전문의약품 의약품분류번호 218 바이토린정 원료약품및분량 < 바이토린정 10/10> 이약 1정 (100.0mg ) 중 주성분 : 심바스타틴 (USP)

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1 바이토린정 원료약품및분량 < 바이토린정 10/10> 이약 1정 (100.0mg ) 중 주성분 : 심바스타틴 (USP) mg 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg < 바이토린정 10/20> 이약 1정 (200.0mg ) 중 주성분 : 심바스타틴 (USP) mg 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg < 바이토린정 10/40> 이약 1정 (400.0mg ) 중 주성분 : 심바스타틴 (USP) mg 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg 성상 < 바이토린정 10/10> 백색내지미백색의한면에 311 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의정제 < 바이토린정 10/20> 백색내지미백색의한면에 312 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의정제 < 바이토린정 10/40> 백색내지미백색의한면에 313 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의정제 효능 효과원발성고콜레스테롤혈증원발성고콜레스테롤혈증 ( 이형접합가족형및비가족형 ) 및혼합형고지혈증환자의상승된총콜레스테롤 (total-c), LDL-콜레스테롤 (LDL-C), 아포 B 단백 (Apo B) 및트리글리세라이드 (TG) 을감소시키고, HDL-콜레스테롤 (HDL-C) 을증가시키기위한식이요법의보조제로서이약을투여한다. 동형접합가족형고콜레스테롤혈증 (HoFH) 동형접합가족형고콜레스테롤혈증 (HoFH) 환자의상승된총콜레스테롤및 LDL- 콜레스테롤 1/19 페이지

2 을감소시키기위한다른지질저하치료 ( 예, LDL Apheresis) 의보조제로서, 또는다른지질 저하치료가유용하지않은경우이약을투여한다. 고콜레스테롤혈증에기인한동맥경화성혈관질환의위험성이증가한환자에게지질조절약물을투여할때에는많은위험인자를고려해야한다. 지질조절약물은적절한식이요법 ( 포화지방및콜레스테롤제한을포함 ) 과함께사용하고, 식이요법및다른비-약물학적조치에대한반응이불충분한경우에사용해야한다 ( 사용상의주의사항중 12. 기타, 고지혈증치료지침 (NCEP ATP III Guideline 요약표 ) 항참조 ). 이약투여에앞서이상지질혈증의다른이차적원인 ( 예를들면, 당뇨, 갑상선기능저하증, 폐쇄성간질환, 만성신부전, LDL-콜레스테롤을증가시키는약물및 HDL-콜레스테롤을감소시키는약물 [progestin, anabolic steroid, 및 corticosteroid]) 을확인하여야하며, 필요한경우이차적원인을치료해야한다. 지질검사시에는총콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤및트리글리세라이드를포함해야한다. 트리글리세라이드레벨이 400mg/dL 이상 (4.5mmol/L 이상 ) 인경우에는초원심분리로 LDL-콜레스테롤농도를측정해야한다. 급성관상동맥사고로입원할경우에는입원시혹은입원후 24시간이내에지질을측정해야한다. 환자의퇴원전혹은퇴원시에 LDL 저하치료를시작하는데있어이측정치가참고가될수있다. 용법 용량 이약을투여전및투여중인환자는반드시표준콜레스테롤저하식을해야한다. 이약의투여량은환자의 LDL- 콜레스테롤의기저치, 권장되는치료목표치및환자의반응에 따라조절되어야한다. 이약은식사와관계없이 1 일 1 회저녁에투여한다. 원발성고콜레스테롤혈증환자이약의용량범위는 1일 10/10mg ~ 10/40mg이다. 일반적으로권장되는초회용량은 1일 10/20mg이다. LDL-콜레스테롤감소의필요성이적은환자인경우 1일 10/10mg으로시작할수있다. 이약의투여를시작후또는용량적정후, 4주이상의간격을두고혈중지질치를확인한후용량을조절한다. 횡문근융해를포함한근육병증의위험성증가로인해, 특히치료첫해동안, 이약 10/80 mg 용량의사용은근육독성의증거없이이약 10/80 mg을 12 개월이상복용한환자에게만투여한다 ( 사용상의주의사항중 1. 경고참조 ) 동형접합가족형고콜레스테롤혈증환자동형접합가족형고콜레스테롤혈증환자의권장용량은 1일 10/40mg로, 1일 1회저녁에투여한다. 이약은다른지질저하치료 ( 예, LDL Apheresis) 의보조제로서또는다른지질저하치료가유용하지않는경우투여한다. 간장애환자에대한투여 2/19 페이지

3 경증의간장애환자의경우용량조절이필요하지않으나, 중등도또는중증의간장애환자 의경우이약의투여가권장되지않는다 ( 사용상의주의사항중 4. 일반적주의, 간기능이 상환자항참조 ). 신장애및만성신장질환을동반한환자에대한투여경증의신장애 ( 추정사구체여과율 (GFR) 60mL/min/1.73m2 ) 환자의경우용량조절이필요하지않다. 만성신장질환을동반하고추정사구체여과율 < 60mL/min/1.73m2인환자의경우, 이약 10/20mg을 1일 1회저녁에투여한다. 이러한환자에게이약을더높은용량으로투여할때에는신중히투여하여야하며세심히모니터링해야한다 ( 사용상의주의사항중 4. 일반적주의참조 ). 고령자에대한투여 고령자에게투여시용량조절이필요하지않다. 다른약물과병용투여 ( 사용상의주의사항중 5. 상호작용참조 ) 담즙산결합수지투여 2시간이전혹은투여후 4시간이후에이약을투여해야한다. 베라파밀, 딜티아젬또는드로네다론과이약을동시에투여받는환자는이약 10/10mg/ 일의용량을초과해서는안된다. 아미오다론또는암로디핀또는라놀라진과이약을동시에투여받는환자는이약 10/20mg/ 일을초과해서는안된다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 근육병증 / 횡문근융해이약 10/80mg/ 일까지투여한임상시험결과, 위약대조군또는단독투여한 HMG- CoA 환원효소저해제대조군과비교하였을때, 에제티미브에의한근육병증또는횡문근융해는위약대조군또는 HMG-CoA 환원효소저해제대조군보다높지않았다. 그러나, 근육병증 / 횡문근융해는 HMG-CoA 환원효소저해제및다른지질저하제의잘알려진이상반응이다. 임상시험결과, 이약에서크레아틴키나아제 (CK) 상승 ( 정상상한치의 10 배이상 ) 의발현율은 0.2% 였다. 횡문근융해를포함한근육병증은용량과연관이있다. 횡문근융해를포함한근육병증의위험성은유사한 LDL-콜레스테롤감소효능을가진다른스타틴계약물치료또는저용량의심바스타틴에비해심바스타틴 80 mg을복용하는환자군에서더높다. 그러므로이약 10/80 mg을복용하는환자가심바스타틴과상호작용하는약물을복용해야하는경우, 저용량의심바스타틴또는약물상호작용가능성이낮은다른스타틴계약물을투여해야한다 (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ) 3/19 페이지

4 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의성분에과민증인환자. 2) 활동성간질환환자혹은혈청아미노전달효소수치가원인불명으로지속적으로높은환자 (4. 일반적주의참조 ). 3) 임부및수유부동맥경화증은만성질환이며, 임신중지질저하제투여를중지해도원발성고콜레스테롤혈증의장기치료결과에영향을주지않는다. 또한, 콜레스테롤과콜레스테롤생합성경로의다른생성물은스테로이드, 세포막합성등의태아발달에필수적인성분이다. 심바스타틴을포함한 HMG-CoA 환원효소저해제가콜레스테롤합성및콜레스테롤생합성경로의다른생성물을감소시킬우려가있으므로임부또는수유부에게이약을투여해서는안된다. 이약을가임여성에게투여할때에는, 임신하지않았을가능성이매우높을경우에만투여해야한다. 이약투여중임신이확인되면즉시투여를중지하고환자에게태아에대한잠재적위험성을알려야한다 (6. 임부에대한투여및 7. 수유부에대한투여참조 ). 4) 강력한 CYP3A4 억제제 ( 예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, HIV 프로테아제저해제, 보세프레비르, 텔라프레비르, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 네파조돈 ) 를투여중인환자 (5. 상호작용참조 ). 5) 겜피브로질, 시클로스포린또는다나졸을투여중인환자 (5. 상호작용참조 ). 6) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucosegalactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 이상반응이약 ( 또는이약과동등한에제티미브와심바스타틴의병용투여 ) 에대한안전성은임상시험에참여한 10,189명이상의환자에서평가되었다. 이약은일반적으로내약성이우수하였다. 유사하게실시된 3개의위약대조임상시험 (n=1,420) 에서투여약과의관련성을고려하지않고이약을투여한환자의 2% 이상에서보고되었으며, 위약군에서의발현율보다높은비율로보고된임상적이상반응의빈도를표 1에요약하였다. 표 1 * 이약을투여한임상시험에서투여약과의관련성을고려하지않고환자의 2% 이상에서보고되었으며위약군에서발현율보다높은비율로보고된임상적이상반응 신체기관별이상반응 위약 (%) n=371 에제티미브 10mg (%) n=302 심바스타틴 ** (%) n=1,234 바이토린 ** (%) n=1,420 전신반응두통 /19 페이지

5 소화기계설사 감염인플루엔자 상기도감염 근골격계및결합조직근육통 사지통 * 이약과동일한주성분의함량을가진에제티미브와심바스타틴을병용투여한 2 건의위약대조 임상시험과이약과위약을대조한 1 건의임상시험을포함한다. ** 모든용량 에제티미브 ( 단일제허가사항참조 ) 위약대조임상시험에서, 인과관계의평가와관계없이보고된에제티미브의주요이상반응은다음과같다. 전신 : 피로, 소화기계 : 복통, 설사, 감염 : 바이러스감염, 인두염, 부비동염, 근-골격계 : 관절통, 요통, 호흡기계이상 : 기침 시판후이상반응 인과관계평가와관계없이보고된시판후이상반응은다음과같다.: 혈관부종및발진을포함한과민반응, 췌장염, 구역, 담석증, 담낭염 심바스타틴 ( 단일제허가사항참조 ) 위약대조임상시험에서, 인과관계의평가와관계없이보고된심바스타틴의주요이상반응은다음과같다. 전신 : 무력증, 눈 : 백내장, 소화기계 : 복통, 변비, 설사, 소화불량, 방귀, 구역, 피부및피하조직 : 습진, 가려움증, 발진 다음의이상반응은동일계열 (HMG-CoA 환원효소억제제 ) 약물군에서보고되었으며, 반드시심바스타틴에의한이상반응은아니다. 1) 근골격계 : 근육경련, 근육통, 근육병증, 횡문근융해, 관절통스타틴사용과관련하여자가면역근육병증인면역-매개괴사성근육병증 (Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) 이보고되었다. IMNM은다음을특징으로한다 : 스타틴투여중단후에도지속되는근위근약화및혈청크레아틴키나아제상승 ; 근육생검결과유의한염증이없는괴사성근육병증소견 ; 면역억제제에의한완화 (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 2) 신경계 : 특정뇌신경기능장애 ( 미각이상, 외안구운동장애, 안면불완전마비등 ), 진전, 어지럼, 감각이상, 말초신경병증, 말초신경마비, 정신장애, 불안, 수면장애 ( 불면및악몽포함 ), 우울스타틴계약물투여와관련하여인지장애 ( 예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실, 기억장애, 5/19 페이지

6 혼동 ) 와관련된시판후보고가드물게있었다. 모든스타틴약물군에서이러한인지사례가보고되었다. 일반적으로증상이심각하지않고스타틴투여중단시회복되었으며, 증상발생 (1일 ~ 수년 ) 및증상소실 ( 중앙값 : 3주 ) 시점에대한편차가있다. 3) 호흡기계 : 특히장기투여시간질성폐질환과같은예외적인사례 4) 과민증 : 다음과같은과민성증후가드물게보고된바있다.: 아나필락시스, 혈관부종, 홍반루푸스모양증후군, 류마티스성다발성근육통, 피부근육염, 혈관염, 자색반, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 용혈성빈혈, 항핵항체양성, 적혈구침강속도증가, 호산구증가증, 관절염, 관절통, 두드러기, 무력증, 광과민증, 발열, 오한, 홍조, 권태, 호흡곤란, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 피부점막안증후군 ( 스티븐스-존슨증후군 ) 을포함한다형홍반 5) 소화기계 / 간담도계 : 췌장염, 간염 ( 만성활성간염포함 ), 쓸개즙정체성황달, 간지방변화및드물게간경화, 전격성간괴사, 간암 ; 치명적인그리고치명적이지않은간부전 ( 매우드물게 ), 식욕부진, 구토 6) 피부 : 탈모증, 가려움증, 다양한피부변화 ( 결절, 착색, 피부 / 점막건조, 머리카락 / 손톱의변화 ) 7) 생식기계 : 여성형유방증, 성욕감퇴, 성기능장애 ( 발기부전포함 ) 8) 눈 : 백내장진행 ( 수정체혼탁 ), 눈근육마비 9) 혈액및림프계 : 빈혈 10) 임상검사치이상 : 아미노전달효소, ALP, -GT, 빌리루빈치상승, 갑상선기능이상, 혈청크레아틴키나아제 (CK) 상승, 일시적이고경증인간기능검사이상 11) 내분비계 : 심바스타틴을포함한스타틴계약물치료를받은환자에서 HbA1c 및공복혈당수치의증가가보고되었다. 당뇨병 : 위험요인의존재여부에따라빈도가달라질것이다 ( 공복혈당 5.6mmol/L, BMI>30kg/ m2, 트리글리세라이드의증가, 고혈압병력 ). 지질저하제와의병용투여콜레스티라민과심바스타틴을병용투여한대조임상시험에서, 병용투여로인한특별한이상반응은관찰되지않았다. 발생한이상반응은심바스타틴또는콜레스티라민에서기존에보고된이상반응이었다 (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 10 ~ 17세의청소년환자이형접합가족형고콜레스테롤혈증인 10 17세청소년 (n=175, 여성의경우초경후적어도 1년이지난소녀 ) 을대상으로한 48주간의임상시험에서, 심바스타틴투여군 (1일 10 40mg) 의안전성및내약성프로필은위약군의경우와대체로유사하였다. 두군모두에서가장빈번하게관찰된이상반응은상기도감염, 두통, 복통, 구역이었다 (8. 소아에대한투여참조 ). 관상동맥심장질환과급성관상동맥증후군의병력이있는환자 6/19 페이지

7 18,144 명을대상으로이약 10/40 mg (n=9,067, 이중 6% 는이약 10/80 mg 으로증량 ) 또는심바스타틴 40 mg (n=9,077, 이중 27% 는심바스타틴 80 mg 으로증량 ) 을투여한 IMPROVE-IT 임상시험 (12. 기타참조 ) 에서, 두군간안전성양상은 6.0 년 ( 중간값 ) 의추적조사기간동안유사하였다. 이상반응으로인한투여중단율은이약투여군에서 10.6%, 심바스타틴투여군에서 10.1% 이었다. 근육병증은이약투여군의 0.2%, 심바스타틴투여군의 0.1% 에서관찰되었으며, 이때근육병증은설명할수없는근무력이나통증과함께, 혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 10 배이상상승하거나연속 2 회이상혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 5 배이상 10 배미만으로상승한경우로정의하였다. 횡문근융해는이약투여군의 0.1%, 심바스타틴투여군의 0.2% 에서관찰되었으며, 이때횡문근융해는설명할수없는근무력이나통증과함께, 신손상의증거를동반하면서혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 10 배이상상승하였거나, 신손상의증거를동반하면서혈청크레아틴키나아제치가 2 회연속정상상한치의 5 배이상 10 배미만상승하였거나, 신손상의증거를동반하지않으면서크레아틴키나아제치가 10,000 IU/L 이상인경우로정의하였다. 아미노전이효소수치의지속적상승 ( 정상상한치 [ULN] 의 3 배이상 ) 이이약투여군의 2.5%, 심바스타틴투여군의 2.3% 에서관찰되었다 (4. 일반적주의항참조 ). 담낭관련이상반응은이약투여군에서 3.1%, 심바스타틴투여군에서 3.5% 로보고되었다. 담낭절제술로인한입원의발생률은두군모두에서 1.5% 이었다. 암 ( 모든악성신생물로정의됨 ) 진단율은임상시험기간중이약투여군에서 9.4%, 심바스타틴투여군의 9.5% 이었다. 만성신장질환을동반한환자만성신장질환자 9,270명 ( 위약군 4,620명, 이약 10/20mg 투여군 4,650명 ) 을대상으로실시한임상시험 (SHARP) 결과, 추적기간 ( 중앙값 4.9년 ) 동안유해사례나비정상적인혈액검사결과로인해시험약투여를완전히중단한환자의비율은각각이약투여군에서 10.4%, 위약군에서 9.8% 이었다. 이약투여군과위약군을비교하였을때, 근육병증 ( 혈청크레아티닌키나아제 [CK] > 정상상한치 [ULN] 의 10배이며, 불명확한근무력증이나근육통으로정의됨 ) 의발생률은각각 0.2% 와 0.1% 였고, 횡문근융해의발생률 ( 혈청크레아티닌키나아제 [CK] > 정상상한치 [ULN] 의 40배인근육병증으로정의됨 ) 은각각 0.09% 및 0.02% 이었으며, 혈청아미노전달효소의지속적인상승 (>3 ULN) 의발생률은각각 0.7% 및 0.6% 이었다 (4. 일반적주의항참조 ). 각방문시점에불명확한근육통이나근무력증발생에대하여문진한결과, 이약투여군에서 21.5%, 위약군에서 20.9% 의근육증상이보고되었다. 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 2,011명의환자를대상으로실시한시판후조사결과유해사례발현율은인과관계와상관없이 5.72%(115명 /2,011명, 193건 ) 로보고되었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은 1.89%(38명 /2,011 명, 74건 ) 이었다. ALT 상승이 0.60%(12명, 13건 ) 로가장많았고, AST 상승, 어지러움이각각 0.25%(5명, 5건 ), 피로가 0.20%(4명, 5건 ), 구역, 복통, 사지통이각각 0.15%(3명, 3건 ), 변비, 상복부통, 구토, 가슴통증, 가슴불쾌, 무력증, 감각저하, 상기도감염, 기침이각각 0.10%(2명, 2건 ) 순으로나타났으며그밖에 0.1% 미만으로보고된약물유해반응을기관별로분류하면다음과같다. 7/19 페이지

8 - 전신 : 부종, 갈증, 얼굴부종 - 신경계 : 두통, 실신, 감각이상 - 정신계 : 불면증 - 소화기계 : 위염, 위축성위염, 소화불량, 점액변, 과민성대장증후군 - 호흡기계 : 인후통 - 근골격계 : 근육통 - 비뇨기계 : 야간빈뇨, 혈뇨 - 피부 : 가려움증 - 임상검사 : 혈중크레아틴인산활성효소 (CPK) 증가, 체중감소 4. 일반적주의 1) 근육병증 / 횡문근융해심바스타틴은다른 HMG-CoA 환원효소저해제와마찬가지로근육병증을유발할수있다. 근육병증은근육통과압통혹은근육약화를주증상으로하고크레아틴키나아제 (CK) 의상승 ( 정상상한치의 10배이상 ) 을동반한다. 미오글로빈뇨증에이차적으로급성신부전을동반하거나동반하지않은횡문근융해가드물게보고된바있다. 근육병증의위험성은혈장 HMG-CoA 환원효소의높은억제활성 ( 즉, 심바스타틴과심바스타틴산의혈장농도상승 ) 에의해증가되므로, 심바스타틴의대사경로및 / 또는수송체를저해하는약물과의상호작용에서기인할수있다 (5. 상호작용참조 ). 근육병증을유발하는요소로는 65세이상의고령자, 여성, 조절되지않는갑상선기능저하와신기능손상등이있다. 다른 HMG-CoA 환원효소저해제와같이근육병증 / 횡문근융해의위험성은심바스타틴용량과관련이있다. 심바스타틴을투여한 41,413 환자의임상시험데이터베이스중평균추적조사기간 4 년이상인 24,747명의환자 ( 약 60%) 에서, 심바스타틴 20mg, 40mg, 80mg/ 일을투여하였을때, 근육병증의발현율은각각약 0.03%, 0.08% 및 0.61% 였다. 이임상시험들에서, 환자는주의깊게모니터링되었으며, 약물상호작용이있는몇몇의약품들은제외되었다. 심근경색증의병력을가진환자에게심바스타틴 80mg/ 일을투여한임상시험에서 ( 평균 6.7년동안추적조사 ) 근육병증발현율이 20mg 투여군에서 0.02% 인것에비해, 80mg 투여군에서는약 0.9% 였다. 근육병증발현의거의절반이치료받는첫해에발생하였으며, 그다음해부터약 0.1% 씩발생하였다. 횡문근융해를포함한근육병증의위험성은유사한 LDL-콜레스테롤감소효능을가진다른스타틴계약물치료또는저용량의심바스타틴에비해심바스타틴 80 mg을복용하는환자군에서더높다. 또한이약의근육병증발현이치료받은첫해에가장높게발생하였으므로 1년이상 10/80 mg을근육독성의증거없이사용해왔던환자에한하여 10/80 mg 용량을유지할수있다. 이약 10/80mg을복용하는환자가이약과상호작용하는약물을복용해야하는경우, 저용량의심바스타틴을함유한이약또는약물 8/19 페이지

9 상호작용가능성이보다낮은다른스타틴-에제티미브요법을투여해야한다. ( 아래내용및용법 용량, 2. 다음환자에는투여하지말것참조 ) 이약의투여를시작하는모든환자또는이약의용량을증량한모든환자에게근육병증의위험성을알려야하며설명되지않는근육통, 압통또는근육약화가생기거나이약투여중지후에도근육의징후나증상이지속된다면즉시의사에게알리도록해야한다 (3. 이상반응참조 ). 만일근육병증이진단되거나의심되면, 이약의투여를즉시중지해야한다. 이런증상이나타나고크레아틴키나아제가정상상한치의 10배이상이면근육병증을의미한다. 대부분의경우심바스타틴의즉각적인투여중지후근육증상과크레아틴키나아제의상승이완화된다. 이약의투여를시작하거나용량을증가시킨환자에게는정기적으로크레아틴키나아제를검사하는것이고려될수있다. 특히, 이약을 10/80mg까지증량한환자는정기적인크레아틴키나아제검사를권장한다. 그러나크레아틴키나아제모니터링으로근육병증을예방할수있는것은아니다. 심바스타틴의투여로횡문근융해가발생하는환자의다수가대개장기간당뇨병의합병증인신장애를포함한복잡한병력을가지고있다. 이러한환자는더욱주의깊은모니터링이필요하다. 대수술며칠전과중요한내과적또는외과적상황이발생하였을경우일시적으로이약의투여를중지해야한다. 에제티미브 / 심바스타틴제제의다국가유효성시험인 IMPROVE-IT 임상시험에서, 18,144명의급성관상동맥증후군의병력이있는관상동맥심장질환환자가이약 10/40 mg 1일 1회투여군 (n=9,067) 또는심바스타틴 40 mg 1일 1회투여군 (n=9,077) 으로무작위배정되었다. 6.0년 ( 중간값 ) 의추적조사기간중, 근육병증은이약투여군의 0.2%, 심바스타틴군의 0.1% 에서관찰되었으며, 이때근육병증은설명할수없는근무력이나통증과함께, 혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 10배이상상승하거나연속 2회이상혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 5배이상 10배미만으로상승한경우로정의하였다. 횡문근융해는이약투여군의 0.1%, 심바스타틴군의 0.2% 에서관찰되었으며, 이때횡문근융해는설명할수없는근무력이나통증과함께, 신손상의증거를동반하면서혈청크레아틴키나아제치가정상상한치의 10배이상상승하였거나, 신손상의증거를동반하면서혈청크레아틴키나아제치가 2회연속정상상한치의 5배이상 10배미만상승하였거나, 신손상의증거를동반하지않으면서크레아틴키나아제치가 10,000 IU/L 이상인경우로정의하였다 (3. 이상반응항참조 ). 만성신장질환자 9,270명 ( 위약군 4,620명, 이약 10/20mg 투여군 4,650명 ) 을대상으로실시한임상시험 (SHARP) 결과, 추적기간 ( 중앙값 4.9년 ) 동안근육병증 ( 혈청크레아티닌키나아제 [CK] > 정상상한치 [ULN] 의 10배이며, 불명확한근무력증이나근육통으로정의됨 ) 의발생률은이약투여군에서 0.2%, 위약군에서 0.1% 이었으며, 횡문근융해 ( 혈청크레아티닌키나아제 [CK] > 정상상한치 [ULN] 의 40배인근육병증으로정의됨 ) 의발생률은이약투여군에서 0.09%, 위약군에서 0.02% 이었다. 심혈관질환의위험성이높은환자들을대상으로심바스타틴 40 mg/ 일또는에제티미브 / 심바스타틴 10/40 mg/ 일 ( 평균 3.9년동안추적조사 ) 을투여한임상시험에서, 근육병증발현율은중국인환자 (n=5,468) 에서 0.24% 인것에비해, 비중국인환자 (n=7,367) 에서는약 0.05% 였다. 이시험에서분석한아시아피험자군은중국인뿐이었으나, 이약을아 9/19 페이지

10 시아환자에게처방할때주의를기울여야하고필요로하는가장낮은용량만사용해야한다. 약물상호작용이약이심바스타틴을함유하고있기때문에, 근육병증 / 횡문근융해의위험성은이약과다음약의병용투여에의해증가된다 : 강력한사이토크롬 CYP 3A4 억제제 : 이약은치료용량에서 CYP3A4에대한강력한억제효과를가지는것으로알려져있는약물 ( 예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, HIV 프로테아제저해제, 보세프레비르, 텔라프레비르, 네파조돈 ) 과병용투여하지않는다. 만일강력한 CYP3A4 억제제의단기투여가불가피하다면그투여기간동안일시적으로이약의투여를중지해야한다 (2. 다음환자에는투여하지말것및 5. 상호작용참조 ). 겜피브로질, 시클로스포린또는다나졸 : 이약은겜피브로질, 시클로스포린, 다나졸과병용투여하지않는다 (2. 다음환자에는투여하지말것및 5. 상호작용참조 ). 피브레이트계약물 : 심바스타틴과피브레이트계약물과의병용투여시근육병증의위험이증가한다. 에제티미브와의병용투여에대한안전성및유효성은확립되어있지않다. 따라서, 이약과피브레이트계약물과의병용투여는피해야한다 ( 겜피브로질은이약과병용투여해서는안된다 ) (5. 상호작용참조 ). 퓨시드산 : 이약과퓨시드산을병용투여하는환자는근육병증의위험이증가될수있다 (5. 상호작용참조 ). 이약과퓨시드산의병용은권장되지않는다. 퓨시드산의전신사용이필수적인환자의경우, 퓨시드산치료기간동안심바스타틴의사용을중지하여야한다. 예외적으로, 장기적인퓨시드산의전신사용이필요한경우 ( 예, 중증의감염에대한치료 ), 이약과퓨시드산의병용투여에대한필요성을각사례별로의사의주의깊은감독하에고려해야한다. 아미오다론 : 임상시험에서, 심바스타틴 80mg과아미오다론을병용투여한환자의 6% 에서근육병증이보고되었다. 이약의용량은아미오다론을병용투여하고있는환자에서 1일 10/20mg을초과해서는안된다 (5. 상호작용참조 ). 드로네다론 : 이약의용량은드로네다론을병용투여하고있는환자에서 1일 10/10mg을초과해서는안된다. 라놀라진 : 이약의용량은라놀라진을병용투여하고있는환자에서 1일 10/20mg을초과해서는안된다. 칼슘채널길항제 - 베라파밀, 딜티아젬 : 심바스타틴 80mg과딜티아젬을병용투여한환자는근육병증의위험성이더증가하였다. 이약의용량은베라파밀, 딜티아젬을병용투여하고있는환자에서 1일 10/10mg을초과해서는안된다 (5. 상호작용참조 ). - 암로디핀 : 임상시험에서, 심바스타틴 80mg과암로디핀을병용투여하는환자는근육병증의위험성이약간더증가하였다. 이약의용량은암로디핀을병용투여하고있는환자에서 1일 10/20mg을초과해서는안된다 (5. 상호작용참조 ). 10/19 페이지

11 중간정도의 CYP3A4 억제제 : 이약, 특히이약고용량과 CYP3A4에대한중간정도의억제효과를가지는것으로알려져있는약물을병용투여하는경우, 근육병증의위험성이증가할수있다. 중간정도의 CYP3A4 억제제와이약을병용투여할때, 이약의용량조절이필요할수있다. 유방암내성단백질 (BCRP) 억제제 : BCRP 억제제 ( 예, 엘바스비르, 그라조프레비르 ) 와병용투여시심바스타틴의혈장농도가증가하여근육병증의위험이증가할수있으므로, 이약의용량조절이필요할수있다. 심바스타틴을엘바스비르및그라조프레비르와병용투여한연구는수행되지않았으나, 엘바스비르또는그라조프레비르함유제제를병용투여하는경우에는필요한최소용량을사용하고이상반응을면밀히모니터링한다 (5. 상호작용참조 ). 니코틴산 (1일 1g 이상 ): 이약과지질저하용량 (1일 1g 이상 ) 의니코틴산을병용투여하였을때근육병증 / 횡문근융해가관찰되었다. 심혈관질환의위험성이높고심바스타틴 40 mg/ 일단독또는에제티미브 10 mg과병용하여 LDL-콜레스테롤치가잘조절되는환자를대상으로한임상시험 ( 평균 3.9년동안추적조사 ) 에서, 지질저하용량 (1일 1g 이상 ) 의니코틴산추가에따른심혈관질환개선효과는없었다. 따라서, 이약과니코틴산병용의이점은병용으로인한잠재적인위험과함께고려해야한다. 추가로, 이시험에서, 근육병증발현율은심바스타틴 40 mg 또는에제티미브 / 심바스타틴 10/40 mg을서방형니코틴산 / 라로피프란트 2 g/40 mg과병용투여한중국인환자에서 1.24% 인것에비해, 심바스타틴 40 mg 또는에제티미브 / 심바스타틴 10/40 mg을투여한중국인환자에서는약 0.24% 였다. 이시험에서분석한아시아피험자군은중국인뿐이었으나, 비중국인보다중국인환자군에서근육병증발현율이높았기때문에, 지질저하용량 (1일 1g 이상 ) 의니코틴산과이약의병용은아시아환자에게권장되지않는다. 비아시아환자들의경우, 1일 10/20 mg을초과하는용량의이약과지질저하용량 (1일 1g 이상 ) 의니코틴산을병용투여하지않도록한다 (5. 상호작용참조 ). 항응고제 : 이약과와파린, 다른쿠마린계항응고제를병용투여시, 프로트롬빈시간 (International Normalized Ratio, INR) 을적절히모니터링해야한다 (5. 상호작용참조 ). 2) 간기능이상환자 3개의위약대조, 12주임상시험결과, 혈청아미노전달효소수치의지속적상승 ( 정상상한치의 3배이상 ) 의발현율은이약을투여한전체환자에서 1.7% 였으나, 이약 10/80mg을투여한환자에서는 2.6% 로용량과관련있게나타났다. 장기대조임상시험 (48주) 에서, 혈청아미노전달효소수치의지속적인상승 ( 정상상한치의 3배이상 ) 은전체환자의 1.8% 에서나타났고이약 10/80mg을투여한환자의 3.6% 에서나타났다. 이러한상승은대개증상이없으며, 쓸개즙정체와연관성이없고치료중지후또는지속적인투여중에도기저치로회복되었다. IMPROVE-IT 임상시험에서, 18,144명의급성관상동맥증후군의병력이있는관상동맥심장질환환자가이약 10/40 mg 1일 1회투여군 (n=9,067) 또는심바스타틴 40 mg 1일 1회투여군 (n=9,077) 으로무작위배정되었다. 6.0년 ( 중간값 ) 의추적조사기간중, 아미노전이효소수치의지속적상승 ( 정상상한치 [ULN] 의 3배이상 ) 이이약투여군의 2.5%, 11/19 페이지

12 심바스타틴투여군의 2.3% 에서관찰되었다 (3. 이상반응항참조 ). 만성신장질환자 9,270명 ( 위약군 4,620명, 이약 10/20mg 투여군 4,650명 ) 을대상으로실시한임상시험 (SHARP) 결과, 혈청아미노전달효소의지속적인상승 (>3 ULN) 의발생률은이약을투여한군에서 0.7%, 위약군에서 0.6% 이었다. 이약치료시작전및임상적증상이있는경우간기능검사를반복적으로실시할것을권장한다. 이약을포함한스타틴을복용하는환자에서치명적그리고비-치명적간부전이드물게시판후조사에서보고되었다. 이약치료중임상적증상그리고 / 또는고빌리루빈혈증또는황달을동반한중증간손상이발현될경우치료를중단하여야하고다른병인이확인되지않을경우재투여를하지않는다. ALT는근육에서방출될수있으므로, 크레아틴키나아제상승을동반한 ALT의상승은근육병증을의미할수있음을유의해야한다 (1. 경고참조 ). 과음하는경우, 또는간질환병력이있는환자에게투여시세심한주의를요한다. 활동성간질환또는혈청아미노전달효소수치가원인불명으로지속적으로높은환자에게이약을사용할수없다. 3) 환자를위한정보환자에게이약과병용투여할수없는약물에대해알리고, 이약투여중설명되지않는근육통, 압통, 근육약화가생기거나이약투여중지후에도근육의징후나증상이지속된다면즉시의사에게알리도록해야한다 (3. 이상반응, 4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 환자는다른의사에게새로운약물을처방받을경우, 이약을복용하고있음을알려야한다. 4) 간부전환자중등도내지중증의간부전환자에는이약에대한노출이증가하여예상치못한효과가나타날수있으므로, 이약이권장되지않는다. 5) 간질성폐질환일부스타틴계열약물과관련하여특히장기투여시간질성폐질환과같은이례적인사례가보고된바있다. 발현되는양상으로는호흡곤란, 비생산성기침및일반적인건강의악화 ( 피로, 체중감소및발열 ) 가포함될수있다. 환자가간질성폐질환으로의발전이의심될경우에는스타틴약물치료를중단하여야한다. 6) 발암성, 변이원성, 생식독성이약의발암성또는생식독성에대한전임상시험은수행되지않았다. Salmonella typhimurium 및 Escherichia coli를사용한체외미생물에대한유전독성 (Ames) 시험결과, 대사활성유무와관계없이변이원성이관찰되지않았다. 에제티미브와심바스타틴에대한사람말초혈액림프구배양세포의체외염색체이상시험에서, 대사활성유무와관계없이염색체이상이관찰되지않았다. 마우스의체내소핵시험에서, 이약 ( 에제티미브와심바스타틴비율이 1:1) 을 600mg/kg까지증량하여투여시생식독성이관찰되지않았다. 7) 당뇨병 12/19 페이지

13 향후당뇨병의위험성이높은몇몇환자에게혈당을상승시키는약물군인스타틴을투여했을때, 당뇨병의정규치료가필요한정도로고혈당증을유발할수있다는점이몇몇증거에서제시된바있다. 그러나, 스타틴의투여로인한혈관위험성의감소가이러한위험성을상회하므로, 이는스타틴의투여를중단하는사유가될수없다. 각국가별규정에근거하여위험성을보유한환자 ( 공복혈당 5.6~6.9mmol/L, BMI>30kg/ m2, 트리글리세라이드의증가, 고혈압 ) 를임상적및생화학적으로모니터링해야한다. 5. 상호작용이약의주성분중하나인심바스타틴은 CYP3A4에의해대사되며간흡수약물수송체인 OATP1B1과같은수송체단백질의기질이다. 그러므로심바스타틴과 CYP3A4 저해제또는수송체단백질억제제와병용투여시심바스타틴및심바스타틴산의혈장농도가증가하여근육병증의위험이증가할수있다. 1) 강력한 CYP3A4 억제제아래의강력한 CYP3A4 억제제는심바스타틴의배설을감소시킴으로써근육병증의위험성을증가시킨다. CYP3A4에대한강력한억제효과를가지는것으로알려져있는약물 ( 예, 이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, HIV 프로테아제저해제, 보세프레비르, 텔라프레비르, 네파조돈 ) 과병용투여하지않는다. (2. 다음환자에는투여하지말것및 4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ) 2) 겜피브로질, 시클로스포린또는다나졸 (2. 다음환자에는투여하지말것참조 ) 3) 피브레이트계약물 : 이약과피브레이트계약물의병용투여에대한안전성과유효성은확립되지않았다. 피브레이트계약물은담즙으로의콜레스테롤배설을증가시켜담석을유발할수있다. 이약은개를대상으로한전임상시험에서에제티미브는담낭담즙의콜레스테롤을증가시켰다. 전임상시험결과가사람에서연관성이있는지는알려져있지않지만, 이약과피브레이트계약물의병용투여는환자를대상으로한연구결과가나오기전까지는권장되지않는다 ( 겜피브로질은이약과병용투여해서는안된다 ). 4) 퓨시드산 : 이약과퓨시드산을병용투여하는환자에서근육병증의위험이증가할수있다 (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 5) 아미오다론, 드로네다론, 라놀라진 : 이약과아미오다론또는드로네다론, 라놀라진의병용투여에의하여근육병증 / 횡문근융해의위험성이증가한다. 6) 콜레스티라민 : 콜레스티라민을병용투여시총에제티미브 (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) 의평균 AUC가약 55% 감소하였다. 콜레스티라민과이약의병용투여로기대되는 LDL-C 감소의병합효과가이러한상호작용에의하여감소할수있다. 7) 칼슘채널차단제 : 이약과베라파밀, 딜티아젬또는암로디핀의병용투여에의하여근육병증 / 횡문근융해의위험성이증가한다. 8) 중간정도의 CYP3A4 억제제 : 이약, 특히이약고용량과 CYP3A4에대한중간정도 13/19 페이지

14 의억제효과를가지는것으로알려져있는약물을병용투여하는경우, 근육병증의위험성이증가할수있다 (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 9) 약물수송체 OATP1B1 저해제 : 심바스타틴산은약물수송체 OATP1B1의기질이다. 이약과약물수송체 OATP1B1 저해제인약물을병용투여시심바스타틴산의혈장농도가증가하여근육병증의위험성이증가할수있다 (2. 다음환자에는투여하지말것및 4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ). 10) 유방암내성단백질 (BCRP) 억제제 : BCRP 억제제 ( 예, 엘바스비르, 그라조프레비르 ) 와병용투여시심바스타틴의혈장농도가증가하여근육병증의위험이증가할수있으므로, 심바스타틴의용량조절이필요할수있다. (4. 일반적주의참조 ) 11) 니코틴산 (1일 1g 이상 ): 심바스타틴과지질저하용량 (1일 1g 이상 ) 의니코틴산을병용투여하였을때근육병증 / 횡문근융해가관찰되었다. (4. 일반적주의, 근육병증 / 횡문근융해항참조 ) 12) 디곡신 : 이약을투여중인건강한남성지원자에게디곡신을 1회병용투여시디곡신의혈장농도가디곡신-위약병용투여군보다약간 (0.3ng/mL 미만 ) 증가하였다. 디곡신투여환자에게이약을투여할경우투여초기에적절히관찰하여야한다. 13) 쿠마린유도체 ( 예, 와파린 ): 심바스타틴 20~40mg/ 일의용량으로투여시와파린의항응고작용이약간증가하였다. 건강한지원자와환자에서프로트롬빈시간 (International Normalized Ratio, INR) 이각각 1.7에서 1.8로, 2.6에서 3.4로증가되었다. 다른스타틴과쿠마린계항응고제와의병용투여시출혈과프로트롬빈시간증가가보고된바있으므로항응고제투여환자에서는이약투여전과투여초기에측정한프로트롬빈시간사이에유의한변화가없음을확인한다. 프로트롬빈시간의변동이안정화되면, 항응고제투여환자에게일반적으로권장되는간격으로측정할수있다. 이약의용량을증감하거나중지할경우, 같은과정을반복한다. 항응고제를투여하지않은환자에서는심바스타틴으로인한출혈과프로트롬빈시간의변화가수반되지않는다. 14) 콜키신 : 신부전환자에서심바스타틴과콜키신을병용투여시근육병증및횡문근융해가보고된바있다. 이약과콜키신을병용투여시주의깊은모니터링이권장된다. 15) 제산제 : 제산제와의병용투여는에제티미브의흡수속도를감소시키지만생체내이용률에는영향을미치지않는다. 에제티미브의감소된흡수속도는임상적으로유의하지는않다. 16) 자몽주스 : 자몽주스는 CYP3A4를저해하는 1개또는그이상의성분을함유하고있어 CYP3A4에의해대사되는약물의혈장농도를증가시킬수있다. 일반적인섭취량 (1일 1컵, 250mL) 의영향은미미하며 (AUC로평가한혈장 HMG-CoA 환원효소억제작용 13% 증가 ), 임상적으로유의하지않다. 그러나이약과다량 (1일 1L 이상 ) 의자몽주스를병용할경우, 혈장 HMG-CoA 환원효소억제작용을유의하게증가시키므로이약투여시자몽주스를섭취하지않도록한다. 14/19 페이지

15 심바스타틴 1) 프로프라놀롤 : 건강한남성지원자에서이약과병용투여시이약의평균 C max 가감소하였으나, 이약의총저해효과및활성형의저해효과의 AUC에는변화가없었고임상적상관성은확실하지않다. 프로프라놀롤의광학이성체 (enantiomer) 와병용투여시유의한상호작용은나타나지않았다. 에제티미브 1) 페노피브레이트 : 약물동태시험에서, 페노피브레이트와병용투여하였을때, 총에제티미브의농도는 1.5배증가한다. 2) 겜피브로질 : 약물동태시험에서, 겜피브로질과병용투여하였을때, 총에제티미브의농도는 1.7배증가한다. 6. 임부에대한투여이약은임부에게투여해서는안된다. 이약의임부에대한안전성은확립되어있지않기때문에, 임신이확인되면즉시투여를중지해야한다. 이약은임신을원하지않는가임여성에게투여시잠재적위험성을알려주어야한다. 심바스타틴심바스타틴의임부에대한안전성은확립되어있지않다. 임부를대상으로심바스타틴을투여한대조임상시험은수행되지않았다. 드물게, HMG-CoA 환원효소저해제가자궁내에노출된후, 선천성기형이드물게보고되었다. 임신 3개월이내심바스타틴또는다른 HMG-CoA 환원효소저해제에노출된임부약 200명을분석하였을때, 선천성기형의발생률이전체인구에대한발생률과유사하였다. 조사대상의수는약에대한선천성기형의발생률이자연발생률보다 2.5배또는그이상높은경우를배제할수있는통계적으로유의한예수이다. 심바스타틴또는다른 HMG-CoA 환원효소저해제를복용한환자의태아에게서선천성기형의발생률이전체인구에대한발생률이다르지않았더라도, 심바스타틴을임부에게투여하면콜레스테롤생합성의전구체인태아의 mevalonate의수치가감소할수있다. 이약은임부또는임신을원하는여성및임신할가능성이있는여성에게는이약을사용해서는안된다. 임신기간동안이약의투여를보류하거나, 임신을하지않아야한다. (2. 다음환자에는투여하지말것참조 ). 에제티미브에제티미브를임부에게투여한임상자료는없다. 에제티미브를심바스타틴과병용투여하였을때, 임신한랫트에대한배태자발생시험에서최기형성효과는관찰되지않았다. 임신한토끼에서, 골격근기형의낮은발생률이관찰되었다. 15/19 페이지

16 7. 수유부에대한투여랫트실험에서수유중인새끼의총에제티미브에대한노출이모체혈장에서관찰되는값의절반에이르렀다. 에제티미브와심바스타틴이사람의모유로분비되는지여부는알려지지않았다. 심바스타틴의모유로의이행은알려진바없으나같은종류의다른약에서소량모유중으로의이행이보고되어있고모유로이행시유아에게심각한이상반응을유발할수있으므로이약을투여하는경우수유를중지한다 (2. 다음환자에는투여하지말것참조 ). 8. 소아에대한투여 소아환자에대한안전성및유효성자료는불충분하다. 심바스타틴이형가족형고콜레스테롤혈증인 10 17세청소년 ( 여성의경우초경후적어도 1년이지난소녀 ) 을대상으로한임상시험에서심바스타틴의청소년에서의안전성및유효성을평가하였다. 심바스타틴을복용한환자에서나타난이상반응프로필은위약군의경우와대체로유사하였다. 이환자군에서 40mg 이상의용량에대한연구는실시되지않았다. 이임상시험에서이약이청소년의성장또는성적성숙에미치는영향, 여성의경우월경주기간격에미치는영향은관찰되지않았다. 청소년기여성에게는심바스타틴을복용하는동안의적절한피임방법에관한상담을실시하여야한다 (2. 다음환자에는투여하지말것, 3) 임부및수유부항, 6. 임부에대한투여및 7. 수유부에대한투여참조 ). 10세미만인환자, 초경이전의소녀에대한이약의효과는연구되지않았다. 에제티미브 10~18세소아및청소년의에제티미브약동학은성인에서관찰되는바와유사하였다. 이약의소아및청소년에대한치료경험은시토스테롤혈증시험의 4명 (9세 ~17세 ), 동형접합가족형고콜레스테롤혈증시험의 5명 (11세 ~17세 ) 에한정되어있다. 10살미만의소아에대한이약의투여는권장되지않는다. 9. 고령자에대한투여임상시험에서, 이약을투여한환자중 792명이 65세이상이었다 (176명의환자는 75세이상이었음 ). 이약의안전성은고령자환자와젊은환자간에유사하였으나, 일부고령자환자에서보다민감한반응이나타날수있음을배제할수없다 (3. 이상반응참조 ). 10. 임상검사치에의영향 1) 혈청아미노전달효소수치가지속적으로현저히상승한바있다. 또한약 5% 의환자에 16/19 페이지

17 서정상치의 3배이상으로크레아틴키나아제 (CK) 수치가상승하였는데, 이는크레아틴키나아제 (CK) 비심장분획에기인한것으로근육통또는기능부전은대체로보고되지않았다. 2) 심바스타틴을포함한스타틴계약물치료를받은환자에서 HbA1c 및공복혈당수치의증가가보고되었다. 11. 과량투여시처치 이약의과량투여에대한특별한처치는없다. 과량투여시일반적인대증요법및지지요 법을실시한다. 심바스타틴 과량투여에대한몇몇의경우가보고되었다. 복용한최대용량은 3.6g 이었다. 모든환자 는후유증없이회복되었다. 에제티미브임상시험에서, 에제티미브 50mg/ 일을 15명의건강한피험자에게 14일까지투여하거나또는 40mg/ 일을 18명의원발성고지혈증환자에게 56일까지투여시전반적으로내약성이우수하였다. 과량투여의몇몇의경우가보고되었고대부분의경우이상반응과관련성이없었다. 보고된이상반응은중증이아니었다. 12. 기타 1) 임상시험정보 IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 임상시험은다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 활성대조임상시험으로, 급성관상동맥증후군 (ACS; 급성심근경색증 [MI] 또는불안정협심증 [UA]) 으로인해입원한지 10일이내의환자 18,144명이이임상시험에등록되었다. 모든환자는이약 10/40 mg 투여군 (n=9,067) 또는심바스타틴 40 mg 투여군 (n=9,077) 에무작위배정되어 6.0년 ( 중간값 ) 동안추적조사되었다. 환자들의평균연령은 63.6세로, 급성관상동맥증후군으로인한입원이전에 34% 의환자가스타틴계약물을투여받고있었다. 심혈관질환으로인한사망, 주요관상동맥사건 (MCE; 비치명적심근경색증, 입원을요하는기재된불안정협심증, 또는무작위배정후최소 30일이후에발생하는모든관상동맥혈관재생술로정의 ) 및비치명적뇌졸중의복합평가변수가 1차평가변수로설정되었다. 본임상시험에서이약은심바스타틴단독투여에비하여 1차복합평가변수의위험을감소시켜유익성이증가됨을입증하였다 ( 상대위험감소 6.4%, p=0.016). 17/19 페이지

18 표 2: IMPROVE-IT 연구에서무작위배정된모든환자에서의치료군별주요심혈관사고 결과 이약 10/40 mg* (N=9,067) 심바스타틴 40 mg (N=9,077) n K-M % n K-M % Hazard Ratio (95% CI) p-value 일차복합유효성평가변수 ( 심혈관질환관련사망, 주요관상동맥사고및비치명적뇌졸중 ) % % (0.887, 0.988) 일차복합평가변수의구성요소및유효성평가변수의선정 ( 모든시점에서사전정의된사고의최초발생 ) 심혈관질환관련사망 % % (0.887, 1.127) 주요관상동맥사고 : 비치명적심근경색증 % % (0.798, 0.950) 입원을요하는불안정협심증 % % (0.846, 1.326) 일이후의관상동맥혈관재생술 % % (0.886, 1.012) 비치명적뇌졸중 % % (0.678, 0.949) * 이중 6% 는에제티미브 / 심바스타틴 10/80 mg 으로증량함. 이중 27% 는심바스타틴 80 mg 으로증량함. 7 년시점에서의 Kaplan-Meier 추정치 2) 미국고지혈증치료지침 (NCEP ATP III Guideline 요약표 ) 위험도분류 LDL 목표 (mg/dl) 치료적생활양식변화 a 를시작하는 LDL 수준 (mg/dl) CHD 및 CHD 위험에 상당하는위험 b < (10년간위험도 > 20%) c 2+ 위험인자 e (10 년간위험도 20%) c < 위험인자 f < 약물치료를고려하는 LDL 수준 (mg/dl) 130 ( : 선택적약물 ) d 10년간위험도 10-20%: 130 c 10년간위험도 <10%: 160 c 190 ( : 선택적 LDL-저하약물 ) a. 치료적생활양식변화란다음내용을포함한다.: 1) 식이요법변화 : 포화지방 ( 총칼로리의 7% 미만 ) 및콜레스테롤 (1 일 200 mg 미만 ) 섭취를줄이고, 식물스타놀 / 스테롤 (1 일 2 g) 및점착성 ( 가용성 ) 섬유증가 (1 일 10~25 g) 로 LDL 감소를강화, 2) 체중감량, 3) 신체활동증가 b. CHD 위험에상당하는위험은다음내용을포함한다. 당뇨, CHD 에대한 10 년간위험도 20% 이상을초래하는다양한위험인자, 동맥경화성질환의다른임상적형태 ( 말초동맥질환, 복부대동맥류, 증후성경동맥질환 ). c. CHD 발병에대한 10 년간위험도를결정하는위험성평가는 Framingham risk scoring 에따른다. 더욱자세한정보는 JAMA, May 16, 2001; 285 (19): , 혹은 NCEP 웹사이트 ( 를참조한다. 18/19 페이지

19 d. 일부전문가는치료적생활양식변화만으로는 LDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만에도달할수없는경우이범주에서 LDL- 저하약물을권장한다. 다른전문가들은트리글리세라이드와 HDL 을주로변화시키는약물, 예를들면 nicotinic acid 혹은 fibrate 사용을선호한다. 임상적판단에의해이범주에서의약물사용을연기할수도있다. e. 흡연, 고혈압 (BP 140/90 mmhg 혹은항고혈압약물투여중 ), 낮은 HDL 콜레스테롤 (< 40 mg/dl), 조발성 CHD 가족력 (55 세미만인남성직계가족의 CHD; 65 세미만인여성직계가족의 CHD), 연령 ( 남성 45 세이상 ; 여성 55 세이상 ) 등 LDL 목표를변화시킬수있는주요위험인자 (LDL 콜레스테롤제외 ). 60 mg/dl 이상의 HDL 콜레스테롤은 (-) 위험인자로계산된다.; HDL 콜레스테롤이 60 mg/dl 이상일때에는위험인자총합에서 1 개위험인자를제한다. f. 0-1 위험인자인거의모든사람들의 10 년간위험도는 10% 미만이다.; 따라서 0-1 위험인자인사람들에대한 10 년간위험도평가는불필요하다. 저장방법 기밀용기, 습기를피하여실온 (1~ 30 ) 에서보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2018 년 7 월 11 일 19/19 페이지

지질저하치료가불가능한경우 이약치료개시전, 속발성고지혈증의원인이있는지확인하여야하며, 총콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤및트리글리세라이드등의지질농도를측정한다. 3. 이형접합가족형고콜레스테롤혈증의소아환자 10 ~ 17세의이형접합가족형고콜레스테롤혈증을가진소아환자 ( 여성의경우초

지질저하치료가불가능한경우 이약치료개시전, 속발성고지혈증의원인이있는지확인하여야하며, 총콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤및트리글리세라이드등의지질농도를측정한다. 3. 이형접합가족형고콜레스테롤혈증의소아환자 10 ~ 17세의이형접합가족형고콜레스테롤혈증을가진소아환자 ( 여성의경우초 조코정 20 밀리그램 ( 심바스타틴 ) 조코정 40 밀리그램 ( 심바스타틴 ) 원료약품및분량 20 mg 정 1 정 ( 약 205.5 mg) 중주성분 : 심바스타틴 (USP) ---------------------------------------------------------- 20.0 mg 40 mg 정 1 정 ( 약 411.0 mg) 중주성분 : 심바스타틴