연령은 43±10세, 동맥경화증이 없는 군은 평균 32±15세, p<0.0001). 또한 사망 연령은 동맥경화증의 심한 정도와도 연관되어 있어, 동맥경 화증이 존재하는 혈관군의 수와 연관되어 있었다(동맥경화증이 없는 군에서 평균 사망 연령은 32±15 세, 동맥경화증이 1~2 혈관군에 나타난 경우는 42±10 세, 3~5 혈관군에 존재하는 경 우는 44±8세, p<0.0001). 결론적으로, 동맥경화증은 산업화 이전의 4곳의 고대 인류, 즉 농 경 시대 이전의 사냥-수렵 인류에서도 흔하게 나타났다. 흔히 동맥경화증이 현대의 질환으로 생각하기 쉬우나 현대 이전의 인류에서도 존재한 것을 보면, 동맥경화성 질환이 발생할 기본적 인 위험도가 따로 있을 가능성이있다고 해석된다. 12

15 Comment 동맥경화증의 주요 위험인자인 고혈압, 고지혈증, 비만 등은 생활습관의 변화가 매우 중요하 며, 산업화 이후 식생활의 풍족함과 수송 기계의 발달이 많은 영향을 주었다. 또한 연령은 동 맥경화증의 발생과 진행에 있어서 매우 커다란 영향을 미치는데, 근현대에 들어 기대 여명이 2배 정도 증가하였다. 그렇기에 동맥경화증이 인류 역사에서 언제 처음 나타났는가에 대한 질 문에 대해 대부분 근현대의 산업화 이후일 것이라는 답변이 많았다. 실제로 동맥경화성 혈관 질환은 근현대에 들어서 급격하게 증가하여 사망 원인 측면에서도 감염질환보다 더 중요한 원 인으로 여겨진다. 하지만 동맥경화증의 시작은 이보다 훨씬 먼저인 수 천년 전에 이루어졌다. 이는 수 천년 전에 만들어진 미이라의 전산화단층촬영 소견에서 발견된 동맥의 석회화에서알 수 있다. 특히 이탈 리아에서 발견된, BC 3000년으로추정된 냉동 인간 미이라에서 혈관의 석회화가 발견되었고, BC 1000년의 이집트 미이라에서도 역시 혈관 석회화가 발견되었다. 최근 BC 1981~364의 이 집트 미이라 44구 중 20구에서 동맥경화증의 소견이 발견된 것을 보면,고대 시대에도 동맥경 화성 질환이 드물지 않았음을 알 수있다. 그러나 이집트에서는 사회경제적으로 부유한 계층의 사람들이 미이라로 되었기에 생활습관과 당시 이집트의 문화가 영향을 주었을 가능성이 높다. 본 연구는 각기 다른 환경, 다른 사회에서 다른 식이습관을 가지고 생활한 고대인들에서 동맥 경화증이 어느 정도로 나타났는지, 그리고 종족별로 차이가 있는지를 분석한 연구로서, 4곳 지 역의 고대인 미이라들을 분석한 결과이다. 연구 결과를 보면, 고대인들의 미이라 중에서 내장 을 제거하고 미이라 제조 기술을 발휘하여 만들어진 이집트 미이라들에서 연부 조직의 보존도 가 가장 훌륭한 소견을 보였다. 동맥경화증은 34% (47/137)에서 나타났고, 각 지역별로 큰 차 이가 없이 비슷하게 나타났으며, 남성39% (30/77) 및 여성 39% (17/44)로서 성별 차이는 없었 다. 사망 당시 연령이 많은 군에서 동맥경화증이 더 광범위하게 발견되어 노화와의 연관성을 보였다. 일부 미이라에서는 연부 조직의 보존 상태가 좋지 않아, 석회화가 동맥으로 추정되는 부위에 존재한 것을 분석한 것은 아쉬운 점으로 남는다. 하지만 각 지역별로 생활습관에는 차이가 많았으나, 동맥경화증의 유병률에는 유의한 차이가 없었다. 이집트는주로 농경 및 목축 생활을 하였으며, 알류샨 열도 고대인의 경우 수렵 채집 사 냥 생활을 하였기에, 각 지역별로 생활습관과 삶의 방식 및 식이습관은 유의하게 차이가 있었 다. 그럼에도 불구하고 동맥경화증의 발생이 지역별로 큰차이가 없었다는 것은 동맥경화증의 발생과 진행에서 생활습관 못지 않게 인류가 작용한다는 점, 특히 노령화가 많이 작용한다는 것을 알 수 있다. 동맥경화증은 인류, 노령,생활습관 등 여러 인자가 종합적으로 작용하여 발생 하며,고대부터 발생하고 있었다. 13

16 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 스타틴은 노인의 심혈관질환 일차 예방에 효과가 있다 편집위원 김 상 현 Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease (Gianluigi Savarese, Pasquale Perrone-Filardi,et al. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090-9) Summary 인구의 노령화에 따라 노인에서 심혈관질환을 예방하는것이 더욱 중요한 일이 되고 있다. 심 혈관질환 재발을 막는 이차 예방을 위해 스타틴 치료는 반드시 필요하여, 치료지침에서도 이를 명확히 권고하고 있다. 하지만 노인의 심혈관질환 일차 예방에서는 스타틴의 효과가 명확하지 않다. 본 연구는 노인의 심혈관질환 일차 예방에서 스타틴이 심혈관 사건 발생 및 사망률 감소 에 유의한 효과를 보이는가를 분석하였다. 본 연구는 심혈관질환 과거력이 없는 65세 이상 노인 환자를 포함하여 시행하였으며, 총 사망 률, 심혈관 사망률, 심근경색증, 뇌졸중, 그리고 새로운 암 발생에 대해서 스타틴과 대조군을 비 교한 전향적 무작위 연구들을 분석하였다. 8개 연구가 분석되었는데, 포함된 환자들은 24,674명이었고 연령은 평균 73.0±2.9세, 여성은 42.7%였고 평균 3.5±1.5년이 추적 관찰되었다. 스타틴은 대조군에 비해 심근경색증 발생 위 험은 39.4% 유의하게 감소시켰으며(p=0.003), 뇌졸중의 발생 위험을 23.8% 유의하게 감소시 켰다(p=0.006). 반면에 총 사망률은 5.9% 감소하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이 가 아니었고(p=0.210), 심혈관 사망률도 9.3% 감소하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하 지 않았다(p=0.493). 새로운암 발생은 스타틴과 대조군에서 유의한 차이가 없었다(p=0.890). 심혈관질환이 아직 발생하지 않은 노인, 특히 고위험군노인에서의 스타틴 치료는 심근경색증 과 뇌졸중의 발생을 유의하게 감소시킨다. 14

17 Comment 65세 이상의 노인에서 심혈관질환이 사망 원인의 상당부분을 차지하고 있으며 일부 국가에서 는 3/4 이상을 차지하고 있다. 이는 노인에서 당뇨병, 고혈압, 고지혈증, 만성 신장질환 등 심 혈관질환의 위험인자들이 병발되어 나타나는 비율이 젊은 사람에 비해 높으며, 죽상경화증이 노화와 연관되어 있기 때문일 것이다. 최근 전 세계적으로인구의 노령화가 진행되고 있기에, 노인에서 심혈관질환을 효과적으로 예방하는 것은 보건의료 정책의 성공을 좌우할 수 있다. 심혈관질환 과거력이 있는 환자에서 스타틴 치료는 심혈관질환 사건 발생과 총 사망률을 감 소시키는 효과를 보였으며, 이에 최근 미국의 치료지침에서는 고용량 스타틴 치료를 권유하 고 있다. 심혈관질환의 이차 예방의 경우 노인에서도 스타틴 치료는 권유되고 있으며 이는 PROSPER 연구 결과를 근거로 하고 있다. 하지만 노인의 심혈관질환 일차 예방 측면에서 스 타틴의 효과가 직접적으로 증명된 연구는 없기에, 치료지침에서는 class IIb로 권유하고 있다. 본 연구는 심혈관질환 과거력이 없는 65세 이상 노인환자를 포함하여 시행된 연구로서, 총 사 망률, 심혈관 사망률, 심근경색증, 뇌졸중, 그리고 새로운 암 발생에 대해 스타틴과 대조군을 비교한 8개의 전향적 무작위 연구들에 포함된 9,300명의 자료를 분석하였다. AFCAPS/Tex- CAPS, ALLHAT-LLA, Bruckert study, CARDS, JUPITER,MEGA, PROSPER 연구들이 포함되 었기에, lovastatin,pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin 치료 효과가 분석된 것 이다. 분석 결과를 보면 스타틴은 심근경색증과 뇌졸중의 발생 위험을 각각 39.4%, 23.8% 유 의하게 감소시켜, 노인에서의 일차 예방에도 효과를 보였다. 반면에 사망률은 유의하게 감소시 키지 못했다. 이는 단기간 진행된 연구들이 포함된 것도 작용한 결과라고 추측된다. 본 연구의 제한점으로는 저자들이 기술하였듯이 노인만을 대상으로 한 연구는 PROSPRER 외 에는 따로 없었기에, 연구의 일부 참여자들 중에서 고령 환자들의 자료만을 이용하여 메타 분 석이 이루어졌으며, 남녀 간의 차이 분석, 고용량과 표준치료 용량 비교 분석 등을 시행하지 못 한 것은 향후 해결해야 할 숙제로 남는다. 최근 치료지침들은 안전성 측면에서 노인에서의 스타틴 용량을 조절하여 투여할 것을 권유하 고 있다. 특히 고용량 스타틴 치료가 필요한 경우에도 75세 이상의 노인에서는중간 용량으로 감량하여 치료를 고려할 수 있음을 서술하고 있으며, 동양인의 경우에도 고용량 대신 중간 용 량 투여를 고려할 것을 권유하고 있다. 본 연구에서는 스타틴 치료 용량과 관련된 분석 결과는 제시하지 않았지만, 스타틴 치료가 노 인의 심혈관질환 일차 예방에서 심근경색증과 뇌졸중 발생을 1/3 이상 감소시킨다는 것을 나 타냈다. 15

18 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 당뇨병에서 높은 중성지방과 낮은 HDL 콜레스테롤은 신장병, 망막병증 발생과 관련 있다 편집위원 김 상 현 Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathyin type 2 diabetes mellitus a globalcase control study in 13 countries (Frank M. Sacks, et al. Circulation 2014;129: ) Summary 당뇨병의 미세혈관성 합병증인 신장병증과 망막병증의발생이 혈중 지질과 연관성이 있는가에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 이에 당뇨병 유병 기간이 평균 14년인 신장병증(1,891명) 혹은 망 막병증(1,218명)을 지닌 2,535명의 제2형 당뇨병 환자들을 연구 대상으로 하였다. 당뇨병 유병기간, 연령, 성별, LDL 콜레스테롤을 고려하여 대조군으로 선정된 3,683명은 신장 병증이나 망막병증이 없는 제2형 당뇨병 환자들이었다. 전 세계 13개국의 24개 센터에서 연구 가 시행되었다. 당화혈색소, 고혈압, 스타틴 치료를 보정한 다변수 분석을 실시하였는데, LDL 콜레스테롤의 평균 수치는 92 mg/dl였다. 신장병증 혹은 망막병증의 미세혈관질환 발생 위험도는중성지방이 1/5 분위에 해당하는 44.5 mg/dl 상승함에 따라 16% 증가하였고, HDL 콜레스테롤이 1/5 분위에 해당하는 7.8 mg/dl 증가함에 따라 8% 감소하였다. 신장병증의 발생 위험도는 중성지방 증가에 따라 23% 증가하 였고, HDL 콜레스테롤 증가에 따라 14% 감소하여 유의한연관성을 보였다. 망막병증의 발생 위험도는 중성지방 증가와 HDL 콜레스테롤 증가에 따라 변화하는 양상이었지만, 여러 변수들 을 보정한 후의 분석에서는 위험도의 증가와 감소가 유의하게 나타나지 않았다. 전 세계적으로 LDL 콜레스테롤이 잘 조절된 환자들에서도, 당뇨병성 신장병증의 발생 위험은 높은 중성지방 수치 및 낮은 HDL 콜레스테롤 수치와 연관되어 있었다. 하지만 망막병증은 지 질 수치와의 연관성이 유의하지 않았다. 향후 당뇨병성 미세혈관병증을 예방하기 위한 이상지 질혈증 치료를 연구할 필요가 있다. 16

19 Comment 당뇨병 환자에서는 신장병증, 망막병증, 신경병증 등의 미세혈관병증과 대혈관병증의 합병증 이 나타날 수 있다. 고혈압과 고혈당이 미세혈관병증 발생의 주요 위험인자로서, 이들 위험인 자를 적절하게 관리하는 것이 합병증 발생 예방에 매우 중요하다. 하지만 혈당과 혈압의 조절 만으로 완전하게 합병증 예방을 달성하기는 어려우며, 치료 도중 저혈당과 저혈압의 부작용이 발생하게 되면, 고혈압과당뇨병이 제대로 관리되지 않아 합병증이 잘 발생할 수 있다. 이에 당 뇨병성 신장병증과 망막병증을 예방할 수 있는 새로운 치료 표적이 있다면 합병증 예방에 큰 도움이 될 것이다. 이러한 맥락에서 새로운 치료 표적으로서 혈중 지질 수치가 후보로 고려되었다. 그동안 역학 연구들에서 혈중 중성지방의 증가가 신장병증 발생과 연관이 있다는 결과들이 보고되었지만, HDL 콜레스테롤과 신장병증 발생의 연관성은 연구에 따라서 다른 결과를 보였다. 망막병증과 혈중 지질과의 연관성에 대한 연구들의 결과는 매우 다양한 결론을 보였다. 제2형 당뇨병 환자들에서 fenofibrate를 투여했던 FIELD 연구, ACCORD-LIPID 연구에서 PPAR-alpha 제제의 투여는 단백뇨를 감소시키고 신장 기능의 악화를 예방하였으며, 망막의 레이저 치료 필요성을 감소시키는 좋은 효과를 보인 바 있다. 본 연구들에서 나타난 fenofibrate의신장 및 망막 보호 효과가, PPAR-alpha 효현제의 항염증작용 등의 효과에 의한 것인 지, 아니면 중성지방과 HDL 콜레스테롤 조절에 의한 효과인지 불분명하였다. 본 연구는 이러한 의문을 밝혀내기 위해 고안되었으며, LDL 콜레스테롤 및 스타틴 치료, 혈당 등의 변수를 보정하여 환자-대조군 연구로 시행되었다. 연구 결과 신장병증의 발생위험이 중 성지방의 증가와 HDL 콜레스테롤의 감소에 연관되어 증가함을 알 수 있었고, 전 세계 13개국 별로 분석한 결과도 동일한 양상을 보였다. 본 연구가 단면 분석 연구로서 환자-대조군 연구이기에인과관계 분석에는 한계가 있으며, 지 질 수치는 각 센터에서 검사한 자료를 사용하였기에 측정 오차의 가능성도배제할 수는 없는 상황이다. 또한 신장병증과 망막병증의 정의는 매우 엄격한 기준을 적용하였지만 미세혈관병 증의 발생은 후향적 의무 기록 분석에 의존하였고, 다른 염증 관련 지질 인자 분석을 실시하지 않은 제한점이 있다. 향후 본 연구의 결과를 바탕으로 중성지방 및 HDL 콜레스테롤이 미세혈관병증을 일으키는 원 인 인자로 작용하는가에 대한 연구들을 통해 종합적인 인과관계와 치료 표적으로서의 효용성 을 검증할 필요가 있다. 17

20 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 정상인과 이형 가족성 고콜레스테롤혈증에서 LDL 수용체의 이상 유무에 상관없이, 혈장 PCSK9 농도 증가에 따른 LDL 콜레스테롤 증가 정도는 비슷하다 편집위원 김 상 현 Elevated plasma PCSK9 level is equally detrimental for patients with nonfamilialhypercholesterolemia and heterozygous familial hypercholesterolemia, irrespective of lowdensity lipoprotein receptor defects (J Am Coll Cardiol 2014;63: ) Summary PCSK9은 간 세포의 LDL 수용체를 감소시켜서 혈중 LDL 콜레스테롤을 증가시킨다. 가족성 고 콜레스테롤혈증 이형접합체 환자는 LDL 수용체의 수와 기능이 감소되어 있는데, 정상인에 비 하여 proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 농도 증가가 고콜레스테롤혈증 을 더 악화시킬 것인가에 대한 의문이 있다. LDL 수용체 유전자 변이로서 D206E (n=237), V408M (n=117), 또는 D154N (n=38) 변이를 지닌 가족성 고콜레스테롤혈증이형 접합자들과 고지혈증이 없는 대조군 (n=152)의 혈액에서 PCSK9 농도를 측정하여 비교하였다. 또한 피부 섬유세포와 임파구를 채취하여 mevastatin과 재조합 PCSK9이 포함된 0.5% 혈청에서 배양하였다. 세포표면의 LDL 수용체를 정량화하였다. PCSK9은 대조군과 가족성 고콜레스테롤혈증 이형 접합자군의 세포에서 동일한 용량 비례함 수적으로 LDL 수용체를 감소시켰으며(77±8% vs 82±7%), 이러한 변화는 유전자 변이 종류 에 관련없이 비슷한 결과를 보였다. PCSK9의 증가와 LDL 콜레스테롤 증가는 정상 대조군, 가 족성고콜레스테롤혈증 이형 접합자 유전자의 D206E 변이군, V408M 변이군, D154N 변이군 에서 LDL백 수용체의 변이정도에 무관하게 비슷한 정도의 양의 상관관계를 보였다. PCSK9의 증가는 가족성 고콜레스테롤혈증 이형 접합자군이나 대조군에서 모두 비슷한 정도 의 LDL 콜레스테롤 증가를 유발하였으며, PCSK9이 평균100 ng/ml 증가하면 LDL 콜레스테 롤은 mmol/l ( mg/dl) 정도 증가하였다. 이를 통해 대조군이나 가족성 고 콜레스테롤혈증 이형 접합자에서 LDL수용체의 이상 유무에 상관없이, PCSK9 억제항체의 효 과가 우수하게 나타날 것임을 예측할 수 있겠다. 18

21 Comment 이 연구는 가족성 고콜레스테롤혈증의 이형 접합체 환자와 정상인에서 PCSK9의 증가가 동일 한 악영향을 보이는가를 분석하였으며, 이를 통해 PCSK9 억제항체가 보이는 효과가 다를 것 인가를 질문하였다. 가족성 고콜레스테롤혈증의 이형 접합체 환자는 1/500 명의 유병률을 보 이며 전 세계적으로 1200 만명이 이에 해당하는 것으로 추정되고 있다. 대개 LDL 콜레스테롤 이 200 mg/dl 이상이고, 20-30대에 죽상경화성 심혈관 질환이 발생할 수 있으며, 제대로 치료 하지 않고 50-60세에 이르면 1/2에서 관상동맥질환이 발생하거나 사망할 수 있다. 주 원인은 LDL 수용체의 유전자 이상에 따른기능 장애이며, 일부에서는 apob 유전자 변이로 인한 apob 의 수용체 친화력 감소 혹은 PCSK9 유전자의 변이로 PCSK9증가에 따른 LDL수용체의 감소 가 원인으로 작용한다. PCSK9은 692 아미노산으로 구성된 단백질로 구성되는데, 주로 간에서 합성되어 LDL 수용체 단백질의 분해를 담당한다. PCSK9 유전자의 기능 획득 돌연변이는 드물게 나타나는데, 해당 환자는 혈액 LDL 콜레스테롤 수치가 증가하고 심혈관사건의 발생이 증가한다. PCSK9 유전자 의 기능 상실 돌연변이는 LDL 콜레스테롤의 감소와 관상동맥질환 발생의 감소를 보인다. 간 에서 합성되어 혈중으로 분비된 PCSK9은 LDL수용체에 결합하여 복합체를 형성하고, 이 복 합체는 간 세포내로 함입된 후 용해소체에서 분해된다. 따라서 혈중 PCSK9의 제거는 LDL 수 용체에 의존하여 이루어진다. 하지만 최근일부 연구에서는 기능이 저하된 LDL 수용체를 지닌 경우에는 PCSK9가 LDL 수용체와 접합 복합체를 효과적으로 형성하지 못한다고 하여, 향후 PCSK9 억제항체의 효과가 다를 수있음을 보고하였고, 혈중 PCSK9가 LDL 수용체에 의해 모 두제거 대사되는 것은 아니라고 하였다. 이 연구에서는 PCSK9의 증가는 가족성 고콜레스테롤혈증이형 접합자군이나 대조군에서 모 두 비슷한 정도의 LDL 콜레스테롤 증가를 유발하였으며, 이는 대조군이나 가족성 고콜레스테 롤혈증 이형 접합자에서 LDL수용체의 이상 유무에 상관없이, PCSK9 억제항체의 효과가 우수 하게 나타날 것임을 예측할 수 있게 한다. 현재 진행 중인 PCSK9 억제항체의 대규모 예후 증명 임상연구 결과가 효과적으로 밝혀진다 면, 정상인 뿐만 아니라, 복합 약물 치료에도 LDL콜레스테롤이 조절되지 않은 가족성 고콜레 스테롤혈증 이형 접합체 환자들에서도 PCSK9 억제 항체가 죽상경화성 심혈관 질환의 감소에 도움이 될 것으로 기대된다. 19

22 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 식사 후 혹은 공복 시 검사한 혈중 LDL 콜레스테롤 농도는 모두 사망률 예측에 유용하다 편집위원 김 상 현 Prognostic value of fasting versus nonfasting low-density lipoprotein cholesterol levels on long-term mortality: Insight from the national health and nutrition examination survey III (NHANES-III) (Bethany Doran, et al. Circulation. 2014;130: ) Summary 고지혈증 진료지침에서는 심혈관질환 예방을 위한 진료에서, LDL 콜레스테롤 측정을 공복 상 태에서 하도록 권유하고 있다. 하지만 공복 시 혹은 식사 후(비공복) 측정한 LDL 콜레스테롤 농 도가 심혈관질환 예후 예측에 유용한가에 대해서는 검증된 바가 없다. 1988년부터 1994년까지 미국국민건강영양조사(NationalbHealth and Nutrition Examination Survey III [NHANES-III])를 받은 환자들을 혈액 검사의 공복 시간(공복 8시간 이상 혹은 8시간 미만)에 따라 두 군으로 나누어 9,598명을 평균 14년 동안 추적 관찰하였다. 공복군과 식사군의 임상적 특성 차이를 보정하고 나서, 1차 평가변수인 총 사망률과 2차 평가변수인 심 혈관 사망률에 대한예측력에 대해 분석을 시행하였으며, ROC 분석과 Cox 위험도 분석을 이 용하였다. 공복 시 측정한 LDL 콜레스테롤 농도의 총 사망률에 대한 예측력은 식사 후 측정한 LDL 콜레스 테롤 농도의 예측력과 비슷하였다(C statistic 0.59 vs 0.58, p=0.73, pinteraction=0.34). 심혈 관 사망률에 대해서도, 공복 시 측정한 LDL 콜레스테롤 농도와 식사 후 측정한 LDL 콜레스테롤 농도의 예측력이 비슷하였다(C statistic 0.62 vs 0.62, p=0.96, pinteraction=0.34). 결론적으로 식사 후 비공복 상태에서 측정한 LDL 콜레스테롤의 심혈관질환 예후 예측력은 공 복 시 측정한 LDL 콜레스테롤 농도와 비슷한 정도이므로, 향후 진료지침에서 공복 지질 측정 을 계속 권유할 것인가에 대해 재 논의가 필요하다. 20

23 Comment 현재 고지혈증에 대한 여러 진료지침들은 모두 8-12시간 동안의 공복 후에 혈중 지질 검사를 할 것을 권유하고 있다. 공복 시 검사를 권유하는 것은 식사 시간에 따라 측정치가많이 달라지 는 중성지방의 농도 때문이다. 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤은 공복 시간 에 따른 측정치 변화가 거의 없으나, 중성지방은 20-30% 차이를 보인다. 하지만 공복을 일정 시간 유지하고 혈액 측정을 하는것은 진료 현실에서 매우 불편한 측면이 있다. 한편, 코펜하겐 심장 연구에서는 식사 후 측정한 중성지방 농도가 공복 상태에서 측정한 중성 지방 수치에 비해 심혈관질환 발생 예측력에 큰 차이가 없다는 결과가 보고되었다. 그리고 일 부 연구에서는 여성의 식사 후 중성지방 농도가 공복 측정치에 비해 뇌졸중 예측력이 더 우수 하다는결과도 보였다. 이는 공복 시보다 식사 후 측정한 지질 수치가 실제 인체 내부의 대사-질 병 상태를 더 잘 반영한다는 해석을 불러왔다. 이 연구는 LDL 콜레스테롤의 농도를 공복 시 측정한 값과 식사 후 측정한 값이 심혈관질환 예 측에 어떤 차이가 있는가를 비교하였고, 연구 결과 두 가지 모두 총 사망률과 심혈관질환 사망 률 예측력이 비슷하였다. 이는 향후 비공복 상태에서의 혈액 검사를 환자 예후 예측에 사용할 수 있는 가능성을 만든 것으로서 환자의 혈액 검사 과정이 덜 불편해지고 진료가 더 간편하게 되며, 고지혈증 관리가 광범위하게 개선될 것이라는 기대를 가능하게 한다. 저자들은 향후 고 지혈증 진료지침에서 계속 공복 상태의 검사를 추천할것인가에 대해 재고가 필요하다고 결론 맺었다. 하지만 저자들도 언급한 바와 이 연구의 커다란 제한점은 동일한 환자에서 공복 시와 식사 후 비공복 시의 LDL 콜레스테롤 농도의 예측력을 비교한 것이 아니라는 점이다. 이 연구 는 기존 20,024명의 레지스트리 환자들 중에서 공복 시 혈액 검사를 받은 10,023명의 자료와 식사 후 비공복 상태로 혈액검사를 받은 6,138명의 자료를 이용하였다. 그렇기에 비공복 상태 로 혈액검사를 받은 4,299명의 자료를 분석하고 이에 위험도가 상응한 공복 환자군을 일부 추 출하여 비교 분석하였기에 동일 환자에서 공복과 비공복 측정치를 비교한것이 아니었다. 또한 식사 후 비공복 상태 환자군의 식사 관련 정보가 없는 것도 제한점이다. LDL 콜레스테롤의 측정치가 식사 여부에 따라서 크게 변화하지 않았기에 이 연구에서는 심혈 관질환 위험도 예측에 공복 여부가 중요하지 않았으며, 향후 이러한 연구들이 재현되어 쌓이면 진료지침도 반드시 공복 시 지질 측정을 권유할 필요가 없을 것이다. 21

24 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 스타틴 치료 중인 심혈관질환 고위험군에서 서방형Niacin/Laropiprant 복합제 투여는 심혈관사건 발생을 감소 시키지 못했다: HPS2-THRIVE 연구 편집위원 김 상 현 Effects of extended-release niacin with laropiprantin high-risk patients(the HPS2-THRIVE Collaborative Group. (N Engl J Med. 2014;371: ) Summary 혈관질환 환자는 스타틴 치료로 LDL 콜레스테롤을 낮추어도, 혈관질환 발생 위험도가 남아있 다. Niacin은 LDL 콜레스테롤을 낮추고 HDL 콜레스테롤을 증가시키지만, 심혈관질환 고위험 군에서 스타틴과 병용투여하였을 때 예후를 개선하는가에 대해서 뚜렷하게 증명된 바가 없다. 이에 당뇨병이나 동맥경화성 혈관질환을 지닌 25,673명의 심혈관질환 고위험군 환자들을 대 상으로 연구가 진행되었다. 먼저 simvastatin 40 mg을 투여하였고, 총 콜레스테롤이 135 mg/ dl 미만으로 조절되지 않으면 ezetimibe 10 mg을 추가하였다. 이후 서방형 niacin 1 g/laropiprant 20 mg을 4주 동안 투여하고, 이어 서방형 niacin 2 g/laropiprant 40 mg을 3-6주 동 안 투여하여 부작용이 발생하지 않은 환자들을 등록하였다. 스타틴 치료를 받고있는 이 환자 들을 niacin 2 g/laropiprant 40 mg 투여군과 대조군의 두 군으로 무작위 배정하였고, 3-6개 월 간격으로 진료하여 4년 동안 경과 관찰하였다. 평균 3.9년 동안 치료 경과 관찰하였고, 서방 형 niacin 투여군은, 대조군에 비하여 LDL 콜레스테롤이 평균 10 mg/dl 낮았고 HDL 콜레스 테롤은 6 mg/dl 더 높았다. 하지만 niacin 서방정 투여군에서 주요 혈관질환 사건 발생이 대 조군에 비해 유의하게 감소되지 않았다(13.2% vs 13.7%, 상대 위험도 0.96, p=0.29). Niacin/ laropiprant 투여군에서, 혈당 조절이 유의하게 악화되었으며, 새로운 당뇨병 진단도증가하였 다. 또한 소화위장관계, 근골격계, 피부의 이상 반응 발생이 유의하게 증가하였으며, 감염 및 출혈의 발생도 증가하였다. 동맥경화성 혈관질환이 있는 환자들에서 스타틴에 서방형 niacin/laropiprant를 병용치료하 는 것은 주요 심혈관사건의 발생을 감소시키지 못했고, 오히려 이상반응의 발생은 증가하였다. 22

25 Comment 이상지질혈증 치료에서 일차 조절 목표는 LDL 콜레스테롤이며, LDL 콜레스테롤이 조절된 후 에도 70% 정도의 동맥경화성 혈관질환 발생 위험이 잔존한다고 알려져 있다. 잔존 위험에는 고중성지방혈증과 낮은 HDL 콜레스테롤 농도가 중요하며, 특히 당뇨병과 대사증후군이 있는 경우에는 죽상경화호발성 이상지질혈증이 잘 나타난다. 일련의 역학연구 결과 HDL 콜레스테 롤은 관동맥질환의 독립적 위험인자로 작용하였고, HDL 콜레스테롤을 1 mg/dl 상승시킬 때 관동맥질환 발생 위험도가 2~3% 낮아지는 것으로 보고되었다. 이러한 상황에 기초하여 스타틴과 더불어 HDL 콜레스테롤을 증가시킬 수 있는 약물에 대한 관심이 고조되었고, niacin에 대한 임상연구가 진행되었다. 고용량 niacin 투여를 통해 HDL 콜레스테롤 증가 이외에도 LDL 콜레스테롤과 중성지방을 감소시키는 효과를 얻을 수 있었다. niacin1일 1~2 g 투여는 HDL 콜레스테롤을 27% 증가시키며 LDL 콜레스테롤을 5~25%, 중 성지방을 20~50%까지감소시킨다. 또한 niacin은 동맥경화성 혈관질환의 위험인자로 규정 되어있는 Lp (a)를 유의하게 감소시킨다. CDP(Coronary Drug Project) 연구에서 5년 동안의 niacin 투여는 비치명적 심근경색을 총 27%, 뇌졸중을 24% 감소시켰고, 15년 치료는 총사망 률을 11% 감소시켰다. 속방성 niacin은 프로스타그란딘 매개성 안면 홍조로 인하여 그 사용이 제한되었고, 이러한 내약성 문제를 해결하고자 서방형 niacin이 개발되었으며, 또한 프로스타 그란딘 수용체차단제인 laropiprant가 개발되었다. 하지만 스타틴 치료가 주로 이루어지는 최근의 상황에서 niacin 병용치료가 임상적인 예후를 개선 할 수 있는가에 대해서는 명확한 연구 결과가 존재하지 않았기에, AIMHIGH(Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health) 연구가 진행되었다. AIM-HIGH 연구는 중성지방이 높고 LDL 콜레스테롤 수치가 낮 은 심혈관질환 병력이 있는 환자를 대상으로 시행된 연구로서 심혈관질환 이차예방 효과에 대 한 연구이다. 연구 결과 simvastatin 40 mg과 niacin 2 g 병용투여 시 HDL 콜레스테롤의 증가 와 중성지방의 감소를 보였지만, 연구의 1차 평가변수 항목인 주요 심혈관 사건 발생 측면에서 는 유의한 효과를 보이지 않았다. 23

26 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 항응고요법 종료 후 aspirin 치료는 정맥색전증 재발을 예방한다 편집위원 김 상 현 Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism : The INSPIRE (International Collaboration of Aspirin Trials for Recurrent Venous Thromboembolism) Collaboration (Circulation. 2014;130: ) Summary 특별한 유발 원인이 없는 정맥색전증 환자에서 항응고요법 종료 후에 색전증의 재발 위험 도가 증가한다. WARFASA (Warfarin and Aspirin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism) 연구와 ASPIRE (Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism)연구를 통해, aspirin이 적절한 유발 원인이 없는 정맥색전증의 재발 위험을 감소 시킨 다고 보고되었다. 그러나 이 연구들은 특정 심혈관 사건이나 특정 하위군 분석에서는 유의한 효과를 보이지 않았다. 이 연구는 WARFASA 연구와 ASPIRE 연구의 개개인 자료 전체 환자군 및 하위군 분석을 통해, aspirin이 대조군에 비하여 정맥색전증 재발, 주요 심혈관 사건 (정맥색전증 재발, 심근경색, 뇌 졸중, 심혈관질환 사망), 출혈에 어떤 효과를 보이는가를 분석하였으며, 이는 전체 연구 결과가 발표되기 전부터 사전에 계획하고 진행하였다. 30.4개월의 추적 관찰 기간 동안, 총 1,224명 중 193명에서 정맥색전증이 재발하였다. Aspirin은 정맥색전증의 재발을 32% 유의하게 감소시 켰고(7.5%/년 vs 5.1%/년 HR 0.68;p=0.008), 심부정맥색전증과 폐색전증 발생을 모두 예방하 였다. 또한 aspirin은 주요 심혈관 사건 발생을 유의하게 감소시켰고(8.7%/년 vs 5.7%/년, HR 0.66; p=0.002), 주요 출혈 사건 발생률은 높지 않았다(0.4%/년 대조군 vs.0.5%/년 aspirin). 약 물 순응도를 보정하여 분석한 결과에서 aspirin의 정맥색전증 재발 예방 효과가 더 크게 나타 나서, 재발을 42% 감소시켰다(HR 0.58; p=0.005). 이러한 aspirin의 효과는 특히 남성과 고령 에서 더 우수하였다,결론적으로 유발 원인이 없는 정맥색전증 환자에서 항응고요법 종료 후 에 aspirin을 투여하여 1/3 이상의 재발예방 효과를 보였고, 주요출혈 위험은 유의하게 증가 하지 않았다. 24

27 Comment 특별한 유발 원인이 없는 정맥색전증은 일정 기간 동안 항응고 치료를 마친 후에 재발 위험이 높아서, 치료 종료 첫해에는 10%, 그 이후에는 해마다 5%의 재발률을 보인다. 항응고요법을 계 속하는 것이 색전증 재발 예방에는 효과적이지만 출혈 위험도 증가와 혈액 검사 및 용량 조절 의 어려움이 있기에 적절하지 않다. 또한 새로 개발된 경구 항응고 약물들은warfarin 대용으로 효과적이나, 출혈 위험이 aspirin 보다 높으며 약값이 비싸고 보험급여에도 제한이 있다. 이러 한 관점에서 aspirin은 약값이 싸고 효과적이며, 항응고요법보다 출혈 위험이 낮아서, 계속적인 재발 예방 치료에 이점이 있다. WARFASA 연구와 ASPIRE 연구는 항응고 치료 종료 후 aspirin 의복용이 정맥색전증의 재발을 유의하게 예방하는 효과를 보였다. 이 연구는 두 연구의 기본 자료들을 통합 분석하여예후 변수들 각각에 대한 aspirin의 효과와 하위군에서의 효과를 분석 하였다. Aspirin은 정맥색전증의 재발을 32% 감소시켰고, 주요 심혈관 사건 발생을 34% 낮추 었으며, 주요출혈사건 발생률은 대조군에 비해 높지 않았기에, 종합적으로 복합 사건 발생을 33% 유의하게 감소시켰다. 또한 심혈관질환사망도 18% 감소하는 경향을 보였다. 특히 주요출 혈 사건 발생은 정맥색전증 재발 예방 25건당 1건의 발생률이어서, 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 높지는 않지만, 치료 도중에 관심을 기울일 필요가 있으며 고령 환자에서는 특별한 주의가필요할 것이다. 하지만 남성과 고령에서 aspirin의 정맥색전증 재발 예방 효과가 더욱 크 게 나타났기에, 고위험군 일수록항응고 치료 종료 후에 aspirin 치료를 권할 필요성을 보였다. 이 연구에서 또 특이한 점은 항응고요법 기간에 따라 aspirin 의 재발 예방 효과에 미세한 차이 가 있는 점이며, 항응고 치료를 12개월 이상 시행하고 종료한 환자들에서 정맥색전증의 발생 률이 높았고 동시에 aspirin의 재발 예방 효과가 더 크게 나타났다. 따라서 정맥색전증이 심한 고위험군으로서 항응고 치료를 장기간 받은 환자에서 재발률이 높지만, aspirin복용은 이러한 환자들의 재발률을 큰 폭으로 감소시키는 효과를 보였기에, 고위험군일수록 충분한 항응고 치 료 후에도aspirin을 복용할 필요가 있겠다. 해마다 전 세계적으로 정맥색전증이 백만 명 이상 에서 발생한다고 보고되며, aspirin 복용은 수 십만 건의 사건 재발 예방효과가 있을 것으로 예 측되기에, 유발 원인 없는 정맥색전증환자에서는 항응고요법 종료 후 aspirin 투여를 고려할 필 요가 있으며, 특히 고위험군, 남성, 고령의 경우 더욱 그러하다. 25

28 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 하루 15분 정도의 운동이 사망률을 줄이고 기대 여명을 증대시킬 수있다 편집위원 성 기 철 Minimum amount of physical activity for reduced mortality and extended life expectancy: a prospective cohort study (Chi Pang Wen, et al. Lancet 2011;378: ) Summary 주당 150분 이상 여가시간 신체 활동이 효과적이라는 많은 보고가 있고, WHO 등의 권고도 주 당 시행하는 운동량에 초점을 맞추고 있다. 하지만 동아시아 사람들은 서양사람들보다 운동량 이 적고 운동 강도도 낮은 경향이 있다. 한편 운동의 양이 적을수록 달성하기 쉽기 때문에, 사 망률을 줄이기에 충분한 운동의 최소량을 규정하는 것이 필요하였다. 본 연구는 대만의 대규모 코호트를 대상으로 각기다른 운동량이 건강 증진에 미친 영향을 평가하여, 주당 150분 이하 중 에서 어느 정도 시간의 운동이 사망률을 줄이고 기대여명을 증가시키기에 충분한지 조사하였 다. 대만의 표준 건강검진에 참여한 416,175명(남성 199,265명, 여성 216,910명)을 대상으로 1996년-2008년, 평균 추적 기간 8년 동안 이루어진 전향적 코호트 연구였다. 한주간의 운동량 은 자기 기입식 설문지를 기준으로 하였으며, 참가자들은 inactive, low, medium, high, very high activity의 다섯 단계의 운동량 중 하나에 기입하도록 하였다. 주당 평균 92분 또는 하루 15분 운동하는 low volume activity군이 inactive군에 비하여 모든 원인에 대한 사망률이 14% 감소하였으며, 기대여명은 3년 더 길었다. 하루최소 15분에 더하여 15분씩 추가적인 운동을 더 할수록 모든 원인에 대한 사망률은 4%, 모든 암에 대한 사망률은1%씩 줄었다. 이러한 효과 는 연령, 성별, 그리고 심혈관질환 위험이 유무에 상관없이 나타났다. 26

29 Comment 매일 평균 15분의 중간 강도( MET, 빠르게 걷기)의 운동을 하는 사람들이 inactive한 사 람들보다 통계적으로 유의하게 건강에 이득이 있는 것으로 나타났다. 대만에서, 만약 inactive 한 사람들을 매일 적은 양의 운동에 참여시킨다면 사망률이 6분의 1 정도 줄어들 것이며, 이것 은 일반 대중에게 성공적으로 금연 프로그램이 이루어졌을 때 측정될 수 있는 사망률의 감소 크기와 유사한 정도이다. 본 연구에서 제시한 최소 운동량은 전세계적으로 권고되는 운동량의 절반 정도이나, 사람들은 매일 30분의운동보다 15분의 운동을 더 잘 수행할 수 있고, 더욱이 매 일 15분의 운동을 정기적으로 수행한 사람들은 운동시간을 더 잘 증가시킬 수 있으므로, 많은 운동을 하지 않는 사람들의 여가시간 신체 활동을 늘려서 사회적인 분위기를변화시킬 수 있을 것이다. 하지만 본 연구는 몇 가지 제한점이 있다. 첫째, 관찰 연구였고, 더 건강한 사람들이 더 운동을 많이 하는 경향을 보였다는 점, 둘째, 운동을 하는 것이 사회적으로 바람직한 행동이므 로 본인의 신체 활동량을 과장해서 보고했을 수 있고, 셋째, 대상자들이 평균 이상의 사회 경제 적 수준의 사람들이므로 이 결과들을 모든 동아시아인들에게 일반화하기 어려울 수 있다는 점 등이다. 하지만 최소한의 운동이 심장질환, 당뇨병, 그리고 암에 의한 사망률을 줄일 수 있을 것 으로 생각되고, 이러한 적은 양의 신체 활동이 비전염성 만성질환과의 전쟁에서 핵심적인 역할 을 할 수 있을 것이며, 의료 비용과 건강 불평등을 줄일 수 있을 것이다. 27

30 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 나트륨 배설량과 심혈관질환의 발생은 J-형태의상관관계를 보였다 편집위원 성 기 철 Urinary sodium and potassium excretion and risk of cardiovascular events (Martin J. O Donnell, et al. JAMA 2011;306: ) Summary 심혈관질환의 위험을 막는 최적의 나트륨 섭취량은 아직 불확실하다. 세계보건기구가 권장하 는 하루 2 g 이하의 나트륨 섭취는 상대적으로 적은 대상으로 짧은 기간의 연구들을 바탕으로 한 것이며, 최근에는 권고안들이 제시하는 양보다 낮은 나트륨 섭취가 심혈관 사망률을 증가 시켰다는 보고가 있다. 이미 심혈관질환이 있는 환자에게서 최적의 하루 나트륨 섭취량을 규 정하는 것은 매우 중요하지만, 충분한 연구가 이루어지지 않았다. 칼륨 섭취가 증가할수록 심 혈관질환의 위험이 줄어든다(특히 뇌졸중)는 역학 연구 결과들이 발표되었으나, 최적의 하루 칼륨 섭취량은 정립되지 않았다. 이에 연구자들은 ONTARGET과 TRANSCEND 2개 코호트 (n=28,880명)를 대상으로 24시간 소변 나트륨과 칼륨의 배설을 아침 공복 시 소변 시료를 가 지고 계산하여(Kawasaki 식) 나트륨과 칼륨 배설, 심혈관질환 발생과 사망률의 관계를 알아 보았다. 중간 추적 기간인 56개월이 지난 후 심혈관 사망 2,057명, 심근경색증 1,412명, 심부 전으로 인한 입원 1,213명을 포함하여 4,729(16.4%)명에서 주요 합병증이 나타났다. 연구 시 작 시 나트륨 배설량은 참고 그룹의 g/day 과 비교할 때, 나트륨 배설량이 높을수록 심 혈관 사망(1.53배), 심근경색증(1.48배), 뇌졸중(1.48배), 심부전으로 입원(1.51배)의 위험도가 높은 것으로 나타났다. 다변수 분석에서 소변 나트륨 배설량이 낮을수록 심혈관 사망(1.19배), 심부전으로 입원(1.23배)의 위험도가 높았다. 한편 1.5 g/day 이하의 칼륨 배설량에 비하여 칼 륨 배설량이 높을수록 뇌졸중의 위험이 감소하였다. 결론적으로 심혈관질환이나 당뇨병이 있 는 대상자에서 계산된 나트륨 배설량과 심혈관질환의 발생은 J-형태의 상관관계를 보였다. 칼 륨 배설량이 높을수록 뇌졸중의 위험은 감소하였다. 28

31 Comment 본 연구는 안전한 범위의 나트륨 섭취량에 대한 무작위 대조군 연구가 시급히 필요함을 강조하 는 의미 있는 연구라 할 수 있다. 하지만 대상자들이 이미 심혈관질환이 있는 자들로 일차 예방 코호트의 대상보다 심혈관질환 발생의 위험이 높은 대상자들이어서 과도한 나트륨 섭취에 더 취약할 수 있다는 점, 소변으로 나트륨 및 칼륨의 배설은 많은 요인들, 특히 이뇨제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 억제제 같은 약물들에 의해 영향을 받는 점, 그리고 본 연구에서 소변의 전해질은 한번 측정되어 연구 기간 전체의 나트륨과 칼륨의 배설을 정확히 반 영하지 않을 수 있었다는 점을 유의하며 연구 결과를 받아들여야 할 것이다. 29

32 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 마라톤과 하프 마라톤은 심장마비 및 돌연사와의 연관성이 낮다 편집위원 성 기 철 Cardiac arrest during long-distance running races (Jonathan H. Kim, Aaron L. Baggish, et al. N Engl J Med 2012;366:130-40) Summary 해마다 미국에서 약 이백만 명이 장거리 달리기에 참가하며, 경기 중 발생하는 심장마비에 대 한 연구들은 경기의 안전성에 대한 관심을 유발하고 있다. 저자들은 2000년 1월 1일부터 2010 년 3월 31일까지 미국에서 시행된 마라톤과 하프 마라톤에서 발생한 심장사건의 결과들을, 생 존자 및 사망자들의 친족 인터뷰, 의무기록, 사후 부검을 통하여 심장마비의 임상적인 특성들 을 분석하였다. 이 기간 동안 1천 90만 명의 장거리 달리기 참여자 중, 59명(평균 나이 42±13 세, 51명은 남성)에서 심장마비가 있었다(발생률, 1만 명당 0.54). 방생률은 마라톤(10만 명당 1.01)이 하프 마라톤(0.27)보다, 남성(10만 명당 0.9)이 여성(0.16)보다 유의하게 높았다. 완전 한 임상 자료가 있는 31명의 사례들에서, bystander 심폐소생술의 시작, 기저질환으로 비후성 심근병증이 아닌 다른 질병의 존재가 생존의 가장 강한 예측인자였다. 결론적으로 마라톤과 하 프 마라폰은 심장마비와 돌연사의 위험이 낮으며, 심장마비는 주로 비후성 심근병증 또는 동맥 경화성 심장혈관에 의해 일어났고, 주로 남성 마라톤 참가자들에게 나타났으며, 발생률은 연구 기간 10년 동안 후반부에 증가하였다. 30

33 Comment 본 연구를 통해 마라톤과 하프 마라톤에서 심장마비 발생률은 대학 운동선수, 철인 3종 경기, 건강한 중년의 조깅 같은 다른 운동 경기에 비하여 낮은 것으로 나타났다. 전체 사례에서 치사 율(fatality)은 71%로 병원 밖에서 발생하는 전체 심장마비의 치사율 92%와 비교할 때 낮은 수 준이다. 이는 경기 중 의료진이 가까이 있었기 때문일 수 있다. 심장마비 발생 즉시 bystanderadministered CPR 및 자동 제세동기를 시행한 경우에 생존자가 많았으므로, 소생률을 높이기 위하여는 장거리 경기 준비에서 이러한 점이 강조되어야 한다. 또한 나이와 심장마비 사이에 특이한 상관관계가 있었는데, 40세 이상(32명 중 15명, 47%)이 40세 이하(27명 중 2명, 7%)보 다 생존율이 높았다. 이것은 나이와 연관된 기저 심장질환 때문으로 설명할 수 있다. 심장마비 가 일어난 젊은 사람들은 비후성 심근병증을 가지고 있었을 가능성이 높고, 비후성 심근병증 은 다른 질병보다 심폐소생술의 성공 가능성이 떨어진다. 반대로 심장마비가 일어난 연장자들 은 허혈성 심장질환이 더 많은 것으로 보이며, 이들에게서 심폐소생술이 성공적이었다. 심혈 관조영술과 부검의 결과에서 동맥경화반의 급성 파열보다는 산소 요구량과 공급량의 부조화 때문에 허혈이 발생한 점은 기존 연구와 상이하므로, 이에 대한 추가적 연구가 필요하다. 본연 구의 제한점으로는 첫째, 이 조사 방법으로 연구 기간 중에 발생한 운동과 관련된 모든 심장마 비 사례를 찾기에는 실패한 것, 둘째, 사망자들의 45%, 생존자들의 53%에서 완전한 임상 자료 들을 얻지 못한 점, 셋째, 단지 심장마비에 대하여 경기 거리와 성별의 기능만을 조사하여 전문 운동선수, 처음 경기에 참여하는 사람, 기저 질병을 가진 선수 등 특정한 집단에서 심장마비의 결과에 대한 정보를 제공할 수 없었던 점, 마지막으로 몇몇 선수들은 연구 기간 10년 동안 여 러 경기에 참가하여 발생률이 희석되고, 개별 참석자들에 대한 위험도가 과소 평가됐을 수 있 었음을 지적할 수 있다. 31

34 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 암 진단 후 자살 및 심혈관질환으로 인한 사망이 증가한다 편집위원 성 기 철 Suicide and cardiovascular death after a cancer diagnosis (Fang Fang, et al. N Engl J Med 2012;366: ) Summary 일반적으로 암 환자들은 자살과 심혈관질환 발생 위험이 높다고 여겨지나, 대부분의 연구 결과 는 암이 진행되면서 환자의 삶에 대한 부담 증가 등의 결과에 의한 것으로 해석되었다. 암 진단 자체에 의한 정신적 스트레스도 역시 심각한 결과를 초래할 가능성이 있으나 이와 관련된 연구 가 불충분하였다. 저자들은 최근에 암으로 진단된 환자들의 자살이나 심혈관질환에 의한 사망 의 위험도를 측정하기 위해, 스웨덴에서 암과 사망 원인 등의 전국적 등록 데이터를 사용하여, 1991년부터 2006년까지 6,073,240명을 대상으로 암 진단과 자살 또는 심혈관 원인에 의한 사망의 즉각적인 위험의 관계에 대해 전통적인 코호트 연구를 진행하였다. 암 진단을 받지 않 은 사람과 비교하여 암 진단을 받은 환자에서 자살의 상대 위험도는 첫 일주일 동안 12.6 (95% CI, 8.6~17.8)이었고, 첫 1년 동안 3.1 (95% CI, 2.7~3.5)이었다. 암 진단 후 심혈관 사망의 상 대 위험도는 첫 일주일 동안 5.6 (95% CI, 5.2~5.9)이었고, 첫 4주 동안 3.3 (95% CI, 3.1~3.4) 이었다. 위험도의 상승세는 진단 후 첫 1년 동안 빠르게 감소하였다. 위험도의 증가는 특히 예 후가 불량한 암 환자들에게서 현저히 나타났다. 본 대단위 코호트 연구에서는 최근에 암 진단 을 받은 환자가 암 진단을 받지 않은 사람에 비하여 자살과 심혈관 원인에 의한 사망 위험도가 증가함을 보여주었다. 32

35 Comment 본 대규모 연구는 암 진단을 받은 환자들, 특히 예후가 불량한 암의 경우 진단 후 첫 일주일 동 안 자살이나 심혈관 요인에 의한 사망 위험도가 높음을 보고하였고, 이러한 위험도는 기존의 정신적 또는 심혈관 상태로 설명되지 않았다. 다양한 범주지만 대부분의 암에서 암 진단 후 즉 각적인 건강에 대한 위해가 남녀에 동일하게 발생되었다. 치명적인 암에서 관찰된 위험성 증가 는, 암이 진단될 때 환자에게 가해지는 다양한 정도의 정신적 스트레스에 의한 것으로 생각된 다. 본 연구의 주요 장점은 암과 치명적 결과가 완벽히 확인된 대단위 인구 집단을 대상으로 했 다는 점이지만, 암 특징이 반영된 자료가 없는 것은 암 진단과 자살 및 심혈관 사망 사이의 관련 성에 암 병기가 미치는 영향을 설명하기에는 제한이 있다. 본 연구에서 보인 암 진단 직후의 위 험 상승은, 기존에 제기되던 암의 진행이나 치료 등에 의해 자살 및 심혈관질환이 증가한다는 설에 대한 의미 있는 반론의 제기가 된다. 한편 본 연구는 자살과 심혈관 사망이라는 명확한 결 과에 초점을 맞추었기 때문에, 새로 진단된 암 환자에 미치는 정신적 부담을 전체적으로 포괄 하여 보여주지는 못했다. 자살 시도나, 심하지만 치명적이지 않은 실혈관 사건 같은 다른 잠재 적인 결과는 추후 연구가 필요하다. 본 연구는 암 진단이 주요한 스트레스 유발인자이고 암 진 단 직후에 암과 관련 없다고 생각할 수 있는 치명적인 결과가 즉각적으로 발생할 수 있음을 암 시하므로 이에 대한 대처가 요구된다. 또한 본 연구는 단지 암 진단과 관련한 감정적인 고통의 치명적인 경우만 보여준 것도 상기해야 한다. 33

36 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 인슐린 사용은 심혈관계 사건이나 암 발생에서 중립적 효과를 보인다 편집위원 성 기 철 Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia (Hertzel C. Gerstein, et al. N Engl J Med 2012;367:319-28) Summary 공복 혈당 정상화를 위한 기저 인슐린의 충분한 조기 공급이 심혈관계 사건 발생을 줄일 수 있 다는 가능성이 보고되어, 저자들은 심혈관 위험인자가 있는 공복 혈당 장애, 내당능 장애군 또 는 제2형 당뇨병 환자 12,537명(평균나이 63.5세)을 대상으로, 인슐린 글라진(목표 공복 혈당 95 mg/dl [5.3 mmol/l]) 또는 표준 치료를 받는 환자를 평균 6.2년(4분위수간 영역 5.8~6.7 년)을 추적하였다. 심혈관계 영향을 끼치는 비율은 인슐린 글라진군과 표준 치료군의 일차 결 과변수가 각각 100인년당 2.94, 2.85였고(HR 1.02, 95% CI 0.94~1.11, p=0.63), 이차 결과 변수는 각각 100인년당 5.52, 5.28 (HR 1.04, 95% CI,0.97~1.11, p=0.27)로 통계적인 차이 가 없었다. 당뇨병이 없던 1,456명의 참가자 중 치료 중단 후 3개월째에 새로당뇨병이 진단된 비율이 각각 30%, 35% (OR 0.80, 95% CI, 0.64~1.00, p=0.05)였다. 심한 저혈당 발생 비율은 각각 100인년 당 1.00 대 0.31이었다. 인슐린 글라진군은1.6 kg의 체중 증가를 보였고, 표준 치료군은 0.5 kg 체중감소를 보였다. 암 발생에서는 유의한 차이가 없었다(HR 1.00, 95% CI 0.88~1.13, p=0.97). 결론적으로 6년 이상정상 공복 혈당 수준을 유지하기 위해 인슐린 글라진 을 사용할 때 심혈관계 영향이나 암 발생에서 중립적 효과를 보였고, 인슐린 글라진은 비록 새 로운 당뇨병 발생은 줄였지만 저혈당이 증가했고 중등도로 체중 증가를 보였다. 34

37 Comment 인슐린으로 혈당을 더 철저하게 조절한 그룹과 그렇지 않은 그룹 간의 대단위 연구 결과에서 는 명확한 심혈관계 이득을 보여주지 못했다. 이러한 결과와 저혈당의 위험성, 인슐린이 심혈 관질환과 암을 조장할지도 모른다는 연구는 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 사용의 안전성을 의심하게 했지만, UKPDS 연구의 확장 추적 결과는 인슐린 사용에 차이가 가장 큰 그룹 간에 심근경색중 15% 감소, 새로 진단된 당뇨병 환자 중 사망률 13% 감소 효과가 있음을 보고하였 다. UKPDS 의 발표와 인슐린의 잠재적인 심혈관 보호 효과는 기저 인슐린의 충분한 조기 공급 이 심혈관계 사건 발생을 줄일 가능성을 시사했고, 또한 외인성 인슐린이 췌장기능 저하를 느 리게 할지도 모른다는 증거는 당뇨병 발병 위험이 있는 사람들에서 당뇨병 발생을 줄일 가능 성을 시사했다. 따라서 정상 공복 혈당을 유지하기 위한 기저 인슐린의 조기 사용이 가이드라 인에 입각한 혈당조절군과 비교하여 심혈관계 사건을 감소 시키는지에 대한 연구가 꼭 필요하 였다. 본 연구에서 인슐린 치료는 심혈관 사건에 대한 중립적인 효과, 중등도의 체중 증가와 저 혈당 증가가 있었지만 당뇨병 발생률을 줄였다. 또한 암 발생률의 증가도 없었다. 기저 인슐린 글라진 사용군에서 체중의 증가에도 불구하고 당뇨병 발생을 줄인 것은, 인슐린글라진이 평균 하루 정도 작용하므로 주사된 인슐린 글라진의 잔량에 의해 고혈당이 가려졌다고 보여지지 않 으며, 또한 병용된 metformin때문일 것으로도 보이지 않는다(표준 치료군에서 metformin을 더 많이 사용했다). 당뇨병 발생의 감소가 어떤 이유이건 장기적으로 임상적 이득을 가져올지 는 모르며, 이번 결과는 내분비 췌장 기능에 인슐린 요법의 효과에 대한 추가적인 연구에 힘을 실어준다. 요약하여 6년 이상 기저 인슐린 글라진의 치료는 심혈관계 영향과 암에서 중립적 효 과를 보였다. 인슐린 치료는 정상에 가까운 혈당을 유지하였고 혈당 장애 진행을 늦췄지만, 저 혈당 발생과 체중을 중등도로 증가시켰다. 혈당 조절에서 보인 이득이 미래의 미세혈관 합병증 가능성을 줄일 수 있을지는 더 연구되어야 하며, 현재로서 본 연구의 결과는 조기 혈당 장애에 서 표준 치료를 바꿔야 한다는 주장을 지지하지 못한다. 35

38 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 저위험군 환자에서도 스타틴 치료는 효과적이다 편집위원 성 기 철 The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials (B Mihaylova, et al. Lancet 2012;380:581-90) Summary 스타틴은 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)을 줄이며 혈관질환을 예방하지만, 혈관질환 저위 험군에서의 효과는 불분명했다. 이번 대단위 분석은 스타틴 대 대조군을 비교한 22개 연구와 스타틴의 용량을 비교한 5개 연구들의 데이터를 메타 분석하여, 주요 혈관질환의 발생을 비교 하였다. 참가자들은 5년 주요 혈관질환 위험 기준에 따라 5가지 범주로 나누었다(<5%, 5% to <10%, 10% to <20%, 20% to <30%, 30%). 각각 LDL-C 1.0 mmol/l 감소당 비율 비 (RR)가 측정되었다. 연령, 성별, 기저 LDL-C나 이전 혈관질환 등과 무관하게, 스타틴에 의한 LDL-C 감소는 주요 혈관질환의 위험을 감소시켰다(RR 0.79, 95% CI 0.77~0.81, 1.0 mmol/l 감소 당). 주요 혈관질환의 비례적 감소는 높은 위험군에서와 같이 가장 낮은 위험군에서도 저명했다(낮은 위험군부터, LDL-C 1.0 mmol/l 감소 당RR 0.62, 0.69, 0.79, 0.81 and 0.79; trend p=0.04). 또한 주요 관동맥질환과 관동맥 재관류도 낮은 위험군에서 의미있는 감소를 나 타내었으며, 뇌졸중도 유사한 소견을 보였다. 혈관질환 경험이 없는 참가자들에서 스타틴이 혈 관질환, 모든 요인 사망률을 줄였으나 이 분석에서 스타틴에 의한 LDL-C 감소가 암 발병률, 암 사망률 또는 다른 비혈관적 사망률을 증가시킨다는 증거는 없었다. 10% 이하의 5년 주요 혈관 질환 위험군은, LDL-C 1 mmol/l 감소 당 5년간 1,000명 중 11명의 주요 혈관질환을 절대적 으로 줄였다. 이러한 효과는 스타틴 치료로 알려져 있는 어떠한 위험도 크게 초과하는 것으로, 이런 사람들에게 일반적으로 LDL 저하를 위한 스타틴 치료가 적합한 것으로 간주하지 않는 현 재의 가이드라인들에 대한 재검토가 필요함을 암시한다. 36

39 Comment 저위험군 환자에서도 분명한 합병증을 유발하지 않는한, 생명을 위협하거나 잠재적으로 장애 를 발생하는 사건의 소지를 없애는 것은 중요하다. 비록 저위험군에서 비혈관적 요인이나 암 에 대한 위험이 증가된다는 증거는 없지만(이전에 암에서 스타틴의 효과에 대해 분석한 것과 일치하는), 스타틴 치료의 몇몇 부작용 또는 잠재된 위험도는 저위험군 환자에서 스타틴 치료 의 총체적 효과를 예측할때 고려해야 한다. 첫째, 스타틴 치료는 드물게 근병증(5년간 1,000명 중 대략 0.5명 초과 발생)과 더 드물게 횡문근융해증(5년간 1,000명 중 대략 0.1명 초과 발생) 의 위험을 증가시킨다. 근병증의 위험성은 용량과 관련이 있지만, 매일 simvastatin 80 mg 투 여한 군을 제외하고(또는 아시아인에서 그 이하의 용량), 실질적인 근병증 위험성을 결과로 보 여주지 못했다. 둘째, 스타틴 치료가 출혈성 뇌졸중의 위험도를 높일 수도 있다는 가능성이다. 현재 연구들은 LDL-C 1.0 mmol/l 감소 당 출혈성 뇌졸중의 매년 초과 위험성이 5년간 1,000 명 당 0.5명이 될 수도 있다고 제시하였고, 뇌졸중에서 출혈성 뇌졸중이 높은 비율을 차지하는 인구(eg, 아시아인들)에서 더 높은 것으로 보인다. 하지만 스타틴 치료가 전체 뇌졸중에서 기대 위험의 명확한 감소를 견인하므로, 5% 이하의 5년 주요 혈관질환을 보이는 참가자들조차도 출 혈성 뇌졸중 위험 증가는 허혈성 뇌졸중의 위험성 감소에 의해 상쇄될 수 있다. 셋째, 대단위 분 석은 스타틴 치료가 10% 정도의 당뇨병 진단의 증가와 관련이 있고, 강도 높은 스타틴 치료 시 더 발생이 증가한다고 보고한 바 있다. 하지만 일차 예방 연구에서 기록된 당뇨병의 자연 발생 률은 대략 5년간 5% 정도로, 스타틴군에서 절대적 초과 치는 매년 0.1% 정도로 생각된다. 만약 당뇨병의 새로운 진단이 심혈관 위험을 즉각적으로 두 배 증가시킨다 해도, 그 예상 효과는 5 년간 치료한 1,000명 당 0.2명 이하로, 이러한 효과는 이들에게서 스타틴 치료가 줄 수 있는 절 대적인 이득보다 50배 이상 더 낮다(LDL-C 1 mmol/l 감소 당 5년간 1,000명 중 대략 11명이 주요혈관질환의 감소를 보임). 본 연구 결과는 출혈성 뇌졸중과 당뇨병 진단의 미미한 초과 발 생의 장기간 효과가, 스타틴 치료의 장기간 유용성과 비교할 수 없음을 말해준다. 현재 가이드 라인에 따르면 5년 주요 혈관질환 위험도가 10% 이하의 사람들은 일반적으로 스타틴 치료가 적합하다고 판단할 수 없고, 저위험도 환자에서 혈관질환의 일차예방을 위한 스타틴의 처방에 적절성 판단은 비용 효율성에 달려있다. 하지만 스타틴이 효과적인 경우, 적어도 연간 1% 혈관 질환의 위험 감소에 대한 비용 효과를 볼 가능성은 있다. 이번 연구는 스타틴이 5년 주요 혈관 질환 위험도 10% 이하인 사람들에게 효과적이고 안전함을 보였고, 현재의 가이드라인에 대한 재검토 필요성에 대한 논의의필요성을 제기했다. 37

40 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 병원 내 심정지에 대한 소생술 실시 시간과 생존율과의 관계에 대한 관찰 연구 편집위원 성 기 철 Duration of resuscitation efforts and survival after in-hospital cardiac arrest:an observational study. (Zachary D Goldberger, Brahmajee K Nallamothu, et al. The Lancet 2012;380: ) Summary 병원 내에서 발생한 심정지에 대해서 얼마나 오랜 기간 동안의 소생술이 실시되어야 하는 것 인지는 명확하지 않다. 저자들은 소생술 실시 시간이 병원마다 다른지, 소생술을 짧게 시행하 고 끝내는 것에 비해 오래 시행하는 경우 생존율을 증가시키는지 연구하였다. 연구의 대상은 2000년에서 2008년 사이 미국의 소생술 연구 등록사업에 포함된 435개병원의 64,339명 심 정지 환자를 대상으로 하였다. 각각의 병원에서 비생존자에서 소생술을 끝내기까지 걸린 시간 의 중앙값을 계산하였고, 여러 가지 통계 방법을 이용하여 소생술 시간과 위험률을 보정한 생 존율을 계산하였다. 일차 종결점은 심폐소생술로 심장 박동이 다시 회복(return of spontaneous circulation, ROSC로 표기)된 경우와 퇴원 시 생존으로 하였다. 64,339명의 심정지 환자 중 31,198명(48.5%)이 ROSC되었고, 9,912명(15.4%)이 살아서 퇴원했다. ROSC된 사람 중 소 생술 시간의 중간값은 12분(IQR 6~21)이었고 비생존자는 20분(14~30)이었다. 심폐소생술이 가장 짧게 실시된 사분위(16분[IQR 15~17])에 비해, 가장 길게 실시된 사분위(25분[25~28]) 에서 ROSC (1.12, 95% CI 1.06~1.18;p<0.0001)와 생존 퇴원(1.12, 1.02~1.23; 0.021)이 증 가하였다. 결론적으로 소생술이 실시되는 시간은 병원마다 차이가 있었고, 가장 적절한 소생술 실시 시간을 정할 수는 없었으나 체계적으로 증가된 소생술 시간이 비교적 고위험군인 본 연구 대상자에서생존율을 증가시킬 수 있었음을 시사한다. 38

41 Comment 선진국에서 병원에 입원한 천명의 환자당 1~5개의심정지가 발생하며, 이중 20% 미만이 생존 해서 퇴원하는 것으로 추정된다. 이들 환자에게 얼마나 오랫동안 소생술을 실시해야 하는지는 임상의들에게 중요한 당면 문제이다. 실제로 이들 환자의 나쁜 예후 때문에 많은 의사들이 지 속적인 심폐소생술 실시를 꺼려하고 있으며, 적절한 소생술 지속 시간에 대한 근거와 경험도 부족하다. 이러한 이유로 병원마다 소생술 실시 시간에 많은 차이가 있으며, 본 연구에서도 소 생술 실시 시간이 길었던 4분위의 병원은 짧은 사분위 병원에 비해 50% 이상 긴 시간 동안 소 생술을 실시했고, 이렇게 추가된 소생술 시간이 약간의 생존율 증가에 연관되었다. 소생술 시 간에 누적된 생존율을 분석하지 않고, 한 두 개 병원에서 실시된 과거 연구 중 생존자와 비생 존자의 소생술 실시 시간을 비교하여 긴 소생술 시간이 나쁜 예후와 연관된다는 연구들은 재 평가되어야 한다. 어떤 연구에서는 가역적인 원인이 없는 무수축 상태 10분 이상이면 소생술을 중지해야 한다 고 보고했다. 하지만 본 연구에서 처음 심장 리듬이 심실세동또는 심실빈맥인 경우보다 무수 축인 경우가 ROSC가 낮았으나, 이런 경우가 긴 소생술이 더 도움을 줄수 있었음은 시사하는 바가 크다. 그러나 본 연구는 원하는 병원에서 실시된 등록, 관찰 연구로, 소생술 실시자 및 팀의 능력 차 이가 보정되지 않았고, 장기 생존 결과를 측정하지 못한 제한점이 있는 연구였으므로 추가적 인 연구는 필요하다. 39

42 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 비심장수술 전후 베타차단제의 사용은 효과적이었다 편집위원 성 기 철 Association of perioperative B-blockade with mortality and cardiovascular morbidity following major noncardiac surgery (Martin J. London, et al. JAMA 2013;309: ) Summary 심장 외 수술을 받는 환자에서 수술 전 베타차단제의 효과에 대해 논쟁이 되고 있어, 저자들 은 2005년 1월부터 2010년 8월까지 104개 센터에서 치료 받은 대집단 환자에서 프로펜시 티 스코어를 이용하여 구축한 후향적 코호트의 30일 총 사망률과 심장 이환율(심정지 또는 Q파 심근경색증)을 평가하였다. 전체 55,138명 환자(40.3%)에서 베타차단제가 사용되었고, 혈관 외 수술을 받은 122,882명의 37.4% (95% CI 37.1%~37.6%, p<.001) 보다 혈관수술을 받은 13,863명의 66.7% (95% CI 65.9%~67.5%)가 사용 비율이 더 높았다. 베타차단제 사용 은 심장 위험인자(revised cardiac rist index, RCRI) 증가에 따라 위험이 없으면 25.3% (95% CI 24.9%~25.6%) vs. 4 이상의 위험인자가 있으면 71.3% (95% CI 69.5%~73.2%) (p<.001) 사용되었다. 전체적으로 사망은 1.1% (95% CI 1.1%~1.2%), 심장 이환율은 0.9% (95% CI 0.8%~0.9%)에서 발생했다. 베타차단제 사용은 낮은 사망률과 관련이 있었다(RR 0.73, 95% CI 0.65~0.83, p<.001; 치료가 필요한 수[NNT], 241; 95% CI 173~397). 하지만 이런 연관성 은 혈관 외 수술을 받은 환자에 국한되었다. 또한 베타차단제 노출은 비치명적 Q파 심근경색 증 또는 심정지(RR 0.67, 95% CI 0.57~0.79, p<.001; NNT, 339 [95% CI 240~582])의 낮은 발생과 관련이 있었다. 이 역시 혈관 외 수술 환자에서 한정되었다. 40

43 Comment 심장 외 수술을 받는 환자에서 수술 전 베타차단제의 효과와 안전성은 논쟁이 되고 있다. 심장 외 수술의 수술 전 평가와 관리에 대한 현재 AHA/ACCF guideline 1차 권고 사항은 이전 복용 하던 베타차단제의 유지로만 제한하고 있다. 본 연구는 베타차단제 사용이 의미 있는 총 사망 률 감소와 연관이 있음을 암시하였다. 특히 비혈관 수술을 받고 RCRI 2점이 이상에서 가장 큰 연관성을 보였다. 또한 심정지와 Q파 심근경색증의 낮은 발생률과 의미 있게 연관되어 있었다. 한편 연구의 전 기간 동안 베타차단제 사용률은 43.5%에서 36.2%로 의미 있게 감소하였는데, 이는 베타차단제 사용이 뇌졸중과 사망률의 증가를 유발한다는 POISE 연구 결과가 영향을 미 친 것으로 보여진다. POISE 연구 후 베타차단제 사용에 대하여 더 보존적인 guideline이 권고 되었으며, 유사한 연구 결과가 이 기간 동안 캐나다 연구자들에 의해 발표되었기 때문이다. 수 술 전 베타차단제 사용에 대해 특별한 베타차단제의 효능과 안전성에 대한 논쟁이 계속되고 있 으며, 베타 1에 선택적인 약제(atenolol 혹은 bisoprolol)들은 더 널리 사용되는 metoprolol 제 제에 비해 더 효과적이라고 알려졌으나, 본 연구에서는 atenolol보다 metoprolol로 치료 받은 환자의 사망률이 더 많이 감소하였다. 그러나 본 연구에서도 metoprolol로 치료를 받은 환자 에서 유의하게 허혈성 심질환이나 심부전이 더 발생했으며, 이는 기존의 AHA/ACCF guideline 과 일치하는 소견이다. 본 연구에서 수술 전 베타차단제 사용과 수술 후 뇌졸중 위험성의 의미 있는 연관성을 증명하지는 못했고, 이것은 POISE 연구에서 베타차단제 군에서 관찰된 위험성 증가와 대조적이다. 하지만 본 연구의 고위험군에서 발견된 베타차단제의 효과는 심장 외 수술 을 계획하는 저위험 환자 및 중등도 위험 환자에서 수술 전 베타차단제 필요성에 대한 무작위 다기관연구가 필요함을 강조하고 있다. 41

44 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 적극적인 생활습관 개선은 당뇨병 환자에서 심장 사건을 감소시키지 못했다 편집위원 성 기 철 Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes (Rena R. Wing, et al. N Engl J Med 2013;369:145-54) Summary 비교적 짧은 기간 진행된 연구 결과를 근거로 과체중 또는 비만한 제2형 당뇨병 환자에서 체중 조절을 권유하지만, 체중 조절의 심혈관질환 감소 효과에 관한 장기 연구 결과는 불분명하였 다. 저자들은 미국의 16개 센터에서 무작위 배정된 5,145명의 과체중 또는 비만한 당뇨병 환 자를 적극적인 생활습관 개선군과 대조군으로 나누어 연구하였다. 연구의 일차 종결점은 심혈 관질환으로 인한 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌경색 또는 입원이 필요한 협심증으로 하였다. 최장 추적 관찰 기간은 13.5년이었으나 중간 추적 관찰 9.6년만에 조기 종료되었다. 체 중의 감소는 적극 조정군에서 대조군에 비해 저명하였고(연구 시작 1년 후 8.6% vs. 0.7%; 연 구 종료시점 6.0% vs. 3.5%), 적극 조정군에서 당화혈색소 감소, 운동능력 증가, LDL 콜레스테 롤을 제외한 모든 종류의 심혈관질환의 위험인자도 호전되었다. 일차 종결점에 도달한 사람은 적극 조정군에서 403명, 대조군에서 418명으로(각각 100인년 당 1.83과 1.92, HR 0.95, 95% CI 0.83~1.09; p=0.51), 체중 감량에 주안점을 둔 생활습관 개선은 과체중이거나 비만한 당뇨 병 환자에서 심장 사건을 감소시키지 못하였다. 42

45 Comment 비만한 당뇨병 환자에서 체중 조절이 권유되는 것은, 체중 조절이 혈당 및 기타 심혈관질환의 위험인자를 호전시킬 뿐만 아니라 삶의 질을 개선하고 당뇨병 합병증을 개시킨다는 무수히 많 지만 단기간에 수행된 연구에 근거하였다. 본 연구는 그동안 불분명했던 적극적인 생활습관 개선과 체중 감량의 장기적 효과 및 사망률에 관한 근거를 제공했다. 실제 과거의 여러 연구는 의도하지 않게 체중이 저하된 사람들을 포함시켜, 연구 결과의 해석에 혼란을 가중하였다. 비 교적 잘 계획되고 시행된 본 연구의 결과는 충격적이다. 기대하지 않았던 이러한 결과에 대한 이유로 심장 사건 등을 예방하기 위해서는 본 연구의 적극 치료군보다 더 많은 체중 감량이 필 요할 수 있다고 생각할 수 있다. 실제 본 연구에서 두 군의 체중 감소 차이는 4% 정도로 유지 되다가 연구 후반부에는 2.5% 정도의 차이만 보인다. 하지만 이 정도의 체중 감소는 생활습관 개선을 통해서 체중 감량을 시도한 다른 연구에 비하여 우수한 수준이었다. 한편 양 군 모두에 서 약물 치료를 철저히 하였고, 대조군에서 결과적으로 스타틴을 3% 더 많이 사용했으며, LDL 콜레스테롤이 평균 1 mg/dl 낮았던 것도 이유의 하나로 생각된다. 또한 통계적으로 유의하지 는 않았지만 적극 조절의 효과가 동반 질환 및 상태에 따라서 약간 다를 가능성도 배제할 수 없 다. 본 연구의 제한점으로는 생활습관 조절을 체중 감소에만 주안점을 두고 식품 구성 등의 개 선은 등한시한 점과, 대상 환자를 체중 감소에 대한 동기 부여가 잘된 당뇨병 환자만으로 구성 하여 결과를 일반화하기 어려운 점이 있다. 하지만 본 연구의 다른 보고에서는 적극 치료군에 서 여러 위험인자가 개선되었고 인슐린을 적게 사용 할 수 있었으며, 첫 4년 동안 당뇨병 자체 가 일시적으로 호전되었고, 기타 우울 수면 무호흡의 개선 및 운동능력의 향상이 있었던 점도 간과할 수 없다. 43

46 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 당화혈색소 측정은 심혈관질환 예측에 유용하다 편집위원 성 기 철 Glycated hemoglobin measurement and predictionof cardiovascular disease (The Emerging Risk Factors Collaboration, John Danesh, et al. Circulation 2014;129:28-41) Summary 당화혈색소 측정의 심혈관질환 예측에 대한 유용성은 불분명하여 이 연구자들은 당화혈색 소 측정이 기존의 전통적인 위험인자에 추가적으로 심혈관질환 예측에 유용한지 알아보기 위해 연구를 진행하였다. 73개의 전향적 연구에 참여한 기저 당뇨병이나 심혈관질환이 없는 294,998 명을 대상으로 하였고 심혈관질환의 십년 발생 위험률(5% 이하는 하위, 5~7.5%는 중간, 7.5% 이상은 상위)에 따라 C-index나 순재분류 향상값(net reclassification improvement)을 측정하였다. 9.9년간의 추적 관찰 기간 중 13,237건의 심장 혈관, 7,603건의 뇌경색 등 20,840건의 치명적, 비치명적 심혈관 사건이 기록되었으며, 전통적인 심혈관계 위험인자를 보정하면 당화혈색소와 심혈관질환과는 J형 연관성이 발견되었다. 당화혈색소와 심혈관질환 위험의 연관성은 총 콜레스테롤, 중성지방, 계산된 사구체여과율을 보정할 때 약간 변화하였으 나 이런 연관성은 HDL 콜레스테롤과 hscrp 를 보정하면 약화되었다. 심혈관질환 예측 모델 에 전통적인 위험인자의 C-index는 (95% CI, to )였고, 여기에 당화혈 색소를 추가하면 C-index는 ( to ) 증가하고 10년 심혈관 위험의 순재분 류 향상 값은 0.42 (-0.63 to 1.48)였다. 당화혈색소를 위험 예측 모델에 넣는 것은 공복혈당이 나 부하혈당과 유사하거나 우월하였다. 결론적으로 기저 심혈관질환이나 당뇨병이 없는 대상 에서 당화혈색소의 추가는 심혈관질환 예측에 약간 도움이 된다. 44

47 Comment 당뇨병으로 인한 미세혈관 합병증을 예방하기 위하여가이드라인에서는 공복혈당이나 당화혈 색소 등의 측정을 권고한다. 미세혈관 합병증뿐만 아니라 고혈당은 심혈관질환의 증가와 연관 되므로 심혈관질환 발생을 예측하기 위해 혈당 정보를 예측 모델에 포함하는 것도 권유된다. 2010년 미국심장학회 가이드라인은 당뇨병이 없는 무증상 환자에서 심혈관 위험 측정을 위한 당화혈색소 측정이 합리적이라고 발표하였고, 2012년 캐나다 가이드라인도공복혈당, 당화혈 색소 측정을 위험도 층화에 가치 있는 척도로 권고하였다. 하지만 2013년 미국 가이드라인은 혈당연관 지표의 측정을 권유하지 않았다. 본 연구에서 얻어진 결론은 심혈관질환의 발생 유무 를 예측하는 위험도 구분에 당화혈색소 추가가 약간 이득이 있었으나, 위험도 층화군 재분류의 향상은 저명하지 않았고, 4개의 혈당 지표의 비교 결과 각각의 지표는 심혈관질환 위험과 J형 연관성을 보였다는 것이다. 또한 혈당의 여러 지표들의 상호 연관성이 기대했던 것보다 높지는 않았고 공복혈당의 장기적 재현성이 당화혈색소나 부하 후 혈당과 유사했다. 본 연구의 J형 분 포 즉 낮은 혈당 수치에서 심혈관질환이 증가된 것이 간부전 또는 기타 동반 질환 등에 의한 것 인지에 대한 추가적 연구 필요성을 제기한다. 또한 본 연구에서 당화 혈색소의 예측력이 다른 혈당 지표에 뒤지지 않는 것은 부하 혈당 수치가 더 좋은 지표라는 기존의 연구에 의문을 제기 한다. 본 연구는 20여개국의 73개의 코호트를 이용해수행된 장점이 있고 개개 환자의 장기 추 적 자료를 분석할 수 있었었던 장점이 있었으나 스타틴 고혈압 당뇨병 약물 복용 과거력 파악 이 완전하지 못했던 점은 제한점이다. 45

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49 PART 02 Hypertension

50 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 활동혈압측정을 이용한 저항성 고혈압 환자의 진단 편집위원 이 무 용 Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the bases of ambulatory blood pressure monitoring (Hypertension 2011;57: ) Summary Spanish ABPM registry는 진료에서 활동혈압의 측정을 활성화하기 위한 연구로 2009년 12 월까지 68,045명의 고혈압환자 데이터가 등록되었으며, 이들 중 저항성 고혈압(resistant hypertension, 진료실 혈압 140 mmhg, 3가지 이상의 혈압강하제를 사용하며, 이중 1가지는 이뇨제)으로 진단된 환자는 12%인 8,295명이었다. 이들에서 24시간 활동혈압측정 결과, 이들 중 62.5%가 진성 저항성 고혈압환자이었으며 나머지 37.5%는 백의 효과에 의하여 저항성 고 혈압환자로 오진된 환자였다. 진성 저항성 고혈압환자의 특징은 나이가 더 젊었으며 남자가 많았다. 또한 고혈압 유병기간이 더 길고 흡연자, 당뇨병, 신기능 장애, 심비대 및 심혈관질환 의 경력이 더 많았다. 또한 진성 저항성 고혈압환자는 심혈관질환의 발생이 증가하는 아침 혈 압상승의 빈도가 더 높았다. 이 연구는 진성 저항성 고혈압의 빈도를 처음으로 대규모 환자에서 측정하였으며, 특히 진료 실에서 저항성 고혈압 환자로 진단되는 환자의 1/3은 백의 효과에 의한 것임을 보여주고 있다. 48

51 Comment 이 연구의 결과는 진료실에서 고혈압환자의 진료에 귀중한 정보를 제공하고 있다. 많은 환자 들에서 혈압조절을 위하여 2가지 또는 3가지 이상의 혈압강하제를 투여하고 있으나, 대부분 의 경우 복잡한 진료실에서 수은혈압계 또는 자동혈압계를 이용하여 측정된 혈압을 혈압강하 제 투여 기준으로 사용하고 있다. 이 방법으로 측정된 혈압은 이 연구의 결과에서 보여 주고 있 듯이, 1/3에서 백의 효과에 의한 혈압상승으로 과도한 혈압강하제를 투여할 수 있다. 과도한 혈압강하제의 투여는 부작용 발생을 증가시키면서 의료비용을 상승시키는 요인이 될 수 있다 (Hypertension 2007;49:62-680). 진성 저항성 고혈압환자의 진단에는 현재 24시간 활동 혈압 측정이 가장 좋은 방법으로 권장되고 있으나, 우리나라 현실에서 측정에 몇 가지 문제점이 있 다. 이 연구에서도 정확한 데이터를 위하여 정확도가 검증된 한가지 장비만을 사용하여 연구가 이루어 진 것과 같이, 정확도가 검증된 24시간 활동혈압계를 사용하여야 한다( dableducational.org/). 현재 우리나라에 많은 수의 혈압계가 정확도가 검증되지 않은 혈압계 이다. 그리고 고가의 장비에 대한 적절한 건강보험 진료수가와 적응증도 문제이다. 이 연구의 결과와 같이 24시간 활동혈압을 고혈압환자의 진료에 사용하면 백의 효과에 의한 오진을 감소 시켜서 혈압강하제 사용을 감소시키며, 이는 오히려 건강보험 재정을 절감시키는 결과를 가져 올 것이다. 따라서 24시간 활동혈압측정을 활성화하면서 고가의 장비에 대한 적절한 건강보험 진료수가와 적응증의 확대가 필요하다. 다른 방법으로 가정혈압측정도 좋은 대안이 될 수 있 다. 추가로 백의 고혈압도 향후 진성 고혈압으로 진행될 가능성이 높으므로 무조건 정상으로 평가하지 말고 지속적인 관찰이 필요하다. 49

52 General Cardiology Hypertension Heart Failure Arrhythmia Interventional Cardiology / CAD 심혈관 사건 발생 예측에 적절한 가정혈압 측정법 편집위원 이 무 용 Optimal schedule for home blood pressure measurement based on prognosis. The finnhome study (Hypertension 2011:57; ) Summary 45세에서 75세 사이의 2,081명에서 아침과 저녁에 2회씩 1주간 가정에서 혈압을 측정하게 하 여 6.8년간 추적 조사하여 심혈관 사건의 발생을 분석하였다. 심혈관 사건의 발생의 예측능은 혈압의 측정 회수에 비례하여 증가하였으며, 1주간 측정된 평균 혈압이 가장 높은 예측능을 보 여주었다. 그러나 최소 3일간의 측정도 높은 예측능을 보여주었다. 첫날 측정된 혈압값을 제 외하는 경우 예측능이 더 증가하지 않았으며 아침 혈압, 저녁 혈압 모두 동등한 예측능을 보여 주었다. 이 연구의 결과는 아침 2회, 저녁 2회, 1주간(적어도 3일 이상) 혈압을 측정하는 것이 심혈관 사건의 발생을 예측하는 좋은 결과를 보여주므로 이 방법으로 가정혈압을 측정하는 것 을 제시하고 있다. 50

53 Comment 최근 기술의 발전으로 정확도가 많이 향상된 가정용 혈압계의 사용이 가능해 졌다. 이러한 환 경 변화는 진료의 방법에도 변화를 가져오고 있다. 최근 고혈압 진료에서 유럽과 일본에서의 주요한 변화는 가정혈압 측정의 도입이다. 많은 연구에서 가정에서 측정한 혈압이 진료실에서 측정한 혈압보다 심혈관 사건의 발생 예측에 더 뛰어난 효과를 보이는 결과를 보여주어 유럽 과 일본의 고혈압학회 치료지침에서 가정혈압의 측정을 권장하고 있다. 최근 우리나라에서도 많은 환자들이 가정혈압계를 사용하여 혈압을 측정하고 있으나 단순히 측정에만 그치고 측정 된 혈압을 적절하게 사용하지 못하고 있다. 가장 최근에 발표된 2009년 유럽고혈압학회의 고 혈압 진료지침에서 가정용 혈압계 사용을 권장하고 있으며, 적절한 혈압 측정 스케줄은 진료실 방문 1주 전에 1주간 매일 아침 2회, 저녁 2회 측정하는 것을 권고하고 있다. 이러한 방법으로 측정된 가정혈압은 고혈압을 진단하는데 사용할 수 있으며, 또한 적절한 치료를 판단하는 기 준으로 사용할 수 있다. 가정혈압측정은 백의 고혈압을 판단하는데 유용한 방법이 될 수 있으 며, 가면 고혈압 그리고 저항성 고혈압을 판단하는데 유용한 방법이다. 또한 고혈압 환자에서 혈압 조절의 효과를 높이는 유용한 방법이다. 본 연구에서 제시하고 있는 혈압 측정방법은 진 료실에서 가정혈압 측정을 사용하는데 많은 도움이 될 것으로 보인다. 앞으로 진료실에서 고혈 압을 치료할 때 가정혈압의 측정을 도입하는 것을 적극적으로 고려해야 한다. 그러나 가정혈압 측정에서 주의할 점은 측정이 정확한 혈압계를 제대로 사용하도록 해야 한다. 현재 단순히 기 계적인 성능으로 판매 허가가 되어서 정확성이 의문시되는 많은 혈압계가 판매되고 있다. 고혈 압 환자에게 가정혈압 측정을 권장할 때 정확성이 검증된 혈압계를 사용하도록 해야 하고, 또 한 이미 환자가 사용하고 있는 경우 그 혈압계를 확인하고 사용해야 한다. 여기에 주의할 점은 고혈압의 치료는 단순히 혈압의 조절을 넘어서야 한다는 점이다. 고혈압은 심혈관질환의 출발이므로 항상 고혈압 환자 진료에서 주의 깊은 병력 청취와 신체 검진을 하여 서 합병증의 발생을 조기에 발견하여 치료하는 것이 더욱 중요하다. 51