< 아토젯정 10/80 밀리그램 > 백색내지미백색의한면에 357 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의필름코팅정 효능 효과 원발성고콜레스테롤혈증원발성고콜레스테롤혈증 ( 이형접합가족형및비가족형 ) 또는혼합형이상지질혈증환자의상승된총콜레스테롤 (total-c), LDL- 콜레스테롤 (

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1 아토젯정 원료약품및분량 < 아토젯정 10/10밀리그램 > 이약 1정중 주성분 : 아토르바스타틴칼슘삼수화물 ( 별규 )( 아토르바스타틴으로서 mg 10mg) 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg < 아토젯정 10/0밀리그램 > 이약 1정중 주성분 : 아토르바스타틴칼슘삼수화물 ( 별규 ) mg ( 아토르바스타틴으로서 0mg) 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg < 아토젯정 10/40밀리그램 > 이약 1정중 주성분 : 아토르바스타틴칼슘삼수화물 ( 별규 ) mg ( 아토르바스타틴으로서 40mg) 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg < 아토젯정 10/80밀리그램 > 이약 1정중 주성분 : 아토르바스타틴칼슘삼수화물 ( 별규 ) mg ( 아토르바스타틴으로서 80mg) 주성분 : 에제티미브 ( 별규 ) mg 성상 < 아토젯정 10/10 밀리그램 > 백색내지미백색의한면에 57 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의필름코팅정 < 아토젯정 10/0 밀리그램 > 백색내지미백색의한면에 333 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의필름코팅정 < 아토젯정 10/40 밀리그램 > 백색내지미백색의한면에 337 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의필름코팅정 1/1 페이지

2 < 아토젯정 10/80 밀리그램 > 백색내지미백색의한면에 357 이새겨진양면이볼록한캡슐모양의필름코팅정 효능 효과 원발성고콜레스테롤혈증원발성고콜레스테롤혈증 ( 이형접합가족형및비가족형 ) 또는혼합형이상지질혈증환자의상승된총콜레스테롤 (total-c), LDL- 콜레스테롤 (LDL-C), 아포 B 단백 (Apo B), 트리글리세라이드 (TG) 및 non-hdl- 콜레스테롤을감소시키고, HDL- 콜레스테롤 (HDL- C) 을증가시키기위한식이요법의보조제로서이약을투여한다. 동형접합가족형고콜레스테롤혈증 (HoFH) 동형접합가족형고콜레스테롤혈증 (HoFH) 환자의상승된총콜레스테롤및 LDL- 콜레스테롤을감소시키기위한다른지질저하치료 ( 예, LDL-Apheresis) 의보조제로서, 또는다른지질저하치료가유용하지않은경우이약을투여한다. 아토르바스타틴이심혈관이환율및사망률을감소시키는효과보다이약이더큰유익성을가진다는것은확립되지않았다. 이약은이상지질혈증의 Fredrickson type I, III, IV 및 V 에대해서는연구되지않았다. 고콜레스테롤혈증에기인한동맥경화성혈관질환의위험성이증가한환자에게지질조절약물을투여할때에는많은위험인자를고려해야한다. 지질조절약물은적절한식이요법 ( 포화지방및콜레스테롤제한을포함 ) 과함께사용하고, 식이요법및다른비약물학적조치에대한반응이불충분한경우에사용해야한다 ( 사용상의주의사항 중 14. 기타, 이상지질혈증치료지침 (NCEP ATP III Guideline 요약표 ) 항참조 ). 이약투여에앞서이상지질혈증의다른이차적원인 ( 예를들면, 당뇨, 갑상선기능저하증, 폐쇄성간질환, 만성신부전, LDL- 콜레스테롤을증가시키는약물및 HDL- 콜레스테롤을감소시키는약물 [progestin, anabolic steroid, 및 corticosteroid]) 을확인하여야하며, 필요한경우이차적원인을치료해야한다. 지질검사시에는총콜레스테롤, LDL- 콜레스테롤, HDL- 콜레스테롤및트리글리세라이드를포함해야한다. 트리글리세라이드수치가 400mg/dL 이상 (4.5mmol/L 이상 ) 인경우에는초원심분리로 LDL- 콜레스테롤농도를측정해야한다. 급성관상동맥사고로입원할경우에는입원시혹은입원후 4 시간이내에지질을측정해야한다. 환자의퇴원전혹은퇴원시에 LDL 저하치료를시작하는데있어이측정치가참고가될수있다. 용법 용량 이약은식사와관계없이 1 일 1 회투여한다. 이약을투여하기전또는투여중인환자는반드시표준콜레스테롤저하식을지속적으로해야한다. 이약의투여량은환자의 LDL- 콜레스테롤의기저치, 권장되는치료목표치및환자의반응에따라조절되어야한다. 원발성고콜레스테롤혈증이약의용량범위는 1 일 10/10mg 10/80mg 이다. 초회용량으로 1 일 10/10mg 또는 10/0mg 이권장된다. LDL- 콜레스테롤감소가더많이 (55% 이상 ) 요구되는환자의경우, 초회용량으로 1 일 10/40mg 이권장된다. 이약의투여를시작한후또는용량을 /1 페이지

3 적정한후에는 주이상의간격을두고혈중지질수치를확인한후그에따라용량을조절한다. 동형접합가족형고콜레스테롤혈증동형접합가족형고콜레스테롤혈증환자의권장용량은 1 일 10/40mg 또는 10/80mg 이다. 이약은다른지질저하치료 ( 예, LDL-Apheresis) 의보조제로서또는다른지질저하치료가유용하지않는경우투여한다. 사용상의주의사항 1. 경고아토르바스타틴및동일계열의다른약물에서미오글로빈뇨에의한이차적인급성신부전을동반하는횡문근융해가드물게보고되었다. 따라서급성의심각한근육병증을나타내는환자또는횡문근융해에의해이차적으로신부전이발생될수있는위험요소 ( 예, 중증급성감염, 저혈압, 주요외과수술, 외상, 중증의대사, 내분비및전해질장애, 조절되지않는발작 ) 를가진환자는이약의치료를일시적으로보류하거나또는중단해야한다 ( 5. 일반적주의 참조 ).. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약의주성분또는구성성분에과민반응이있는환자 ) 활동성간질환환자또는혈청아미노전달효소수치가원인불명으로지속적으로높은증상을수반한환자 ( 5. 일반적주의 참조 ) 3) 근질환환자 4) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성및수유부 ( 7. 임부및수유부에대한투여 참조 ) 5) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 알코올중독자또는간질환의병력이있는환자 ) 중등증또는중증의간기능장애환자 3) 다음과같은근육병증 / 횡문근융해에걸리기쉬운요인을가진환자 (1) 신기능손상또는신장애병력 () 갑상선기능저하증 (3) 유전적인근질환병력또는가족력 (4) 스타틴계열또는피브레이트계열약물에대한근육독성의병력 (5) 간질환의병력또는상당량의알코올을섭취하는경우 (6) 70 세를초과하는고령자로횡문근융해의요인을가진경우 (7) 혈중약물농도가증가할수있는경우 4) 피브레이트계열약물을병용투여하는환자 4. 이상반응이약 ( 에제티미브와아토르바스타틴 ) 에대한위약대조임상시험에서투여기간의중앙값은 1 주였으며 68 명의환자 ( 연령범위 : 만 세, 여성 : 59%, 코카시안 : 85%, 흑인 : 6%, 히스패닉 : 5%, 아시아인 : 3%) 중이상반응으로투여를중단한환자는이약투여군에서 6%, 위약투여군에서 5% 였다. 위약군보다이약투여군에서높은비율로발생하여약물투여중단의원인이된 3/1 페이지

4 가장흔한이상반응은다음과같다. 근육통 (0.8%) 복통 (0.8%) 간효소상승 (0.8%) 이임상시험에서가장흔하게보고된이상반응 ( 발생률이 % 이상이며위약군보다이약투여군에서높은비율로발생 ) 은 ALT 증가 (5%), AST 증가 (4%), 근골격계통증 (4%) 이었다. 다음표는위약대조임상시험에서인과관계와상관없이이약을투여한환자 (55 명 ) 의 % 이상에서보고되고위약군보다높은비율로발생한이상반응의발생빈도를요약한것이다. < 표 1>* 인과관계와상관없이이약을투여한환자의 % 이상에서보고되고위약군보다높은비율로발생한이상반응 신체기관별이상반응 위약군 (%, n=60) 에제티미브 10mg(%, n=65) 아토르바스타틴 (%, n=48) 신경계장애어지러움 0 6 <1 호흡기, 흉부및종격동장애기침 0 3 <1 위장관계장애복통구역근골격계및결합조직장애관절통근육약화근골격계통증 대사및영양계장애 고칼륨혈증 0 0 <1 감염및침습기관지염부비강염 0 0 혈관계장애 홍조 0 0 <1 검사 ALT 증가 AST 증가 0 0 * 이약의주성분을병용투여한위약대조임상시험 모든용량 이약 (%, n=55) 1 주임상시험을완료한후, 적합한환자들에대해추가로 48 주간이약의주성분인에제티미브와아토르바스타틴을병용투여 (10/10 ~ 10/80mg) 하거나아토르바스타틴 (10-80mg/ 일 ) 을투여하였다. 에제티미브와아토르바스타틴의장기간병용투여시전반적인안전성양상은아토르바스타틴단일투여와유사하였다. 아래에명시된정보는아토르바스타틴및에제티미브개개의성분에대한임상시험및시판후경험에서수집된것을근거로한것이다. < /1 페이지

5 아토르바스타틴에서수집된정보 1) 아토르바스타틴에대한위약대조임상시험에서투여기간의중앙값은 53 주였으며 16,066 명의환자 ( 아토르바스타틴투여군 8,755 명대위약투여군 7,311 명 ) 중인과관계와상관없이이상반응으로인하여약물투여를중단한비율은아토르바스타틴투여군에서 5.%, 위약투여군에서 4.0% 였다. ) 임상시험및시판후조사에기초하여이약의이상반응은다음과같다. 이상반응에대한발현빈도는다음과같다. ; 매우자주 ( 1/10), 자주 ( 1/100, <1/10), 때때로 ( 1/1,000, <1/100), 드물게 ( 1/10,000, <1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000) (1) 전신 : 때때로무력감, 권태감, 가슴통증, 말초부종, 피로, 발열 () 감염 : 자주코인두염 (3) 대사계 : 자주고혈당증, 때때로저혈당증, 체중증가, 식욕부진 (4) 소화기계 : 자주변비, 복부팽만감, 소화불량, 구역, 설사, 때때로복통, 구토, 트림, 췌장염 (5) 호흡기계 : 자주인두 후두통증, 코피 (6) 정신계 : 때때로불면증, 악몽 (7) 신경계 : 자주두통, 때때로어지러움, 지각이상, 감각저하, 미각이상, 기억상실, 드물게말초신경병증 (8) 근골격계및결합조직 : 자주근육통, 관절통, 사지통, 근 골격계통증, 근육경련, 관절종창, 등통증, 때때로목통증, 근육피로, 파열에의한합병증, 드물게근육병증, 근육염, 횡문근융해, 힘줄장애, 빈도불명 - 면역매개성괴사성근육병증 (9) 혈액및림프계 : 드물게혈소판감소증 (10) 면역계 : 자주알레르기반응, 매우드물게아나필락시스 (11) 간 담도계 : 때때로간염, 드물게담즙정체, 매우드물게간부전 (1) 눈 : 때때로시야흐림, 드물게시각장애 (13) 귀 : 때때로이명, 매우드물게청력소실 (14) 피부및부속기계 : 때때로두드러기, 피부발진, 가려움, 탈모, 드물게혈관신경성부종, 다형홍반을포함한물집피부염, 피부점막안증후군 ( 스티븐스 - 존슨증후군 ), 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) (15) 생식기계 : 매우드물게여성형유방 (16) 검사 : 자주간기능검사이상, 혈중크레아틴키나아제증가, 때때로요중백혈구양성 3) 아토르바스타틴에대한위약대조임상시험중다음과같은추가이상반응이나타났다. 아래에기술된모든이상반응이아토르바스타틴과인과관계가있는것은아니다. (1) 정신계 : 악몽 () 눈 : 시야흐림 (3) 귀 : 이명 (4) 소화기계 : 구토, 복부이상, 간염, 췌장염, 담즙울체, 담즙울체성황달, 간기능검사치이상 ( 혈청 ALT 수치의증가 ), 위장염, 장염, 입안건조, 직장출혈, 식도염, 트림, 설염, 구강궤양, 구내염, 담낭통, 구순염, 위ㆍ십이지장궤양, 연하곤란, 흑색변, 치은출혈, 이급후중 ( 배설뒤남는통증 ) (5) 호흡기계 : 기관지염, 비염, 폐렴, 호흡곤란, 천식, 코피 (6) 신경계 : 감각이상 ( 지각이상 ), 말초신경병증, 현기증, 광민감반응, 졸음, 건망증, 비정상꿈, 성욕감소, 감정불안증, 운동협조실조, 사경, 안면마비, 과운동증, 우울증, 긴장항진 5/1 페이지

6 (7) 근골격계및결합조직 : 근육경련, 근육피로, 근염, 근질환, 관절염, 점액낭염, 건활막염, 근무력증, 목의통증, 건구축, CK 상승, 혈중미오글로빈상승 (8) 피부및부속기계 : 가려움, 발진, 탈모증, 접촉성피부염, 피부건조, 발한, 여드름, 두드러기, 습진, 지루, 피부궤양 (9) 비뇨생식기계 : 발기불능, 요로감염, 빈뇨, 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 신장결석, 야간뇨, 부고환염, 유방섬유낭, 질출혈, 알부민뇨, 유방비대, 자궁경부분비물, 신장염, 요실금, 요저류, 급박뇨, 비정상사정, 자궁출혈, 착색뇨 (10) 대사및영양장애 : 저혈당증, 고혈당증, 식욕부진, 식욕증진 (11) 전신이상및투여부위이상 : 권태감, 맥관신경성부종, 흉통, 협심증, 안면부종, 열, 경부강직, 전신부종 (1) 특수감각 : 약시, 이명, 안구건조, 굴절이상, 안출혈, 청각상실, 녹내장, 착후각, 미각상실, 미각도착 (13) 혈액및림프계 : 혈소판감소증, 백혈구감소, 빈혈 (14) 내분비계 : 테스토스테론저하, 코린에스테라제상승, TSH 상승, ACTH 상승, 알도스테론저하, 여성형유방 (15) 신장 : 칼륨상승, BUN 상승 (16) 기타 : 뇌경색, 심계항진, 빈맥 (17) 검사 : 소변중백혈구양성 4) 혈장크레아틴키나아제수치 ( 정상범위의 3 배이상 ) 의증가를보인경우는임상연구에서다른 HMG-CoA 환원효소억제제의경우 3.1 % 발생한데비하여아토르바스타틴은.5 % 발생하였다. 정상치상한범위의 10 배이상의수치를보인경우는아토르바스타틴투여환자중 0.4 % 에서나타났다. 이환자중 0.1 % 는근육통, 민감성 (tenderness) 또는쇠약증등을보였다. 5) 국내에서시판후 6 년동안실시한사용성적조사결과는다음과같다. (1) 일반사용성적조사 : 11,535 명을대상으로실시한시판후조사결과이상반응의발현빈도율은인과관계와상관없이 1.78 %(05 례 /11,535 례 ) 로보고되었다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운이상반응으로과중성지방혈증 7 례, 안면홍조 4 례, 비단백질소증가, 고요산혈증이각각 3 례, 치은비후 1 례가보고되었다. () 장기사용성적조사 : 1 주이상이약을복용한,65 명을대상으로실시한시판후장기조사결과이상반응의발현빈도율은인과관계와상관없이 3.70%(97 례 /,65 례 ) 로보고되었다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운이상반응으로고요산혈증 7 례, 안면홍조, 저체온증, 비단백질소증가가각각 1 례씩보고되었다. 6) 일부스타틴계열약물과관련하여다음과같은이상반응이보고된바있다. (1) 정신신경계 : 수면장애 ( 불면및악몽포함 ), 기억상실, 우울 () 호흡기계 : 특히장기투여시간질성폐질환과같은예외적사례 (3) 비뇨생식기계 : 성적기능이상 (4) 내분비계 : 당뇨병 : 빈도는위험인자존재여부에따라다르다. ( 공복혈당 5.6~6.9 mmol/l, BMI>30kg/ m, 중성지방수치상승, 고혈압 ) (5) 스타틴사용과관련하여시판후인지장애가드물게보고되었다. ( 예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동 ) 이러한인지장애는모든스타틴계열약물에서보고되었다. 이러한보고들은일반적으로심각하지않고약물사용중단후가역적이며, 증상발생시점 (1 일 ~ 수년 ) 6/1 페이지

7 및증상개선 ( 중간값이 3 주 ) 은편차가있다. 7) 국내자발적유해사례보고자료 ( 년 ) 를분석한결과, 유해사례가보고된다른의약품에서발생한유해사례에비해통계적으로유의하게많이보고된유해사례는다음과같이나타났다. 다만, 이로서곧해당성분과다음의유해사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. AST 증가 에제티미브에서수집된정보임상시험에서 4,700 명이상의환자를대상으로에제티미브의안전성을평가하였다. 에제티미브에대한임상시험 ( 단독투여혹은 HMG-CoA 환원효소억제제와병용투여 ) 결과, 이약은일반적으로내약성이우수하였다. 에제티미브에서보고된이상반응의총발현율은위약에서보고된이상반응의발현율과유사하였으며, 이상반응으로인하여투약을중단한비율도위약과유사하였다. 1) 단독투여위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계없이 에제티미브를 투여한 환자의 % 이상에서이상반응이보고되었으며위약군에서의발현율보다 높은비율로보고되었던이상반응을 < 표 > 에나타내었다. < 표 *> 인과관계평가와관계없이에제티미브를투여한환자의 % 이상에서보고되었으며위약군에서의발현율보다높은비율로보고되었던 임상적이상반응신체기관별이상반응 위약 (%, n = 795) 전신 피로 1.8. 소화기계복통설사감염바이러스감염인두염부비동염근-골격계관절통요통 에제티미브 10 mg (%, n = 1691) 호흡기계이상기침.1.3 * < 표 3> 에보고되어있는위약혹은에제티미브를단독투여한환자를포함한다. 위의이상반응보다낮은빈도로발현한기타이상반응의발현율은에제티미브군과 위약군간에유사하였다 ( 표 3 참조 ). ) HMG-CoA 환원효소억제제와의병용투여병용투여임상시험에서,000 명이상의환자를대상으로에제티미브의안전성을평가하였다. 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소억제제를병용투여했을때의이상반응과 HMG-CoA 환원효소억제제를단독투여했을때의이상반응이일반적으로유사하였다. 그러나 HMG-CoA 환원효소억제제를단독투여한환자에비해에제티미브와 HMG-CoA 환원효소억제제를병용투여한환자에서아미노전이효소수치상승빈도가약간더높았다 /1 페이지

8 에제티미브를단독투여하거나다양한 HMG-CoA 환원효소억제제와동시에투여를시작했던 4 개의위약대조임상시험에서인과관계평가와관계없이 % 이상에서보고되었으며위약군에서의발현율보다높은비율로보고되었던이상반응을 < 표 3> 에나타내었다. < 표 3*> 에제티미브 / 스타틴병용투여임상시험에서인과관계평가와관계없이환자의 % 이상에서보고되었으며위약군에서의발현율보다높은비율로보고되었던임상적이상반응 신체기관별이상반응 전신흉통어지러움피로두통소화기계복통설사감염인두염부비동염상기도감염근-골격계관절통요통근육통 위약 (%, n=59) 에제티미브 10 mg (%, n=6) 스타틴계약물 ** (%, n=936) 에제티미브 + 스타틴계약물 ** (%, n=95) * HMG-CoA 환원효소억제제와동시에에제티미브투여를시작한 4 개의위약대조병용투여임상시험을포함한다. ** 스타틴계약물 = 모든 HMG-CoA 환원효소억제제의모든용량 3) 페노피브레이트와의병용투여다기관, 이중맹검, 위약대조, 임상시험을 1 주까지혼합형이상지질혈증환자 65 명, 1 년까지혼합형이상지질혈증환자 576 명을대상으로실시하였다. 이시험은드물게발생하는이상반응을투여군간에비교하기위해설계되지않았다. 혈청아미노전이효소의임상적으로중요한상승 ( 정상상한치의 3 배이상, 지속적 ) 의발생률 (95% CI) 은투여노출을조절하였을때, 페노피브레이트단독투여군에서 4.5%(1.9, 8.8), 에제티미브와페노피브레이트의병용투여군에서.7%(1., 5.4) 였다. 담낭절제술의발생률은페노피브레이트단독투여군일때 0.6% (0.0, 3.1) 이고, 에제티미브와페노피브레이트병용투여군일때 1.7%(0.6, 4.0) 였다. 이시험의각투여군에서, 크레아틴포스포키나제 (creatine phosphokinase, CPK) 가정상상한치의 10 배이상상승한경우는없었다. 4) 에제티미브단독투여군 (n=1691), 에제티미브와스타틴계약물병용투여군 (n=1675) 또는에제티미브와페노피브레이트병용투여군 (n=185) 에서약물과관련되어흔하게보고된이상반응은다음과같다 ( 1/100, <1/10). 에제티미브단독투여군 : 두통, 복통, 설사 에제티미브와스타틴계약물병용투여군 : 두통, 피로, 복통, 변비, 설사, 고창, 오심, AST 증가, ALT 증가, 근육통 에제티미브와페노피브레이트병용투여군 : 복통 /1 페이지

9 5) 시판후이상반응다음의이상반응이인과관계평가와관계없이시판후보고되었다. 아나필락시스, 두드러기, 발진및혈관부종을포함한과민반응, 다형홍반, 관절통, 근육통, 크레아틴포스포키나제치의상승, 근육병증 / 횡문근융해 ( 5. 일반적주의 항참조 ), 간아미노전이효소수치의상승, 간염, 복통, 혈소판감소증, 오심, 췌장염, 어지러움, 감각이상, 우울증, 두통, 담석증, 담낭염 6) 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6 년동안 3,536 명의환자를대상으로실시한시판후조사결과, 유해사례발현율은인과관계와상관없이 7.7%(57 명 /3,536 명, 4 건 ) 로보고되었다. 흔하게발현한 (1.0% 이상 ) 유해사례는피로로 1.05%(37 명 /3,536 명, 37 건 ) 이었다. 이약과인과관계를배제할수없는유해사례인약물유해반응발현율은 1.95%(69 명 /3,536 명, 108 건 ) 이었다. ALT 증가및 AST 증가가각각 0.8%(10 명 /3,536 명, 10 건 ) 로가장많았고, 그다음으로설사가 0.17%(6 명 /3,536 명, 6 건 ), 소화불량, 어지러움이각각 0.14%(5 명 /3,536 명, 5 건 ), 구역이 0.11%(4 명 /3,536 명, 4 건 ) 순으로나타났으며그밖에 0.1% 미만으로보고된약물유해반응을기관별로분류하면다음과같다. - 전신 : 피로, 가슴통증, 가슴불쾌, 부종, 무력증, 전신성부종 - 신경계 : 두통, 당뇨병성신경병증, 떨림 - 소화기계 : 상복부통, 구토, 복통, 위염, 변비, 구강건조증, 명치불편, 트림, 위장장애, 위식도역류성질환, 혀질환 - 심혈관계 : 두근거림, 울혈성심부전, 심근허혈, 홍조 - 호흡기계 : 기침, 가래, 콧물 - 근골격계 : 사지통, 관절통 - 대사및영양 : 당뇨병, 저혈당증 - 혈액계 : 빈혈, 비장비대 - 피부 : 두드러기, 다한증, 발진, 가려움증 - 감염 : 상기도감염 - 눈 : 결막충혈 - 비뇨기계 : 신부전 ( 신장병 ) - 간담도계 : 간기능이상 - 임상검사 : 혈중크레아티닌증가, 혈압상승, 혈중요소증가, CPK 증가, 간기능검사이상 5. 일반적주의 1) 근육병증 / 횡문근융해근육병증 / 횡문근융해에걸리기쉬운요인을가진환자 ( 3. 다음환자에는신중히투여할것 항참조 ) 의경우, 투여를시작하기전에 CPK 수치를측정하여신중히투여해야한다. 이러한환자들에서치료의위해성은유익성과함께고려되어야하며임상적모니터링이권장된다. 격렬한운동후또는 CPK 상승을일으킬수있는다른잠재요인이있는경우에는 CPK 수치해석이어려우므로 CPK 를측정하지않는다. CPK 수치가기저치에서정상상한치의 5 배를초과하여유의하게증가하였다면, 결과확인을위해 5~7 일후에이를다시측정해야한다. 5~7 일후에도 CPK 수치가기저치에서정상상한치의 5 배를초과하여유의하게증가하였다면, 이약으로치료를시작해서는안된다. 이약의투여를시작할때환자에게근육병증에대한위험성을알려주어야하며이약투여중에권태혹은열을동반한근육통, 근경련, 근육허약이나타나 9/1 페이지

10 거나이약투여중지후에도지속되는경우, 이를즉시의사에게보고하도록환자에게교육해야한다. 또한이러한증상이발생하는경우에는 CPK 수치를측정해야하며 CPK 수치가현저하게증가한다면 ( 정상상한치의 5 배초과 ) 이약의투여를중단해야한다. CPK 수치가정상상한치의 5 배이하더라도근육증상이중증이고일상의불편함이초래된다면이약의투여를중단해야한다. 증상이개선되고 CPK 수치가정상으로회복되어이약을재투여하거나또는다른스타틴함유제제를투여하는경우, 환자를면밀히모니터링하면서최저용량으로투여한다. 이약의주성분인아토르바스타틴과병용투여시아토르바스타틴의혈장농도를증가시킬수있는약물과이약을병용투여하는경우, 횡문근융해의위험이증가한다. 그러므로가능한이러한약물들을대신하여상호작용이없는대체요법을고려해야한다. 그러나이러한약물들과이약의병용투여가불가피한경우라면유익성및위험성을주의깊게고려해야한다. 환자가아토르바스타틴혈장농도를증가시키는약물을투여하는경우, 이약의최대용량을감량할것을권장한다. 강력한 CYP3A4 저해제를투여하는경우에는이약의개시용량을감량해야하며이들환자에게는적절한임상적모니터링이권장된다. 아토르바스타틴아토르바스타틴및동일계열의다른약물에서미오글로빈뇨에의한이차적인급성신부전을동반하는횡문근융해가드물게보고되었다. 신기능부전에대한병력은횡문근융해발생의위험인자가될수있다. 이러한요인을가진환자들에게골격근에미치는영향에대한면밀한모니터링은도움이될수있다. 다른스타틴과마찬가지로아토르바스타틴은때때로 CPK 가정상상한치의 10 배이상증가하는증상을동반하는근육통증또는근육약화로정의되는근육병증을일으킬수있다. 아토르바스타틴고용량과사이클로스포린및강력한 CYP3A4 저해제 ( 예, 클래리트로마이신, 이트라코나졸및 HIV 단백분해효소저해제 ) 와같은특정약물과의병용투여는근육병증 / 횡문근융해의위험을증가시킨다. 스타틴사용과관련된자가면역근육병증인면역매개성괴사성근육병증이드물게보고되었다. 면역매개성괴사성근육병증은근위근약화및혈중 CPK 의증가가나타나며스타틴투여중지이후에도그증상이지속된다. 또한근육생검에서유의한감염을동반하지않는괴사성근육병증을보이며면역억제제투여시증상이개선된다. 넓은부위의근육통, 근육압통, 또는근육허약그리고 / 또는현저한 CPK 상승이있는환자는근육병증을고려해야한다. 특히권태혹은열을동반한원인불명의근육통, 근육압통, 근육허약이나타나거나이약을중단한이후에도근육에서의징후및증상이나타나는경우에이를즉시보고하도록환자에게교육해야한다. 만일 CPK 가현저하게상승하거나근육병증이진단되거나또는의심되는경우에는이약투여를중단해야한다. 스타틴을투여하는동안근육병증의위험은사이클로스포린, 피브릭산유도체, 에리트로마이신, 클래리트로마이신, C 형간염항바이러스약물인텔라프레비르, 엘바스비르, 그라조프레비르, HIV 단백분해효소저해제의병용요법 ( 사퀴나비르와리토나비르, 로피나비르와리토나비르, 티프라나비르와리토나비르, 다루나비르와리토나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르와리토나비르포함 ), 니코틴산, 아졸계항진균제와병용투여시증가된다. 따라서이러 10/1 페이지

11 한약물들과의병용투여를고려하는경우, 잠재적유익성및위험성을면밀히평가해야하고특히이약을투여하는첫달과병용약물의용량증량을위한적정기간동안환자에게근육통증, 근육압통또는근육허약과관련된징후또는증상이나타나는지면밀히모니터링해야한다. 또한이러한약물들과병용투여시이약의시작용량및유지용량의감량을고려해야한다 ( 6. 상호작용 항참조 ). 이러한경우에는정기적으로 CPK 를측정해야하나이러한모니터링이중증근육병증의발생을예방하는것은아니다. 다음표 4 는상호작용약물과이약처방시권고사항이다. < 표 4> 아토르바스타틴과병용투여시근육병증 / 횡문근융해의위험증가와관련된약물상호작용 상호작용약물 이약처방시권고사항 시클로스포린, HIV 단백분해효소 이약을투여하지않는다. 저해제 ( 티프라나비르와 리토나비르 병용 ), C형 간염 단백분해효소 저해제 ( 텔라프레비르 ), 겜피브로질, 퓨시드산 HIV 단백분해효소저해제 ( 로피나비르와리토나비르병용 ) 이약과병용투여시주의해야하며최저용량으로투여해야한다. 클래리트로마이신, 이트라코나졸, HIV 이 약 투여량은 1일 10/0mg을 단백분해효소 저해제 ( 사퀴나비르와 초과하지않는다. 리토나비르 병용 *, 다루나비르와 리토나비르 병용, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르와 리토나비르 병용 ), C형간염항바이러스약물 ( 엘바스비르, 그라조프레비르 ) HIV 단백분해효소저해제 ( 넬피나비르 ), 이 약 투여량은 1일 10/40mg을 C형 간염 단백분해효소 초과하지않는다. 저해제 ( 보세프레비르 ) * 이약과병용투여시주의해야하며최저용량으로투여해야한다. 아토르바스타틴과콜키신병용투여시횡문근융해를포함한근육병증의사 례가보고되었다. 따라서이약과콜키신을병용처방시주의해야한다. 급성의심각한근육병증을나타내는환자또는횡문근융해에의해이차적으 로신부전이발생될수있는위험요소 ( 예, 중증급성감염, 저혈압, 주요외 과수술, 외상, 중증의대사, 내분비및전해질장애, 조절되지않는발작 ) 를 가진환자는이약의치료를일시적으로보류하거나또는중단해야한다. 에제티미브근골격독성의위험성은고용량스타틴과의병용투여, 고령자 ( 만 65 세이상 ), 갑상선기능저하증, 신장애, 투여하는스타틴의종류, 다른약물과의병용투여와같은요인이있는경우증가한다. 에제티미브는시판후근육병증및횡문근융해가보고되었다. 횡문근융해가발생한대부분의환자는에제티미브투여전에스타틴을복용하고있었다. 그러나에제티미브단독투여시에도횡문근융해가보고되었고에제티미브와피브릭산유도체와같은횡문근융해의위험성을증가시키는약물과의병 11/1 페이지

12 용투여시에도횡문근융해가보고되었다. 이약과페노피브레이트병용투여시근육병증이진단되거나의심되는경우즉시이약과페노피브레이트의투여를중지해야한다. 근육증상과함께 CPK 수치가정상상한치의 10 배이상상승하는경우를근육병증으로볼수있다. ) 간효소이약투여시작전에간효소검사를실시해야하고임상적으로간손상의징후또는증상이나타나는환자의경우, 간기능검사를반복해야한다. 트랜스아미나제가상승한환자들의경우, 이상증상이개선될때까지모니터링해야한다. 트랜스아미나제가정상상한치의 3 배이상지속적으로증가하는경우, 이약의용량을감량하거나투여를중단할것을권장한다. 아토르바스타틴을포함하여스타틴을복용한환자에서의시판후조사결과, 치명적그리고비치명적간부전이드물게보고되었다. 이약으로치료하는동안임상적증상과함께중증의간손상그리고 / 또는고빌리루빈혈증또는황달이발생한경우, 즉시이약의치료를중단한다. 다른병인이확인되지않을경우, 이약을재투여하지않는다. 이약을알코올과다복용환자그리고 / 또는간질환의병력이있는환자에게투여시주의해야한다. 활성간질환또는원인이밝혀지지않는혈청트랜스아미나제의지속적상승이있는환자에게는이약을투여하지않는다. (. 다음환자에는투여하지말것 항참조 ) 아토르바스타틴다른지질저하치료제와마찬가지로스타틴은간기능의생화학적이상과연관되어있다. 임상시험에서아토르바스타틴을투여받는환자의 0.7% 에서혈청아미노전이효소의지속적상승 ( 정상상한치의 3 배이상인경우가 회이상발생 ) 이발생하였다. 이러한이상증상은아토르바스타틴 10, 0, 40, 80mg 에서각각 0., 0., 0.6,.3% 발생하였다. 아토르바스타틴투여후간기능이상, 황달, 전격성간염, 간염등의이상반응이나타날수있으므로구역, 구토, 권태감등의증상이발생하는경우에는투여를중지해야한다. 또한정기적으로검사를실시하는등충분히관찰하여이상이인정되는경우에도투여를중지하고적절한처치를한다. 에제티미브대조임상시험에서간아미노전이효소수치의지속적상승 ( 정상상한치의 3 배이상 ) 에대한발생률은에제티미브군 (0.5%) 과위약군 (0.3%) 에서유사하였다. 에제티미브와아토르바스타틴의병용투여에대한대조임상시험에서간아미노전이효소수치의연속적상승 ( 정상상한치의 3 배이상 ) 에대한발생률은에제티미브와아토르바스타틴병용투여군에서 0.6% 였다. 이러한아미노전이효소의상승은일반적으로증상이나타나지않았고, 쓸개즙정체와관련이없었으며투여를중단한후또는투여지속시에도기저치로회복되었다. 3) 내분비계기능아토르바스타틴을 포함한 HMG-CoA 환원효소 저해제를 투여한 환자에서 HbA1c 및공복혈당수치의증가가보고되었다. 그러나스타틴투여로인한혈 관성위험감소의유익성이고혈당의위험성을상회한다. 4) 최근뇌졸중또는일과성허혈발작 (TIA) 을경험한환자에서의사용관상동맥심질환의병력은없으나최근 6 개월이내에뇌졸중이나일과성허혈발작을경험했던 4,731 명의환자를대상으로아토르바스타틴 80 mg 또는위약 1/1 페이지

13 을투여한임상시험 (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) 에대한임상시험후분석 (post - hoc analysis) 에서아토르바스타틴 80 mg 투여군은위약군과비교하여출혈성뇌졸중의발생률이높았다 ( 아토르바스타틴투여군 55 명 (.3%) 대위약군 33 명 (1.4%)). 특히임상시험시작당시이미출혈성뇌졸중또는열공경색증을경험한환자에서위험성이증가하였다. 이러한환자들에서아토르바스타틴 80mg 의위해성및유익성의균형은확실하지않으므로이약투여시작전에출혈성뇌졸중의잠재적위험성을주의깊게고려해야한다. 5) 간질성폐질환일부스타틴계열약물에서특히장기투여시간질성폐질환과같은이례적인사례가보고된바있다. 발현되는증상으로는호흡곤란, 비생산성기침및일반적인건강의악화 ( 피로, 체중감소및발열 ) 가포함될수있다. 환자가간질성폐질환으로의심되는경우에는스타틴치료를중단해야한다. 6) 당뇨스타틴이향후당뇨병이발생할위험성이높은몇몇환자들에게서적절한당뇨병치료를요하는과혈당증을유발할수있다는몇가지증거가제시되었다. 그러나스타틴의혈관성위험감소효과는이러한위험성을상회하므로스타틴치료중단의사유가될수없다. 위험성이있는환자 ( 공복혈당 5.6~6.9 mmol/l, BMI>30kg/ m, 중성지방수치상승, 고혈압 ) 들은진료지침에따라임상적모니터링및실험실적수치모니터링모두실시해야한다. 7) 간염아토르바스타틴투여후전격성간염등의간염이나타날수있으므로구역, 구토, 권태감등의증상이발생하는경우에는투여를중지하고의사에게알려야한다. 8) 피부점막안증후군 ( 스티븐스 - 존슨증후군 ), 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 다형홍반아토르바스타틴을투여한환자에서피부점막안증후군 ( 스티븐스 - 존슨증후군 ), 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ), 다형홍반등의수포성발진이나타났다는보고가있다. 이러한증상이나타나는경우, 이약의투여를중단한다. 9) 다른약물과의병용투여 (1) 항응고제 : 와파린, 다른쿠마린계항응고제, 플루인디온을투여하는환자에게이약을추가하는경우, INR 을적절히모니터링해야한다. 또한쿠마린계항응고제를투여중인환자에게이약을투여하는경우, 투여전에프로트롬빈시간을측정해야하고치료초기에도충분히자주측정하여프로트롬빈시간이유의하게변하지않음을확인해야한다. 안정적인프로트롬빈시간이확립되면주기적으로모니터링할수있다. 이약의용량을변경하거나투여를중단하는경우, 위와동일한과정을반복해야한다. () 피브레이트계약물 : 피브레이트계약물은담즙으로의콜레스테롤배출을증가시켜담석증을유발할수있다. 이약과피브레이트계약물을병용투여하는환자에서담석증이의심되는경우담낭조사를실시해야하며지질저하의대체요법이고려되어야한다. (3) 보세프레비르 : 아토르바스타틴은보세프레비르와병용투여시노출이증가한다. 이약과보세프레비르의병용투여가필요한경우, 이약은가능한최저용량으로투여를시작하여안전성을모니터링하면서 1 일 10/40mg 을초과하지않고적절한임상적효과를나타내는용량으로적정해야한다. 13/1 페이지

14 (4) 담즙산결합수지 : 이약은담즙산결합수지투여 시간이전혹은투여후 4 시간이후에투여해야한다. (5) 이약과사이클로스포린을병용투여하는경우주의를기울여야하며사이클로스포린의혈중농도를모니터링해야한다. 10) 가임여성가임여성은이약을투여하는동안적절한피임법을사용해야한다. 11) 운전및기계조작에미치는영향 : 운전및기계조작에미치는영향에관하여연구된바가없으나, 이약을투여중인환자에서어지러움이나타날수있음을고려해야한다. 6. 상호작용이약의주성분인아토르바스타틴과에제티미브병용투여시임상적으로유의한약동학적상호작용은나타나지않았다. 이약의주성분인아토르바스타틴은 CYP3A4 에의해대사되며간흡수약물수송체인 OATP1B1 과같은수송체단백질의기질이다. 그러므로아토르바스타틴과 CYP3A4 저해제또는수송체단백질억제제병용투여시아토르바스타틴의혈장농도및근육병증의위험이증가할수있다. 따라서피브릭산유도체또는에제티미브와같이근육병증을유발할수있는약물과이약을병용투여하는경우에도이러한위험이증가할수있다. 다른약물들과아토르바스타틴 / 에제티미브복합제와의약물상호작용에대한연구는수행되지않았으나, 아토르바스타틴과에제티미브개개약물에대한연구는아래와같이수행되었다. 아토르바스타틴 1) 강력한 CYP3A4 억제제 : 아토르바스타틴은 CYP3A4 에의하여대사된다. 강력한 CYP3A4 억제제와아토르바스타틴의병용은아토르바스타틴의혈장농도를증가시킬수있다. 상호작용범위와효과의증강은 CYP3A4 에대한효과의변동성에의존한다. (1) 에리트로마이신, 클래리트로마이신 : 건강인의경우아토르바스타틴과 CYP3A4 억제제로알려진에리트로마이신 (1 일 1 회 500 mg) 또는클래리트로마이신 (1 일 회, 1 일 500 mg) 과병용시아토르바스타틴혈장농도가증가하였다. 그러므로에리트로마이신또는클래리트로마이신을투여하는환자에서아토르바스타틴 0 mg 이상을투여하는경우주의해야한다. () 단백분해효소저해제와의병용 : C 형간염단백분해효소저해제인텔라프레비르뿐만아니라몇몇 HIV 단백분해효소저해제와아토르바스타틴병용투여시아토르바스타틴 AUC 는단독투여와비교하여현저하게증가하였다. 그러므로 HIV 단백분해효소저해제인티프라나비르와리토나비르병용요법또는 C 형간염단백분해효소저해제인텔라프레비르를투여하는환자에게아토르바스타틴과의병용은피해야한다. HIV 단백분해효소저해제인로피나비르와리토나비르병용요법을투여하는환자에게아토르바스타틴처방시주의하여야하고가장낮은용량을사용해야한다. HIV 단백분해효소저해제인사퀴나비르와리토나비르병용요법, 다루나비르와리토나비르병용요법, 포삼프레나비르, 또는포삼프레나비르와리토나비르병용요법을투여하는환자에게아토르바스타틴용량은 0 mg 을초과해서는안되며주의해서투여해야한다. 14/1 페이지

15 HIV 단백분해효소저해제인넬피나비르를투여받는환자에서아토르바스타틴용량은 40 mg 으로제한되고최소필요용량이적용될수있도록적절한임상평가가권장된다. C 형간염단백분해효소저해제인보세프레비르 800mg, 1 일 3 회와아토르바스타틴 40mg, 1 일 1 회를 7 일간병용투여시아토르바스타틴의 AUC, Cmax 는각각.30 배,.66 배증가하였다. 보세프레비르를투여하는환자에서는아토르바스타틴용량이 1 일 40mg 를초과해서는안된다. (3) 이트라코나졸 : 아토르바스타틴 40 mg 과이트라코나졸 00 mg 병용투여시아토르바스타틴 AUC 가현저하게증가하였다. 그러므로이트라코나졸을투여하는환자에서아토르바스타틴 0 mg 이상을투여하는경우주의해야한다. ) 아토르바스타틴은 P- 글리코프로테인의기질이므로 P- 글리코프로테인의저해제 ( 예. 사이클로스포린 ) 와병용투여시아토르바스타틴의생체이용률을증가시켜근질환과같은이상반응의위험성을증가시킨다. 3) 아토르바스타틴을 CYP3A4 억제제 ( 사이클로스포린, 마크로라이드계항생제및아졸계항진균제 ) 와투여할경우, 아토르바스타틴의혈장농도가증가할수있으므로신중하게투여해야한다. 4) 리팜피신또는다른 CYP3A4 유도제 : 이약을 CYP3A4 유도제와병용투여시 ( 예, 에파비렌즈, 리팜피신 ) 아토르바스타틴의혈장농도를감소시킬수있다. 리팜피신의이중상호작용의기전때문에 (CYP3A4 유도및간흡수약물수송체인 OATP1B1 억제 ) 아토르바스타틴과리팜피신을병용투여하는경우, 동시에투여하는것이권장되며리팜피신투여후아토르바스타틴을늦게투여하면아토르바스타틴의혈장농도가유의하게감소한다. 이들의병용투여가불가피한경우에는환자의유효성에대해면밀히모니터링해야한다. 5) 아토르바스타틴과혈압강하제또는혈당강하제또는에스트로겐대체요법을병용한임상연구에서임상적으로유의할만한상호작용은관찰되지않았다. 아직모든특이한제제와의상호작용에대해연구된것은아니다. 6) 약물수송체저해제 : 아토르바스타틴과그대사체는 OATP1B1 수송체의기질이다. OATP1B1 저해제 ( 예, 사이클로스포린 ) 는아토르바스타틴의생체이용률을증가시킬수있다. 아토르바스타틴 10 mg 과사이클로스포린 5. mg/kg/day 병용투여는아토르바스타틴의 AUC 를 8.7 배증가시켰다. 아토르바스타틴과사이클로스포린병용투여시아토르바스타틴의투여용량은 10 mg 을초과해서는안된다. 7) 유방암내성단백질 (BCRP) 억제제 : BCRP 억제제 ( 예, 엘바스비르, 그라조프레비르 ) 와병용투여시아토르바스타틴의혈장농도가증가하여근육병증의위험이증가할수있으므로, 아토르바스타틴의용량조절이필요할수있다. 아토르바스타틴을엘바스비르및그라조프레비르와병용투여하는경우아토르바스타틴의혈장농도가 1.9 배까지증가한다. 따라서엘바스비르또는그라조프레비르함유제제를이약과함께투여받는환자의경우, 이약의용량은 1 일 10/0 mg 을초과해서는안된다. ( 5. 일반적주의, 1) 근육병증 / 횡문근융해 항참조 ) 8) 디곡신 : 아토르바스타틴 10 mg 과디곡신을수회용량병용투여시항정상태의혈장디곡신의농도는영향을받지않는다. 그러나아토르바스타틴 80 mg 과디곡신을수회용량병용투여시항정상태의혈장디곡신의농도는약 0 % 정도증가하였다. 디곡신을투여하는환자의경우적절히모니터링해야한다. 9) 경구피임제 : 노르에티스테론및에티닐에스트라디올을함유하는경구피임제와아토르바스타틴병용투여시노르에티스테론및에티닐에스트라디올의 15/1 페이지

16 AUC 가각각약 30 %, 0 % 씩증가하였다. 따라서, 아토르바스타틴을투여하는여성이경구피임제선택시이를고려해야한다. 10) 콜레스티폴 : 콜레스티폴과병용투여시아토르바스타틴의혈장농도가약 5 % 정도낮아졌다. 그러나아토르바스타틴과콜레스티폴을단독으로투여하는경우보다병용투여하는경우 LDL- 콜레스테롤저하효과는증가하였다. 11) 제산제 : 아토르바스타틴과수산화마그네슘그리고수산화알루미늄을함유하는경구용제산제 (antacid) 현탁액과병용투여시아토르바스타틴혈장농도가약 35 % 정도감소하였다. 그러나 LDL- 콜레스테롤의감소에는영향이없었다. 1) 와파린 : 아토르바스타틴과와르파린과의상호작용에관한연구가진행되었다. 그러나임상적으로유의한상호작용은없었다. 13) 안티피린 : 아토르바스타틴과안티피린의수회용량병용투여는안티피린의청소율에거의영향을미치지않으므로같은 CYP-450 동종효소를경유하여대사되는약제들과의상호작용은기대되지않는다. 14) 시메티딘 : 시메티딘과아토르바스타틴의상호작용연구에서상호작용은확인되지않았다. 15) 아지트로마이신 : 아토르바스타틴 (1 일 1 회 10 mg) 과아지트로마이신 (1 일 1 회 500 mg) 의병용투여는아토르바스타틴의혈장농도에영향을주지않았다. 16) 암로디핀 : 건강한지원자에대한약물 - 약물상호작용시험에서아토르바스타틴 80 mg 과암로디핀 10 mg 병용투여시아토르바스타틴의노출이 18 % 증가하였으나, 임상적으로의미있는결과는아니었다. 17) 테르페나딘 : 아토르바스타틴과테르페나딘의병용투여시테르페나딘의약물동태에임상적으로유의한영향이없었다. 18) 딜티아젬 : 아토르바스타틴 (40 mg) 과딜티아젬 (40 mg) 병용투여시아토르바스타틴의혈장농도가더높게나타났다. 19) 자몽주스 : 자몽주스는하나이상의 CYP3A4 를억제하는성분을함유하고있으며, 이는자몽주스섭취량이지나칠경우 ( 하루 1. L 이상 ) 아토르바스타틴의혈장농도를증가시킬수있다. 0) 퓨시드산 : 비록아토르바스타틴과퓨시드산과의약물상호작용에대한시험은실시되지않았지만, 이두약물을병용투여한시판후경험에서횡문근융해와같은중증의근육이상이보고되었다. 이런환자는면밀히모니터링하여야하고, 아토르바스타틴투여의일시적인중단이필요할수있다. 1) 니코틴산 : 니코틴산과병용하는경우골격근효과의위험이증가될수있으므로아토르바스타틴의감량을고려해야한다. ) 콜키신 : 비록아토르바스타틴과콜키신의약물상호작용에대한시험은수행되지않았지만, 횡문근융해를포함한근육병증의사례가아토르바스타틴과콜키신과의병용투여에서보고되었으므로아토르바스타틴과콜키신을같이처방하는경우, 주의가요구된다. 3) 겜피브로질 : HMG-CoA 환원효소억제제와겜피브로질병용투여시근육병증 / 횡문근융해의위험이증가하므로겜피브로질과아토르바스타틴의병용은피해야한다. 4) 피브레이트계약물 : HMG-CoA 환원효소억제제와피브레이트계약물을병용투여하는경우, 근육병증의위험이증가한다고알려졌다. 따라서아토르바스타틴과피브레이트계약물병용투여시주의해야한다. 에제티미브 1) 콜레스티라민 : 에제티미브와콜레스티라민병용투여시총에제티미브의평균 AUC 가약 55% 감소하였다. 이러한상호작용에의하여콜레스티라민과 16/1 페이지

17 에제티미브병용투여로기대되는 LDL-C 저하에대한병합작용이감소할수있다. ) 피브레이트계약물 : 임상시험에서에제티미브와페노피브레이트의병용투여에대한안전성 유효성을평가하였다. 에제티미브와다른피브레이트계약물과의병용투여는연구되지않았다. 피브레이트계약물은담즙으로의콜레스테롤배설을증가시켜담석을유발할수있다. 에제티미브는개를대상으로한전임상시험에서담낭담즙의콜레스테롤을증가시켰다. 이러한전임상결과와사람과의관련성은알려져있지않지만, 에제티미브와피브레이트계약물 ( 페노피브레이트는제외 ) 의병용투여는환자를대상으로한연구결과가나오기전까지권장되지않는다. (1) 겜피브로질 : 약동학시험에서에제티미브와겜피브로질병용투여로총에제티미브농도가약 1.7 배증가하였으나임상적으로유의하지않았다. 관련된임상자료는아직없다. () 페노피브레이트 : 에제티미브와페노피브레이트를병용투여한환자에게서담석증이의심된다면, 담낭을검사해야하며다른지질저하치료를고려해야한다. 약동학시험에서에제티미브와페노피브레이트병용투여로총에제티미브농도가약 1.5 배증가하였으나임상적으로유의하지않았다. 3) HMG-CoA 환원효소억제제 : 에제티미브와아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴병용투여시임상적으로유의한약동학적상호작용이관찰되지않았다. 4) 사이클로스포린 : 사이클로스포린을투여하고있는환자에게에제티미브병용투여시주의하여야한다. 에제티미브와사이클로스포린을병용투여하는경우사이클로스포린의농도를모니터링해야한다. 경증의신장애또는정상신기능 ( 크레아티닌클리어런스 > 50mL/min) 을지닌신장이식환자 8 명에게안정한용량의사이클로스포린 (1 일 회 75~150mg) 과에제티미브를병용투여하였을때건강한과거대조군 (n=17) 과비교하여총에제티미브의평균 AUC 와 C max 는각각 3.4 배 ( 범위.3~7.9 배 ) 와 3.9 배 ( 범위 3.0~4.4 배 ) 로증가하였다. 다른임상연구에서신장이식을받은중증신장애환자 ( 크레아티닌클리어런스 = 13.mL/min/1.73 m ) 1 명에게사이클로스포린등여러약물을투여하였을때총에제티미브노출량이 1 배증가하였다. 1 명의건강한자원자를대상으로한 주기교차시험에서, 8 일동안에제티미브 0mg 을 1 일 1 회투여하고 7 일째에사이클로스포린 100mg 을단회투여하였을때대조군과비교하여사이클로스포린의 AUC 는사이클로스포린 100mg 을단독으로단회투여했을때에비해평균 15% 증가하였다 ( 범위 10% 감소 ~51% 증가 ). 5) 항응고제 : 에제티미브와와파린, 다른쿠마린계항응고제또는플루인디온병용투여시, INR 을적절히모니터링해야한다. 1 명의건강한성인남자를대상으로한임상연구에서, 와파린과에제티미브 (1 일 10mg) 의병용투여에의해와파린의생체이용률 (bioavailability) 과프로트롬빈시간에는유의한영향이없었으나, 시판후에에제티미브와와파린또는플루인디온을병용투여한환자들에게서 INR 이증가하였다는보고가있었다. 이러한환자들의대부분이다른약물을함께복용하고있었다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 동맥경화증은만성질환이며, 임신중지질저하제투여를중지해도원발성고콜레스테롤혈증의장기치료결과에영향을주지않는다. 또한콜레스테롤과콜레스테롤생합성경로의다른생성물은스테로이드, 세포막합성등의태아발달에필수적인성분이다. 아토르바스타틴을포함한 HMG-CoA 환원효소저해제가콜레스테롤합성및 17/1 페이지

18 콜레스테롤생합성경로의다른생성물을감소시킬우려가있으므로임부또는수유부에게이약을투여해서는안된다. 임부에대한이약의안전성은확립되어있지않기때문에임신이확인되면즉시투여를중지하고환자에게태아에대한잠재적위험성을알려야한다. 가임여성에게는임신가능성이거의없는경우, 태아에미칠수있는잠재적위험성및임신중투여를지속하여도임상적유익성이없다는점을알려준후에만투여한다. ) 이약의구성성분이모유로분비되는지여부는확인되지않았으므로, 이약으로인한잠재적유익성이유아에대한잠재적위험성을상회하지않는한이약을수유부에게투여해서는안된다. 아토르바스타틴 1) 아토르바스타틴은임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게투여금기이다. 그러므로가임여성은적절한피임방법을강구해야한다. 아토르바스타틴은임신할가능성이없는경우와태아에대한잠재적위험성을알려준후에만가임연령의여성에게투여할수있다. ) 아토르바스타틴의수유중투여는금기이다. 아토르바스타틴이모유중으로분비되는지에대해서는알려져있지않다. 수유중인유아에게이상반응이나타날수있으므로, 아토르바스타틴을복용중인여성은수유를해서는안된다. 에제티미브 1) 에제티미브를임부에게투여한임상자료는없다. 에제티미브로인한잠재적유익성이유아에대한잠재적위험성을상회할때에한하여임부에게사용해야한다. ) 기관형성기의랫트및토끼를대상으로한경구배ㆍ태자발생시험의시험용량 (50, 500, 1000mg/kg/day) 에서배자치사효과가관찰되지않았다. 에제티미브 1000mg/kg/day( 총에제티미브의 AUC0-4h r 에근거하였을때 1 일 10 mg 으로투여시사람에대한노출의 10 배 ) 를투여한랫트에서일반적인태자골격이상 ( 늑골추가형성, 경추중심부골화부전, 늑골축소 ) 발현증가가관찰되었다. 에제티미브 1000 mg/kg/day( 총에제티미브의 AUC 0-4h r 에근거하였을때 1 일 10 mg 으로투여시사람에대한노출의 150 배 ) 를투여한토끼에서늑골추가형성이관찰되었다. 임신한랫트및토끼에게반복투여하였을때에제티미브는태반을통과하였다. 3) 모든 HMG-CoA 환원효소억제제및페노피브레이트는임부및수유부에대한투여가금지되어있다. 에제티미브를출산가능성이있는여성에게 HMG-CoA 환원효소억제제또는페노피브레이트와함께투여할때에는, 해당 HMG-CoA 환원효소억제제또는페노피브레이트의제품설명서를참조한다. 4) 기관형성기의랫트및토끼를대상으로에제티미브와 HMG-CoA 환원효소억제제 ( 스타틴계약물 ) 를병용투여한반복투여시험에서는에제티미브및 HMG-CoA 환원효소억제제에대한노출정도가높았다. 단독투여에비해병용투여시보다낮은용량에서생식능이상이나타났다. 5) 동물실험 ( 랫트 ) 에서에제티미브는유즙으로분비되었다. 랫트를대상으로한실험에서수유중인새끼의총에제티미브에대한노출은모체혈장에서관찰되는값의절반에이르렀다. 에제티미브가사람의모유로분비되는지여부는알려지지않았다. 따라서에제티미브로인한잠재적유익성이유아에대한잠재적위험성을상회하지않는한에제티미브를 18/1 페이지

19 수유부에게투여해서는안된다. 8. 소아에대한투여이약은소아에대한안전성및유효성이확립되어있지않으므로투여가권장되지않는다. 9. 고령자에대한투여고령 ( 만 65 세이상 ) 은근육병증에걸리기쉬운요인중하나이므로이약을고령자에게투여시주의를기울여야한다. 고령자에서이약의용량조절은필요하지않다. 10. 간장애환자에대한투여활동성간질환또는간아미노전달효소수치가원인불명으로지속적으로높은환자에는이약을투여하지않는다 (, 다음환자에는투여하지말것, 5. 일반적주의 참조 ). 아토르바스타틴아토르바스타틴의혈장농도는만성알콜성간질환 (Childs-Pugh B) 환자의경우현저하게 (C max 가약 16 배, AUC 가약 11 배 ) 증가하였다. 11. 신장애환자에대한투여신장애에대한병력은횡문근융해발생의위험인자가될수있다. 이런환자들은골격근효과에대한면밀한모니터링이도움이될수있다 ( 5. 일반적주의 참조 ). 에제티미브중증의신장애환자 (n=8, 크레아티닌클리어런스 30ml/min/1.73 m ) 에게에제티미브 10mg 1 일 1 회투여후건강한피험자 (n=9) 와비교하여총에제티미브의평균 AUC 가약 1.5 배증가하였다. 이러한결과는임상적으로유의하지않으며, 신장애환자에대한용량조절은필요하지않다. 1. 과량투여시의처치이약과량투여시권장되는특정치료법은없다. 이약을과량투여한경우에는증상에따른치료와적절한지지요법을실시한다. 또한간기능검사및혈청 CPK 수치모니터링을해야한다. 아토르바스타틴아토르바스타틴은 광범위한 혈장단백 결합을 하기 때문에 혈액투석은 아토르바스타틴의청소율을유의하게증가시키지않는다. 에제티미브 1) 에제티미브를과량투여한몇건의보고가있었다. 대부분은이상반응을동반하지않았으며보고된이상반응들도중증이아니었다. 과량투여시에는일반적인대증요법및지지요법을실시한다. ) 임상시험에서 1 일 50mg 의에제티미브를 15 명의건강한피험자에게 14 일까지투여하였을때또는 1 일 40mg 의에제티미브를 18 명의원발성이상지질혈증환자에게 56 일까지투여하였을때내약성은일반적으로우수하였다. 13. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 19/1 페이지

20 ) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 14. 기타 아토르바스타틴 1) 발암성, 변이성, 수태능 : 아토르바스타틴은 kg 당 mg 으로환산한체중기준으로인체의최고용량 (80 mg/day) 의 63 배용량, 즉 AUC 수치 0-4 를기준으로 8~16 배고용량을사용한랫트실험에서발암성이없었다. kg 당 mg 으로환산한체중기준으로인체사용최고용량보다 50 배높은용량을투여한 년간의마우스시험결과는최고용량사용군에서수컷은간세포선종, 암컷은간세포암의발생율이증가하였다. 전신노출은 AUC0-4 에기준 6~11 배높았다. 이계열의, 화학적으로유사한모든다른약물은마우스및랫트에 kg 당 mg 으로환산한체중기준으로해당임상최고권장용량의 1~15 배반복투여에서종양을유발하였다. 4 종의시험관내실험및 1 종의인체내시험에서이약은대사활동의여부에관계없이돌연변이가능성을보이지않았다. 아토르바스타틴은 Salmonella typhimurium 및 Escherichia coli 를이용한 Ames test 및 Chinese 햄스터폐세포를이용한시험관내 HGPRT forward mutation assay 에서음성이었다. 아토르바스타틴은시험관내 Chinese 햄스터폐세포실험에서염색체이상을유의적으로증가시키지않았고, 생체내마우스소핵실험에서음성이었다. 아토르바스타틴을최고 175 mg/kg/day 까지투여한수컷랫트혹은최고 5 mg/kg/day 까지투여한암컷랫트에서수태능혹은생식능에부정적인영향은없었다. 이용량은 kg 당 mg 으로환산한인체사용최고권장용량의 100~140 배용량이었다. 수컷랫트에대한생식독성실험에서 11 주동안 100 mg/kg/day 투여시정자수감소, 정자운동량감소및정자이상이증가되었다. 10, 40, 10 mg/kg 용량의아토르바스타틴을 년간개에투여시정자혹은정액파라미터, 생산기관의조직병리에부정적인영향은없었다. ) 중추신경계독성 : 이계열의화학적으로유사한약물 ( 인체최대투여용량의약 30 배 ) 에해당되는약물을투여한개에서용량의존적으로시신경변성 ( 망막슬상섬유의왈러변성 ) 을유발한다. (1) 10 mg/kg/day( 인체최대투여용량의약 16 배 ) 로 3 개월간투여한암컷개에서뇌출혈이관찰되었다. 80 mg/kg/day 까지용량을증가시켜투여한암컷개에서 11 주후에뇌출혈및시신경공포형성이관찰되었다. () 년간시험의수컷개 ( 마리 : 10 mg/kg/day, 10 mg/kg/day) 에서단회강직성경련이관찰되었다. (3) 중추신경계혈관손상 ( 혈관주위출혈, 부종및혈관주위공간에서의단핵세포침윤 ) 이이계열의다른약물들이투여된개에서도관찰된다. 미국이상지질혈증치료지침 (NCEP ATP III Guideline 요약표 ) 위험도분류 LDL 목표 (mg/dl) 치료적생활양식변화 a 를시작하는 LDL 수준 (mg/dl) 약물치료를고려하는 LDL 수준 (mg/dl) CHD 및 CHD 위험에상당하는위험 b (10년간위험도 > 0%) c < (100-19: 선택적약물 ) d + 위험인자 e (10년간위험도 < %) c 10 년간위험도 10-0%: 130 c 10 년간위험도 <10%: 0/1 페이지

21 160 c 0-1 위험인자 f < ( : 선택적 LDL- 저하약물 ) * CHD: Coronary Heart Disease, 관상동맥질환 a. 치료적생활양식변화란다음내용을포함한다.: 1) 식이요법변화 : 포화지방 ( 총칼로리의 7% 미만 ) 및콜레스테롤 (1 일 00 mg 미만 ) 섭취를줄이고, 식물스타놀 / 스테롤 (1 일 g) 및점착성 ( 가용성 ) 섬유증가 (1 일 10~5 g) 로 LDL 감소를강화, ) 체중감량, 3) 신체활동증가 b. CHD 위험에상당하는위험은다음내용을포함한다.: 당뇨, CHD 에대한 10 년간위험도 0% 이상을초래하는다양한위험인자, 동맥경화성질환의다른임상적형태 ( 말초동맥질환, 복부대동맥류, 증후성경동맥질환 ). c. CHD 발병에대한 10 년간위험도를결정하는위험성평가는 Framingham risk scoring 에따른다. 더욱자세한정보는 JAMA, May 16, 001; 85 (19): , 혹은 NCEP 웹사이트 ( 를참조한다. d. 일부전문가는치료적생활양식변화만으로는 LDL 콜레스테롤 100 mg/dl 미만에도달할수없는경우이범주에서 LDL- 저하약물을권장한다. 다른전문가들은트리글리세라이드와 HDL 을주로변화시키는약물, 예를들면 nicotinic acid 혹은 fibrate 사용을선호한다. 임상적판단에의해이범주에서의약물사용을연기할수도있다. e. 흡연, 고혈압 (BP 140/90 mmhg 혹은항고혈압약물투여중 ), 낮은 HDL 콜레스테롤 (< 40 mg/dl), 조발성 CHD 가족력 (55 세미만인남성직계가족의 CHD; 65 세미만인여성직계가족의 CHD), 연령 ( 남성 45 세이상 ; 여성 55 세이상 ) 등 LDL 목표를변화시킬수있는주요위험인자 (LDL 콜레스테롤제외 ). 60 mg/dl 이상의 HDL 콜레스테롤은 (-) 위험인자로계산된다.; HDL 콜레스테롤이 60 mg/dl 이상일때에는위험인자총합에서 1 개위험인자를제한다. f. 0-1 위험인자인거의모든사람들의 10 년간위험도는 10% 미만이다.; 따라서 0-1 위험인자인사람들에대한 10 년간위험도평가는불필요하다. 저장방법기밀용기, 30 이하에서보관 수입자한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 0) 작성일자 : 018 년 7 월 11 일 1/1 페이지