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예솔 공
5 years ago
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1 자누메트정 50/1000 밀리그램 자누메트정 50/850 밀리그램 자누메트정 50/500 밀리그램 원료약품및분량 < 자누메트정 50/1000 밀리그램 > 1 정 (1333 mg) 중주성분 : 시타글립틴인산염수화물 ( 별규 ) mg ( 시타글립틴으로서 mg) 주성분 : 메트포르민염산염 (EP) mg < 자누메트정 50/850 밀리그램 > 1 정 (1145 mg) 중주성분 : 시타글립틴인산염수화물 ( 별규 ) mg ( 시타글립틴으로서 mg) 주성분 : 메트포르민염산염 (EP) mg < 자누메트정 50/500 밀리그램 > 1 정 (706.2 mg) 중주성분 : 시타글립틴인산염수화물 ( 별규 ) mg ( 시타글립틴으로서 mg) 주성분 : 메트포르민염산염 (EP) mg 성상 자누메트정 50/1000 밀리그램 : 빨간색으로한면에 577 이새겨진타원형의필름코팅정자누메트정 50/850 밀리그램 : 분홍색으로한면에 515 가새겨진타원형의필름코팅정자누메트정 50/500 밀리그램 : 밝은분홍색으로한면에 575 가새겨진타원형의필름코팅정 효능 효과 이약은제 2 형당뇨병환자의혈당조절을향상시키기위해식사요법및운동요법의보조제로투여한다. 1. 이전당뇨병약물치료를받은경험이없으며단독요법으로충분한혈당조절이어려울경우 2. 메트포르민또는시타글립틴단독요법으로충분한혈당조절을할수없거나시타글립틴과메트포르민병용요법을대체하는경우 3. 메트포르민및설포닐우레아의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우설포닐우레아와이약 ( 시타글립틴 / 메트포르민복합제 ) 을병용투여한다. 4. 메트포르민및치아졸리딘디온의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우치아졸리딘디온과이약 ( 시타글립틴 / 메트포르민복합제 ) 을병용투여한다. 5. 인슐린과메트포르민의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우인슐린과이 1/16 페이지

2 약 ( 시타글립틴 / 메트포르민복합제 ) 을병용투여한다. 용법 용량 항당뇨요법에있어서이약의용량은각성분의 1 일최대권장용량인시타글립틴 100 mg 과메트포르민 2000 mg 을넘지않는범위에서각환자의현재치료요법, 유효성, 내약성을고려하여결정한다. 이약은일반적으로음식과함께 1 일 2 회복용하며, 메트포르민으로인한위장관계이상반응을줄이기위해서는점진적으로용량을증량한다. 이약의초기용량은환자의현재치료요법에따라정한다. 1. 현재메트포르민으로치료받고있지않은환자 : 이전당뇨병약물치료를받은경험이없으며단독요법으로충분한혈당조절이어려운경우또는시타글립틴단독요법으로충분한혈당조절을할수없는경우이약의초기용량으로이약 50/500 mg 을 1 일 2 회, 1 회 1 정을복용하며, 이약 50/1000 mg 으로 1 일 2 회, 1 회 1 정으로증량할수있다. 시타글립틴의용량을감량투여하고있는신장애환자는이약으로전환해서는안된다 ( 사용상의주의사항 2. 다음환자에게는투여하지말것항참조 ). 2. 메트포르민으로치료를받고있는환자 : - 메트포르민단독요법으로충분한혈당조절을할수없는환자에대한이약의권장초기용량은 1 일총량으로시타글립틴 50 mg 1 일 2 회 (1 일총량 100 mg) 와메트포르민기존투여용량이다. - 시타글립틴과메트포르민의병용요법에서이약으로전환하는환자는시타글립틴과메트포르민의기존투여용량으로시작할수있다. 3. 메트포르민및설포닐우레아의병용요법, 메트포르민및인슐린의병용요법, 메트포르민및치아졸리딘디온의병용요법으로충분한혈당조절을할수없는경우 : 이약의초기용량은시타글립틴 50 mg 1 일 2 회 (1 일총량 100 mg) 이며, 메트포르민의초기용량은환자의혈당치와기존투여용량이고려되어야한다. 메트포르민으로인한위장관계이상반응을줄이기위해서는점진적으로용량을증량한다. 설포닐우레아또는인슐린과병용투여시에는설포닐우레아또는인슐린유발저혈당발생의위험을감소시키기위해설포닐우레아또는인슐린용량의감소를고려할수있다 ( 사용상의주의사항 5. 일반적주의항참조 ). 이전에다른경구용혈당강하제로치료하던환자에서이약으로전환하는경우의안전성및유효성을검토한연구는실시되지않았다. 제 2 형당뇨병치료요법의어떠한변화도혈당조절에변화를일으킬수있으므로주의하여야하며적절한모니터링이이루어져야한다. 신장애환자이약은중등도신장애 stage 3a ( 크레아티닌청소율 [CrCl] 45 및 < 60 ml/min 또는사구체여과율 (egfr) 45 및 < 60 ml/min/1.73m 2 ) 환자중, 유산산증위험을증가시킬만한다른증상을동반하지않은경우다음과같은용량조절에의해서사용할수있다. 메트포르민의시작용량은 1 일 1 회 500 mg 또는 850 mg 투여이므로, 이약으로치료를시작해서는안된다. 메트포르민최대권장용량은 500 mg 1 일 2 회이다. 신기능을 3-6 개월마다주의깊게관찰해야한다. 만약 CrCl < 45 ml/min 또는 egfr < 45 ml/min/1.73m 2 으로신기능이감소되는경우이 2/16 페이지

3 약을즉시중단하여야한다. 간장애환자이약은메트포르민성분으로인해간기능장애환자에게투여해서는안된다 ( 사용상의주의사항 2. 다음환자에게는투여하지말것항참조 ). 사용상의주의사항 1. 경고시타글립틴 1) 과민반응 : 시판후이약을투여한환자에서중증의과민반응이보고되었으며, 이반응은아나필락시스, 혈관부종및스티븐스 - 존슨증후군을포함한박리성피부질환을포함한다. 이것은불특정다수의인구집단으로부터자발적으로보고되었기때문에, 발생빈도를신뢰성있게예측하거나약물노출과의인과관계를확립하는것은일반적으로가능하지않다. 이반응의시작은약물치료개시후첫 3 개월이내에발생하였으며, 첫용량이후에보고된것도있다. 만약과민반응이의심되는경우, 이약을중단하고발생의다른잠재적인이유를평가하고다른당뇨치료요법을실시한다 [4. 이상반응, 2) 시판후이상반응항참조 ]. 2) 췌장염 : 시타글립틴을투여한환자에서치명적 / 비치명적출혈성또는괴사성췌장염을포함하는급성췌장염이보고되었다 [4. 이상반응참조 ]. 이약투여시작후췌장염증상이나타나는지주의깊게관찰하여야한다. 만약췌장염이의심될경우, 이약및다른의심가능성이있는약물의투여를중단해야한다. 메트포르민염산염심한유산산증또는저혈당을일으킬수있다. 유산산증으로인한사망사례가보고된바있다. 2. 다음환자에게는투여하지말것 1) 중등도 (stage 3b) 및중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 45 ml/min 또는사구체여과율 < 45 ml/min/1.73 m 2 ), 탈수, 심각한감염, 심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성심근경색, 패혈증과같은신기능에영향을줄수있는급성상태 2) 급성및불안정형심부전환자 3) 방사선요오드조영물질을혈관내투여하는검사 ( 예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를사용한컴퓨터단층촬영술등 ) 를받는환자 ( 급성신부전을일으킬수있고, 이약을투여받는환자에서는유산산증과관련이있다. 따라서이러한검사가계획된환자중사구체여과율 > 60 ml/min/1.73 m 2 인경우는적어도검사시점또는사전에이약의투여를중단해야하고, 48 시간이내에는재투여가불가능하다. 신기능재평가후추가손상위험이없을것으로판명된이후에만치료를재개한다. 중등도신장애환자의경우 ( 사구체여과율 45 및 < 60 ml/min/1.73 m 2 ), 이약은요오드화조영제투여 48 시간전반드시중단되어야하며 48 시간이내에는재투여가불가능하다. 신기능재평가후추가손상위험이없을것으로판명된이후에만치료를재개한다.) 4) 이약이나이약의성분에대하여아나필락시스또는혈관부종과같은과민성이알려진환자 [1. 경고및 4. 이상반응, 2) 시판후이상반응항참조 ] 5) 제 1 형당뇨병, 유산산증, 혼수를수반하거나그렇지않은당뇨병케톤산증을포함하는급성또는만성대사성산증환자및케톤산증의병력이있는환자 ( 제 1 형당뇨병과당뇨병케톤산증은인슐린으로치료한다.) 6) 당뇨병성전혼수 7) 중증감염증또는중증외상성전신장애환자에서는이약의치료는일시적으로중지되어야하고환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로판명될때치료를다시시작해야한다 ( 용법용량항참조 ). 수술과정의경우에 ( 음식과수액의섭취에 3/16 페이지

4 제한이없는가벼운수술은제외 ) 이약은수술 48 시간전에일시적으로중지되어야하고, 최소 48 시간이지난후신기능이정상이라고판명된후에치료를다시시작해야한다. 8) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전또는부신기능부전환자 9) 간기능장애 ( 손상된간기능은유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로임상적또는실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는이약의투여를피해야한다.), 폐경색, 중증의폐기능장애환자및기타저산소혈증을수반하기쉬운상태, 과도한알코올섭취자, 탈수증, 설사, 구토등의위장장애환자 10) 임부, 임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 3. 다음환자에는신중히투여할것 ( 유산산증과저혈당의가능성이있다.) 1) 불규칙한식사, 식사섭취량부족 2) 격렬한근육운동 3) 상호작용이있는약물을투여하는환자 4. 이상반응 1) 임상시험임상시험은광범위하고다양한조건하에서실시되므로임상시험에서관찰된이상반응발생률은다른약물의임상시험에서의비율과직접적으로비교될수없으며, 실제사용환경하에서관찰된비율을반영할수없다. 위약대조임상시험에서메트포르민을단독투여하는제 2 형당뇨병환자에서시타글립틴 100 mg 을추가시내약성이우수하였다. 시타글립틴과메트포르민을병용투여한환자에서보고된이상반응발생률은위약과메트포르민을병용투여한환자에서보고된것과유사하였다. 시타글립틴과메트포르민의초기요법 24 주간실시된위약대조요인설계임상시험 (factorial trial) 에서시타글립틴 50 mg 과메트포르민 500 mg 또는 1,000 mg 을 1 일 2 회초기병용투여시인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응은표 1 과같다. 표 1. 시타글립틴과메트포르민의초기병용요법 : 인과관계평가와관계없이 5% 이상의 빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응 환자수 (%) 위약 시타글립틴 100 mg 1 일 1회 메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1 일 2회 시타글립틴 50 mg 씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg 씩 1 일 2회 176 명 179 명 364 명 372 명 설사 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 상기도감염 9 (5.1) 8 (4.5) 19 (5.2) 23 (6.2) 두통 5 (2.8) 2 (1.1) 14 (3.8) 22 (5.9) Intent-to-treat 피험자군 메트포르민저용량, 고용량을투여한환자의통합자료. 메트포르민단독요법으로충분한혈당조절을할수없는환자에서의시타글립틴추가병용투여 24 주의위약대조임상시험에서 1 일 2 회메트포르민을복용하는환자에시타글립틴 100 mg 을추가병용투여시인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응은없었다. 이상반응에의한치료중단은위약군과유사하였다 4/16 페이지

5 ( 시타글립틴 + 메트포르민 1.9%, 위약 + 메트포르민 2.5%). 위장관계이상반응시타글립틴과메트포르민을병용투여한환자에서보고된특정위장관계이상반응의발생빈도는메트포르민을단독투여한환자에서보고된것과유사하였다 ( 표 2 참조 ). 표 2. 시타글립틴및메트포르민을병용투여한환자에서인과관계평가와관계없이보고된 특정위장관계이상반응 환자수 (%) 메트포르민단독요법으로충분한 시타글립틴과메트포르민초기요법 혈당조절을할수없는환자에서의 시타글립틴과추가병용투여 위약 시타글립틴 100 mg 1일 1회 메트포르민 500 또는 1000 mg씩 1일 2회 시타글립틴 50 mg씩 1일 2회 + 메트포르민 500 또는 1000 mg씩 위약 + 메트포르민 1500 mg/ 일 시타글립틴 100 mg 1일 1회 + 메트포르민 1500 mg/ 일 1일 2회 176명 179명 364명 372명 237명 464명 설사 7 (4.0) 5 (2.8) 28 (7.7) 28 (7.5) 6 (2.5) 11 (2.4) 구역 2 (1.1) 2 (1.1) 20 (5.5) 18 (4.8) 2 (0.8) 6 (1.3) 구토 1 (0.6) 0 (0.0) 2 (0.5) 8 (2.2) 2 (0.8) 5 (1.1) 복통 4 (2.3) 6 (3.4) 14 (3.8) 11 (3.0) 9 (3.8) 10 (2.2) 초기요법시험에서복통은복부불편감을포함한다. 메트포르민저용량, 고용량을투여한환자의통합자료 메트포르민, 설포닐우레아와시타글립틴의병용투여글리메피리드와메트포르민으로충분한혈당조절을할수없는제 2 형당뇨병환자에서의시타글립틴 100 mg 추가병용투여위약대조 24 주임상시험 ( 시타글립틴 116 명, 위약 113 명 ) 에서인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응은저혈당 ( 표 3 참조 ) 과두통 ( 시타글립틴 6.9%, 위약 2.7%) 이었다. 메트포르민, 로시글리타존과시타글립틴의병용투여로시글리타존과메트포르민으로충분한혈당조절을할수없는제 2 형당뇨병환자에서의시타글립틴 100 mg 추가병용투여위약대조임상시험 ( 시타글립틴 181 명, 위약 97 명 ) 에서 18 주까지인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응은상기도감염 ( 시타글립틴 5.5%, 위약 5.2%) 과비인두염 (6.1%, 4.1%) 였다. 54 주의결과에서는상기도감염 ( 시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%) 과비인두염 (11.0%, 9.3%), 말초부종 (8.3%, 5.2%) 및두통 (5.5%, 4.1%) 이었다. 메트포르민, 인슐린과시타글립틴의병용투여안정된용량의인슐린과메트포르민으로충분한혈당조절을할수없는제 2 형당뇨병환자에서의시타글립틴 100 mg 추가병용투여위약대조 24 주임상시험 ( 시타글립틴 229 명, 위약 233 명 ) 에서인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된유일한이상반응은저혈당이었다 ( 표 3 참조 ). 인슐린강화기간 (± 메트포르민 ) 동안추가요법으로시타글립틴을투여받는환자를대상으로실시된또다른 24 주임상시험의시타글립틴과메트포르민을복용한환자에서인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약과메트포르민투여군보다빈번히보고된이상반응은없었다. 저혈당모든연구 (5 개 ) 에서저혈당이상반응은모든증상이있었던저혈당보고에근거하였다. 혈당측정이꼭수반되었던것은아니었으나대부분의저혈당보고 (77%) 는혈당측정시 70 5/16 페이지

6 mg/dl 이하였다. 시타글립틴과메트포르민을설포닐우레아또는인슐린과병용투여했을때하나이상의저혈당이상반응을나타낸환자의비율은위약군보다높았다 ( 표 3 참조 ). 표 3. 시타글립틴과메트포르민을설포닐우레아또는인슐린과병용투여한위약대조 임상시험 : 인과관계평가와관계없이보고된저혈당의발생률 * 글리메피리드또는 시타글립틴 100 mg + 위약 + 글리메피리드및메트포르민과의 메트포르민 + 글리메피리드메트포르민 + 글리메피리드 추가병용요법 (24주) (N=116명) (N=113명) 총발생수 (%) 19 (16.4) 1 (0.9) 비율 ( 보고건 / 환자-년수 ) 중증의저혈당 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 안정된용량의인슐린또는안정된용량의인슐린및메트포르민과의병용요법 (24주) 시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 안정된 용량의인슐린 (N=229명) 위약 + 메트포르민 + 안정된 용량의인슐린 (N=233명) 총발생수 (%) 35 (15.3) 19 (8.2) 비율 ( 보고건 / 환자-년수 ) 중증의저혈당 (%) 1 (0.4) 1 (0.4) 용량조절중인인슐린또는용량조절중인인슐린및메트포르민과의병용요법 (24주) 시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 용량조절중인인슐린 (N=285명) 위약 + 메트포르민 + 용량조절중인인슐린 (N=283 명 ) 총발생수 (%) 71 (24.9) 107 (37.8) 비율 ( 보고건 / 환자-년수 ) 중증의저혈당 (%) 8 (2.8) 11 (3.9) * 저혈당이상반응은모든증상이있었던저혈당보고에근거하였으며혈당측정이반드시수반되는것은 아니었다 ; Intent to treat 군 총발생수에근거함 ( 한사람이여러건을보고할수도있음 ) 중증의저혈당은의학적처치를필요로하거나의식이저하된수준이거나의식을잃거나발작하는경우로 정의되었다. 저혈당이상반응의총발생빈도는식이요법과운동요법으로혈당이충분히조절되지않는제 2 형당뇨병환자에서위약군에서 0.6%, 시타글립틴단독투여군에서 0.6%, 메트포르민단독투여군에서 0.8%, 메트포르민과시타글립틴을병용투여한군에서 1.6% 였다. 메트포르민단독투여로혈당이충분히조절되지않는제 2 형당뇨병환자에서는시타글립틴추가병용시 1.3%, 위약추가병용시 2.1% 였다. 로시글리타존및메트포르민에시타글립틴을추가병용투여한연구에서 18 주까지저혈당의발생빈도는시타글립틴투여군에서 2.2%, 위약투여군에서 0.0% 였고, 54 주까지는각각 3.9% 와 1.0% 였다. 활력징후및심전도 (ECG) 시타글립틴과메트포르민병용투여로인하여활력징후또는 ECG(QTc 간격포함 ) 에서임상적으로의미있는변화는관찰되지않았다. 췌장염시타글립틴 100 mg/ 일 군 (N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군 ( 활성대조약 또는 위약 )(N=4817) 에무작위배정된 10,246명환자에대한 19개이중맹검임상시험의결과를 통합분석하였을때, 각군에서의급성췌장염의발생률은 100 환자-년수 (patient-years) 당 0.1 이었다 ( 시타글립틴군에서는 4708 환자-년수중 4명의환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수중 4명의환자에서보고됨 ). TECOS 심혈관계안전성임상시험에서, 급성 6/16 페이지

7 췌장염의발생률은시타글립틴군에서 100 환자 - 년수 (patient-years) 당 0.11(23/7,332 명, 25 건 ), 위약군에서 100 환자 - 년수 (patient-years) 당 0.06(12/7,339 명, 17 건 ) 으로보고되었다. [1. 경고, 시타글립틴, 2) 췌장염항, TECOS 심혈관계안전성임상시험항참조 ] 시타글립틴시타글립틴단독요법에서인과관계평가와관계없이 5% 이상의빈도로보고되고위약보다빈번히보고된이상반응중가장빈번히보고된것은비인두염이었다. 메트포르민메트포르민요법으로인한확립된이상반응중가장빈번히보고된이상반응 (5% 초과 ) 는설사, 구역 / 구토, 위장내가스팽만, 복부불편감, 소화불량, 무력증및두통이다. TECOS 심혈관계안전성시험 (TECOS: Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sigagliptin) 시타글립틴심혈관계안전성임상시험의 ITT(Intent-to-treat) 군에시타글립틴을매일 100 mg ( 또는기저상태에서 egfr 30 및 < 50 ml/min/1.73 m 2 인경우매일 50 mg) 를투여받은환자 7,332 명과위약을투여받은환자 7,339 명이포함되었다. 이임상시험에서시타글립틴또는위약은당화혈색소 (HbA1c) 및심혈관계 (CV) 위험인자와관련된각국의일반적인치료에추가로투여했다. 시타글립틴투여시주요한심혈관계질환이나심부전으로인한입원위험을높이지않았다 (11. 기타항참조 ). 보고된중대한이상반응의발생빈도는시타글립틴투여군에서 12.7%, 위약투여군에서 12.4% 로유사하였다. 중증의저혈당의발생빈도는시타글립틴투여군에서 2.2%(160 명, 100 환자 - 년수 (patientyears) 당 0.78), 위약투여군에서 1.9%(143 명, 100 환자 - 년수 (patient-years) 당 0.70) 로보고되었다. 인슐린및 / 또는설포닐우레아를투여받은환자들중, 중증의저혈당발생빈도는시타글립틴투여군에서 2.7%(138/5,021 명 ), 위약투여군에서 2.5%(125/4,931 명 ) 였고, 인슐린및 / 또는설포닐우레아를투여받지않은환자들중, 중증의저혈당발생빈도는시타글립틴투여군에서 1.0%(22/2,311 명 ), 위약투여군에서 0.7%(18/2,408 명 ) 였다. 확진된급성췌장염의발생빈도는시타글립틴투여군에서 0.3%, 위약투여군에서 0.2% 였다. 실험실적검사시타글립틴시타글립틴 100 mg 을투여한군에서실험실적이상반응의발생률은 8.2% 이고, 위약을투여받은군에서는 9.8% 이었다. 임상시험에서호중구의증가에기인한백혈구치의약간의증가 ( 위약투여시와약 200 cells/μl 차이 ; 평균기준치약 6600 cells/μl) 가관찰되었다. 이런차이는많은연구에서나타났으나모든연구에서나타난것은아니며, 임상검사치의변화가임상적으로관련이있는것으로는여겨지지않는다. 12 주간의연구에서 91 명의만성신장애환자와 37 명의중등도의신장애환자가시타글립틴 50 mg 으로무작위배정되었고같은정도의신장애를가진 14 명의환자는위약으로배정되었다. 혈청크레아티닌의평균 ( 표준오차 ) 증가는시타글립틴투여군에서 0.12 mg/dl(0.04), 위약투여군에서 0.07 mg/dl(0.07) 이었다. 위약과비교시혈청크레아티닌증가의임상적유의성은알려지지않았다. 메트포르민염산염 29 주간의메트포르민의대조임상시험에서약 7% 의환자에서시험전에정상이었던혈청비타민 B 12 값이임상적증후없이정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나, B 12 - intrinsic factor complex 로부터 B 12 흡수가저해됨에기인한것으로생각되는이러한감소는매우드물게빈혈을수반하였으며, 메트포르민의투여중지나비타민 B 12 를보충함으로써빠르게회복된다. 2) 시판후이상반응 7/16 페이지

8 다음은시타글립틴의시판후메트포르민병용여부와관계없이, 그리고다른혈당강하제와의병용투여여부와관계없이추가로확인된이상반응이다. 이이상반응은불특정다수의인구집단에서자발적으로보고된것이기때문에, 발생빈도를신뢰성있게예측하거나약물노출과의인과관계를확립하는것은일반적으로가능하지않다. 아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기, 피부혈관염및스티븐스 - 존슨증후군을포함한박리성피부질환을포함하는과민반응 [1. 경고, 시타글립틴, 1) 과민반응및 2. 다음환자에게는투여하지말것항참조 ]; 간효소치상승 ; 치명적 / 비치명적출혈성또는괴사성췌장염을포함하는급성췌장염 [1. 경고, 시타글립틴, 2) 췌장염항참조 ]; 급성신부전 ( 때로투석을요함 ) 을포함한신기능악화 ; 상기도감염 ; 비인두염 ; 변비 ; 구토 ; 두통 ; 중증및장애를동반하는관절통 [5. 일반적주의, 15) 중증및장애를동반하는관절통항참조 ]; 수포성유사천포창 [5. 일반적주의, 17) 수포성유사천포창참조 ]; 근육통 ; 사지통 ; 등통증 ; 간질성폐질환 ; 소양증 ; 혈소판감소증 3) 국내시판후조사결과 1 국내에서재심사를위하여 6 년동안 4,033 명을대상으로실시한사용성적조사결과유해사례의발현율은인과관계와상관없이 3.74%(151/4,033 명 )[199 건 ] 로보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는약물유해반응발현율은 1.64%(66/4,033 명 )[82 건 ] 로 구역 0.45%(18/4,033 명 )[20 건 ], 저혈당 0.35%(14/4,033 명 )[16 건 ], 설사 0.17%(7/4,033 명 )[7 건 ] 등이보고되었다. 중대한유해사례는인과관계와상관없이 0.42% (17/4,033 명 )[23 건 ] 로 호흡곤란, 불안정협심증 이각각 0.05%(2/4,033 명 )[2 건 ], 복통, 구토, 두통, 어지러움, 급성신부전 등이각각 0.02%(1/4,033 명 )[1 건 ] 로나타났고, 이중중대한약물유해반응은 급성신부전 0.02% (1/4,033 명 )[1 건 ] 로보고되었다. 예상하지못한유해사례는인과관계와상관없이 1.88%(76/4,033 명 )[97 건 ] 로보고되었고, 식욕감소 0.12%(5/4,033 명 )[5 건 ], 가려움증, 어지러움 등이각각 0.1%(4/4,033 명 )[4 건 ] [5 건 ] 등이보고되었고, 이중이약과인과관계를배제할수없는예상하지못한약물유해반응은 0.47%(19/4,033 명 )[20 건 ] 로 식욕감소 0.12%(5/4,033 명 )[5 건 ], 위장장애, 가려움증 이각각 0.07%(3/4,033 명 )[3 건 ], 어지러움 0.05%(2/4,033 명 )[2 건 ] 등으로보고되었다. 2 이약에대한국내재심사유해사례및자발적부작용보고자료를국내시판허가된모든의약품을대상으로보고된유해사례보고자료와재심사종료시점에서통합평가한결과, 다른모든의약품에서보고된의약품에비해이약에서통계적으로유의하게많이보고된유해사례중새로확인된것들은다음과같다. 다만, 이결과가해당성분과다음의유해사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. 피부와부속기관장애 : 피부염 정신질환 : 식욕부진 대사및영양질환 : 체중감소 5. 일반적주의 1) 유산산증 : 유산산증은드물기는하나심각하며, 이약의치료중메트포르민이축적되어나타나는대사성합병증이다. 발생한경우에있어서는대부분급성신기능악화, 심폐질환및패혈증상태와연관되어있으며 50% 가치명적이다. 유산산증은조직의유의한관류저하와저산소증이있을때, 당뇨병을포함하는병리생리학적상태와결부되어나타날수있다. 유산산증은혈중젖산농도증가 (5 mmol/l 초과 ), 혈중 ph 저하 (<7.35), 음이온간의차이가늘어나는전해질불균형과젖산 / 피루브산염의비가증가하는것을특징으로한다. 메트포르민이유산산증의원인이라고여겨지는경우, 메트포르민의혈중농도는일반적으로 5 μg /ml 을초과하는것으로나타난다. 메트포르민을투여받은환자에있어서유산산증의발현에대한보고는매우적다 ( 연간 8/16 페이지

9 환자 1,000 명당약 0.03 건, 치명적인경우는연간환자 1,000 명당약 건 ). 보고된경우는주로많은내 외과적인문제가병합된경우와많은약물의복합투여등의상태에서, 내인적신장질환과신장관류저하를포함하는신기능이유의하게저하된당뇨병환자에서일차적으로발생된것이다 ( 용법용량, 신장애환자항참조 ). 유산산증의위험은신기능저하의정도와환자의나이에따라증가된다 (9. 고령자에대한투여, 메트포르민염산염항참조 ). 덧붙여메트포르민은저산소증, 탈수, 패혈증과관계된증상이나타날경우즉각투여를중지해야한다. 간기능이손상된경우젖산배설능력이유의적으로저하될수있으므로, 일반적으로간질환의임상적또는실험실적소견이있는환자의경우이약을투여하지않는다. 알코올은메트포르민이젖산대사에영향을미치게할가능성이있으므로, 이약을투여받는동안급 만성적인알코올의과량섭취는피해야한다. 유산산증의시작은때때로구별이어렵고권태, 근육통, 호흡곤란, 무력증과복부통증과같은비특이적증상들을수반한다. 산증이더심해질경우체온저하, 저혈압과저항성서맥부정맥이나타날수있다. 환자와의사는이러한증상들의중요성에대해알고있어야하며, 환자는만약이러한증상이나타나는경우의사에게즉시알려야한다. 혈청전해질, 케톤, 혈당, 혈중 ph, 젖산농도와이약의혈중농도도유산산증을확인하는데유용할수있다. 또한, 유산산증의의심이큰경우에는젖산의측정결과를기대할것없이필요한처치를한다. 특히, 투여개시초기투여량을증가한경우에는유산산증이발생하기쉬우므로주의한다. 치료초기에환자가메트포르민의특정용량에서안정화되면흔히위장관증상이나타날수있으나, 후기에나타나는위장관증상은유산산증이나다른심각한질병때문일수있다. 메트포르민을투여받은환자의공복시정맥혈장의젖산농도가정상상한치이상이지만 5 mmol/l 이하인경우, 유산산증이임박했다는것을나타내지않으며, 잘조절되지않은당뇨병이나비만, 지나친육체활동또는검체를다루는데있어기술적인문제와같은다른기전에기인할수있다. 유산산증은케톤산증 ( 케톤뇨증과케톤혈증 ) 의증거가없는대사성산증이나타나는당뇨환자에서의심해야한다. 유산산증은입원치료를요하는내과적응급상황이다. 이약을투여한환자에서유산산증이일어난경우, 약물을즉시투여중지하고즉각일반적인보조요법을실시해야한다. 이약은투석이가능하기때문에 ( 양호한혈역학적조건에서 170 ml/ 분에이르는청소율 ), 산증을정상화하고축적된약물을제거하기위해즉각적인혈액투석이추천된다. 이러한처치는때때로즉각적인증상호전과회복을가져온다. 2) 간장애환자 : 간장애는유산산증의몇몇경우와관련이있기때문에, 일반적으로이약은임상적혹은실험실적으로간질환의증거가있는환자에게는피해야한다. 3) 신기능모니터링 : 메트포르민과시타글립틴은대부분신장으로배설된다고알려져있고메트포르민의축적과유산산증의위험은신기능의장애정도에따라증가된다. 따라서연령에따른정상상한치이상의혈청크레아티닌치를갖는환자는이약을투여하면안된다. 이약은치료시작전과, 적어도매년신기능검사를하고정상을확인하여야한다. 정상치보다낮은크레아티닌청소율의환자및고령자는적어도 1 년에 2~4 회는신기능검사를확인하여야한다. 크레아티닌청소율 <45ml/min 또는사구체여과율 <45ml/min/1.73m 2 인경우이약투여를중지한다. 탈수증상 ( 심각하거나지속적인구토또는설사 ) 이있거나신기능에영향을주는약물투여를시작하는경우 ( 고혈압치료제또는이뇨제및비스테로이드성소염진통제 (NSAIDs) 와같은 ) 등급격한신기능손상을초래할수있는상황에서는특별한주의가필요하다. 이러한급성상황에서는즉시그리고일시적으로메트포르민투여를중단해야한다. 4) 비타민 B 12 치 : 29 주동안지속된임상시험에서메트포르민을투여받은환자의약 7% 에서, 임상적증후없이, 시험전에정상혈청비타민 B 12 수치가정상이하로감소하는것으로관찰되었다. 그러나이러한감소는 B 12 - 내부인자복합체로부터 B 12 흡수를방해하기때문에가능하고, 빈혈과의연관성은거의없으며, 메트포르민의투여중지나비타민 9/16 페이지

10 B 12 를보충함으로써빠르게회복된다. 이약을투여받은환자는매년혈액학적수치들을검사해야하며, 명백한비정상치는적절히평가되고관리되어야한다. 특정개인 ( 비타민 B 12 나칼슘섭취혹은흡수가부적절한사람들 ) 은정상이하로비타민 B 12 값이감소할소인이있다. 이러한환자는 2 ~ 3 년간격으로정기적인혈청비타민 B 12 측정을하는것이유용할수있다. 5) 알코올섭취 : 알코올은젖산대사에대해이약이미치는영향을증대시킨다고알려져있다. 따라서이약을투여하는동안급성또는만성적인알코올의과량섭취는피해야한다. 6) 수술 : 수술과정동안은이약투여를일시적으로중지해야하고 ( 음식과수액의섭취에제한이없는가벼운과정은제외 ) 환자의경구적섭취가회복되고신기능이정상으로평가된후다시투여한다. 7) 조절되던제 2 형당뇨환자의변화 : 전에이약으로제 2 형당뇨병이잘조절되었던환자에서실험실적비정상소견이나임상적질환 ( 특히, 모호하며잘정의되지않는질환 ) 이발현되면, 즉시케토산증이나유산산증의발현에대해평가해야한다. 혈청전해질, 케톤, 혈당에대해검사하고, 필요하다면, 혈중 ph, 젖산, 피루브산염과메트포르민의농도에대해서도검사한다. 만약어떠한형태라도산증이나타났다면, 이약의투여를즉시중지하고, 다른적절하고올바른조치를취한다. 8) 저혈당 : 시타글립틴임상시험에서시타글립틴을단독투여하거나저혈당을유발하지않는것으로알려진약물 ( 메트포르민또는치아졸리딘디온 ) 과병용투여시저혈당의발생빈도는위약에서보고된것과유사했다. 다른혈당저하제와의병용투여가전형적으로그렇듯이, 시타글립틴과인슐린또는설포닐우레아를병용투여시저혈당이관찰되었다 (4. 이상반응항참조 ). 설포닐우레아또는인슐린에의한저혈당발생의위험을감소시키기위해설포닐우레아또는인슐린의감량을고려할수있다. ( 용법용량항참조 ) 메트포르민염산염저혈당은일반적인사용환경하에서메트포르민을단독투여한환자에서는나타나지않으나, 열량섭취가불충분한경우, 격렬한운동이열량섭취로보충되지못한경우나다른혈당강하제 ( 설폰요소, 인슐린등 ) 또는알코올을병용투여하는경우에발생한다. 특히고령자, 쇠약하거나영양불균형인환자, 부신이나뇌하수체부전환자또는알코올중독자인경우저혈당이나타나기쉽다. 저혈당은고령자, β- 아드레날린차단약물을투여하는사람에서는식별하기어려울수있다. 메트포르민의투여에의해저혈당증상이인정되는경우에는일반적으로설탕 ( 자당 ) 을투여하며, α- 글루코시다제저해제 ( 아카보즈, 보글리보스 ) 와의병용에의해저혈당증상이인정되는경우에는포도당을투여한다. 9) 신기능이나메트포르민대사또는배설에영향을끼칠수있는약물과의병용투여 : 신기능에영향을끼칠수있거나유의한혈액동태학적변화를야기시키거나신세관배출로서배설되는양이온약물과같이메트포르민의대사또는배설을저해할수있는약물과의병용투여는주의해서사용해야한다. 10) 저산소증상태 : 어떤원인에의한심혈관계허탈 ( 쇽 ), 급성울혈성심부전, 급성심근경색과저산소증으로특징지을수있는다른조건은유산산증과연관되어있으며신전질소혈증을일으킬수있다. 이약의치료를받는환자에서이러한일이일어난다면, 이약의투여를즉시중지해야한다. 11) 특정직업의환자 : 이약의성분중메트포르민으로인해드물게심한유산산증, 중증의지연성저혈당을일으킬수있으므로고소작업, 자동차운전등에종사하고있는환자에투여할경우에는주의한다. 또한, 유산산증및저혈당에대한주의에대하여환자및그가족에게충분하고철저하게주의시킨다. 12) 환자들에게이약과다른치료방법의잠재적유익성과위해성에대해알려야한다. 또한식사요법의지속, 규칙적인운동계획, 정기적인혈당검사, 당화혈색소, 신기능과혈액학적수치에대한검사의중요성에대해알려야한다. 10/16 페이지

11 이약의성분중메트포르민으로인한유산산증의위험, 그것의증상과발현될수있는소인에대해환자에게설명하여야한다. 만약설명할수없는과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인의식혼미, 또는다른불특정적인증상이나타나면, 즉시이약을중지하고의료진에게알리도록하여야한다. 환자에게이약을투여하는동안급성이든만성이든과다한알코올섭취의위험에대해조언해야한다. 13) 초기와정기적인혈액학적수치 ( 예를들어헤모글로빈 / 헤마토크릿, 적혈구지수 ) 와신기능 ( 혈청크레아티닌 ) 의모니터링은최소 1 년을기준으로행해져야한다. 메트포르민으로치료중거대적혈모구성빈혈이드물게관찰되며, 의심된다면비타민 B 12 결핍가능성을확인해야한다. 14) 저혈당을일으키는것으로알려진약과의병용투여시타글립틴다른혈당저하제와의병용투여가전형적으로그렇듯이, 시타글립틴과인슐린또는설포닐우레아를병용투여시저혈당이관찰되었다 (4. 이상반응항참조 ). 그러므로인슐린분비촉진제 ( 예. 설포닐우레아, 메글리티니드 ) 에의한저혈당의위험을감소시키기위해인슐린분비촉진제의감량을고려할수있다. 메트포르민염산염보통의투여상황에서저혈당은메트포르민을단독으로투여하는환자에서는발생하지않으나열량섭취가불충분할때, 격렬한운동후열량보충이되지않을때또는다른혈당저하제 ( 설포닐우레아, 인슐린 ) 나알코올 ( 에탄올 ) 을병용투여시발생할수있다. 고령의노약자또는영양부족환자와부신또는뇌하수체기능항진증또는알코올중독은특히저혈당에민감할수있다. 저혈당은고령자, β- 아드레날린효능차단약을복용하는사람에서인지되기어렵다. 15) 중증및장애를동반하는관절통 DPP-4 저해제를복용한환자의시판후조사에서중증및장애를동반하는관절통이보고되었다. 약물투여이후증상의발생시기는 1 일후부터수년후까지다양하였다. 약물투여중지시에증상은완화되었다. 일부환자에서는동일한약또는다른 DPP-4 저해제를다시복용시에증상의재발이나타났다. 중증관절통의원인으로 DPP-4 저해제를고려하여적절한경우투여를중지한다. 16) 대혈관질환합병증에대한결과 : 이약또는다른경구혈당강하제가대혈관질환합병증위험을감소시키는것을확증하는임상시험은없다. 17) 수포성유사천포창 DPP-4 저해제를복용한환자의시판후조사에서입원을필요로하는수포성유사천포창이보고되었다. 환자들은일반적으로 DPP-4 저해제투여중지및국소또는전신면역억제제치료로회복되었다. 환자들에게이약을복용하는동안수포또는짓무름이발생하면즉시의사에게보고하도록알려야한다. 만약, 수포성유사천포창이의심되는경우, 이약을중단하고진단및적절한치료를위해피부과전문의에게의뢰해야한다. 6. 상호작용제 2 형당뇨병환자에서시타글립틴 50 mg 과메트포르민 1000 mg 을병용하여 1 일 2 회반복투여시두약제모두유의한약동학적변화를일으키지않았다. 이약의약동학적약물상호작용에대한연구는실시되지않았으나시타글립틴과메트포르민각각에대한연구가실시되었다. 시타글립틴약물상호작용연구에서시타글립틴은다음약물의약동학에임상적으로유의한영향을미치지않았다 : 메트포르민, 로시글리타존, 글리벤클라미드, 심바스타틴, 와파린및경구피임제 - 사이클로스포린 : 강력한 p-glycoprotein 억제제인사이클로스포린 600 mg 과병용하여 11/16 페이지

12 단회투여시시타글립틴의 AUC(29%) 와 C max (68%) 가증가되었으나, 시타글립틴의약동학의변화는임상적으로유의하지않을것으로여겨진다. 사이클로스포린또는다른 p- glycoprotein 억제제와병용투여시유의한상호작용은없을것으로예상된다. - 디곡신 : 시타글립틴 100 mg 과 10 일간병용투여시디곡신의혈장 AUC(11%) 와 C max (18%) 가약간증가하였다. 디곡신투여시적절한모니터링을하여야하며시타글립틴및디곡신의용량조절은필요치않다. 메트포르민염산염 1) 다음약제와병용에의해혈당강하작용이증강또는감약될수있으므로병용하는경우에는혈당치및다른환자의상태를충분히관찰하면서투여한다. - 혈당강하작용을증강시키는약제인슐린제제, 설폰아미드계및설폰요소계약제, α- 글루코시다제저해제, 단백동화스테로이드, 구아네티딘, 살리실산염 ( 아스피린등 ), β- 차단제 ( 프로프라놀롤등 ), MAO 저해제, 안지오텐신전환효소억제제 - 혈당강하작용을감약시키는약제에피네프린, 교감신경약, 코르티코스테로이드, 갑상선호르몬, 난포호르몬, 에스트로겐, 경구용피임약, 치아짓과기타이뇨제, 피라진아미드, 이소니아짓, 니코틴산, 페노치아진계약제, 페니토인, 칼슘채널길항제 2) 알코올 : 특히다음과같은환경에서급성알코올중독기에유산산증의위험성이증가된다. - 공복또는영양실조 - 간장애음주및알코올이포함되어있는약물의복용을피해야한다. 3) 요오드표지조영제 : 신부전은요오드가표지된조영제를정맥투여하는것과연관되어발생할수있으며이로인해메트포르민의축적을유발할수있으며유산산증의위험성에환자를노출시킬가능성이있다. 요오드표지조영제를이용한검사를시작하기전또는시작할때메트포르민의투여를중단해야하며최소 48 시간후에그리고신장기능이정상임을확인한후에투여를다시시작해야한다. 4) 글리벤클라미드 : 제 2 형당뇨병인환자에대한단회투여연구에서메트포르민과글리벤클라미드의병용투여는메트포르민의약물동력학적또는약물동태학적특성에변화를일으키지않았다. 글리벤클라미드의 AUC 와 C max 가감소하는것이관찰되었으나편차가컸다. 이연구에서단회투여와글리벤클라미드의혈중농도와약물동태학적효과간의상관관계가없는것은이런상호작용의임상적유의성이불명확하다는것을나타낸다. 5) 푸로세미드 : 건강한지원자에게단회투여한메트포르민 - 푸로세미드의약물상호작용시험을통해, 병용투여에의해각물질의약물동력학적수치들이영향받는다는것을증명하였다. 푸로세미드는메트포르민의신장청소율에유의적인변화를주지않았으나메트포르민의혈중 C max 와혈중 AUC 를각각 22%, 15% 증가시켰다. 메트포르민과함께투여했을때, 단일투여에비해푸로세미드의 C max 와 AUC 가각각 31% 와 12% 더감소되었으며, 푸로세미드의신장청소율의변화없이최종반감기가 32% 감소되었다. 만성적으로메트포르민과푸로세미드를병용투여시의상호작용에관한유용한정보는없다. 6) 니페디핀 : 건강한지원자에게단회투여한메트포르민 - 니페디핀의약물상호작용시험을통해니페디핀과병용투여시메트포르민의혈장 C max 와 AUC 가각각 20% 와 9% 증가하였고, 요중배설량이증가하였다. T max 와반감기에미치는영향은없었다. 니페디핀은메트포르민의흡수를증가시켰다. 메트포르민은니페디핀에최소한의효과를나타낸다. 7) 신기능에영향을미칠수있거나유의한혈역학적변화를야기하거나특정간수송체또는신수송체에영향을미칠수있거나또는신세뇨관분비로서배설되는양이온약물과같이이약에영향을미칠수있는약물 : 메트포르민은유기양이온수송체 (Organic Cation transporter, OCT) OCT1, OCT2, multidrug and toxin extrusion(mate) 수송체의 12/16 페이지

13 기질이다. - OCT1 억제제 ( 베라파밀등 ) 와병용시메트포르민의약효가저하될수있음 - OCT1 유도제 ( 리팜피신등 ) 와병용시메트포르민의위장관흡수및약효가증가될수있음 - OCT2 및 MATE 억제제 ( 시메티딘, 돌루테그라비르, 라놀라진, 트리메토프림, 반데타닙, 이사부코나졸등 ) 와병용시메트포르민의신배설을감소시킬수있어메트포르민의혈중농도가상승할수있음 - OCT2, OCT1 동시억제제 ( 크리조티닙, 올라파립 ) 와병용시메트포르민의신배설및약효에영향을줄수있음따라서메트포르민과이러한약물을병용투여할경우메트포르민의혈중농도가상승할수있으므로, 이점에대하여특히신장애환자의경우주의가필요하다. OCT 억제제 / 유도제는메트포르민의약효를변화시킬수있으므로필요한경우메트포르민의용량조절을고려할수있다. 또한, 선택적 COX-II(Cyclo-oxygenase) 억제제를포함한비스테로이드성소염진통제 (NSAIDs), 안지오텐신전환효소억제제 (ACE inhibitors), 안지오텐신 II 수용체길항제 (angiotensin II receptor antagonists), 이뇨제 ( 특히루프이뇨제 ) 등은신기능에불리한영향을줄수있어유산산증의위험을증가시킬수있으므로, 메트포르민과병용투여할경우신기능을면밀하게관찰해야한다. 8) 기타 : 건강한지원자를대상으로한단회병용투여연구에서, 메트포르민과프로프라놀롤, 메트포르민과이부프로펜의약물동력학적성질은서로영향을받지않았다. 메트포르민이혈장단백질과결합하는것은무시해도좋을정도이므로살리실레이트, 설폰아미드, 클로람페니콜및프로베네시드와같은단백결합률이높은약물과는상호작용이적을것으로보인다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여임부를대상으로이약또는이약의성분에대한적절한대조연구가없으므로이약의임부에대한안전성은알려지지않았다. 따라서임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는투여하지않는다. 2) 수유부에대한투여시타글립틴은랫드에서유즙으로분비되는것으로보고되었으므로수유부에는투여하지않는다. 8. 소아에대한투여 18 세미만의소아및청소년에서의안전성및유효성은확립되지않았다. 9. 고령자에대한투여시타글립틴과메트포르민은대체로신장으로배설되는것으로알려져있다. 고령자는신장기능이감소되기쉬우므로환자의신기능에근거하여적절한혈당조절효과를얻는최소용량을설정해야한다. 고령자는정기적으로신기능을모니터링해야한다. 시타글립틴허가전임상시험에서총피험자 (3884 명 ) 중 65 세이상이 725 명, 75 세이상이 61 명이었다. 65 세이상고령자에서의안전성과유효성은젊은환자에서와유사하였다. 이환자군과젊은환자군사이에반응성에차이는없었으나일부고령자에서감수성이증가할수있음을배제할수는없다. 메트포르민염산염고령자와성인환자간에반응의차이가없다는임상보고가있으나, 메트포르민의대조임상시험은성인과다른반응을나타내는지결정하기위한충분한수의고령환자를확보하지못하였다. 고령화는간 신기능감소 ( 간기능의저하시는젖산의대사능이떨어져 13/16 페이지

14 유산산증이나타날수있다 ) 와관련이있으므로, 메트포르민은연령이증가함에따라주의하여투여해야한다. 용량결정에있어주의하고, 조심스럽고정기적인신기능모니터링에기초하여야한다. 일반적으로고령자에게는메트포르민의최대용량을투여하지않는다. 10. 과량투여시의처치시타글립틴이약의임상시험에서건강한성인을대상으로이약을 800 mg 까지단회투여한경험이있다. 시타글립틴 800 mg 을투여한연구에서평균 QTc 의증가가최대 8.0 msec 까지관찰되었으나임상적으로관련이없었다. 사람에서 800 mg 을초과하여투여한경험은없다. 과량투여시에는일반적인대증치료 ( 예를들면흡수되지않은약물을위장관계로부터제거하고심전도를포함한임상모니터링을실시 ) 를하며, 환자의상태에따라보조적인치료를실시한다. 시타글립틴은투석으로일부제거될수있다. 임상시험에서투여량의약 13.5% 가 3~4 시간이상의혈액투석시에제거되었다. 장시간의혈액투석이임상적으로적절하다면고려되어야한다. 시타글립틴이복막투석으로제거되는지는알려져있지않다. 메트포르민염산염메트포르민염산염을 85 g 까지투여하여도, 이러한상태에서유산산증이일어나더라도저혈당이유발되지는않는다. 메트포르민은양호한혈액학적조건에서 170 ml/ 분에이르는청소율로투석된다. 따라서이약의과량투여가의심되는환자에서축적된약물을제거하기위해혈액투석은유용할수있다. 11. 기타시타글립틴 1) 발암성, 변이원성, 수태능암수랫드를대상으로시타글립틴 50, 150, 500 mg/kg/day 의용량으로 2 년간발암성시험이수행되었다. 암수모두에서복합간선종 / 암종 (Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이증가했고, 암컷에서는 500 mg/kg 에서간암의발생이증가하였다. 이용량은 AUC 비교를근거로할때인체최대권장용량 (MRHD) 인 100mg/day 의거의 60 배정도의노출량이다. 간의종양은 150 mg/kg 에서관찰되지않았고, 이용량은인체최대권장용량의거의 20 배에해당하는용량이다. 암수마우스를대상으로시타글립틴 50, 125, 250, 500 mg/kg/day 용량으로 2 년간발암성시험을수행하였다. 인체최대권장용량의거의 70 배에해당하는 500 mg/kg 에서어떤장기에서도종양의발생이증가하지않았다. 시타글립틴은박테리아를이용한복귀돌연변이 (Ames) 시험, CHO 세포를이용한체외염색체이상시험및체외세포유전학분석, 랫드간세포체외염색체이상시험 (in vitro alkaline elution assay) 및마우스조혈세포를이용한체내소핵시험과같은일련의유전독성연구에서변이원성및염색체이상유발이나타나지않았다. 랫드의수태능시험에서 125, 250, 1000 mg/kg 의용량으로수컷에서교배전 4 주간, 교배시및종결시점까지 ( 약총 8 주 ) 투여하고, 암컷에서교배 2 주전부터임신 7 일까지경구투여하였다. 125 mg/kg( 인체최대권장용량의약 12 배 ) 에서어떤수태능이상도관찰되지않았다. 고용량 ( 인체최대권장용량의 25 배및 100 배 ) 에서는용량과관계없는재흡수의증가가암컷에서관찰되었다. 2) 생식독성랫드와토끼에서실시한생식독성시험에서이약 125 mg/kg 용량 ( 인체최대권장용량의 12 배노출에해당 ) 까지투여할때, 수태능이나태아에손상은없었다. 그러나임부를대상으로한대조시험결과는없으며동물에서의생식독성시험결과로항상사람에서의반응을예측할수있는것은아니므로임부에서의사용은권장되지않는다. 시타글립틴을임신한암컷랫드와토끼에서임신 6~20 일 ( 기관형성기 ) 에투여시랫드에서 14/16 페이지

15 최고 250 mg/kg, 토끼에서최고 125 mg/kg 또는 AUC 비교에근거하여인체최대권장용량인 100 mg/day 의약 30 배, 20 배까지투여할때, 최기형성은없었다. 랫드에서 1000 mg/kg/day( 인체최대권장용량인 100 mg/day 의약 100 배노출에해당 ) 을경구투여시고용량일수록새끼에서의늑골형성부전의발생율이증가했다. 임신 6 일에서수유 21 일까지 1000 mg/kg/day 용량을경구투여한랫드의새끼암수모두에서체중이감소하였다. 기능이나행동에이상은관찰되지않았다. 시타글립틴은임신한랫드에투여후 2 시간에약 45%, 24 시간에 80% 가태반통과되었다. 토끼에서는투여후 2 시간에약 66%, 24 시간에 30% 였다. 메트포르민염산염 1) 메트포르민은 1 차적또는 2 차적으로재생성되는약물이나탐닉을야기시키는약물동태학적성질을나타내지않는다. 2) 장기간발암성시험이랫드 ( 용량 104 주지속 ) 와마우스 (91 주지속 ) 에대해각각 900 mg/kg/day 와 1500 mg/kg/day 의용량으로실시되었다. 이러한용량은체표면적에기초한인체의 1 일최대허용량의약 3 배이다. 암 수마우스모두에서이약과관련된발암성의증거는없었다. 유사하게수컷랫드에서이약에의한종양유발가능성은없었다. 그러나 900 mg/kg/day 로투여한암컷랫드에서양성간질성자궁용종이증가하는것이관찰되었다. 복귀돌연변이시험 (S. typhimurium), 유전자돌연변이시험 ( 마우스림프종세포 ), 염색체이상시험 ( 사람의림프구 ) 또는생체내소핵시험 ( 마우스골수세포 ) 에서메트포르민의변이원성가능성에대한증거는없었다. 암 수랫드의수태능은 600 mg/kg/day 의고용량, 또는체표면적을기준으로최대허용량의약 2 배를투여했을때메트포르민에의해영향을받지않았다. TECOS 심혈관계안전성임상시험 1 차심혈관계평가변수는심혈관계관련사망, 비치명적심근경색, 비치명적뇌졸중또는입원을요하는불안정협심증의최초사건의복합결과이다. 2 차심혈관계평가변수는심혈관계관련사망, 비치명적심근경색또는비치명적뇌졸중의최초사건 ; 1 차복합변수의개별구성요소의최초사건 ; 모든원인에의한사망 ; 울혈성심부전으로인한입원이포함되었다. 추적관찰기간의중앙값인 3 년이후, 일반적인치료에추가된시타글립틴은주요한심혈관계이상반응의위험이나심부전으로인한입원위험을높이지않았다 ( 표 4). 표 4. 복합심혈관계결과및주요 2 차결과비율 시타글립틴 7,332 명 위약 7,339 명위험비 (H 주요심혈관계사건 100 환자 환자 - R)(95% 신 환자수 (%) 년수 (patie 환자수 (%) 년수 (patie 뢰구간 ) nt-years) nt-years) 1 차복합평가변수 ( 심혈관계관련사망, 비치명적심근경색, 비치명적뇌졸중또는입원을요하는불안정협심증 ) 839 (11.4) (11.6) (0.89, 1.08) 심혈관계관련사망 311 (4.2) (4.0) - 15/16 페이지

16 비치명적인심근경색 275 (3.8) (3.9) - 비치명적인뇌졸중 불안전협심증으로인한입원 145 (2.0) 108 (1.5) (2.1) 117 (1.6) 차복합평가변수 ( 심혈관계관련사망, 비치명적심근경색, 비치명적뇌졸중 ) 745 (10.2) (10.2) (0.89, 1.10) 저장방법 밀폐용기, 실온 (1-30 ) 보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2018 년 11 월 10 일 16/16 페이지

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untitled 자누비아정 100 밀리그램 자누비아정 50 밀리그램 자누비아정 25 밀리그램 원료약품및분량 자누비아정100밀리그램 : 1정 (416.1 mg) 중, 주성분 : 시타글립틴인산염수화물 ( 별규 ) 128.5 mg ( 시타글립틴으로서 100 mg) 자누비아정 50밀리그램 : 1정 (208.0 mg) 중, 주성분 : 시타글립틴인산염수화물 ( 별규 ) 64.25 mg