보트리엔트정 ( 파조파닙염산염 ) - 200mg, 400mg Votrient (Pazopanib hydrochloride) 원료약품의분량 - 200mg 이약 1 정 (330 밀리그램 ) 중 주성분 : 파조파닙염산염 ( 별규 ) 216.7mg ( 파조파닙으로써 200 밀

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지섭 사
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1 보트리엔트정 ( 파조파닙염산염 ) - 200mg, 400mg Votrient (Pazopanib hydrochloride) 원료약품의분량 - 200mg 이약 1 정 (330 밀리그램 ) 중 주성분 : 파조파닙염산염 ( 별규 ) 216.7mg ( 파조파닙으로써 200 밀리그램 ) - 400mg 이약 1 정 (659 밀리그램 ) 중 주성분 : 파조파닙염삼염 ( 별규 ) 433.4mg ( 파조파닙으로써 400 밀리그램 ) 성상 200mg : 분홍색의장방형필름코팅정 400mg : 흰색의장방형필름코팅정 효능 효과진행성신세포암이전에화학요법을투여받은진행성연조직육종 ( 지방육종또는위장관기질종양환자에서이약의유효성및안전성은입증되지않았다.) 용법 용량 1. 권장용량이약은성인에게 1 일 1 회 800mg 을경구투여한다. 이약은공복상태 ( 최소식전 1 시간또는식후 2 시간 ) 에서복용하며, 복용시잘게부수거나자르지않고그대로삼켜복용하여야한다. 2. 용량조절 1) 신세포암 : 최초의용량감소는 400mg 으로하며, 추가적인감량또는증량은개개인에서의내약성에근거하여 200mg 의용량단위로한다. 이약의복용량은 800mg 을초과해서는안된다. 페이지 1 / 19

2 연조직육종 : 감량또는증량은개개인에서의내약성에근거하여 200mg 의용량단위로한다. 이약의복용량은 800mg 을초과해서는안된다. 2) 간장애환자 : 간장애환자에대한권장용량은다양한정도의간기능장애를가진환자들을대상으로한이약의약물동태학연구를근거로한다. 경증또는중등증간장애환자들에대한이약의투여는주의깊게이루어져야하며, 면밀하게모니터링되어야한다. 경증의간장애환자 ( 정상빌리루빈수치및모든등급의 ALT 상승또는 ALT 수치와관계없는정상치상한의 1.5 배까지의빌리루빈상승 ( 직접빌리루빈 35% 초과상승 ) 으로정의 ) 는이약을 1 일 1 회 800mg 초기투여할것이권장된다. 중등증의간장애환자 (ALT 수치와관계없는정상치상한의 1.5 배초과에서 3 배까지의빌리루빈상승으로정의 ) 에서이약은 1 일 1 회 200mg 의감량된용량이권장된다. 중증간장애환자 (ALT 수치에관계없이, 총빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과하여상승으로정의 ) 를대상으로한임상자료는없다. 따라서이러한환자들에게이약은권장되지않는다 ( 사용상의주의사항 1. 경고, 3. 다음환자에는신중히투여할것 및 5. 일반적주의 1) 간독성 항참조 ). 사용상의주의사항 1. 경고 1) 이약은임부에투여했을때태아에게해를끼칠수있다. 혈관신생은배태자발달의중요한요소로, 이약의투여로인해혈관신생이저해되면생식기계이상반응을유발할것으로예측된다. 랫드및토끼를대상으로한비임상시험에서, 이약은기형, 배태자독성및유산을유발하는것으로나타났다. 임신한랫드에기관형성기동안파조파닙 3 mg/kg/day(auc 에근거하여사람임상노출의약 0.1 배 ) 용량을투여시, 심혈관기형, 뼈형성지연을포함한최기형작용, 태자체중감소, 착상전 / 후배자치사가관찰되었다. 토끼에서는 30 mg/kg/day (AUC 에근거하여사람임상노출의약 배 ) 용량에서모체독성 ( 체중감소, 먹이섭취량감소, 유산 ) 이관찰되었으며, 100 mg/kg/day (AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.02 배 ) 용량에서심각한모체체중감소, 100% 의한배새끼소실이관찰되었고, 3 mg/kg/day 용량에서태자무게가감소하였다. 임부를대상으로한충분하고적절하게평가된임상시험은없다. 만약이약을임신중에투여하거나환자가이약을복용하는중에임신하였다면, 환자에게태아에대한잠재적위험성을알려야한다. 가임여성은이약투여중에는적절한피임법을사용하고임신을피하도록한다. 2) 이약의임상시험에서중증의치명적인간독성이보고되었다. 따라서간기능을모니터링하고, 필요시이약의일시적인투여중지, 감량, 중단이권장된다. ALT 수치에관계없이, 총빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과하여상승한중증의간장애환자에서이약의안전성은확립되지않았다. 따라서중증의간장애환자들에게이약의치료는권장되지않는다 ( 용법용량, 3. 다음환자에는신중히투여할것 및 5. 일반적주의 1) 간독성 항참조 ). 2. 다음환자에게는투여하지말것 페이지 2 / 19

3 이약의주성분이나부형제에대해과민증이있는환자 3. 다음환자에게는신중히투여할것 1) 간장애환자 : 간장애환자에서파조파닙의안전성과약동학은충분히확립되지않았다. 이약의임상시험에는총빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 1.5 배이하이고, AST 및 ALT 가정상치상한의 2 배이하인환자가포함되었다. 간장애환자를대상으로진행중인임상약리시험의중간분석결과, 중등증의간장애환자에서의최대내약용량은 1 일 200mg 이었다. 중증의간장애환자를대상으로한임상자료는없다. 2) QT 간격연장경험이있거나가능성이있는환자 4. 이상반응 1) 신세포암이약의안전성이단일요법임상시험에서의 977 명환자 ( 신세포암환자 586 명포함 ) 를대상으로평가되었다. 신세포암환자에서가장빈번하게보고된이상반응 ( 환자들중 20% 이상에서발생 ) 은설사, 고혈압, 모발변색, 오심, 식욕부진및구토였다. 이약의잠재적인중대한이상반응에는간독성, QT 연장과 Torsade de pointes, 출혈, 동맥혈전증, 위장관천공및위장관루, 고혈압, 갑상선기능저하증등이포함된다. 무작위배정, 이중맹검, 위약대조다기관임상시험에서신세포암환자들을대상으로이약의안전성및유효성이평가되었다. 국소진행및 / 또는전이성신세포암환자들은이약 800mg 1 일 1 회투약군 (n=290) 과위약군 (n=145) 에무작위배정되었다. 이약을투여받은환자들의투여기간중앙값은 7.4 개월 ( 범위 0-23 개월 ), 위약군의투여기간중앙값은 3.8 개월 ( 범위 0-22 개월 ) 이었다. 이약을투여받은환자들의 42% 가투여의일시중지를필요로했으며, 36% 가용량을감량하였다. 표 1 은이약을투여받은환자들의 10% 이상에서나타난가장흔한이상반응을보여준다. 표 1. 이약을투여받은환자들의 10% 이상에서나타난이상반응 시험약 위약 이상반응 NCI-CTCAE v3 모든 등급 (N=290) 3 등급 4 등급 모든 등급 (N=145) 3 등급 4 등급 % % % % % % 설사 52 3 <1 9 <1 0 고혈압 <1 0 모발변색 38 < 오심 26 < 식욕부진 <1 0 페이지 3 / 19

4 구토 21 2 < 피로 무력증 복통 두통 위약군에비해이약투여군에서더관찰되었으며환자의 10% 미만에서나타난다른이상반응은다음과같다. : 탈모 (8%), 흉통 (5%), 미각이상 (8%), 소화불량 (5%), 안면부종 (1%), 수족증후군 (6%), 단백뇨 (9%), 발진 (8%), 피부탈색 (3%), 체중감소 (9%), 발성장애 (4%). 또한심기능장애 ( 예, 박출률감소, 울혈성심부전 ), 허혈성뇌졸중, 위장관천공, 위장관루및정맥혈전색전증이흔하지않게관찰되었으며, 간기능이상, 고빌리루빈혈증및흉통이관찰되었고, 서맥 ( 무증상, 이상반응보고가아닌심박수측정 [ 분당 60 회미만 ] 을근거로한빈도. 파조파닙안전성데이터베이스평가를근거로할때, 증상이있는서맥은드물게확인되었다. ), ALT 상승및 AST 상승이매우관찰되었다 (5. 일반적주의참조 ). 호중구감소증, 혈소판감소증, 수족증후군 ( 손-발바닥홍반성감각이상증후군 ) 은동아시아계에서더빈번하게관찰되었다. 표 2 는신세포암임상시험 (VEG105192) 에서위약군에비해더나타났으며이약을투여받은환자의 15% 이상에서나타난가장흔한임상검사치이상을보여준다. 표 2. 위약군에비해더나타났으며이약을투여받은환자의 15% 이상에서 나타난가장흔한임상검사치이상 (VEG105192) 시험약 위약 파라미터 NCI-CTCAE v3 모든 등급 (N=290) 3 등급 4 등급 모든 등급 (N=145) 3 등급 4 등급 % % % % % % 혈액학백혈구감소증 호중구감소증 34 1 < 혈소판감소증 32 <1 <1 5 0 <1 림프구감소증 31 4 < 혈액화학 ALT 증가 페이지 4 / 19

5 AST 증가 53 7 <1 19 <1 0 Glucose 증가 41 < 총빌리루빈증가 36 3 < <1 인감소 칼슘감소 <1 나트륨감소 칼륨증가 27 4 < 크레아티닌증가 26 0 <1 25 <1 0 마그네슘감소 26 < Glucose 감소 17 0 < 간독성 : 신세포암치료에대한이약의조절된임상시험에서, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과한경우는이약투여군에서 18%, 위약군에서 3% 로보고되었다. ALT 가정상치상한 (ULN) 의 10 배를초과한경우는이약투여군에서 4%, 위약군에서 1% 미만으로보고되었다. 알칼린포스파타아제의유의한상승없이, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과하여상승하고동시에빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 2 배를초과하여상승하는경우는이약을투여받은환자의 2%(5/290 명 ), 위약을투여받은환자의 1%(2/145 명 ) 에서나타났다 (5. 일반적주의 1) 간독성참조 ). 고혈압 : 신세포암치료에대한이약의조절된임상시험에서, 이약을투여받은환자의 40%(115/290 명 ), 위약을투여받은환자의 10%(15/145 명 ) 가고혈압을경험하였다. 3 등급의고혈압은이약투여군의 4%(13/290 명 ), 위약투여군의 1% 미만 (1/145 명 ) 에서보고되었다. 고혈압의대부분의경우는항고혈압치료제나용량감량으로조절되었으며, 290 명의환자중 2 명 (<1%) 은이약을영구히중단하였다. 신세포암환자에대한전체안전성집단 (N=586) 에서 1 명이이약에대해고혈압위기를보였다 (5. 일반적주의 6) 고혈압참조 ). QT 연장과 Torsade de pointes : 신세포암치료에대한이약의조절된임상시험에서, 이약투여군의 1%(3/290 명 ) 에서일상적인심전도모니터링시 QT 연장 ( 500msec) 이보고되었고, 위약투여군에서는보고되지않았다. Torsade de pointes 는이약을투여받은환자의 1% 미만 (2/586 명 ) 에서보고되었다 (5. 일반적주의 2) QT 연장및 Torsade de pointes 참조 ). 출혈 : 이약의조절된임상시험에서, 이약을투여받은환자의 13%(37/290 명 ) 와위약을투여받은환자의 5%(7/145 명 ) 이적어도 1 회이상의출혈을경험하였다. 이약을투여한환자의가장흔한출혈은혈뇨 (4%), 비출혈 (2%), 객혈 (2%), 직장출혈 (1%) 이었다. 이약을투여받고출혈이나타난 37 명중 9 명은폐출혈, 위장관출혈, 비뇨생식기계출혈을포함한중대한이상반응을경험하였다. 이약투여군 290 명중 4 명 (1%) 이출혈로인해 페이지 5 / 19

6 사망하였다 ( 위약군은 145 명중 0 명에서발생 ). 신세포암환자에대한전체안전성 집단 (N=586) 에서, 이약을투여한환자 586 명중 2 명 (<1%) 에서뇌출혈이 관찰되었다 (5. 일반적주의 3) 출혈참조 ). 갑상선기능저하증 : 이약의조절된임상시험에서, 투여시작시점에정상범위내에있었던갑상선자극호르몬이투여후방문시정상범위보다높게변동된환자는이약을투여한환자의 27% 로, 위약군 (5%) 보다더많았다. 갑상선기능저하증은이약을투여한환자중 19 명 (7%) 에서이상반응으로서보고되었으며, 위약군에서는보고되지않았다 (0%)(5. 일반적주의 7) 갑상선기능저하증참조 ). 설사 : 설사는자주발생하였으며주로경증 중등증이었다. 그영향을최소화하기위한 적절한처치가이루어질수있도록경증설사를관리하는방법과중등증 중증설사가 나타나면의료진에게보고하는방법을환자에게알려야한다. 단백뇨 : 이약의조절된임상시험에서, 이약을투여한환자중 27 명 (9%) 에서단백뇨가 이상반응으로서보고되었다. 2 명의환자는이약의투여중단을초래하였다 (5. 일반적주의 9) 단백뇨참조 ). 리파아제상승 : 단일군임상시험에서, 리파아제수치의증가가 181 명중 48 명 (27%) 에서관찰되었다. 이상반응으로서리파아제상승은 10 명 (4%) 에서보고되었으며, 6 명은 3 등급이고 1 명은 4 등급이었다. 이약의신세포암환자에대한임상시험에서, 임상적췌장염은 586 명의환자중 4 명 (<1%) 에서관찰되었다. 2) 연조직육종무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관임상시험에서연조직육종환자들을대상으로이약의안전성및유효성이평가되었다. 이전에안트라사이클린을포함한화학요법을투여받았거나이러한치료에적합하지않은진행성연조직육종환자 (n=369) 들은이약 800mg 1 일 1 회투약군 (n=246) 또는위약군 (n=123) 에무작위배정되었다. 이약을투여받은환자들의투여기간중앙값은 4.5 개월, 위약군의투여기간중앙값은 1.9 개월이었다. 이상반응은 MedDRA 기관분류에따라나타내었다. 이상반응빈도는다음과같이분류된다 : 매우 ( 1/10), ( 1/100, <1/10), 흔하지않게 ( 1/1,000, <1/100), 드물게 ( 1/10,000, <1/1,000) 분류는임상시험자료에서의절대적인빈도를바탕으로이루어졌다. 표 3. 연조직육종임상시험 (VEG ) 에서보고된기관별, 빈도별이상반응 * 추가적인사항은 5. 일반적주의항참조 페이지 6 / 19

7 빈도 기관 시험약 (n=240) 내분비계 갑상선기능저하증 * 대사및영양 식욕저하 체중감소 매우 매우 신경계 어지러움미각이상두통허혈성뇌졸중 * 매우매우매우흔하지않게 심장 심기능장애 ( 예 : 박출률감소및 울혈성심부전 )* 서맥 ( 무증상 ) 매우 심근경색 * QT 연장 * 혈관 뇌출혈 * 비출혈위장관출혈 * 혈뇨고혈압 * 폐출혈 * 정맥혈전색전증 * 흔하지않게흔하지않게흔하지않게흔하지않게 호흡기계, 흉부, 종격동 기침발성장애호흡곤란기흉 매우매우 위장관 복통 설사 소화불량 매우 매우 페이지 7 / 19

8 위장관루 * 구역구내염구토 흔하지않게매우매우매우 간담계 ALT 증가 * AST 증가 * 고빌리루빈혈증 * 흔하지않게 피부및피하조직 탈모피부건조박탈발진모발탈색손톱이상손-발바닥홍반성감각이상증후군발진피부탈색 매우매우매우매우흔하지않게매우 근골격계및결합조직 근골격성통증 근육통 매우 매우 신장및비뇨기계 단백뇨 * 흔하지않게 전신및투여부위 무력증흉통 * 오한피로말초부종시야흐림 흔하지않게매우매우매우 주의 : CTC-AE 기준에부합한실험실결과들은연구자의판단에따라이상반응으로기록되었다. 이상반응보고가아닌심박수측정 ( 분당 60 회미만 ) 을근거로한빈도. 파조파닙안전성데이터베이스평가를근거로할때, 증상이있는서맥은드물게확인되었다. 호중구감소증, 혈소판감소증, 수족증후군 ( 손 - 발바닥홍반성감각이상증후군 ) 은 동아시아계에서더빈번하게관찰되었다. 페이지 8 / 19

9 표 4 는연조직육종임상시험 (VEG110727) 에서위약군에비해더나타났으며이 약을투여받은환자의 15% 이상에서나타난가장흔한임상검사치이상을보여준다. 표 4. 위약군에비해더나타났으며이약을투여받은환자의 15% 이상에서 나타난가장흔한임상검사치이상 (VEG110727) 시험약 위약 파라미터 NCI-CTCAE v3 모든 등급 (N=240) 3 등급 4 등급 모든 등급 (N=123) 3 등급 4 등급 % % % % % % 혈액학백혈구감소증 호중구감소증 혈소판감소증 36 3 < 림프구감소증 빈혈 <1 <1 혈액화학 ALKP 증가 <1 0 ALT 증가 <1 AST 증가 알부민감소 34 < Glucose 증가 45 < 총빌리루빈증가 나트륨감소 칼륨증가 ) 시판후조사 다음의이상반응들은이약이허가이후사용되는동안확인되었다. 승인받지않은적응증에 대해진행되고있는연구, 임상약리학연구, 탐색연구로부터발생한중대한이상반응뿐만 아니라자발적보고를포함한다. 감염및감염증 감염 ( 호중구감소증을동반한또는동반하지않은 흔하지않게 (5. 일반적주의 14) 감염참조 ) 혈액및림프계이상 적혈구증가증 혈전미세혈관병증 흔하지않게 드물게 페이지 9 / 19

10 ( 혈전성혈소판감소성자반증및용혈성 -요독성증후군포함 (5. 일반적주의 13) 혈전미세혈관병증참조 ) 신경계이상가역성후두부뇌병증증후군 (5. 일반적주의 16) 가역성후두부뇌병증 증후군 / 가역성후백질뇌병증증후군참조 ) 흔하지않게 위장관계이상 복부팽만 췌장염 흔하지않게 간담계이상 감마 - 글루타밀트랜스펩티다제증가 근골격계및결합조직 관절통 근경련 매우 눈이상 망막박리 / 열공 흔하지않게 호흡기계, 흉부및종격동이상 간질성폐질환 / 폐렴 (5. 일반적주의 17) 간질성폐질환 (ILD: Interstitial Lung Disease) / 폐렴참조 ) 드물게 5. 일반적주의 1) 간독성이약을투여하는동안간부전 ( 사망포함 ) 이보고되었다. 이약의임상시험에서혈청아미노전이효소 (ALT, AST) 와빌리루빈의증가를포함한간독성이관찰되었다. 대부분의경우는알칼린포스파타아제또는빌리루빈의상승없이 ALT 및 AST 의단독상승이보고되었다. 60 세이상환자들에서, ALT 정상치상한 (ULN) 3 배초과상승발생위험이높다. 일부는중증이고치명적이었으며, 등급에관계없이모든아미노전이효소의상승은대부분투여초기에나타났다 (92.5% 가첫 18 주에나타남 ). 등급은 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3 (NCI CTCAE) 을따른다. 이약의신세포암단일요법임상시험에서, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과한경우는이약을투여받은환자의 14%(138/977 명 ) 에서, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 8 배를초과한경우는 4%(40/977 명 ) 에서보고되었다. 알칼린포스파타아제에관계없이 ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과하고동시에빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 2 배를초과한경우는 1%(13/977 명 ) 에서일어났다. 페이지 10 / 19

11 0.2%(2/977 명 ) 의환자가질병진행과간부전으로사망하였다. 이약의연조직육종임상시험에서, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과한경우는이약을투여받은환자의 18%(42/240 명 ) 에서, ALT 가정상치상한 (ULN) 의 8 배를초과한경우는이약을투여받은환자의 5%(13/240 명 ) 에서보고되었다. 알칼린포스파타아제가정상치상한 (ULN) 의 3 배초과없이 ALT 가정상치상한 (ULN) 의 3 배를초과하고동시에빌리루빈이정상치상한 (ULN) 의 2 배를초과한경우는이약을투여받은환자의 2%(4/240 명 ) 에서보고되었다. 1 이약의투여를시작하기전, 그리고투여 3,5,7,9 주에혈청간수치를모니터링한다. 그후 3 개월과 4 개월시점, 그리고임상적필요에따라혈청간수치를모니터링해야하며, 4 개월이후에도정기적인모니터링은계속되어야한다. 다음의 2~4는총빌리루빈기저치가정상치상한의 1.5 배이하이고 AST 및 ALT 의기저치가정상치상한의 2 배이하인환자를대상으로한다. 2 ALT 가단독으로정상치상한의 3 배에서 8 배까지상승된환자는 ALT 가 1 등급 (NCI CTCAE) 또는기저치로되돌아갈때까지간기능을매주모니터링하면서이약의투여를계속할수있다. 3 ALT 가단독으로정상치상한의 8 배를초과하여상승된환자는 ALT 가 1 등급 (NCI CTCAE) 또는기저치로되돌아갈때까지이약의복용을중지해야한다. 만일이약의재투여에대한잠재적유익성이간독성에대한위험성을상회하는것으로고려된다면, 400mg 이하의감량된용량으로이약을재투여하고 8 주간매주혈청간수치를측정한다. 이약을재투여한이후에 ALT 가정상치상한의 3 배를초과하여상승한다면, 이약의투여를영구히중단해야한다. 4 ALT 가정상치상한의 3 배를초과하여상승하고동시에빌리루빈이정상치상한의 2 배를초과하여상승한다면, 이약의투여를영구히중단하고, 1 등급 (NCI CTCAE) 또는기저치로되돌아갈때까지환자를모니터링해야한다 ( 용법용량 및 1. 경고 항참조 ). 파조파닙은 UGT1A1(Uridinediphosphate Glucuronosyl Transferase 1A1) 의저해제이다. 질베르증후군 (Gilbert s syndrome) 환자에서는경증의간접 ( 비포합형 ) 고빌리루빈혈증이관찰될수있다. 경증의간접고빌리루빈혈증이있고, 질베르증후군이있는것으로알려져있거나의심되고, ALT 가정상치상한의 3 배를초과하여상승한환자는 ALT 단독상승환자에대한권장사항에따라관리되어야한다. 이약과심바스타틴과의병용투여는 ALT 상승위험을증가시키므로주의하여이루어져야하고, 면밀히모니터링되어야한다. 경증간장애환자에게이약을 1 일 1 회 800mg 투여할것을권고하는것과중등증의간장애환자에서최초시작용량을 1 일 200mg 으로감량하는것이외에, 간장애를사전에동반한환자에대하여치료중의혈청간검사결과를기초로한이약의용량조절지침은확립되지않았다. 2) QT 연장및 Torsade de pointes 이약의신세포암임상시험에서환자의 2% 미만 (11/586 명 ) 에서일상적인심전도 페이지 11 / 19

12 모니터링시 QT 연장 ( 500 msec) 이확인되었다. 이약의단일요법임상시험에서는이약을투여받은환자의 1% 미만 (2/977 명 ) 에서 Torsade de pointes 가나타났다. QT 간격연장의병력이있는환자들, 심부정맥약물이나 QT 간격을연장시킬수있는다른약물을복용하는환자들, 그리고관련된선재성심장질환이있는환자들은이약을주의하여사용해야한다. 이약을사용할때에는투여시작전및주기적인심전도모니터링시행과정상범위내의전해질 ( 예, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 ) 유지가권장된다. 3) 출혈이약의신세포암임상시험에서출혈이보고되었다 ( 모든등급 16%, 3~5 등급 2%). 치명적인출혈은 0.9%(5/586 명 ) 에서보고되었다. 연조직육종임상시험에서, 이약을투여받은환자의 22%(53/240 명 ) 에서출혈이보고되었으며, 치명적인출혈은없었다. 이약은지난 6 개월간객혈, 뇌출혈혹은임상적으로유의한위장관출혈의병력이있는환자들에게권장되지않는다. 이약은출혈의유의한위험이있는환자들에게신중히투여되어야한다. 4) 동맥혈전증이약의신세포암임상시험에서심근경색, 협심증, 허혈성뇌졸중, 일과성허혈발작이관찰되었다 ( 모든등급 3%, 3~5 등급 2%). 치명적인동맥혈전증이 0.3%(2/586 명 ) 에서보고되었다. 이약의연조직육종임상시험에서, 이약을투여받은환자의 2%(4/240 명 ) 에서심근경색또는심근허혈이, 0.4%(1/240 명 ) 에서뇌혈관사고가보고되었으며, 일과성허혈발작및치명적인동맥혈전증은보고되지않았다. 무작위배정임상시험에서이러한이상반응은위약군보다이약투여군에서더빈번히관찰되었다. 이약은이러한이상반응에대한위험율이높거나병력이있는환자들에게는주의하여사용해야한다. 투여결정은환자개개인의유익성 / 위험성에대한분석을바탕으로이루어져야한다. 지난 6 개월간이러한사건을경험한환자들은이임상연구에서제외되었으며, 이약은이러한환자들에게권장되지않는다. 5) 위장관천공및위장관루이약의신세포암임상시험에서 0.9%(5/586 명 ), 연조직육종임상시험에서 1%(4/382 명 ) 의환자에게서위장관천공또는위장관루가보고되었다. 치명적인천공이신세포암임상시험의 0.3%(2/586 명 ), 연조직육종임상시험의 0.3%(1/382 명 ) 에서보고되었다. 따라서이약투여시위장관천공또는위장관루의증상에대해모니터링해야하고, 위장관천공또는위장관루의위험이있는환자들에게는신중히투여해야한다. 6) 고혈압이약의임상시험에서, 고혈압위기를포함한고혈압이발생하였다. 이약의투여를시작하기전혈압은잘조절되어야한다. 치료를시작한이후초기 ( 이약의치료시작이후일주일이내 ) 에혈압을모니터링하고, 그이후로혈압조절을확인하기위해자주모니터링한다. 혈압은표준항고혈압제의병용투여및임상적으로근거된이약의용량감소또는 페이지 12 / 19

13 중단으로즉시조절되어야한다. 이약을투여받은신세포암환자의 47% 에서고혈압 ( 수축기혈압이 150mmHg 이상또는확장기혈압이 100mmHg 이상 ) 이관찰되었다. 고혈압은투여초기에나타난다 ( 약 40% 가첫 9 일이내에나타났고, 약 90% 가첫 18 주내에나타났음 ). 항고혈압제투여와이약의용량감량에도불구하고고혈압위기가관찰되거나고혈압이중증이고지속적인경우에는이약의투여를중단해야한다. 7) 갑상선기능저하증이약의신세포암임상시험에서환자의 4%(26/586), 연조직육종임상시험에서환자의 5%(20/382) 에서이상반응으로갑상선기능저하증이보고되었다. 갑상선기능검사에대한사전모니터링이권장된다. 8) 상처회복이약이상처회복에어떤영향을미치는지에대한별도의연구는실시되지않았다. 이약과같은 VEGFR( 혈관내피성장인자수용체 ) 저해제는상처회복을방해할수있으므로, 계획된수술을받기전최소 7 일동안은이약투여를중지한다. 수술후이약의재투여에대한결정은적절한상처회복에대한임상적판단에근거해야한다. 벌어진상처를가진환자는이약의투여를중단한다. 9) 단백뇨이약의신세포암임상시험에서단백뇨가보고되었다 (3 등급 <1%, 4 등급 <1%). 연조직육종임상시험에서이약을투여받은환자의 1%(2/240 명 ) 에서단백뇨가보고되었다. 이약을사용할때에는투여시작전및주기적인요검사가권장되며, 단백뇨악화를모니터링해야한다. 4 등급의단백뇨가발생하거나신증후군이발생한환자는이약의투여를중단한다. 10) 신장애환자방사선동위원소로표지하여경구투여한용량의 4% 미만이뇨에서회수되었다. 중증신장애 (CrCL < 30 ml/min) 환자또는투석환자에서이약에대한투여경험은없으므로, 이런환자에게는주의하여투여해야한다. 이약및대사체의낮은신장배설을고려할때, 신장애가파조파닙의약물동력학에미치는임상적으로관련된영향은없을것으로예측되며, 크레아틴클리어런스가 30ml/min 이상인환자에서용량조절은필요하지않다. 11) 심기능장애이약의임상시험에서, 울혈성심부전, 감소된좌심실박출률 (LVEF) 과같은심기능장애가발생되었다. 수니티닙과이약을비교한무작위배정신세포암임상시험에서, 좌심실박출률 (LVEF) 의기저측정치및추적검사치가있는환자들중, 심근기능장애는수니티닙을투여받은환자 11%(42/369 명 ) 에서관찰된데비하여, 이약을투여받은환자는 13%(47/362 명 ) 에서관찰되었다. 각치료군에서울혈성심부전은 0.5% 의 페이지 13 / 19

14 환자에서관찰되었다. 연조직육종 3 상임상시험에서는울혈성심부전은이약을투여한환자의 1%(3/240 명 ) 에서보고되었다. 이임상시험에서투여후좌심실박출률을측정한환자에서좌심실박출률의감소는위약을투여받은환자의 5%(2/40 명 ) 에서나타난데비하여, 이약을투여받은환자는 11%(16/142 명 ) 에서나타났다. 이약을투여받은환자 16 명중 14 명은심장의후부하를증가시킴으로써위험군의환자들 ( 예 : 이전에안트라사이클린치료를받았던환자 ) 에서심기능장애를악화시킬수있는고혈압을동반하고있었다. 혈압을모니터링하고, 항고혈압제의병용및이약의용량조절 ( 임상적판단에근거한중단및감소된용량에서의재투여 ) 로즉시조절하여야한다. 울혈성심부전의임상적징후또는증상에대해환자들을신중히모니터링하여야한다. 심기능장애위험이있는환자에서좌심실박출률 (LVEF) 의투여시작전및주기적인평가가권장된다. 12) 정맥혈전색전증이약의임상시험에서정맥혈전및치명적인폐색전을포함한정맥혈전색전증이발생하였다. 정맥혈전색전증은신세포암및연조직육종임상시험모두에서관찰되었으며발생률은신세포암환자군 (2%) 에비하여연조직육종환자군 (5%) 에서더높았다. 13) 혈전미세혈관병증 (TMA: Thrombotic microangiopathy) 혈전미세혈관병증은이약의단독요법, 베바시주맙과의병용요법, 토포테칸과의병용요법에대한임상시험들에서보고되었다. TMA 가발생된환자에서는이약의투여를영구적으로중단하여야한다. 치료중단후 TMA 영향의역전이관찰되었다. 이약은기타치료제들과의병용투여에는사용되지않는다. 14) 감염 치명적인결과가나타난일부경우에서, 중증감염 ( 호중구감소증을동반한또는동반하지 않은 ) 건들이보고되어왔다. 15) 다른전신성항암제와의병용이약을페메트렉시드와병용투여 ( 비소세포폐암 ) 및라파티닙과병용투여한 ( 자궁경부암 ) 임상시험들은증가된독성및 / 또는사망률에대한우려로인하여조기종료되었으며, 이러한치료법으로안전하고효과적인병용용량은확립되지않았다. 이약은기타제제들과의병용투여에는사용되지않는다. 16) 가역성후두부뇌병증증후군 (PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)/ 가역성후백질뇌병증증후군. (Reversible Posterior Leukoencephalopathy. Syndrome, RPLS) PRES/RPLS 가이약과연관되어보고되었다. PRES/RPLS 는두통, 고혈압, 발작, 기면, 혼동, 실명, 시력및신경계장애와함께나타날수있으며치명적일수있다. PRES/RPLS 가발생한환자에서는이약의투여를영구적으로중단하여야한다. 페이지 14 / 19

15 17) 간질성폐질환 (ILD: Interstitial Lung Disease)/ 폐렴 ILD 는치명적일수있으며, 이약과연관되어보고되었다 (4. 이상반응참조 ). ILD/ 폐렴을나타내는폐증상에대하여환자를모니터링하고 ILD 나폐렴이발생한환자는이약을중단하여야한다. 18) 상호작용 CYP3A4 나, P-gp(P-glycoprotein), 또는 BCRP(Breast Cancer Resistance Protein) 에대한강력한저해제와의병용은파조파닙의노출을증가시킬수있는위험이있으므로피해야한다 (6. 상호작용참조 ). CYP3A4 나 P-gp, 또는 BCRP 를저해할가능성이없거나적은대체병용약물을선택하는것이고려되어야한다. 6. 상호작용 1) CYP450 3A4 저해제또는유도제 In vitro 시험에서사람간마이크로솜에서파조파닙의산화적대사가주로 CYP3A4 에의해매개되며, CYP1A2 와 CYP2C8 도일부관여하는것으로나타났다. 그러므로, CYP3A4 의저해제와유도제는파조파닙의대사를변화시킬수있다. 1 CYP3A4, P-gp 및 BCRP 저해제 : 파조파닙은 CYP3A4, P-gp 및 BCRP 의기질이다. 이약과 CYP3A4 에대한강력한저해제계열약물 ( 예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 아타자나비어, 인디나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리트로마이신, 보리코나졸 ) 의병용투여는파조파닙의혈장농도를증가시킬수있다. 자몽주스는이약의혈장농도를증가시킬수있으므로피해야한다. 강력한 CYP3A4 저해제와의병용투여는피하여야한다. 의학적으로강력한 CYP3A4 저해제를대체할수있는약물이없는경우에는, 병용하는동안이약의용량은 1 일 400mg 으로감량되어야한다 (5. 일반적주의 18) 상호작용참조 ). 약물-관련이상반응이관찰될경우에는추가적인용량감량이고려될수도있다. 강력한 P-gp 또는 BCRP 저해제와의병용투여는피하거나, P-gp 또는 BCRP 를저해할가능성이없거나적은대체병용약물을선택하는것이권장된다. 이약 (400mg 1 일 1 회 ) 과강력한 CYP3A4, P-gp 의저해제인케토코나졸 (400mg 1 일 1 회 ) 을 5 일간연이어병용한결과, 이약을 (400mg 1 일 1 회 7 일간 ) 단독투여한것에비해파조파닙의평균 AUC(0-24) 및 Cmax 가각각 66%, 45% 증가하였다. 강력한 CYP3A4 억제제가있을경우, 이약을 400mg 1 일 1 회로용량감량하였을때대부분의환자에서이약을단독으로 800mg 1 일 1 회투여한후관찰된것과유사한정도의전신노출이나타날것으로예측된다. 그러나일부환자들은파조파닙을 800mg 단독투여한후관찰된것보다더높은파조파닙의전신노출이나타날수있다. CYP3A4, P-gp 및 BCRP 의기질이자약한저해제인라파티닙 1500mg 과이약 800mg 의병용투여는이약 800mg 의단독투여에비해파조파닙의평균 AUC(0-24) 및 Cmax 를약 50% - 60% 증가시켰다. 이약과 CYP3A4, P-gp 및 BCRP 의저해제 ( 예, 라파티닙 ) 의병용투여는파조파닙의혈장농도를증가시킬것이다. 2 CYP3A4 유도제 : 이약과강력한 CYP3A4 유도제 ( 예, 리팜핀 ) 의병용투여는파조파닙의페이지 15 / 19

16 혈장농도를감소시킬수있으므로피해야한다. CYP3A4 유도가능성이없거나적은대체 병용약물을선택하는것이권장된다. 이약은강력한 CYP3A4 유도제의만성적인사용을 피할수없는환자들에게투여되어서는안된다. 2) CYP 기질에대한파조파닙의영향사람간마이크로솜으로진행한 in vitro 시험에서파조파닙은 CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2E1 을억제했다. In vitro 사람 PXR 분석에서사람 CYP3A4 의유도가능성이관찰되었다. 암환자를대상으로수행된약물상호작용시험결과, 파조파닙은 CYP3A4, CYP2C8 및 CYP2D6 의약한저해제이나, CYP1A2, CYP2C9 또는 CYP2C19 에는영향이없었다. 암환자를대상으로이약 800mg 을 1 일 1 회투여한임상약리학시험에서이약은카페인 (CYP1A2 의 probe 기질 ), 와르파린 (CYP2C9 의 probe 기질 ), 또는오메프라졸 (CYP2C19 의 probe 기질 ) 의약동학에임상적으로관련된영향을미치지않음이관찰되었다. 이약은미다졸람 (CYP3A4 의 probe 기질 ) 의평균 AUC 및 Cmax 를약 30% 증가시켰고, 덱스트로메토르판 (CYP2D6 의 probe 기질 ) 의경구투여후요중덱스트로메토르판 / 덱스트로판의농도비를 33% - 64% 증가시켰다. 이약 800mg 1 일 1 회와파클리탁셀 (CYP3A4 및 CYP2C8 의기질 ) 80mg/m2 1 주 1 회의병용투여는파클리탁셀의 AUC 및 Cmax 를각각평균 26% 및 31% 증가시켰다. CYP3A4, CYP2D6 또는 CYP2C8 에의해대사되는좁은치료영역의약물과이약의병용투여는권장되지않는다. 이러한약물들과이약을병용투여시이러한약물들의대사를억제할수있으며, 중대한이상반응을유발할수있다. 3) 기타효소및수송체에대한파조파닙의영향 In vitro 시험에서파조파닙이 UGT1A1(Uridinediphosphate Glucuronosyl Transferase 1A1) 및 OATP1B1(Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1) 의강력한저해제임이관찰되었으며, IC50 은각각 1.2 및 0.79 μm 이었다. 파조파닙은 UGT1A1 및 OATP1B1 에의해주로제거되는약물의농도를증가시킬수있다. 4) 파조파닙에대한음식의영향 이약은고지방또는저지방식사와함께투여시 AUC 및 Cmax 가약 2 배증가한다. 따라서이약은식사최소 1 시간전또는식사최소 2 시간후에투여해야한다. 5) 파조파닙과심바스타틴과의병용투여의영향이약과심바스타틴과의병용투여는 ALT 상승발생률을증가시킨다. 이약의단일요법임상시험들에서, ALT 가정상치상한의 3 배를초과한경우가심바스타틴을병용투여받은환자 41 명중 11 명 (27%) 에서보고된것에비하여, 스타틴을병용투여받지않은환자 895 명중에서는 126 명 (14%) 에서보고되었다 (p=0.038). 심바스타틴을병용투여받은환자에서 ALT 상승이나타나면, 이약의용량가이드라인을따르고, 심바스타틴의투여를 페이지 16 / 19

17 중단한다. 다른스타틴과이약과의병용투여의위험을분석한자료는충분하지않다. 6) 위 ph 를증가시키는약물 에스오메프라졸과이약의병용투여는파조파닙의생체이용률을약 40%(AUC 및 Cmax) 감소시킨다. 위 ph 를증가시키는약물과이약을병용투여하는것은피해야한다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 수태능이약은사람남성및여성에서수태능을손상시킬수있다. 랫드를대상으로한암컷생식독성시험에서암컷수태능이감소했다. 2) 임부임부를대상으로한충분하고적절하게평가된임상시험은이루어지지않았다. 동물시험에서생식독성이관찰되었다. 사람에대한잠재적위험성은알려지지않았다. 임부의임상적상태가이약의투여를필요로하는경우외에는임신기간동안이약을사용하지않는다. 만약이약을임신중에투여하거나환자가이약을복용하는중에임신하였다면, 환자에게태아에대한잠재적위험성을알려야한다. 가임여성은이약의투여기간중및투여중단후 2 주동안적절한피임법을사용하고이약의투여를받는동안임신이되는것을피하도록한다.( 경고 항참조 ) 임신중이거나, 임신가능성이있는, 혹은임신할수있는여성과성관계를하는남성환자 ( 정관수술받은환자포함 ) 는파조파닙의투여기간및마지막복용후최소 2 주동안성관계시콘돔을사용해야한다. 3) 수유부수유기간동안의이약사용의안전성은확립되지않았다. 파조파닙이모유로이행되는지여부는알려지지않았다. 많은약물이인체모유로이행되며, 이약으로인해수유아에서중대한이상반응의가능성이있으므로, 수유부에대한이약투여의중요성을고려하여수유를중단할지또는이약투여를중단할지를결정해야한다. 이약을투여받는여성은수유를중단해야한다. 8. 소아에대한투여소아환자에대한이약의안전성및유효성은확립되지않았다. 이약의작용기전은생후초기발달동안기관성장및성숙에중대한영향을미치므로, 이약은 2 세미만의소아환자에게투여되어서는안된다 ( 11. 기타 6) 항참조 ). 9. 고령자에대한투여신세포암치료에대한이약의임상시험에서, 196 명의피험자 (33%) 가 65 세이상이었으며, 34 명의피험자 (6%) 는 75 세를초과하였다. 고령피험자와젊은피험자간에이약의안전성이나유효성의전반적인차이는관찰되지않았다. 그외보고된임상경험에서고령환자및젊은환자간에반응률의차이는확인되지않았으나, 일부고령자에서감수성이더 페이지 17 / 19

18 크게나타났다. 10. 과량투여 2,000mg 까지의파조파닙투여가임상시험에서평가되었다. 용량제한독성 (3 등급의피로 ) 및 3 등급의고혈압이 1 일 2000mg 및 1000mg 을투여한환자 3 명중 1 명에서각각관찰되었다. 1) 증상및징후 이약의과량투여에대한경험은현재제한적이다. 2) 처치이약의과량투여시처치는일반적인지지요법을실시한다. 이약의과량투여시특정해독제는없다. 임상증상에따라추가적인조치를취한다. 파조파닙은신장으로유의하게배설되지않고혈장단백결합이높기때문에, 혈액투석이이약의제거를촉진시킬것으로기대되지않는다. 11. 기타 1) 파조파닙으로수행된 2 년간의발암성시험에서, 마우스에서간샘종의증가, 랫드에서십이지장선암의증가가나타났다. 이러한결과에대해설치류특이병태생리및기전을고려할때, 이약을투여하는환자들에게발암위험증가를나타내는것으로고려되지않는다. 2) 파조파닙은유전독성시험 (in vitro Ames assay, 인간말초림프구염색체이상분석, in vivo 랫드소핵분석 ) 에서유전적손상을유발하지않았다. 3) 파조파닙은사람의수태능을손상시킬수있다. 10mg/kg/day(AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.2 배 ) 용량을투여한암컷랫드에서배자치사, 태자체중감소, 조기재흡수, 착상전및착상후소실증가를포함한수태능감소가보고되었다. 13 주간 100mg/kg/day(AUC 에근거하여사람임상노출의약 1.4 배 ) 용량을투여한마우스에서황체감소와낭종증가가관찰되었고, 26 주간 300mg/kg/day (AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.9 배 ) 용량을투여한랫드에서난소위축이관찰되었다. 또한, 최대 34 주간 500mg/kg/day(AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.6 배 ) 용량을투여한원숭이에서황체감소가관찰되었다. 파조파닙은수컷랫드에서교배나수태능에영향을주지않았다. 그러나, 3mg/kg/day 용량을투여한지 15 주후, 정자생성율감소및고환정자농도감소가, 30mg/kg/day 용량을투여한지 15 주후, 부고환정자농도감소가, 100mg/kg/day 용량을투여한지 15 주후, 정자운동성감소가관찰되었다. 30mg/kg/day(AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.4 배 ) 용량을투여한지 15 및 26 주후고환및부고환무게감소가관찰되었으며, 26 주후고환위축및퇴행이무정액증, 정액감소증및부고환의체모양 페이지 18 / 19

19 변화와함께관찰되었다. 4) 랫드를대상으로한독성시험에서, 여러조직 ( 뼈, 치아, 골수, 손발톱바닥, 생식기관, 혈액조직, 신장, 부신, 림프절, 뇌하수체, 및췌장 ) 에서영향이관찰되었고, 이는 VEGFR 저해및 / 또는 VEGF 신호전달경로의파괴와일관되었으며, 3mg/kg/day(AUC 에근거하여사람임상노출의약 0.1 배 ) 용량을투여시몇몇영향이관찰되었다. 5) 간에미치는영향은설치류에서의간아미노전이효소의경도의상승과원숭이에서의 빌리루빈의상승을포함했으며, 연관된조직병리학적영향은관찰되지않았으며, 각각사람 임상노출의약 0.1 배와 0.6 배에해당하는전신노출을유발하는용량이었다. 6) 발육기동물을이용한독성시험 : 어린랫드에게사람성인 AUC 에근거한임상노출의약 0.1 배의용량으로, 분만후 9 일째부터분만후 14 일째까지 (2 세미만의사람연령범위에해당 ) 이약을투여하였을때, 이약은사망및신장, 폐, 간및심장에서비정상기관성장 / 성숙을일으켰다. 어린랫드에게분만후 21 일째부터분만후 62 일째까지투여하였을때 (2 세초과의사람연령범위에해당 ), 독성학적결과는비슷한노출에서의성인랫드와비슷하였으며, 뼈, 기관, 치아, 부신, 췌장, 위, 십이지장, 림프절, 수컷유선및생식기관의변화를나타냈다. 짧아진사지를포함한이러한변화들은어린랫드의 10mg/kg/day( 사람성인 AUC 에근거한임상노출의약 배와동등 ) 용량에서나타났으므로, 사람소아환자들은성인에비하여뼈및치아작용에대한위험이증가한다. 12. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손에닿지않는곳에보관할것 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의할것. 저장방법 기밀용기, 실온 (1~30 ) 보관 제조일로부터 24 개월 최종개정년월일 페이지 19 / 19

용량조절 : 환자개개인에서의안전성과내약성에근거하여투여용량의증량또는감량이권장된다. 치료기간동안, 적어도연속 2주간 2등급을초과하는이상반응 ( 이상반응표준용어기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE] 에따름 ) 이없고

용량조절 : 환자개개인에서의안전성과내약성에근거하여투여용량의증량또는감량이권장된다. 치료기간동안, 적어도연속 2주간 2등급을초과하는이상반응 ( 이상반응표준용어기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE] 에따름 ) 이없고 전문의약품 인라이타 정 1 mg, 5 mg ( 엑시티닙 ) [ 원료약품의분량 ] 1 mg: 1 정 (104.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 1 mg 5 mg: 1 정 (182.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 5 mg [ 성상 ] 1 mg: 빨간색타원형모양의필름코팅정제 5 mg: 빨간색삼각형모양의필름코팅정제 [ 효능 효과 ] 이전한가지전신요법치료에실패한진행성신세포암