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현경 범
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1 원저 급성뇌경색환자에서 Atorvastatin 20 mg 투여후 high sensitive C-reactive protein 의변화 동아대학교의과대학신경과학교실 Hee-Young Jo, M.D., Min-Jung Park, M.D., Jae-Kwan Cha, M.D. Department Neurology, College of Medicine, Dong-A University 서론 동맥경화성혈관질환에서스테틴의사용은그병태생리를억제하는데중요한치료약제로알려져있다. 1-3 최근들어 급성심근경색에서스테틴의조기투여가예후에중요한영향을미치는것으로알려져있으며이러한효과는단순히콜레스테롤저하뿐아니라항염증효과등과같은여러가지혈관보호작용과연관이있음을보여주었다. 4,5 이러한스테틴의혈관보호효과중항염증작용은급성기의혈관보호기전에서매우중요한것으로알려져있다. 6 최근들어혈중 C-reactive protein (CRP) 의농도는뇌경색의예후에밀접한연관이있는것으로알려져있다. 7 특별히스테틴의사용은혈중내 CRP 의저하를유도하는것으로알려져있으며최근몇몇연구들에서는급성기관상동맥질환에서스테틴의조기투여가혈중 CRP 의농도를의미있게저하시키

2 급성뇌경색환자에서 Atorvastatin 20 mg 투여후 high sensitive C-reactive protein 의변화 Table 1. Atherosclerotic stroke mechanism algorithm (ASMA) 1. Ischemic stroke likely due to large and small vessel atherosclerosis 2. Transient ischemic attack likely due to large and small vessel atherosclerosis 3. Coronary heart diseases 4. peripheral arterial diseases 5. Diabetes mellitus years coronary heart diseases risk 20% based on Framingham risk assessments Serum lipid indication total cholesterol 135 mg% Table 2. Profile of study population Statin Non-statin p Number Male 33 (53.3%) 34 (64.2%) Age 63.1± ± Hypertension 54 (85.7%) 42 (76.4%) Diabetes mellitus 28 (44.4%) 21 (36.2%) Smoking 26 (41.3%) 27 (49.1%) Myocardial ischemia 6 (9.5%) 9 (16.4%) Atrial fibrillation 5 (7.9%) 13 (23.6%) Old cerebrovascular disease 13 (20.6%) 7 (12.7%) Peripheral arterial disorder 4 (6.3%) 1 (1.8%) NIHSS 7.2± ± Aspirin 31 (49.2%) 24 (43.6%) Aspirin plus 31 (49.2%) 20 (36.4%) White blood cell ( 1000/μL) 8.6± ± Glucose (mg%) 152.2± ± Total cholesterol (mg%) 216.0± ± Low density cholesterol (mg%) 120.6± ± Triglyceride (mg%) 122.0± ± C-reactive protein (mg/dl) 0.90± ± NIHSS; National Institute of Stroke Scale 며, 스테틴을사용하지않은군에비해비교적양호한예후를가지고온다고보고되었다. 5,8 그러나급성관상동맥질환에서와달리급성뇌경색환자들에서스테텐의조기투여에따른혈중 hs-crp 의농도의변화에대한연구가없었다. 본연구는후향적으로급성기뇌경색환자들에서스테틴지침에따라스테틴사용에대상이되는환자들중실제스테틴의사용유무에따른혈중 hs-crp 의농도변화에대해서알아보고또한증상발현 1개월간의임상적예후의차이에대해알아보고자하였다. 대상과방법 본연구는동아대학교병원신경과에 2005 년 10월부터 2006 년 3월까지증상발현후 72시간내에내원한급성뇌경색환자 157 명을대상으로하였다. 이중스테틴사용지침중의하나인 Atherosclerotic Stroke Mechanism Algorithm (ASMA, Table 1) 9 에따라내원당시스테틴을사용하였어야했던 136명 (86.6%) 을선택하였다. 환자들은내원당일병력, 이학적그리고신경학적검사가얻어졌다. 그리고혈액검사, 뇌혈류초음파, 그리고뇌및뇌혈관에대한영상을모든환자에게시행하였다. 환자들은내원당일그리고내원 7일째 National Institute Health Stroke Scale (NIHSS) 10 를측정하였다. 또한내원 30일째 Modified Rankin Scale (MRS) 와환자의사망및뇌경색및심혈관질환의재발및발생에대해조사하였다. 본연구에서 MRS 3점에서 6점까지를예후가불량한것으로정의하였다. 본연구에서대상이된모든환자들에게서혈청 hs-crp 가측정되었고내원 7일째 93%, 그리고 30일째 81% 의환자들에게서측정되었다. 스테틴사용에대상이되었던 136 명중 CRP 의변화와임상적예후에영향을미칠수있는혈전용해제를사용한 8명, 폐렴과요도감염등으로내원당시체온이 38.5 이상 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007

3 이었던 4명, NIHSS 25점이상의심한뇌손상을보인 6명등총 18명을제외하였다. High sensitive CRP 의측정 혈청내 CRP 의농도는 latex-enhanced turbidimetric immunoassay (CRP-LATEX II SEIKEN ) 을이용하여측정하였으며측정은제조상의측정지침을따랐다. 이측정법의 coefficient of variation 은 5% 이었으며 0.5 mg/dl 이상인 경우증가한것으로하였다. 통계모든결과는 mean±sd로표기하였으며연속변수는 t- test, 그리고비연속변수는 qui squre 로측정하였다. 모든데이터는양측검정으로처리하였으며, 유의성은 p<0.05로하였다. 결과 ASMA 스테틴사용지침에따라스테틴을사용해야했던한 118 명의급성기뇌경색환자중 63명 (53.4%) 에서내원 48시간이내에 Atorvastatin 20 mg 을사용하였다. 스테틴을사용한군과그렇지않은군사이에서스테틴을사용한군에서콜레스테롤의농도가의미있게높았다 (Table 2). 내원당일혈중 CRP 의농도는두군사이에차이가없으나 (0.90±1.72 vs 0.99± 1.70 mg%), 내원 7일째증가하였다가 30일째감소하였고특별히 Atrovastain 20 mg을사용한군에서그렇지않은군에비해의미있게감소하였다 (0.39±0.74 vs 0.75±0.98 mg%, p=0.048, Fig. 1). 내원 30일째 Atorvastain 을사용한환자군에서대조군에비해 MRS 상 3-6 점사이의예후가불량한환자수의비율이적은것으로보였으나통계적의의는없었다 (Table 3). 또한내원후 30일동안 8명이사망하였고 5명에게서허혈성혈관질환들 ( 뇌경색 =3명, 심근경색 =2명 ) 에서발생하였다. Figure 1. High sensitive CRP level was significantly (p=0.048) reduced in statin (Atorvastatin 20 mg) users at 30 days after ischemic events than in non-statin users. 사망과허혈성혈관질환의발생률이스테틴을사용한군에서그렇지않은군에비해적었으나통계적의의는보이지않았다 (Table 3). 고찰 이전의연구들에서스테틴은동맥경화증의재발을콜레스테롤농도에상관없이감소시키는것으로알려져있다 이제까지많이사용된지침들중 National Cholesterol Education Program (NCEP)-III 13 은비록스테틴의사용이동맥경화증그자체맞추어진지침이기는하나관상동맥환자들을주로대상으로하다보니뇌경색환자들에서는증상이있는경동맥폐색환자들에게만적용이되어스테틴사용에제한이있다. 이러한이유로본연구에서대상이된 157명의환자중단지 56% 만스테틴사용에대상이되었다. 한편최근스테틴에의한뇌졸중의재발감소의의미있는결과를보인 Heart Protection Study (HPS) 14 를바탕으로만들어진 FDA 권고사항 9 은뇌졸중이발생한모든환자들을스테틴사용의대상으로하여본연구의대상이된환자군에게적용시켜보면거의 95% 이상에서사용해야하는결과를보여준다. 그러나본연구에서사용된 ASMA 지침에맞추어보면 157 명의뇌경색환자들중 136 명 Table 3. Mortality, vascular events and prognosis over 30 days after acute ischemic stroke Statin (n=63) Non-Statin (n=55) p Death 3 5 Recurrence of ischemic stroke 1 2 Myocardial infarction 0 2 Total 4 (6.2%) 9 (16.4%) Bad prognosis 18 (27.7%) 19 (34.5%) Bad prognosis; 3 modified Rankin Score at 30 days

4 급성뇌경색환자에서 Atorvastatin 20 mg 투여후 high sensitive C-reactive protein 의변화 (86.6%) 이스테틴사용의대상이되었다. 본연구결과에서스테틴사용의대상이되는환자들중약 50% 정도의환자에게만스테틴을사용하였다는것은아직스테틴의사용이급성기뇌경색환자들에서기대이하로적다는것을보여준다. 이러한뇌경색환자들에서스테틴의사용이기대보다적다는보고는이미널리알려져있다. 15 혈관내염증반응은뇌경색의발생과진행에중요한역할을한다고알려져있다. 15 특별히혈중내 CRP 의농도는동맥경화성혈관질환의원인이될뿐아니라, 그예후를결정지을수있는중요한인자로보고된다. 16,17 최근의연구들에서스테틴은혈중 CRP 의농도를줄일수있으며특별히급성기혈관질환에서혈관보호작용에중요한사항으로알려져있다. 4,5 그러나이러한결과들은주로급성기의관상동맥질환들에서시행되었고뇌경색에서스테틴에의한 CRP 의변화를알아본연구결과는거의없다. 본연구에서 ASMA 지침에적용이되는급성기뇌경색환자중실제스테틴을사용한환자들과그렇지않은환자들사이에혈청내 CRP 의변화를비교해본결과내원후 30일째스테틴을사용한군에서사용하지않은군에비해 55% 정도로감소되어있었다. 이러한결과는급성뇌경색환자들에서 Atorvastatin 20 mg 의사용은 CRP 의농도를감소시킬수있으리라고생각하게한다. 관상동맥환자들을대상으로한 MIRACL 5 연구에서는비교적고용량인 Atorvastatin 80 mg 을사용하여 CRP 의감소효과를보여주었지만본연구는일상적인용량의스테틴의사용으로도급성뇌경색환자에서항염증효과를볼수있음을보여주었고, 이러한일상용량의스테틴이급성관상동맥환자들의혈중 CRP 의농도를감소시킨다는이전의연구결과 18 는있어본연구의결과를뒷받침한다. 본연구는 CRP 측정이내원후 7일그리고 30일째이루어져스테틴의항염증효과가정확히언제이루어지는알수없었다. 하지만일상적인용량의스테틴의조기투여가혈중 hs-crp 의농도를 30일안에조절한다는이전연구를 19 볼때이러한보호작용이생각보다빠르리라고추측할수있다. 또한본연구에서볼수있듯이스테틴을사용하지않은대조군에서도혈청 CRP 의농도가감소됨을보여주었다. 이는급성기뇌졸중환자에서 CRP 의농도가시간이지나면서감소한다는것을보여준다. 그러므로 hs-crp 의감소는스테틴의효과가아니라뇌경색환자에서의일반적인현상이라고생각할수있으나, 30일째 CRP 의농도가의미있게차이가있던것은스테틴의항염증효과를보여주었다고생각하며, 이전의관상동맥환자들에서도저자들과유사한결과를보여주었다. 19 본연구에서보여진급성혈관질환에서의스테틴에의한 CRP 의조절즉혈관내항염증효과는이전의급성관상동맥질환에서시행된연구를통해볼때임상적치료효과를유발하는것으로보고되었다. 4 본연구에서도비록통계적의의는없었으나스테틴을사용한군에서사망률및허혈성질환의재발의빈도가대조군에비해적었다. 본연구에서스테틴의임상적혈관보호효과가성향만을보여주고통계적의의를보이지못한이유는다음과같다. 첫째대부분스테틴에대한임상연구에서임상적으로효과가 4개월이지난후부터의미있게나왔다는점, 즉본연구결과가뇌경색발현후 30일까지이루어져관찰기간이너무짧았다. 둘째로임상적인효과를보기에는대상환자가너무적었기때문이라고생각한다. 저자들은이번연구에서급성뇌경색환자들에서의스테틴에의한치료의효과를나타내는지표로 hs-crp 를사용하였으나관상동맥환자들에서와달리뇌경색환자들에서는여러가지이견이있어왔다. 20,21 또한스테틴에대한반응도예상과달리일치하지않는다는보고들도있어급성뇌경색에서 hs-crp 의의문도제기된다. 22,23 그러므로향후의계획되는연구들에서는혈관의동맥경화성염증상태를반영하는여러가지지표들을동시에측정하여보다객관적인지표를얻어야한다고생각한다. REFERENCES J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 1, 2007

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