Volume 4 Nomber 2 ( 통권제 10 호 ) 2002 ISSN Cardiovascular 심장과혈관 Update 주제 : 당뇨병과심장혈관질환 THE MOST ADVANCED CONTINUING MEDICAL EDUCATION SERVICE

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1 Volume 4 Nomber 2 ( 통권제 10 호 ) 2002 ISSN Cardiovascular 심장과혈관 Update 주제 : 당뇨병과심장혈관질환 THE MOST ADVANCED CONTINUING MEDICAL EDUCATION SERVICE

2 생활수준이높아지고노령화사회로접어들면서당뇨병환자도늘어가고있습니다. 당뇨병은동맥경화를일으키는중요한질환으로흡연, 고혈압및고지혈증과더불어동맥경화의 4대위험인자를이루고있으며, 당뇨병환자가동맥경화성심장사건 ( 심근경색, 협심증, 허혈성심근증및심장돌연사 ) 을일으킬가능성은심근경색을경험한환자가심장사건을다시일으킬확률과같다고알려져있습니다. 또한당뇨병이나고혈압은연령이증가할수록더빈번히발생할수있는질환으로같이동반되어오는경우가흔해서성인형인제 2형당뇨환자의약 70% 에서고혈압이동반된다고하며, 제 1형당뇨병과는달리실제임상에서흔히접하는제 2형당뇨병환자에서는당뇨병이진단될때동시에고혈압도동반되어있는경우가많아당뇨병이없는사람보다당뇨병이있는환자에서 2 배나더고혈압이발생될수있다고합니다. 그리하여이번호에서는당뇨병이심장혈관에미치는병태생리와당뇨병환자에서의고혈압관리, 관동맥질환관리, 심부전증관리, 이상지질혈증에대하여자세하게다루었습니다. 당뇨병과고혈압이동반된환자들의실제진료에많은도움이되기를기대합니다. 편집위원장정남식 심장과혈관은연 4 회발행되며, 매호마다다음과같은주제를상세히조명하여심혈관질환에대한이해를높이고있습니다. 제 1 호 VOL 1 NO 고혈압제 2 호 VOL 1 NO 협심증제 3 호 VOL 2 NO 고지혈증제 4 호 VOL 2 NO 심장부정맥제 5 호 VOL 2 NO 심부전증제 6 호 VOL 2 NO 심장판막증 제 7 호 VOL 3 NO 심장질환환자의비심장수술에서있어서의수술전 후관리제 8 호 VOL 3 NO 대동맥과말초혈관질환제 9 호 VOL 4 NO 심근및심낭질환제 10 호 VOL 4 NO 당뇨병과심장혈관질환제 11 호 VOL 4 NO 항혈전제와혈전용해제 ( 발행예정 )

3 CONTENTS Introduction 당뇨병이심장혈관에미치는병태생리 / 이원로 ( 인제의대순환기내과 ) 6 Topics 1. 당뇨병환자에서고혈압관리 / 신현호 ( 성균관의대내과 ) 당뇨병환자에서관동맥질환관리 / 김효수, 최의근 ( 서울의대순환기내과 ) 당뇨병환자에서심부전증관리 / 강석민 ( 연세의대심장내과 ) 당뇨병환자에서이상지질혈증 / 조흥근 ( 이화의대심장내과 ) 32

4 Introduction 당뇨병이심장혈관에미치는병태생리 이원로인제의대순환기내과일산백병원심혈관센터 당뇨병은죽상경화를일으키는중요한질환으로흡연, 고혈압및고지혈증과더불어죽상경화의 4대위험인자를이루고있다. 당뇨병환자가동맥경화성심장사건 ( 심근경색, 협심증, 허혈성심근증및심장돌연사 ) 을일으킬가능성은심근경색을경험한환자가심장사건을다시일으킬확률과같은것으로알려져있다. 6 Cardiovascular Update 당뇨병은죽상경화를일으키는중요한질환으로흡연, 고혈압및고지혈증과더불어죽상경화의 4대위험인자를이루고있다. 당뇨병환자가동맥경화성심장사건 ( 심근경색, 협심증, 허혈성심근증및심장돌연사 ) 을일으킬가능성은심근경색을경험한환자가심장사건을다시일으킬확률과같음이여러연구들에서알려져있다. 당뇨병이심장혈관질환을일으키는발병기전은복합적이며, 여러인자들이여기에관여되어있다. 죽상경화성혈관병변진행된죽상경화성혈관병변은그구성요소인죽상종 (atheroma), 혈전 (thrombus), 연축 (spasm), 염증 (inflammation) 및재형성 (remodeling) 의복합적산물이라고이해된다 ( 그림 1). 각구성요소는혈액내인자들과혈관내인자들의긴밀한작용의결과로생기며, 이과정은당뇨병으로촉진된다. 죽상종의발생죽상종은지질대사장애와혈관내피세포기능장애로부터시작된다. 당뇨병에흔히동반되는고혈당증, 유리지방산의증가, 변화된지단백, 당화와산화의산물들은혈관내피세포의기능을손상시킨다. 지단백은손상된혈관내피세포를넘어기질속으로이동한다. 혈액내단핵구는손상된혈관내피세포에부착하게되고결국이장벽을넘어혈관내막속에들어가대식구 (macrophage) 로변화된다. 당화, 산화, 또는당산화로변모된지단백들은대식구나평활근세포에먹혀세포속에축척되거나기질분자들과결합하여세포밖에쌓인다. 이렇게형성된병변이지방선 (fatty streak) 이다. 혈관내피세포와대식구는 cytokines과성장인자를생산하며, 이들은평활근세포를혈관중막으로부터내막으로이동시키며증식시킨다 ( 그림 2). 취약죽상종이와같이이동되어증식된평활근세포와이들이분비한기질분자들이진행된죽상종의섬유성모자 (fibrous cap) 를형성하게된다. 죽상종내에괴사조직과지질성분이많을수록, 대식구수가많을수록, 또섬유성모자가얇을수록파열이쉽게일어나는취약죽상종 (vulnerable plaque) 이된다. 섬유성모자가두껍고지방성분이적으며대식구수가적으면죽상경화반은안정상태에있게된다. 죽상경화반의파열이나균열은대식구와혈관세포들에서분비되는 protease의작용이나혈역학적스트레스로섬유성모자가터져서생긴다 ( 표 1, 그림 1. 죽상경화성혈관병변의구성성분

5 그림 2. 죽상종의발생 당뇨병에서죽상경화성혈관병변의발생과진행을촉진하는기전으로대사인자들, 산화 / 당산화, 혈관내피세포기능장애, 염증및혈전형성 / 섬유소용해의 5개분야가서로긴밀한관계를가지고관여한다. 그림 3). 죽상경화반의파열과이에따른혈전형성은흔히임상적으로불안정성협심증과심근경색과같은급성관동맥증후군을일으키게된다. 죽상경화이외의혈관병변당뇨병은죽상경화성관동맥질환이외의병변으로심장기능장애를일으킬수있다. 미세혈관의내피세포기능장애, 미세혈관병증, 교감신경장애. 칼슘대사장애, 심근의당대사장애및이완기능장애등이여기에속한다. 행을촉진하는기전으로대사인자들, 산화 / 당산화, 혈관내피세포기능장애, 염증및혈전형성 / 섬유소용해의 5개분야가서로긴밀한관계를가지고관여한다 ( 표 2). 대사인자들당뇨병이있으면고혈당과그대사산물의축적, advanced glycation end products (AGEs), 유리지방산의증가및지단백이상등의대사장애가생긴다. 이와같은대사이상은고인슐린증, 지단백이상과조기심혈관질환발생등으로특정지어지는인슐린저항증후군에서 당뇨병이죽상경화를촉진하는기전 표 1. 안정 / 취약죽상경화반의특징 취약죽상경화반 안정죽상경화반 당뇨병에서죽상경화성혈관병변의발생과진 지질핵심및괴사물질 크다 작다 섬유성모자 얇다 두껍다 대식구및 T-임파구 많다 적다 평활근세포 적다 많다 파열및균열가능성 높다 낮다 표 2. 당뇨병이죽상경화를촉진하는기전 그림 3. 취약죽상경화반 대사인자들 산화 / 당산화 내피세포기능장애 염증 혈전증 / 섬유소용해 Cardiovascular Update 7

6 Introduction 혈관내피세포의기능장애는당뇨병과인슐린저항증후군에서흔히발견된다. 당뇨병성심장혈관질환은내피세포에서유착분자의유전자발현을증진시키며, 이는혈전형성을조장시키고혈관의투과성을항진시킨다. 또한고혈압과지질대사장애가함께있을때내피세포기능장애는더욱현저히나타난다. 8 Cardiovascular Update 도나타난다. 인슐린저항증후군은제2형당뇨병에선행또는동반되는것이상례이며, 비만과흡연에도동반됨이알려져있다. 고혈당자체가죽상경화를일으키는데얼마만큼중요한역할을하느냐에대하여는아직논란이있다. 그러나고혈당은산화스트레스를증가시키고산화질소 (nitric oxide, NO) 를감소시킴으로써세포자멸을야기하며, AGE 형성을촉진하고, 또한혈관기능에장애를준다. 고혈당은지질대사에도변화를일으켜 protein kinase C를활성화하며, 혈관내피세포에유착분자의유전자발현을증가시킨다. 고혈당은또한염증을조장하여평활근세포의이동과번식을촉진한다. 증가된유리지방산이죽상경화의발생과진행에미치는영향에대하여는아직체계적연구가부족한실정이다. 그러나유리지방산은혈관내피세포에서산화스트레스를증가시키며 NO 형성을감소시킴이알려져있고, 혈액내 PAI-1 을증가시킴으로써섬유소용해를방해한다. 중성지방이많은지단백의증가와고밀도지단백 (HDL) 의감소가당뇨병환자에서흔히보는지단백이상이다. 당뇨병에서저밀도지단백 (LDL) 치는높지않으나입자가더작고밀도가높아죽상종이잘생길수있는환경을마련해준다. HDL은혈관벽세포들에서콜레스테롤을유출하여죽상종의형성및진행을막는역할을한다는것이잘알려져있으나당뇨병이나인슐린저항증후군에서보여주는 HDL의감소또는구조변화는이과정을나쁜방향으로유도할것이다. 산화 / 당산화당뇨병은포도당의존및비의존기전으로반응성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 생성에관여한다. 포도당의자가산화는산소유리 기를생산하며, 포도당의세포내산화는미토콘드리아내에과량의반응성산소종을만들어낸다. 또한당뇨병환자의단핵구는지나치게많은과산화물 (superoxide) 을생성함이밝혀졌다. 당뇨병에서지속되는고혈당과과량의환원당은당산화라는산화과정을통하여혈관내의모든분자들을변모시킨다. AGE 형성은단백질, 지질및핵산을포함한세포와조직의모든성분을표적으로하고있다. 이와같은 AGE의축적은혈관의정상구조와기능을어지럽힌다. 첫째, AGE는혈관내분자들과물리적으로결합하여혈관의유연성을상실케하고투과력을증가시킨다. 둘째, AGE는면역글로불린, 지단백, 혈구, 혈소판및 NO 유도체등혈액성분과결합하여혈관벽에쌓인다. 셋째, AGE는수용체또는비수용체경로를통해세포들을자극하여 cytokines/ 성장인자 / 기질을생산하게함으로써혈관벽성분들의지나친성장을초래한다. AGE로침투된혈관은국소염증을일으키고비대를유도한다. 당뇨병에서 LDL의산화는촉진되며산화스트레스는혈관세포들에서죽상경화발생에관여하는많은유전자를발현하게한다. 이러한과정이당뇨병과지질대사장애가있을때죽상경화가잘생기는이유가될수있을것이다. 혈관내피세포기능장애혈관내피세포의기능장애는당뇨병과인슐린저항증후군에서흔히발견된다. 당뇨병성심장혈관질환은내피세포에서유착분자의유전자발현을증진시키며, 이는혈전형성을조장시키고혈관의투과성을항진시킨다. 또한고혈압과지질대사장애가함께있을때내피세포기능장애는더욱현저히나타난다. 인슐린은정상적으로내피세포에서 NO생성에관여하여혈관

7 확장을유도하는바, 이기능이당뇨병환자와인슐린저항증후군에서는떨어져있다. 당뇨병에서 AGE와그산화물들은 NO의기능을억제하여혈관확장능력을감소시킨다. 혈전증 / 섬유소용해당뇨병은혈전형성이용이한조건들을구비하고있다. 당뇨병에서섬유소원, factor Ⅶ 활성도, 혈청및죽상종내 PAI-1등의증가와죽상 경화반내 urokinase 의감소및혈소판응집의 당뇨병은혈전형성이용이한조건들을구비하고있다. 당뇨병에서섬유소원, factor Ⅶ 활성도, 혈청및죽상종내 PAI-1등의증가와죽상경화반내 urokinase 의감소및혈소판응집의증가가이런배경을이루고있다. 당뇨병에서혈전이잘생기는조건은동맥경화의진행과급성심장혈관사건의발생에중요한인자로작용한다. 염증당뇨병에서는단백및지질의산화와당산화에따른대식구의활성도가증가되어있으며 cytokines의생성또한항진되어있다. AGE 를매개로생성된 cytokines은혈소판유래성장인자 (PDGF), 인슐린유사성장인자-1(IGF- 1), GM-CSF 및 TGF-β등의형태의성장인자들을과도하게만들어낸다. 당뇨병환자에서변화된 LDL을함유한용해성면역복합체의증가는관동맥질환이있음을시사하는소견이다. 이면역복합체는다량의 cytokines을생성시킬뿐만아니라 matrix metalloproteinase-1의유전자발현및그생산을자극한다. 최근인슐린저항증후군에서 high-sensitivity assayable C-reactive protein이높은치로유지됨이밝혀졌다. 따라서당뇨병에서면역복합체의증가는동맥경화의발생과진행을유도할뿐아니라죽상경화반의파열및심장혈관사건을유도할수있겠다. 관동맥질환으로급사한제2형당뇨병환자에서보이는죽상종의특징은핵심세포성분과괴사조직이상대적으로크고, 석회화의정도가진행되어있으며, 치유된파열흔적이흔히보이는점이다. 또한당뇨병환자의죽상종은대식구를많이함유하고있는바이는증가된 cytokines 때문일것이다. 당뇨병에서증가된산화된 LDL과 AGE는 T세포의활성을유도할수있고, 이는평활근세포의증식과콜라겐의생성을방해하여취약죽상경화반을만들어급성심장혈관사건을일으킬수있겠다. 증가가이런배경을이루고있다. 당뇨병에서혈전이잘생기는조건은동맥경화의진행과급성심장혈관사건의발생에중요한인자로작용한다. 혈청및죽상종내 PAI-1의증가는혈관평활근세포의이동을감소시킬뿐만아니라혈관벽과죽상종내 urokinase의감소를초래한다. 이런상태에서형성된죽상종은얇은섬유성모자를갖게되며, 그어깨부위를활성화된 T세포와대식구가녹이면죽상경화반파열이생기게된다. 이에따라형성된혈전이혈관내강을막으면불안정형협심증이나심근경색과같은급성관동맥증후군을일으키게된다. 참고문헌 1. 이원로. 불안정형협심증. 이원로편저. 임상심장학. 서울 : 고려의학, 1998: 김덕경. 동맥경화의발생기전. 이원로편저. 임상심장학. 서울 : 고려의학, 1998: Eckel, Wassef M, Chat A, et al. AHA Conference Proceedings. Prevention Conference VI. Diabetes and Cardiovascular Diseases. Writing Group II: Pathogenesis of Atherosclerosis in Diabetes. Circulation 2002;105:e138-e Bucala R, Makita Z, Vega G, et al. Modification of low density lipoprotein by advanced glycation end products contributes to the dyslipidemia of diabetes and renal insufficiency. Proc Natl Acad Sci 1994;91; Mazzone T. Scavenger receptors in atherosclerosis: new answers, new questions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995;92: Mahgoub MA, Abd-Elfattah AS. Diabetes Cardiovascular Update 9

8 SECTION TOPIC 1 mellitus and cardiac function. Mol Cell Biochem 1998;180: Haffner SM, Mykkanen L, Festa A, et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulinsensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000;101: Bierhaus A, Hofmann MA, Ziegler R, et al. AGEs and their interaction with AGEreceptors in vascular disease and diabetes mellitus, I: the AGE concept. Cardiovasc Res 1998;37: O Brien T, Nguyen TT, Zimmerman BR. Hyperlipidemia and diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 1998;73: Cardiovascular Update

9 당뇨병환자에서고혈압관리 신현호성균관의대내과 당뇨병이나고혈압은연령이증가할수록더빈번히발생할수있는질환으로같이동반되어오는경우가흔해서성인형인제2 형당뇨환자의약 70% 에서고혈압이동반된다는보고도있다. 실제임상에서흔히접하는제2 형당뇨병환자에서는당뇨병이진단될때동시에고혈압도동반되어있는경우가많아, 당뇨병이없는사람보다당뇨병이있는환자에서 2배나더고혈압이발생될수있다고한다. 당뇨병이나고혈압은연령이증가할수록더빈번히발생할수있는질환으로같이동반되어오는경우가흔해서성인형인제2형당뇨환자의약 70% 에서고혈압이동반된다는보고도있다. 그리고, 제1형당뇨병과는달리실제임상에서흔히접하는제2형당뇨병환자에서는당뇨병이진단될때동시에고혈압도동반되어있는경우가많다. 그리하여당뇨병이없는사람보다당뇨병이있는환자에서 2배나더고혈압이발생될수있다고한다. 이는고혈압에수반된내분비및대사적이상이탄수화물불내인성을초래했으리라고추측되며, 양질환이같이내재된기전을가지고있는것으로생각된다. 즉, 복부비만이같이나타나는경우가많으며, 인슐린저항성이나고인 슐린혈증이공유되어있는경우가흔히나타난다. 또한, 당뇨병환자에서의고혈압은나이가많아질수록, 비만정도가심해질수록, 그리고특히단백뇨가동반된경우에는당뇨병의기간이길수록더빈번하게나타난다. 당뇨병및고혈압자체가심혈관질환의중요한위험인자인데, 이렇게양질환이겹쳐지게되면그위험도는배가될수있다 ( 그림 1). 따라서당뇨병에동반된고혈압의적절한관리는많은관심과노력이필요하리라고생각된다. 고혈압이당뇨병환자에서혈관질환에미치는영향고혈압이동반된당뇨병환자에서는혈압이정 그림 1. Age-adjusted cardiovascular mortality rates by systolic blood pressure for men and without diabetes in the Multiple Risk Factor intervention Trial Cardiovascular Update 11

10 SECTION TOPIC 1 그림 2. Absolute risk of cardiovascular events in the United Kingdom Prospective Diabetes Study Group following tight control(<150/85 mmhg) versus less tight control (<180/105 mmhg) of blood pressure. 당뇨병환자에서혈압치료의목표는수축기혈압 130mmHg 미만, 확장기혈압 85mmHg 미만으로감소시키는것이다. 신장기능의장애로하루 1g 이상의단백뇨가있는환자에서는 125/75mmHg 미만으로의더엄격한조절이요구된다. 12 Cardiovascular Update 상인당뇨병환자보다혈관질환이생길위험도가높다. 당뇨병자체가관동맥질환의독립적위험인자이며, 고혈압이동반되면그위험도는 2배로증가된다. 고혈압자체만으로도좌심실비후와울혈성심부전을잘일으킬수있으나, 당뇨병이동반되면더욱빈번히이러한합병증이생길수있다. 고혈압이동반된당뇨병환자는말초혈관질환의빈도도증가되며, 고혈압자체는신장질환이나당뇨병성망막증을악화시켜나간다. 고혈압이동반된당뇨병환자의혈압치료목표당뇨병환자에서의고혈압의치료목적은일상생활에지장이없도록하면서고혈압으로인한사망과다른합병증을방지시켜나가는것이다. 치료지침을정하기전에표적기관의손상이와있는지를미리확인하여보는것이좋다. 즉, 관동맥질환, 좌심실비후, 좌심실기능저하, 심부전증, 일과성뇌허혈발작, 뇌졸중, 단백뇨, 혈청크레아티닌의증가, 망막소견의변 화등을확인한다. 혈압치료의목표는수축기혈압 130mmHg 미만, 확장기혈압 85mmHg 미만으로감소시키는것이다. 신장기능의장애로하루 1g 이상의단백뇨가있는환자에서는 125/75mmHg 미만으로의더엄격한조절이요구된다. 고혈압이동반된당뇨병환자에서혈압의적극적인조절은무척중요하여아무리강조해도지나치지않다. 1998년에보고된 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 의결과를보면고혈압이동반된당뇨병환자에서철저하게혈압을조절한군이그렇지못한군에비하여여러심혈관질환의발생위험도가훨씬감소되는것으로보아혈압의조절은적극적으로이루어져야한다고생각된다 ( 그림 2). 이는혈당의조절보다도혈압의조절이여러심혈관질환의예방에서볼때더효과적으로보여물론혈당의조절도중요하지만그보다혈압의조절에더관심과노력이필요하다는점을시사해준다 ( 그림 3). 역시최근의 HOT (Hypertension Optimal

11 그림 3. The comparative effects of tight glucose control versus tight blood pressure control in the UKPDS trial. *P <.05, compared with glucose control Treatment) 연구에서도당뇨가동반된고혈압환자에서이완기혈압의목표를 80mmHg 미만으로한군에서 90mmHg 미만으로한군보다급성심근경색증이나심장급사등의주요한심혈관질환의발생이거의절반정도나감소하였다 ( 그림 4). 그리하여이연구의결과 170mmHg인환자군을 138mmHg로감소시켰을때주요심혈관질환의발생위험도가 22% 감소되고, 이완기혈압을처음평균 105mmHg에서 83mmHg로감소시켰을때역시 30% 정도감소되었다는점으로보아혈압조절의중요성이무척중요하다고볼수있다. 에서도수축기혈압의경우처음평균 그림 4. The HOT study: CV risk reduction in diabetes. Relation between target diastolic blood pressure (DBP) and incidence of major cardiovascular events in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study among hypertensive patients with diabetes. Cardiovascular Update 13

12 SECTION TOPIC 1 당뇨병환자에서의고혈압치료법 과고혈압이있는환자에서는하루약 30 분이 상일주일에 3-4 회의운동을권장한다. 1. 생활개선요법 생활양식의개선방법으로체중조절, 식이요법, 운동량증가, 음주의조절, 금연등을들수있 흡연은심혈관질환의주요위험인자로서고혈 압과당뇨병환자에서는적극적으로금연을권 유하여야한다. 으며, 이러한방법들은혈압과고혈당을감소 당뇨병이동반된고혈압환자의항고혈압약제의사용에있어서단순히혈압을떨어뜨리는효과에만염두에둘것이아니라, 이러한약제의사용으로혈당조절이나지질대사에어떠한영향을주는지, 좌심실비후나당뇨병성신증에도어떠한영향이있는지를고려하여약제의선택에신중을기해야한다. 14 Cardiovascular Update 시킬수있을뿐만아니라심혈관질환의또다른위험요소인이상지질혈증과비만증의교정에도좋은효과를보인다. 또한, 이러한생활요법을통하여약물요법의비용이나부작용을감소시킬수있다. 비만증은고혈압및당뇨병환자에서가장흔히나타나며, 여러생활요법중체중감소가혈압, 고혈당및지질이상의치료에가장효과적인방법이다. 식이및운동요법이체중조절에중요한관건이된다. 하루 6g 미만의염분제한으로고혈압조절에도움이되며, 간혹마그네슘, 칼륨및칼슘이부족한환자에서는이들의보충요법이혈압감소에도움이되었다는보고도있다. 특히비만한환자에서의적절한영양관리로체중을조절하면당뇨와고혈압이동반된환자에서적극적인혈압의조절을위하여여러약제가필요할수있는데, 이러한약제의수를줄일수있는효과가있어비용면에서도환자에게는부담이줄고여러약제로인한부작용도감소될수있어환자의순응도는더좋아지리라고기대된다. 과도한음주는혈압을상승시킬수있으며, 항고혈압제의치료에저항을일으키는요인이되기도한다. 또한, 음주는중성지방의농도를올릴수있으므로중성지방이증가되어있는환자에서는반드시금주를권유하여야한다. 규칙적인운동은심혈관질환의예방에중요한역할을하며, 혈당조절에도도움이된다. 운동은체중감소에결정적요소가되며, 조절된체중의장기적유지에도큰도움이된다. 당뇨병 2. 약물요법당뇨병이동반된고혈압환자의항고혈압약제의사용에있어서단순히혈압을떨어뜨리는효과에만염두에둘것이아니라, 이러한약제의사용으로혈당조절이나지질대사에어떠한영향을주는지, 좌심실비후나당뇨병성신증에도어떠한영향이있는지를고려하여약제의선택에신중을기하여야하며, 또한추적검사를잘해나갈필요가있다. 따라서결과적으로이러한총체적인치료가환자의생활의질을얼마만큼이나증진시키면서여러합병증과그에의한사망률을줄일수있는가에관심을두어야할것이다. 즉, 당뇨병과고혈압이동반된환자에서고혈압치료를위한일반적인약물요법의접근방식은고혈압만있는경우의환자와대동소이하다고도볼수있으나, 특별히염두에두어야할사항들은다음과같다. 1) 고혈압치료를더욱적극적으로하여, 혈압이 140/90mmHg 이상인당뇨병환자에서는치료목표를 130/85mmHg 미만으로두고치료방침을세워나가도록한다. 2) 당뇨병의신장질환의합병증에염두를두어신장기능이나당뇨병성신증에영향을미칠수있는항고혈압약제의영향을신중히고려하여야한다. 3) 고혈압치료약제가당대사나지질대사에나쁜영향을끼치지않을지에대하여생각하여야한다.

13 4) 당뇨병환자에서흔히초래될수있는자율 신경부전으로기립성저혈압이발생할수 있다는사실을염두에두고고혈압약제의 효과가부진하다고하여일차약보다는이차약 으로사용하는면이대두될수도있다고생각 한다. 선택에신중을기하여야한다. 3) 칼슘길항제 Thiazide계이뇨제는하루 25mg 이하로소량사용할경우탄수화물대사나저칼륨혈증혹은저마그네슘혈증이일어나는일이거의없이안전하게사용될수있다. 반면에이뇨제의용량을증가시키면당뇨병환자에서당이나지질대사에나쁜영향을일으킬수있어주의가요망된다. 3. 고혈압치료약제 1) 안지오텐신전환효소 (ACE) 억제제및안지오텐신-II 수용체차단제일반적으로당이나지질대사에나쁜영향을끼치지않으며, 당뇨병성신증이동반된환자에서는단백뇨를감소시킬수있으므로무난하게추천되고있다. 그러나, 양측성신동맥협착증이있는환자에서는신부전증이악화될수있으므로주의하여야한다. 즉, 양측성신동맥질환이의심되는환자에서는치료시작처음수주일동안은신장기능과혈청칼륨의농도를자주측정해보아야한다. 여러효과면에서안지오텐신-II 수용체차단제가안지오텐신전환효소억제제와동일하다고보여지며, 특히기침의부작용이있는환자에서는안지오텐신수용체차단제가선호될수있다. 또한양약제의병합요법도효과가보고되고있다. 2) 알파차단제지질대사및인슐린저항성에이로운효과가있어당뇨병에동반된고혈압환자에서고혈압치료제로유리하다고볼수있다. 그러나, 기립성저혈압을유발할수있으므로주의를요한다. 최근에심부전증의발생에대한이뇨제와의비교에서불리한결과를보여주어심부전증이우려되는조건의환자에서는처방에신중을기할필요가있으며, 전립선비후가동반된남성환자에서는유용하게사용될수있다. 최근의 ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering therapy to prevent Heart Attack Trial) 연구에서이뇨제보다심부전증의예방 장기간작용하는약제는당이나지질대사, 그리고신장기능에나쁜영향이없어당뇨병에동반된고혈압의치료약제로추천되고있다. 그러나, 역시기립성저혈압의원인이될수있으므로주의를요한다. 또한최근의연구에의하면심혈관질환의예방에 ACE 억제제보다는열등하였으나, 양약제의병합요법이각약제의단독요법보다더좋은효과를보여주었다. 따라서단독요법으로혈압의조절이목표치까지잘도달되지않는경우 ACE 억제제와칼슘길항제의병합요법을고려해볼수있다. 4) 이뇨제 Thiazide계이뇨제는하루 25mg 이하로소량사용할경우탄수화물대사나저칼륨혈증혹은저마그네슘혈증이일어나는일이거의없이안전하게사용될수있다. 반면에이뇨제의용량을증가시키면당뇨병환자에서당이나지질대사에나쁜영향을일으킬수있어주의가요망된다. 일반적인약제로혈압조절이목표혈압에잘도달되지않은상태에서아직이뇨제가사용되지않았다면이뇨제의소량추가를시도해보는것이바람직하다. 5) 베타차단제이약제는당및지질대사에나쁜영향을주고, 당뇨병환자에서일어날수있는저혈당증상의감지를지연시킬수있고, 또한저혈당상태에서회복도늦어지게할수있으며, 말초혈관의이상이있는환자에서는말초혈류량을감소시킬수있어일반적으로부적절하다고볼수 Cardiovascular Update 15

14 SECTION TOPIC 1 있다. 그러나, 예외적으로협심증이나심근경색증후의특수한상황에서는사용이고려될수있다. 또한영국에서의 UKPDS 연구에서는심혈관질환의예방에 ACE 억제제와대등한효과의결과를보여, 약제의종류보다도혈압의적절한조절이중요하다는점이다시금강조되기도한다. 확장기혈압 < 85mmHg로, 계속적인생활양식의개선, 즉체중조절, 적절한운동, 저염식이, 금연및절주등이강조되어야하며, 동시에적절한강압제를선택하도록한다. 미세단백뇨나단백뇨가동반된경우는 ACE 억제제를 1차선택약으로하는것이현명하며, 그외의경우에도안지오텐신-II 수용체차단 제, 칼슘길항제, 베타차단제, 알파차단제및저 당뇨병환자에서의고혈압치료의요약 용량의이뇨제가바람직한약제로선택될수있 다. 이러한치료로도적절한혈압의조절이이 적절한치료의목표는수축기혈압 < 130mmHg, 루어지지않으면용량을증가시켜보거나제 2 표 1. Algorithm for treatment of hypertension in the patients with diabetes. Treatment Goal < 130/85 mmhg 미세단백뇨나단백뇨가동반된경우는 ACE 억제제를 1차선택약으로하는것이현명하며, 그외의경우에도안지오텐신-II 수용체차단제, 칼슘길항제, 베타차단제, 알파차단제및저용량의이뇨제가바람직한약제로선택될수있다. 이러한치료로도적절한혈압의조절이이루어지지않으면용량을증가시켜보거나제 2의약제를추가해보도록한다. Lifestyle Modifications: Regular aerobic physical activity Weight reduction Reduction of sodium intake Moderation of alcohol intake Smoking cessation Dietary intervention to control hyperglycemia and dyslipidemia (monitor and appropriately treat associated dyslipidemia) Inadequate Response* (after 3 months) Continue Lifestyle Modifications plus: Initiate Pharmacologic Selection (in alphabetical order) ACE inhibitors, angiotensin-ii receptor blockers, alpha-receptor blockers, calcium antagonists, and other diuretics in low dose are preferred because of fewer adverse effects on glucose homeostasis, lipid profile, and renal function. (ACE inhibitors are drugs of choice in patients with albuminuria/proteinuria.) (Beta-blockers can adversely affect peripheral blood flow, prolong hypoglycemia, and mask hypoglycemic symptoms.) Inadequate Response* Increase drug dose Substitute another drug Add a second agent from a different class (e.g., a diuretic, if not selected initially) Inadequate Response* Add a second or third agent, one of which should be a diuretic, if not already prescribed. * An adequate response means goal blood pressure achieved or considerable progress. 16 Cardiovascular Update

15 의약제를추가해보도록한다. 처음에이뇨제를선택하지않았다면이뇨제의추가를고려해볼수있다. 거의대부분의환자에서단일제제보다는복합적인병합요법으로당뇨병에동반된고혈압환자에서의혈압조절이되는경우가많으므로표 1과같은방법이바람직하다. 참고문헌 Joint National Committee: The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997;157: World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypert 1999;17: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351: UKPDS Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317: UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study 38: tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998;317: Sowers JR, Reed J. Clinical advisory treatment of hypertension in diabetes. J Clin Hypertens 2000;2: Kaplan NM. Management of hypertension in patients with type 2 diabetes mellitus: guidelines based on current evidence. Ann Intern Med 2001;135: 증 례 당뇨병으로진료중이던 54세남자환자가최근고혈압이확인되었다. 환자는최근까지경구혈당강하제로혈당조절이되어왔다. 신장 162cm, 체중은 74.5kg이었으며, 2번측정하여평균한혈압은 160/98mmHg이었고맥박수는 76회이었다. 검사실소견은혈청크레아티닌 1.6mg/dL로 3년전의 1.3mg/dL보다증가된소견이었다. 공복시혈당은 122mg/dL이고 HbA 1C 는 5.8% 이었다. CBC 및다른간기능을포함한화학적검사는정상소견이었다. 문제 1) 이환자에서적절한치료방침은? 바로고혈압치료제를시작할필요가있는가? 답 ) 당뇨병에서고혈압이동반되면적극적인고혈압의치료가중요하다. 일반적으로고혈압의치료에서수축기혈압 160mmHg 이상이거나확장기혈압 100mmHg 이상인경우, 즉중등도이상의고혈압에서약물요법을시행하지만, 당뇨가동반된경우에는 130/85mmHg 이상이면약물요법의대상이될정도로철저한혈압의조절을요구한다. 신장기능의장애로하루 1g 이상의단백뇨가동반된경우는 125/75mmHg 미만으로조절할것을권유한다. 따라서이환자에서는약물요법이필요한환자라고생각된다. 동시에체중감량을위한적절한운동이나저염및칼로리제한식이요법등은강조되어야한다. 아울러흡연및음주여부도확인하여금연및절주도권고하여야한다. 이러한생활양식의개선과아울러강압제의약물요법의병행이필요한환자이다. Cardiovascular Update 17

16 SECTION TOPIC 2 문제 2) 위의환자에서우선적으로필요하다고생각되는검사종목두가지를추가하여택한다면어느검사를먼저고려하겠는가? 답 ) 심초음파검사, 24시간활동혈압검사및복부초음파검사도고려의대상이될수있겠으나, 단백뇨검사와심전도검사가우선적으로필요하리라고본다. 가능하다면미세단백뇨여부도확인할수있다면더욱좋으리라고본다. 꼭 24시간소변을모아서미세단백뇨여부를확인한다면더좋을수있겠지만아침의첫소변에서미세단백뇨를확인할수있는방법을이용할수도있겠다. 그리고심전도에서좌심실비후여부나부정맥혹은심근허혈동반여부를확인하고더정밀검사가필요할지, 추가적인치료가필요한지도확인할필요가있겠다. 문제 3) 당뇨병이동반된고혈압환자에서단백뇨가나타난다면어느강압제를우선적으로선택할것인가? 답 ) ACE 억제제가당이나지질대사에나쁜영향을주지않고, 당뇨병성신증도호전시킬수있다고알려져있어무난하게추천되고있다. 그러나간혹성가신마른기침이동반된다면안지오텐신- II 수용체차단제로교체하는편이좋을수있다. 그러나, 양측성신동맥협착증이있는환자에서는신부전증이악화될수있어주의를요한다. 이러한경우가의심되는환자에서는 ACE 억제제나안지오텐신-II 수용체차단제로치료시작후처음수주일동안은신장기능과혈청칼륨농도를자주측정해보는편이바람직하다. 18 Cardiovascular Update

17 당뇨병환자에서관동맥질환관리 김효수서울의대순환기내과 최의근서울의대순환기내과 당뇨병환자들의주된사망원인은관동맥, 뇌혈관, 말초혈관등의심혈관계질환이며, 특히관동맥질환이그중가장주요한원인으로알려져있다. 당뇨병환자에서심혈관계질환의빈도는정상인에비해 2~4배가더높고, 심근경색증후이환율과사망률도 2~3배가더높다. 역학우리나라의경우당뇨병과내당능장애의유병율은각각 7% 와 9% 정도로추정하고있다. 또한최근들어운동부족과비만과같은당뇨병의위험인자들의증가로당뇨병의유병률은급속히증가하고있는추세다. 이러한당뇨병환자들의주된사망원인은관동맥, 뇌혈관, 말초혈관등의심혈관계질환이며, 특히관동맥질환이그중가장주요한원인으로알려져있다. 당뇨병환자에서심혈관계질환의빈도는정상인에비해 2~4배가더높고, 심근경색증후이환율과사망률도 2~3배가더높다. 최근비당뇨병군에서는관동맥질환에의한사망률이두드러지게줄어드는데비해당뇨병환자에서는아직뚜렷한감소는보이고있지않다. 당뇨병환자들에서심혈관계질환이많은이유는전통적인심혈관계질환의위험인자들을비당뇨병환자들보다많이가지고있기때문이며, 또한당뇨병자체가심혈관계질환의주요한독립적인위험인자이기때문이다. 최근에는당뇨병을관동맥질환의단순한위험인자를넘어선관동맥질환을가진환자와동급의위험수준으로평가하고있다. 향후고령화와당뇨병인구의증가는당뇨병환자의주된사망원인인관동맥질환의진단과치료에보다많은관심을가지게한다. 당뇨병환자에서의관동맥질환의임상적특징당뇨병환자의관동맥질환은전형적인협심증으로나타나는경우가많다. 그러나, 특히당뇨병성신경병증을가진당뇨병환자들의경우협심증의비전형적인증상을호소하는경우가있고, 무증상심근경색증의분포가비당뇨병환자보다높아당뇨병환자에서관동맥질환의진단의어려움과치료의지연을가져오는경우가있다. 이러한특징은당뇨병환자에서심혈관계질환으로인한나쁜예후를설명하는이유중하나다. 비전형적인협심증의증상들은호흡곤란, 구역, 구토, 발한, 혈당조절부전, 피로감등으로의료진의보다자세한병력청취와검사가필요하며, 상기증상들을설명할수있는뚜렷한다른원인을발견하지못할경우꼭의심해야한다. 당뇨병환자에서의관동맥질환진단 1. 선별검사최근들어당뇨병환자를관동맥질환을가진환자와동급의위험수준이라고평가하고있어당뇨병환자들에대한선별검사의필요성과경제성에대한관심이증가하고있다. 현재까지알려진당뇨병환자에서의관동맥질환진단에관한선별검사의지침은크게두가지가있다. 1995년에발간된 French Guideline for Detection of Silent Myocardial Ischemia in Persons with Diabetes에서는당뇨병환자 Cardiovascular Update 19

18 SECTION TOPIC 2 표 1. 당뇨병환자에서심장선별검사의적응증 (1~5 중한가지이상만만족해도선별검사에들어감 ) 1. 전형적또는비전형적인협심증의증상 2. 안정시심전도상심근허혈또는심근경색의소견 3. 말초동맥또는경동맥폐쇄증 4. 35세이상의나이, 좌식생활습관인사람이운동요법을시작할때 5. 다음중 2개이상의위험인자 a) 총콜레스테롤 240mg/dL 이상, LDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상, 또는 HDL-콜레스테롤 35mg/dL 미만 b) 혈압 > 140/90mmHg c) 흡연 d) 조기심장병의가족력 e) 미세단백뇨 / 단백뇨양성소견 중 (1) 말초동맥질환, (2) 단백뇨, (3) 주요한관동맥질환의위험인자, 또는 (4)65세이상고령인경우부하 ( 운동또는약물 ) 검사를권하고있다. 이에비해실제로많이사용되고있는 1998년에발간된 American Diabetes Association/ 위험인자중 2가지이상인경우 ( 총콜레스테롤 240mg/dL 이상, LDL-콜레스테롤 160mg/dL 이상, 또는 HDL-콜레스테롤 35mg/dL 미만, 고혈압, 흡연, 조기심장병의가족력, 미세단백뇨 / 단백뇨양성소견 ) 에비침습적심장검사를시행할것을권하고있다 ( 표 당뇨병환자의관동맥질환은전형적인협심증으로나타나는경우가많다. 그러나, 특히당뇨병성신경병증을가진당뇨병환자들의경우비전형적인협심증의증상을호소하는경우가있고, 무증상심근경색증의분포가비당뇨병환자보다높아당뇨병환자에서관동맥질환의진단의어려움과치료의지연을가져오는경우가있다. American College of Cardiology의 Consensus Statement on Diabetes and Cardiovascular Disease에서는당뇨병환자가 (1) 말초동맥질환, (2) 뇌혈관질환, (3) 허혈성심질환의심전도소견, 또는 (4) 다섯가지 1, 그림 1). 이지침에서는다양한비침습적검사방법들을제시하고있는데, 부하관류영상, 부하심초음파, 운동부하심전도검사등이있다. 하지만, 이러한지침들은비당뇨병환자들의자료와전문가들의의견을종합한것이지대규 심근경색증또는허혈성심질환심전도 뇌혈관 / 말초혈관질환 1개이하의위험인자 또는 또는 또는 허혈성이확실하지않은이상심전도 적극적운동요법 정상심전도 또는 심전도상경도의 ST-T wave변화 또는 2개이상의위험인자 부하관류영상또는부하심초음파 운동부하심전도 정기적추적관찰 그림 1. 무증상당뇨병환자의심장검사. 20 Cardiovascular Update

19 모연구등의자료에근거한지침들은아닌약 점을가지고있다. 우라도당뇨병환자는비당뇨병환자보다향후 심장병의발생위험이높은것으로보고하고있 다. 비당뇨병환자에서운동부하심초음파는 운동부하심전도검사는단일혈관관동맥질환을선별하는데민감도가떨어지나, 정상운동부하심전도결과는좋은예후를나타내는지표로사용할수있는것으로알려져있다. 당뇨병환자에서는협심증동반여부와상관없이심전도상허혈성심질환의소견을보이는경우향후심혈관계질환의위험이더높은것으로알려져있다. 2. 운동부하심전도운동부하심전도검사는단일혈관관동맥질환을선별하는데민감도가떨어지나, 정상운동부하심전도결과는좋은예후를나타내는지표로사용할수있는것으로알려져있다. 당뇨병환자에서는협심증동반여부와상관없이심전도상허혈성심질환의소견을보이는경우향후심혈관계질환의위험이더높은것으로알려져있다. 운동부하심전도상의심근허혈소견은향후심혈관계질환에따른예후를예측할수있으나, 당뇨병환자중무증상인심근허혈증을조기선별하는것이예후에어떠한영향을미치는지에대해서는아직자료가부족하다. 3. 심근관류 SPECT와부하심초음파검사심근관류 SPECT는허혈부위를정량화할수있는장점이있으며, 부하심초음파검사에비해단일혈관병변과이전에심근경색증이있던부위의허혈여부를더잘진단할수있으나다혈관질환의진단에있어서는비슷하다. 부하심초음파는환자에따라서심초음파상이좋지않은경우가있고숙련된기술을요하는특징이있다. 현재미국심장병학회에서당뇨병환자의관동맥질환진단및예후예측에서는심근관류 SPECT를추천하고있다. 향후심혈관질환발생에대한예후예측은두검사모두일반인구에서예후에대한정보를주는것으로알려져있으나, 당뇨병환자에서는예후와관련된연구가아직부족하다. 심근관류 SPECT는당뇨병환자나비당뇨병환자모두허혈소견을보이면불량한예후를예측할수있으나, 정상심근관류 SPECT 소견인경 운동부하심전도에비해진단적예후적가치가더높은것으로나타났고, 특히검사상심근허혈이없는경우는향후심장병발생의위험도가매우낮은것으로나타났다. 이에비해당뇨병환자는운동부하심초음파검사상심근허혈이발견되지않아도비당뇨병환자에비해향후심장병발생의위험이높은것으로알려져있다. 현재로서는운동부하심초음파는당뇨병환자에서도예후를예측하는데도움을주며특히심근허혈이없는경우라도비당뇨병환자에비해심장병의위험이높은것으로생각된다. 그러나, 무증상당뇨병환자에서는아직두검사모두시행에따른효과가입증되지못하였기때문에모든당뇨병환자에게이검사의일상사용을추천하지는않는다. 당뇨병환자에서의관동맥질환치료 1. 위험인자관리당뇨병환자에서관동맥질환의치료및예방을위해서심혈관계위험인자들에대한관리를가장먼저해야한다 ( 표 2). 이러한위험인자들로서는흡연, 고혈압, 이상지질혈증, 고혈당, 과체중 / 비만, 운동부족등이다. 흡연은대표적인심혈관계위험인자로알려져있는데, 당뇨병이동반될경우심혈관계질환의위험성은두배로상승하게된다. 따라서, 당뇨병환자에게금연을철저하게교육시켜야한다. 당뇨병환자들은비당뇨병환자보다고혈압의유병률이더높으며, 고혈압과당뇨병은심혈관계질환의이환율및사망률에상승적으로작용한다고한다. 따라서, 당뇨병환자에서의고혈압치료는비당뇨병환자보다더적극적으 Cardiovascular Update 21

20 SECTION TOPIC 2 표 2. 당뇨병환자에서위험인자치료목표 위험인자 치료목표 근거 흡연 철저한금연 ADA 혈압 < 130/85mmHg JNC VI (NHLBI), ADA LDL-콜레스테롤 < 100mg/dL ATP III (NHLBI), ADA 중성지방 mg/dL 비 HDL-콜레스테롤 < 130mg/dL ATP III (NHLBI) Prothrombotic state 저용량의아스피린 ( 관상동맥질환자와고위험군 ) ADA 혈당 당화혈색소 < 7.0% ADA 과체중과비만 ( 체질량지수 25 kg/m 2 ) 1년내 10% 이상의체중감소 OEI (NHLBI) 운동부족 운동처방 ADA ADA: American Diabetes Association, JNC VI: 6th report of the Joint National Committee on Prevention, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, NHLBI: National Heart, Lung, and Blood Institute, ATP III: National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III, HDL: high-density lipoprotein, LDL: Lowdensity lipoprotein. 당뇨병환자에서관동맥질환의치료및예방을위해서심혈관계위험인자들에대한관리를가장먼저해야한다. 이러한위험인자들로서는흡연, 고혈압, 지질이상혈증, 고혈당, 과체중 / 비만, 운동부족등이다. 22 Cardiovascular Update 로해야하며, 수축기혈압은 130mmHg 미만, 이완기혈압은 85mmHg 미만으로조절할것을추천하고있다. 이를위해선체중감소, 저염식이요법, 운동요법, 신선한야채의충분한섭취등이우선적으로필요하며, 상기목표혈압을유지하기위한적극적인약물치료요법이병행되어야한다. 일반적인항고혈압약제인이뇨제, 베타차단제, 안지오텐신전환효소억제제와안지오텐신-II 수용체차단제, 칼슘길항제등은당뇨병환자에서도효과적이다. 당뇨병환자들의이상지질혈증의특징은고 LDL-콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 작은 LDL 입자, 저HDL-콜레스테롤혈증등이다. 현재 National Cholesterol Education Program에서는당뇨병환자의 LDL-콜레스테롤의목표치를 100mg/dL 이하로제시하고있다. 130mg/dL 이상일경우는식이요법과 LDL-콜레스테롤저하약물의병용요법이추천되며, mg/dL 사이에서는식이요법을더강화하거나 LDL-콜레스테롤저하약물의추가를고려해야한다. 당뇨병환자에서혈당을철저하게조절하면미세혈관합병증 ( 당뇨병성신병증, 신경병증, 망 막증 ) 을감소시킬수있지만, 아직까지는대혈관합병증 ( 관동맥질환, 뇌혈관질환 ) 의위험성을감소시킬수있다는명확한증거는없다. 그러나, 현재의추천은공복시혈당을정상수준으로유지하고당화혈색소를 7.0% 미만으로낮출것을권하고있으며, 급성심혈관계질환발생시또는관동맥중재술시적극적인혈당조절이필요하다는증거들이나오고있다. 과체중 / 비만은당뇨병, 인슐린저항성, 대사성증후군의주된원인으로알려져있다. 체중감소를위해서먼저더이상의체중증가를막아야하며, 체중감소는 1년간체중의 10% 정도의감소를목표로장기적인계획을세워야한다. 운동부족은과체중 / 비만발생의중요한원인이며, 인슐린저항성을증가시키고, 대사성증후군을악화시키며, 심혈관계질환의위험성을증가시키는것으로알려져있다. 이에대한운동처방은특별한금기증을제외하고는 30분정도의중등도강도의운동을매일할것을권하고있으며, 이에대한반응이좋을경우강도를높일것을권하고있다. 그러나, 과도한운동에따른저혈당의발생과부상에따른당뇨병성족부병변의위험성이있다는것을주지시켜야한다.

21 안지오텐신전환효소억제제는심근경색증의크기를감소시키며, 심실재형성의감소, 심근경색증후예후를향상시킨다. 특히당뇨병환자에서는급사, 재경색증, 심부전진행억제효과가비당뇨병환자보다도더큰것으로나타나보다적극적인사용이추천된다. 이러한효과는안지오텐신-II 수용체차단제에서도관찰할수있다. 2. 내과적치료당뇨병환자들은혈소판응집력이증가되어있으며아스피린사용시심근경색증, 심장병으로인한사망을감소시킬수있다는연구들이있다. 현재미국당뇨병학회에서추천하는것은당뇨병환자에서 81~325mg의용량의아스피린을대혈관질환이동반된경우 2차예방을위해서사용하며, 다른심혈관계위험인자를가지고있는경우 1차예방을목적으로사용할것을권하고있다. 베타차단제는심근경색증환자에서재경색과사망률을감소시켜주는것으로알려져있다. 그러나, 당뇨병환자에서는베타차단제가저혈당시증상의발현을차폐시키고글리코겐분해를억제하여저혈당에대한반응을억제하며인슐린분비를억제시키는우려로사용에논란이있었으나, 최근들어효과를인정받기시작하였다. 또한, 심장선택적베타차단제는저혈당의위험성이다른약물에비해높지않은것으로알려졌다. 안지오텐신전환효소억제제는심근경색증의크기를감소시키며, 심실재형성의감소, 심근경색증후예후를향상시킨다. 특히당뇨병환자에서는급사, 재경색증, 심부전진행억제효과가비당뇨병환자보다도더큰것으로나타나보다적극적인사용이추천된다. 이러한효과는안지오텐신-II 수용체차단제에서도관찰할수있다. 3. 혈관재관류술경피적관동맥중재술의조기성공률은당뇨병환자와비당뇨병환자간에차이가없으나, 재협착률, 사망률은당뇨병환자가비당뇨병환자에비해 2배정도나더높았다. 스텐트삽입술의도입으로당뇨병환자에서경피적관동맥중재술후재협착이감소하며예후가향상되는 것으로나타났으나, 아직까지는비당뇨병환자만큼의좋은결과는아니다. 당뇨병환자에서의높은재협착의기전에대해선아직정확히알려진바는없다. 관동맥우회로술의성적역시수술후사망, 재수술율모두비당뇨병환자에비해당뇨병환자들이높은것으로알려져있다. 당뇨병환자내에서경피적관동맥중재술과관동맥우회로술을비교해보면수술이좀더나은것으로보고된바있다. 그러나, 최근에는관동맥중재술의성적을향상시키는방법, 특히스텐트삽입술후재협착을줄일수있는여러가지방법들이제시되고있는데, 예를들면혈소판당단백 IIb/IIIa 길항제, 혈관내방사선근접치료, 약물코팅스텐트등의효력이특히당뇨병환자에서두드러지게나타나고있다, 이에더해서적극적인약물치료 (statin, 안지오텐신전환효소억제제 ) 도향후당뇨병환자의관동맥중재술성적을괄목하게향상시킬것으로생각한다. 결론당뇨병은이제관동맥질환의단순한위험인자가아니며, 증상의여부와상관없이관동맥질환과그위험수준이동일한질환으로인정되고있다. 당뇨병환자에서의가장주요한사망원인인관동맥질환으로인한사망을줄이기위해서는보다적극적인선별검사, 위험인자관리, 내과적치료가필요하다. 참고문헌 1. 이영우편저. 순환기학. 1판. 서울 : 일조각, Braunwald E. Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine. 6th edition. W.B.Saunders company, American Diabetes Association. Consensus development conference on the diagnosis of coronary heart disease in people with diabetes. Cardiovascular Update 23

22 SECTION TOPIC 2 Diabetes Care 1998;21(9): Grundy SM, Howard B, Smith S Jr, Eckel R, Redberg R, Bonow RO. Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation 2002;105(18): 증 례 66세남자가안과수술전혈당조절을목적으로입원하였다. 환자는 17년전에당뇨병으로진단받고이후경구혈당강하제를복용해왔으며현재흡연중이었다. 가족력상조기심장병과과거력상심장병의병력은없었다. 운동시흉통이나심한호흡곤란등의특별한증상은없었다. 안저검사상당뇨병성망막병증이있었으며, 24시간소변검사상 2.4g의단백뇨로당뇨병성신병증이동반되어있었다. 혈압은 150/95mmHg, 체질량지수는 28.0kg/m 2, 공복시혈당은 215mg/dL, 당화혈색소는 9.1%, 총콜레스테롤은 236mg/dL, 중성지방은 185mg/dL, LDL-콜레스테롤은 158mg/dL, HDL-콜레스테롤은 41mg/dL였다. 심전도는정상심전도였다. 문제 1) 이환자는심장선별검사가필요한가? 답 ) American Diabetes Association/American College of Cardiology의 Consensus Statement on Diabetes and Cardiovascular Disease에서제시한심장선별검사의적응증중위험인자부분에서 고혈압, 흡연, 단백뇨 의세가지의위험인자를가지고있으므로협심증의증상이없더라도관동맥질환을가질위험성이높으므로검사를해야한다. MIBI 스캔상 mid to basal lateral wall 의가역적관류결손이관찰되었다. 관동맥조영술상좌전 하행동맥의대각선가지근위부의 70% 협착, 좌회선동맥의근위부에서원위부까지의 75% 미만의 미만성협착, 우관동맥의근위부의 30%, 원위부의 70% 의미만성협착소견이관찰되었다. 그림 1. Myocardial SPECT 사진 24 Cardiovascular Update

23 그림 2. CAG 사진 문제 2) 향후이환자의치료는어떻게해야하는가? 답 ) 이환자가현재가지고있는위험인자인흡연, 비만에대해서우선적으로철저한금연, 체중감소, 운동요법을처방한다. 고혈당, 고혈압, 고지혈증에대해서는당화혈색소 7.0% 미만, 혈압 130/85mmHg 미만, LDL-콜레스테롤 100mg/dL 미만을목표로삼는다. 허혈성심질환과고혈압에대해서아스피린, 알파 + 베타차단제, 나이트레이트, 안지오텐신전환효소억제제또는안지오텐신-II 수용체차단제등을선택한다. 고지혈증은스타틴계약물을처방하고, 철저한혈당관리를위해서적절한생활요법의효과를확인한후인슐린사용을고려한다. 혈관재개통술의필요성에대해서는병변이있는혈관의크기가작고, 그협착부위가원위부에있으며, 현재협심증증세가미미하고, 관동맥중재술후재협착율이높은당뇨병환자임을감안해서내과적치료를하기로하였다. Cardiovascular Update 25

24 SECTION TOPIC 3 당뇨병환자에서심부전증관리 강석민연세의대심장내과 당뇨병환자에서당뇨병이없는경우에비해남자는 2배, 여자는 5배정도심부전증이잘발생하며, 당뇨병이고혈압이나관동맥질환의동반여부와관계없이독립적으로심부전증의발생을예측할수있는인자라고보고하였다. 서론현재까지진행된여러역학조사연구에서당뇨병과심부전증과의밀접한관계가알려져왔다. Framingham 연구에서는당뇨병환자에서당뇨병이없는경우에비해남자는 2배, 여자는 5배정도심부전증이잘발생하며, 당뇨병이고혈압이나관동맥질환의동반여부와관계없이독립적으로심부전증의발생을예측할수있는인자라고보고하였다. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) 연구에서도당뇨병은심부전증환자에서이환율과사망률의독립적인예측인자임을보고하였다. 심부전과당뇨병에대한국내역학조사는아직없는상태이나서구의보고에따르면울혈성심부전환자의 10-35% 가당뇨병을동반한다고한다. 당뇨병환자에서심부전증의발생원인당뇨병환자는고혈압, 관동맥질환및미세혈관질환등과같은독립적으로심근기능을저해시킬수있는질환들을흔히동반하고있으므로이러한원인질환으로인해심부전증이유발될수있다 ( 표 1). 그러나당뇨병자체에 의해심근에병적변화를일으켜심장기능장애를유발할수있는데이에대한원인, 빈도및자연경과에대해서는많은논란이있어왔다. 1972년 Rubler 등이관동맥질환, 판막질환, 고혈압및음주력등이없고울혈성심부전증을동반한 4명의당뇨병환자를보고함으로써이러한당뇨병성심근증 (diabetic cardiomyopathy) 의존재를제시하였다. 당뇨병성심근증은병리형태학적연구를통해심근세포의비후, 간질의섬유화, 세포간질에 PAS 양성물질의침착, 심근미세혈관의기저막변화및미세혈관류의형성등으로특징지워질수있다. 따라서이로인한세포하조직기관의기능이상, β- 아드레날린수용체의하향조절, 세포내칼슘이온의전달이상및수축성단백질의기능이상등이유발되어좌심실의유순도가감소되어이완기장애가발생하며결과적으로는심근세포가파괴되어수축기장애까지일으키는것으로생각하고있다. 특히당뇨병환자가고혈압이나허혈성심장질환을동반했을경우에는앞서언급한변화들이더욱심하게나타나심부전으로의이행을가속화시킬수있다. 당뇨병환자에서심부전증의발생기전 26 Cardiovascular Update 표 1. 당뇨병환자에서심부전증의발생원인질환 1. 고혈압 2. 관동맥질환 3. 미세혈관질환 4. 당뇨병성심근증 1. 심근내혈류감소관동맥질환의증상이없는사람들을대상으로한연구들에서당뇨병환자들이비당뇨병환자들에비해관동맥질환의빈도가더흔하고침

25 범정도가광범위하다고보고하고있어, 잠재되어있는관동맥질환의존재가심근내혈류감소를일으켜심근의이완기기능이상을일으킨다고생각할수있다. 또한당뇨병환자에서뚜렷한관동맥질환의증상없이심근내혈류가감소될수있는원인으로는당뇨병환자에서흔히관찰할수있는혈관내피세포의기능이 교감신경부전이일어나기때문에이로인한상대적빈맥으로심근산소요구량의증가가일어나고이완기충만시간의감소로인한심근내혈류감소가일어날수있다. 또한, 이러한자율신경장애로인해당뇨병환자에서는허혈성통증을못느낄수있으며임상적증상이나징후없이심부전으로발현될수있다. 상이다. 여러연구에의해당뇨병환자는비당 뇨병환자에비해혈관내피세포의기능이감소되어있다고알려져있으며정상인에서도고혈당이혈관내피세포의기능이상을유발할수있다고보고되고있다. 이러한결과는당뇨 당뇨병환자에서의심부전증예방 당뇨병환자에서심부전증으로의이행을예방 하는데있어고려해야할사항은 관동맥질환의증상이없는사람들을대상으로한연구들에서당뇨병환자들이비당뇨병환자들에비해관동맥질환의빈도가더흔하고정도가광범위하다고보고하고있어, 잠재되어있는관동맥질환의존재가심근내혈류감소를일으켜심근의이완기기능이상을일으킨다고생각할수있다. 병환자에서혈당조절의정도가심근내혈류량을변화시킬수있으며향후심부전증으로의이행에영향을줄수있음을시사하는소견이다. 또한, 당뇨병환자에서심부전으로의이환율을감소시키기위해서는엄격한혈당조절이필요하다는이론적근거가된다. 2. 대사성장애당뇨병환자에서는고혈당과더불어유리지방산의증가가동반되는데, 이러한유리지방산의증가는상대적으로심근에서산소의이용을증가시키고포도당의이용은감소시켜여러중간대사물질의심근세포내축적, 심근세포내칼슘축적및교감신경계의항진을유발하여부정맥및전도장애를일으키고심부전으로의이행에관여할것으로생각하고있다. 3. 자율신경장애당뇨병환자에서동반되는자율신경장애가심부전증발생에관여할것으로추측할수있는데당뇨병환자의심근에서카테콜아민의감소가관찰되는것은좌심실의수축및이완기기능의장애를설명할수있는근거가된다고생각된다. 대부분교감신경부전에선행하여부 1. 혈당을정상수치로유지하는것이다. 적절한혈당조절이당뇨병환자에서예후를향상시킬수있다는증거는 Diabetes and Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 연구를통해증명되었다. 즉, 심근경색을경험한당뇨병환자에서인슐린-포도당주입에이어장기간인슐린피하주사를시행함으로써심부전으로인한사망률을현저히감소시킬수있었다 (1 yr relative risk reduction = 29%). 또한, UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) 에서는제 2형당뇨병환자의심부전유병율이당화혈색소 (HbA 1C ) 의수치와유의한상관관계를보여주었다. 이러한결과들은당뇨병환자에서인슐린이나경구혈당강하제투여로엄격하게혈당조절을하는것이심부전으로의이행방지에중요하다는것을의미한다. 2. 적절한혈압조절이다. 증상이없는고혈압이라고해서간과하여서는안된다. 고혈압은죽상경화증을촉진시키고특히당뇨병환자에서는심부전증을더욱촉발시키는요인으로작용한다. 고혈압을조절하면 Cardiovascular Update 27

26 SECTION TOPIC 3 후부하의감소로심근의작업량이줄어들고심장기능이개선되고심부전증을예방할수있어이로인한사망률을감소시킬수있다. 1998년발표된 HOT (Hypertension Optimal Treatment) 연구에서는특히당뇨병환자에서이완기혈압을 90mmHg 미만으 ACE억제제를이용한연구들 (SOLVD trial, SAVE trial and GISSI-3 trial 등 ) 에서당뇨병환자군에대한 ACE억제제의효용성은충분히증명되었으며심부전증을동반한당뇨병환자에서는금기증이없는한꼭투여해야할약제이다. 로유지할때보다 80mmHg 미만으로유지하 당뇨병환자에서고혈압약제선택은신중해야하는데, 그이유는약제에따라혈당의상승, 혈중지방질의상승이유발될수있으며혹저혈당이발생하더라도아무런증상을느끼지못하도록방해하여무서운저혈당성쇼크를유발시킬수있기때문이다. 28 Cardiovascular Update 였을때주요심혈관계질환의위험이 51% 감소되어당뇨병환자에서혈압조절은매우중요함을보고하였다. 당뇨병환자에서고혈압약제선택은신중해야하는데, 그이유는약제에따라혈당의상승, 혈중지방질의상승이유발될수있으며혹저혈당이발생하더라도아무런증상을느끼지못하도록방해하여무서운저혈당성쇼크를유발시킬수있기때문이다. 당뇨병환자에서의심부전증치료당뇨병환자에서나타나는심부전증은비당뇨병환자에서보이는심부전증의혈역학적변화와다를바없다. 따라서이에대한치료도일반적인심부전증의경우와유사하다. 당뇨병환자에서심부전을동반한경우의치료약제선택은다음과같다. 1. 이뇨제이뇨제의투여는증상이있는심부전증환자의치료에필수적이다. 그러나이뇨제의장기적인투여가당뇨병환자의예후에어떠한영향을미치는지에대해서는아직논란의여지가많다. 당대사나지질대사에영향을미치는이뇨제보다는소량의 loop diuretics의사용이권장되고있다. 2. ACE억제제현재까지심부전환자들을대상으로진행된 3. 베타차단제당뇨병환자에서베타차단제의투여는인슐린저항성증가, 고혈당유발, 중성지방증가, 저밀도지방감소및말초혈관수축등의유발을기대할수있다. 그러나한편으로는유리지방산의축적을감소시키고심근의포도당이용을증가시키며, 증가된심박동수를감소시킬수있다는장점이있다. 근래에소개된알파 베타차단제인 carvedilol (Dilatrend ) 는인슐린저항성을감소시키고말초조직의포도당이용을증가시키며중성지방감소, 혈관확장효과및항산화역할을함으로써당뇨병환자에게이로운점이많을것으로기대된다. 현재당뇨병환자들을대상으로 GEMINI 연구를비롯한많은연구들을통해 carvedilol의유용성에대해진행중이므로향후결과가주목된다. 4. 대사성장애개선제제1형당뇨병과제2형당뇨병환자공히고혈당이유지되면세포내특히심근세포내주에너지원으로서포도당이차지하는비율보다유리지방산이차지하는비율이상대적으로높아진다. 이러한변화는심근내산소소모량을증가시키고이로인한심근허혈을유발시킨다. 따라서허혈성심장질환을동반한당뇨병환자에서지방산산화를억제시키는작용을가지는 trimetazidine (Vastinan ) 의투여는심근에서포도당의이용을증가시켜상대적으로적은산소소모량으로에너지를공급함으로써심근

27 보호효과를가질수있는이론적근거를갖게 되지만이에대한대규모임상연구의부족으 선별관리가당뇨병환자에서발생하는심부전의 예방과치료에많은공헌을할것으로보인다. 로현재임상에서는흔히사용되지않는실정 이다 ( 그림 1). 참고문헌 당뇨병이동반된심부전증환자는비당뇨병환자군에비해사망률이높으므로심부전의임상증상이나타나기전에좌심실기능저하를조기에진단하여예방하는것이중요하다. 결론당뇨병이동반된심부전증환자는비당뇨병환자군에비해사망률이높으므로심부전의임상증상이나타나기전에좌심실기능저하를조기에진단하여예방하는것이중요하다. 이를위해심초음파검사를이용한심근조직의특성화혹은조직도플러영상, strain/strain rate 등의새로운도플러수치나근래에소개된혈청 BNP (brain natriuretic peptide) 를이용하여당뇨병환자군에서좌심실기능저하를조기에진단할수있을것이다. 향후당뇨병환자중에서심부전으로의이행을조기에예측할수있는인자에대한연구가더진행되어야하며이에따른심부전발생의고위험군에대한 1. Kannel WB, McGee DI. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study. JAMA 1979;241: Kannel W. Lipids, diabetes, and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart J 1985;110: SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325: Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972;30(6): Suskin N, McKelvie RS, Rouleau J, et al. Increased insulin and glucose levels in heart failure. J Am Coll Cardiol 1998;31:249A. 6. Malmberg K, Ryden L, Efendic S, et al. Randomized trial of insulin-glucose infusion followed by subcutaneous insulin treatment 그림 1. 당뇨병환자에서의심근세포내에너지대사과정 (free fatty acid 가증가되어있는당뇨병환자에서 β-oxidation 을차단하는약제인 trimetazidine 의투여는 glucose oxidation 을증가시켜심근내산소소모량이감소되어심근보호효과를나타낼수있는이론적근거를제공한다 ) Cardiovascular Update 29

28 SECTION TOPIC 3 in diabetic patients with acute myocardial infarction (DIGAMI study): effects on mortality at 1 year. J Am Coll Cardiol 1995;26: Bell DS. Diabetic cardiomyopathy. A unique entity or a complication of coronary artery disease. Diabetes Care 1995;18: Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321: Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin treatment in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial. The HOT study group. Lancet 1998;351: 증 례 52세남자환자는 1개월전부터시작된호흡곤란 (NYHA II) 을주소로입원하였다. 과거력상 10년전에당뇨병을진단받아경구용혈당강하제를복용중이었으며, 5년전부터는고혈압을진단받았으나약물치료를받지않았다. 입원당시환자는식은땀이나며불안한상태를보였으며경도의하지부종이있었다. 일반화학검사에서공복혈당 180mg/dL, 칼륨 4.1mmol/L, BUN 20mg/dL, 크레아티닌 1.2mg/dL, HbA 1C 10.3% 이었으며, 혈압은 170/80mmHg, 맥박은분당 102회였다. 흉부 X선 ( 그림 1) 소견은아래와같다. M-mode 심초음파검사상 ( 그림 2) 좌심실의전반적인수축력이심하게감소되어있었고, 측정한좌심실구혈율은 17%, 좌심실확장기말직경 65mm, 좌심실수축기말직경 61mm이었다. 그림 Cardiovascular Update

29 그림 2. 문제 1) 이환자에서우선적으로고려해야할치료약제의조합으로맞는것은? 1) 소량의 loop diuretics 및 ACE억제제 2) 소량의 thiazide diuretics 및베타차단제 3) 소량의 loop diuretics 및알파차단제 4) 소량의 thiazide diuretics 및칼슘차단제답 ) 1 문제 2) 이환자의치료에서베타차단제는도움이되겠는가? 답 ) 환자는식은땀이나며불안한상태를보이고맥박이빠른상태로교감신경계활성화가심한경우라고생각할수있다. 이경우베타차단제의투여는맥박수를줄여줌으로써심근의산소소모량을감소시키고, 이완기기간을늘려심부전의증상을완화시킬수있다. 그러나주의해야할사항은첫째, 소량으로시작하여환자의상태를살피면서서서히증량해야하며둘째, 서방형이나지속형제제의사용은피하며셋째, 당뇨병환자이므로가능한한혈당및지질수치에영향이적은알파 베타차단제의투여가우선적으로고려되어야할것이다. Cardiovascular Update 31

30 SECTION TOPIC 4 당뇨병환자에서이상지질혈증 조홍근이화의대심장내과 당뇨병은해마다이환율이폭발적으로늘고있는대표적인대사질환이다. 당뇨병으로인한합병증의발생과사망은그사회에막대한유형, 무형의경제적부담과인적손실을야기하므로당뇨병의예방과치료가현시점에서무척중요하다. 따라서무엇보다선행되어야할것은당뇨병의발생기전과합병증발생의병리기전을이해하는것이다. 32 Cardiovascular Update 서론당뇨병은해마다이환율이폭발적으로늘고있는대표적인대사질환이다. 당뇨병으로인한합병증의발생과사망은그사회에막대한유형, 무형의경제적부담과인적손실을야기하므로당뇨병의예방과치료가현시점에서무척중요하다. 따라서무엇보다선행되어야할것은당뇨병의발생기전과합병증발생의병리기전을이해하는것이다. 외국통계에의하면당뇨병환자의 80% 가심혈관질환등의대혈관합병증으로사망하는것으로보고되었다. 과거에는당뇨병이관동맥질환의중대한위험인자중의하나로간주되었으나현재에이르러서는그인식도가더심각해져당뇨병자체를심혈관질환과동일하게간주하게되었다. 현재관동맥질환이없는당뇨병환자의관동맥질환발생률과사망률이이미관동맥질환에이환되어있는비당뇨병환자의빈도와동일하기때문이다. 당뇨병에있어서대혈관합병증은과거에는혈당조절등으로조절할수있는 합병증 으로간주되었으나현재는당뇨병이라는질병안에처음부터잉태된필수적인질병의근원요소로생각되고있다. 그러나이결과를그대로우리나라에적용하는데는위험이따른다. 서양의제 2형당뇨병은 90% 가인슐린이과잉분비되는인슐린저항성또는대사증후군이원인이므로제 2형당뇨병은관상동맥질환이라는등식이성립할수있다. 그러나우리나라의경우연구자에따라수 치는다르지만제 2형당뇨병의 60% 정도에서만대사증후군이동반되어있고나머지 40% 에서는췌장기능의약화로인해인슐린의분비가모자란경우라고보고되고있기때문이다. 따라서관동맥질환자의상당수에서당뇨병이동반되어있다는관찰은맞지만그렇다고당뇨병환자의대부분이심혈관질환으로이행한다는생각은우리의현실에서는재고가필요한가정이다. 그러나대사증후군이동반된당뇨병과그합병증은당뇨병이그원인이아니라고혈당, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화와같은질환을일으키는어떤근본적인질환 ( 대사증후군 ) 의한발현이라고생각하는견해가힘을얻고있다. 당뇨병과관동맥질환제 2형당뇨병은관동맥질환의발생빈도가비당뇨병인에비해매우높다. 당뇨병환자가관동맥질환에이환될경우그사망률은비당뇨병환자에비해 4배에달한다. 엄격한혈당조절만으로는관동맥질환을예방할수없다. 위에서언급한바와같이심혈관질환은당뇨병의주요한합병증이다. 특히제 2형당뇨병의경우그정도가심하다. 당뇨병환자의관동맥질환으로인한사망위험률은동일연령의비당뇨병인구의 1.5-4배에달한다. 당뇨병환자의관동맥질환발생률은동일연령의비당뇨병인구의 20배에달한다. 더욱암울한것은일단발병하면그초기사망률 ( 발병후28일내 ) 이높고치료의성과도좋지않다는점이다. 당

31 당뇨병은고혈당의결과이기때문에혈당조절을잘한다면심혈관질환을예방할수있지않을까하는생각은너무나당연한논리적인귀결이다. 당뇨병성망막증이나당뇨병성신증등의미세혈관합병증은혈당조절로그정도를감소시킬수있는것으로알려졌다. 그러나관동맥질환과같은대혈관합병증은혈당조절의정도나당뇨병의기간등에무관한것으로보고되었다. 뇨병은고혈당의결과이기때문에혈당조절을잘한다면관동맥질환을예방할수있지않을까하는생각은너무나당연한논리적인귀결이다. 당뇨병성망막증이나당뇨병성신증등의미세혈관합병증은혈당조절로그정도를감소시킬수있는것으로알려졌다. 그러나관동맥질환과같은대혈관합병증은혈당조절의정도나당뇨병의기간등에무관한것으로보고되었다. 최근발표된영국의 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 는이견해에더힘을실어주는연구이다. UKPDS 에의하면제 2형당뇨병에있어서엄격한혈당조절이동맥경화증의발생과그로인한사망률을감소시키지못하였다고보고되었다. 따라서당뇨병에동반된대혈관합병증은혈당외에다른인자가관여하는것이확실하다. 흥미로운사실은당뇨병에동반된관동맥질환에있어서도동맥경화의고전적인위험인자들이작용한다는점이다. UKPDS는당뇨병환자에서도 LDL cholesterol, HDL cholesterol, 수축기혈압등이동맥경화의위험인자라는것을확인하였다. 즉당뇨병에있어서고지혈증이비당뇨병환자와마찬가지로중요한위험인자가된다는의미이다. 당뇨병에동반된고지혈증대부분의당뇨병환자는총콜레스테롤과 LDL 콜레스테롤이정상이거나약간높은정도이다. 당뇨병에동반된고지혈증의특징은고중성지방혈증과저HDL 콜레스테롤혈증이다. 정상범주라고생각되는 LDL 콜레스테롤의범위내에서도당뇨병이동반된관동맥환자는재발의위험이높다. 당뇨병환자는일반적인고지혈증과는약간다른유형의고지혈증을보인다. 전형적인고지 혈증이고콜레스테롤혈증또는고LDL cholesterol 혈증을보이는반면당뇨병환자는고중성지방혈증, 저HDL cholesterol혈증그리고정상또는경도의고ldl cholesterol혈증을보이는경우가많다. 이유형은소위 대사증후군 에서보이는 atherogenic dyslipidemic phenotype과동일한것으로당뇨병이대사증후군의결과라는것을방증하는점이기도하다. 그러나모든당뇨병환자에서이런유형을보이는것은아니다. 최근의연구에의하면, 인슐린저항성등의대사증후군이동반된당뇨병의경우에이런유형을보이고아울러관동맥질환의위험성도증가하는반면, 대사증후군이동반되지않는즉, 인슐린저항성보다는인슐린분비의장애가있는일부제 2형당뇨병의경우에는이런지질이상이나타나지않으며관동맥질환의위험성도높지않다고보고되었다. 서양의경우대부분의제 2형당뇨병이전자에속하지만우리나라의경우연구자에따라서는후자의경우가 40% 에달한다는주장도있어주의를요한다. 대사증후군이동반된당뇨병의경우나타나는고지혈증의경우 LDL cholesterol이정상이거나약간상승되어있으므로그위험성을간과하기쉽다. 그러나, 당뇨병의경우전통적인고지혈증의공식을따르지않는다. 비당뇨병인구에서행해진 lipid lowering trial은지질중에 LDL cholesterol이동맥경화증의발병에가장중요한위험인자라는사실을보여주었다. 즉 LDL cholesterol이높을수록동맥경화증발병의위험이높으며지질저하제로 LDL cholesterol을낮추었을때동맥경화증의위험이감소한다고보고하고있다. LDL cholesterol이 mg/dl 정도면안전하다고생각하여더이상감소시킬필요가없다고권장되고있다. 아울러중성지방은동맥경 Cardiovascular Update 33

32 SECTION TOPIC 4 화증의독립적인위험요인이아니라는보고가빈번히되고있다. 당뇨병환자는중성지방이높고 LDL cholesterol은대부분 130mg/dl 이하이다. 비당뇨병환자를대상으로한연구의결과를충실히따르자면당뇨병환자에서나타나는고지혈증은비교적안전한유형이라고생각할수있다. 그러나현실은그런논리적인비약과는다르게나타난다. 당뇨병등의대사증후군이동반된관상동맥경화증환자를대상으 LDL cholesterol이정상범주였음에도불구하고위약군에서의재발률은 24% 로무척높은위험률을보였다. 이발견은비록 LDL cholesterol이정상범주에있어도환자에따라서는여전히높은위험에노출되어있다는사실을보여준다. 이렇듯이대사증후군이동반된당뇨병은중성지방과동맥경화증발생이밀접한관련이있으며통상적인정상 LDL cholesterol 농도에서도그위험도가높다. 로 gemfirozil (fibrate) 의재발방지효과를시 중성지방이높을때많이발생하는 small, dense LDL은동맥경화의중요한인자로생각되고있다. 당뇨병성고지혈증은 small, dense LDL이많은것이특징이다. 험한 Veteran Affair Hospital Intervention Trial (VA-HIT) 의결과는시사하는바가많다. 대상군의지질수치는 LDL cholesterol이 130mg/dl 이하이고중성지방이높고 HDL cholesterol이 35mg/dl 이하였다. 즉전형적인당뇨병에동반된고지혈증이었다. Gemfibrozil 투여군에서재발위험률이 23% 정도감소되었는데흥미로운것은 LDL cholesterol은전혀감소하지않았다는것이다. 중성지방의감소와 HDL cholesterol의증가에의해서재발이방지되었다는것이다. 한가지더중요한사실을위약군에서관찰할수있다. 당뇨병성고지혈증과 small, dense LDL 중성지방이높을때많이발생하는 small, dense LDL은동맥경화의중요한인자로생각되고있다. 당뇨병성고지혈증은 small, dense LDL이많은것이특징이다. 동맥경화증은동맥의 subintima로 LDL particle이유입됨으로써시작된다 ( 그림 1). LDL은그크기와비중에따라크게세가지의유형으로분류된다 ( 그림 2). 비중이낮고크기가상대적으로큰 large buoyant LDL (LDL type 1), 비중이높고크기가작은 small 34 Cardiovascular Update 그림 1. LDL penetration

33 그림 2. Normal pattern of LDL 고지혈증이동반된당뇨병은 small dense LDL이많은것을특징으로하는데, 정상범위의 2 배이상많다고보고되었다. 모든당뇨병에서그런것이아니라중성지방이높은경우에만이런현상이발견되고있다. dense LDL (LDL type 3) 그리고비중과크기가그중간인 intermediate LDL (LDL type 2) 이존재한다. 이중 atherogenic LDL 이라고일컬어지는것은 small dense LDL이다. Small dense LDL은크기가작아혈관벽의내피세포의틈을따라 subintima로유입되기가쉽다. 또한 apo B-100의 3차원형태에변이가생겨정상적인 LDL receptor에결합하기가어렵고대신대식세포등의 scavenger receptor와결합을잘한다. 관상동맥경화증환자의경우동일한연령의정상인보다동일 LDL cholesterol 농도에서 small dense LDL 이훨씬많은것으로밝혀졌다. 고지혈증이동반된당뇨병은 small dense LDL이많은것을특징으로한다 ( 그림 3). 정상범위의 2배이상많다고보고되었다. 모든당뇨병에서그런것이아니라중성지방이높은경우에만이런현상이발견되고있다. 대부분의중성지방은 그림 3. LDL III predominance Cardiovascular Update 35

34 SECTION TOPIC 4 그림 4. Generation of small, dense LDL 당뇨병에동반된고중성지방혈증으로인해 small dense LDL 이많아지고이 small dense LDL은고혈당에의해 glycoxiation되어서 receptor에결합하지않고대식세포에결합하며염증반응을잘일으켜서동맥경화를초래하게된다. Very Low Density Lipoprotein (VLDL) 1 에포함되어있는데정상적인경우에는 VLDL 1이혈중에많이존재하지않는다. VLDL 1의간에서의분비는인슐린에의해서억제되고호르몬요법제에의해상승된다 ( 그림 4). 여성호르몬요법을하는경우중성지방이상승하는것은이기전을통해서일어난다. 제 2형당뇨병중상당수는인슐린저항성을동반하므로, 인슐린에의한 VLDL1 분비억제기전도장애가 와 VLDL1의과다분비로인한중성지방의상승을초래하게된다. VLDL1은 Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) 을통해서 LDL, HDL과중성지방과콜레스테롤을분자비율 1:1로교환한다. 즉 VLDL1의중성지방은LDL과 HDL로가고LDL과 HDL의콜레스테롤은 VLDL1으로가게된다. 그결과 LDL과 HDL은중성지방이풍부한입자가되는데간에있는 hepatic lipase에의해중성지 그림 5. Generation of small, dense LDL 36 Cardiovascular Update

35 당뇨병성고지혈증의치료에앞서기억해야할사실은치료의목적이지질수치를저하시키는것이아니라는것이다. 치료의목적은관동맥질환같은대혈관합병증을방지하는것이다. 방을잃고지름이작아지고비중이커지게된다 (small dense LDL, HDL3)( 그림 5). 따라서중성지방이높으면 LDL cholesterol은정상이거나낮고 HDL의콜레스테롤 (HDL cholesterol) 역시감소된다. 그러나 LDL cholesterol은정상범주임에도불구하고 small dense LDL은많아지게된다. 여기에당뇨병은고유한병리기전을더가지고있다. 당뇨병의경우고혈당에의해서단백질이 glycation 되고이것은다시 free radical에의한 oxidation을유발한다 (glycoxidation). 이현상은순차적으로염증반응을일으켜서동맥경화의과정을악화시킨다. 요약하자면당뇨병에동반된고중성지방혈증으로인해 small dense LDL이많아지고이 small dense LDL은고혈당에의해 glycoxiation되어서 receptor에결합하지않고대식세포에결합하며염증반응을잘일으켜서동맥경화를초래하게된다. 당뇨병성고지혈증의치료당뇨병성고지혈증의치료에앞서기억해야할사실은치료의목적이지질수치를저하시키는것이아니라는것이다. 치료의목적은관동맥질환같은대혈관합병증을방지하는것이다. 앞서언급한대로대부분의당뇨병환자는 LDL cholesterol이정상이며중성지방이높다. 중성지방이높은경우제 1의치료약제는 fibrate이고콜레스테롤이높은경우제 1의치료약제는 statin (HMG-CoA reductase inhibitor) 이다. 이공식을적용하면당뇨병성고지혈증치료는 fibrate로해야할것같으나상황은그렇게간단하지않다. Fibrate는그기전상중성지방을현저히감소시켜 small, dense LDL의비율을현저히낮춘다. 따라서이론적으로가장적합한약제이다. 그러나현 재까지 fibrate를처방해서당뇨병성대혈관질환이효과적으로예방되었다는보고는없다. 그결과를보기위해서는 2005년까지기다려야할것같다 (FIELD trial). Statin의경우당뇨병이동반된동맥경화증에서그치료효과가입증되었다. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) 나 Cholesterol And Recurrent Events (CARE) 가그대표적인예로당뇨병이동반된동맥경화증환자는 statin 투여로인한이득이더크다고보고되었다. 치료에있어어느선까지 LDL cholesterol이나중성지방을감소시킬것인가하는문제는현재까지도해결이나지않는난제이다. 당뇨병은 LDL cholesterol이원래높지않기때문에통상적인 guideline을따르면치료를할필요가없게된다. 그러나앞에서언급했듯이당뇨병은 small dense LDL이많기때문에다른접근이필요하다. Pravastatin Pooling Project는이점에서흥미로운사실을발견하였다. 치료전 LDL cholesterol이 125mg/dl 이하인환자중 statin에의한동맥경화증재발방지효과를본사람들은대사증후군이동반된당뇨병환자였다는것이다. 즉관상동맥경화증이있는당뇨병환자는 LDL cholesterol을정상이하로낮추어야한다는의미이다. 종합해볼때, 당뇨병이동반된관상동맥경화증환자는 LDL cholesterol이정상이라하더라도 statin으로 LDL cholesterol을더낮추어야한다. 그렇다면현재관상동맥경화증이없는당뇨병환자의고지혈증은어떻게치료할것인가? 미국의 guideline인 NCEP guideline은당뇨병환자의경우혈관질환유무에상관없이 LDL cholesterol 100mg/dl까지낮추는것을권하고있다. 최근에발표된 Heart Protection Study는당뇨병의경우도 statin처방에의해서관상동맥경화증을예방할수있다고발표하 Cardiovascular Update 37

36 SECTION TOPIC 4 당뇨병에동반된대혈관합병증은혈당조절과무관하게진행한다. 혈관합병증은고지혈증과밀접한관련이있는데당뇨병에서만특이한점은고지혈증이전형적인유형과는다른모습을보인다는것이다. 고중성지방혈증, 저HDL cholesterol 그리고정상또는경도의고 LDL cholesterol혈증이그것이다. 38 Cardiovascular Update 였다. 따라서, 필자는현재혈관질환을발견할수없는당뇨병의경우에도위에언급한 atherogenic dyslipidemic phenotype을보이는경우약물치료를고려해야한다고권장한다. 결론당뇨병에동반된대혈관합병증은혈당조절과무관하게진행한다. 혈관합병증은고지혈증과밀접한관련이있는데당뇨병에서만특이한점은고지혈증이전형적인유형과는다른모습을보인다는것이다. 고중성지방혈증, 저HDL cholesterol 그리고정상또는경도의고 LDL cholesterol혈증이그것이다. 당뇨병의경우 LDL cholesterol이높지않음에도불구하고심혈관질환의발생과사망률이무척높은데그이유로는 small dense LDL과 inflammation이거론되고있다. 당뇨병성고지혈증의치료의목표는지질수치를낮추는것이아니라심혈관질환을예방하는데에있다. 당뇨병이동반된관상동맥경화증환자는비록 LDL cholesterol이정상범주라하더라도지질저하제요법을받아야한다. 현재혈관합병증이없는당뇨병환자의경우에도상기한유형의고지혈증이보이면고위험군으로생각하여지질저하제요법을고려해야한다. 혈관합병증이없는당뇨병성고지혈증의지질저하제선택에있어서 fibrate 계통과 statin 계통을고려할수있는데, 기전상으로는 fibrate가이상적이나아직확실하게입증된자료는없는편이며, statin의경우기전상으로는 fibrate에뒤지지만입증된자료면에서는 fibrate보다다소우월하다. 이문제는앞으로다가올임상연구의결과를기다려야할것이다. 참고문헌 1. Garratt K, Brady P, et al. Sulfonylurea drugs increase early mortality in patients with diabetes mellitus after direct angioplasty for acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999;33: Golberg RB, Melliers MJ, et al. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucoseintolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels. Subgroup analysis in the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial, Circulation 1998;98: Packard C, Caslake M, Shepherd J. The role of small, dense low density lipoprotein (LDL): a new look. International journal of cardiology 2000;74: S17-S Rubins HB, Robins SJ, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High- Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999;341: Sacks FM, Tonkin AM, Craven T, Pfeffer MA, Shepherd J, et al. Coronary heart disease in patients with low LDL-cholesterol. Circulation 2002;105: Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: Woodfield SL, Lundergan CF, et al. Angiographic findings and outcome in diabetic patients treated with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: the GUSTO-I

37 experience. J Am Coll Cardiol 1996:28: Zuanetti G, Latini R, et al. Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Cardiol 1993;22: 증 례 45세의남자가당뇨병을주소로외래를방문하였다. 공복혈당은 180mg/dl였다. 공복인슐린은 15 IU/dl였다. 체질량지수는 29Kg/m 2 였고허리둘레는 105cm였다. 식이요법과 metformin을이용한약물요법으로혈당은 130mg/dl 내외를유지하였다. 환자의지질수치는총콜레스테롤 240mg/dl, 중성지방 250mg/dl, HDL cholesterol 35mg/dl, LDL cholesterol 155mg/dl 였으며치료후에도수치는크게변함이없었다. 문제 1) 이런경우고지혈증치료제의처방이필요한가? 답 ) 이환자는공복인슐린이높고체질량지수가높으며허리가뚱뚱한것으로보아서대사증후군의현상으로서당뇨병이발현되었을가능성이높다. 따라서혈당조절이잘된다하더라도이런지질수치를방치하면추후에관상동맥경화증이발생할가능성이매우높은상황이다. 따라서고질혈증치료제를처방해야한다. 문제 2) 고지혈증치료제를투여한다면 fibrate 계통과 statin 계통중에어느것이적합한것인가? 답 ) 최신의 fibrate 는중성지방뿐만아니라 LDL cholesterol 도상당히감소시킬수있다. 그러나 역으로최신의 statin 은중성지방감소효과가 많이개선되었다. 최근의연구에의하면 statin 은 LDL particle의수를줄임으로써혈관벽에대한 LDL particle loading을감소시킬수있는반면에 fibrate는 LDL cholesterol을감소시키고 small, dense LDL의비율을감소시키지만 LDL particle의수는영향을주지못한다고알려졌다. 물론반론도계속나오고있는상황이다. Statin 의관동맥질환예방효과는당뇨병환자에게서도증명이되었다. 그러나아직이런효과가 fibrate에서발견된대규모의연구는없으며현재호주와뉴질랜드에서진행중이며 (FIELD study) 아직은그결과를예측할수없다. 필자의견해로는이환자의중성지방수치가그리높지않으므로중성지방강하효과가비교적강한최신의 statin을투여하는것이더합당하고본다. Cardiovascular Update 39

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