< 코자플러스프로정 > 흰색내지회백색의타원형필름코팅정제로서한면에 745 가새겨져있다. 효능 효과 단일요법으로혈압이적절히조절되지않는고혈압 용법 용량 성인이약의상용량은로사르탄칼륨 50 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 1 일 1 회 1 정이다. 1 일로사르탄칼륨 1

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지희 평
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1 코자플러스정 코자플러스에프정 코자플러스프로정 원료약품및분량 < 코자플러스정 > 1 정 ( mg ) 중 주성분 : 로사르탄칼륨 (USP) mg ( 로사르탄으로서 45.80mg) 주성분 : 히드로클로로티아지드 (USP) mg 첨가제 ( 타르색소 ): 황색 203 호알루미늄레이크 < 코자플러스에프정 > 1 정 ( mg ) 중 주성분 : 로사르탄칼륨 (USP) mg ( 로사르탄으로서 91.60mg) 주성분 : 히드로클로로티아지드 (USP) mg 첨가제 ( 타르색소 ): 황색 203 호 < 코자플러스프로정 > 1 정 ( mg ) 중 주성분 : 로사르탄칼륨 (USP) mg ( 로사르탄으로서 91.60mg) 주성분 : 히드로클로로티아지드 (USP) mg 성상 < 코자플러스정 > 황색의타원형필름코팅정제로서한면에 717 이새겨져있다. < 코자플러스에프정 > 옅은황색의타원형필름코팅정제로서한면에 747 이새겨져있다. 1/15 페이지

2 < 코자플러스프로정 > 흰색내지회백색의타원형필름코팅정제로서한면에 745 가새겨져있다. 효능 효과 단일요법으로혈압이적절히조절되지않는고혈압 용법 용량 성인이약의상용량은로사르탄칼륨 50 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 1 일 1 회 1 정이다. 1 일로사르탄칼륨 100 mg/ 히드로클로로티아지드 25 mg 을초과하는용량은바람직하지않다. 일반적으로최대혈압강하효과는치료시작후 3 주경에나타난다. 이약은다른항고혈압제제와함께투여할수있으며, 식사와관계없이투여할수있다. 이상반응을최소화하기위해서, 단일요법으로는기대한효과가나타나지않을때이약의투여를시작한다. 1. 대체요법 : 용량조절된각각의로사르탄칼륨과히드로클로로티아지드병용요법을이약으로치환할수있다. 2. 로사르탄또는히드로클로로티아지드단일요법으로는혈압이조절되지않는환자 : 로사르탄칼륨 50 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 1 일 1 회 1 정요법으로시작하며, 복용 3 주후에도혈압이조절되지않는경우에는최대로사르탄칼륨 100 mg/ 히드로클로로티아지드 25 mg 1 일 1 회 1 정으로증량할수있다. 3. 로사르탄칼륨 100 mg 단일요법으로는혈압이조절되지않는환자 : 로사르탄칼륨 100 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 1 일 1 회요법으로시작하며, 복용 3 주후에도혈압이조절되지않는경우에는최대로사르탄칼륨 100 mg/ 히드로클로로티아지드 25 mg 1 일 1 회 1 정까지증량할수있다 일 1 회 25 mg 의히드로클로로티아지드로혈압이조절되지않거나, 이용량으로혈압이조절되더라도저칼륨혈증을보이는환자 : 전체적인혈압강하작용은감소시키지않으면서도히드로클로로티아지드의용량을감소시킬수있는로사르탄칼륨 50 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 1 일 1 회 1 정요법으로시작할수있다. 이후로사르탄칼륨 50 mg/ 히드로클로로티아지드 12.5 mg 에대한임상반응을지속적으로측정하여복용 3 주후에도혈압이조절되지않는경우에는로사르탄칼륨 100 mg/ 히드로클로로티아지드 25 mg 1 일 1 회 1 정까지증량할수있다. 신장애환자 2/15 페이지

3 크레아티닌청소율이 30 ml/min 이상인경우에는상용량을투여한다. 보다심각한신장애를가 진환자에게는티아지드계의약물보다는루프계이뇨제를사용하는것이바람직하므로이러한 환자에대한투여는권장되지않는다. 간장애환자 용량조절이필요한간장애환자에대한로사르탄칼륨의초회투여량인 25 mg 을이약으로는 투여할수없으므로, 이러한환자에대한투여는권장되지않는다. 소아 (18 세미만 ) 소아및청소년에대한사용경험이없으므로로사르탄 - 히드로클로로티아지드복합제는소아및 청소년에게투여하지않는다. 사용상의주의사항 1. 경고임부에게레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS) 에직접작용하는약물들의투여시, 태아및신생아에게손상및사망까지도일어날수있다. 양수과소증의발생은태아의폐형성저하증및골격기형과관련이있을수있다. 신생아에게나타날가능성이있는부작용은두개골형성저하증, 무뇨증, 저혈압, 신부전과사망등을포함한다. 임신이확인되면가능한빨리이약을중단해야한다 (7. 임부및수유부에대한투여 항참조 ). 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약및이약의구성성분에과민반응환자 2) 무뇨증이있거나설폰아미드계약물에과민반응또는그병력의환자 3) 치료불응성저칼륨혈증, 고칼슘혈증, 저나트륨혈증또는체액중나트륨 칼륨이명백히감소된환자 ( 저나트륨혈증, 저칼륨혈증등전해질실조를악화시킬수있다.) 4) 중증간장애환자, 담즙정체및담도폐쇄장애환자 5) 증상이있는고요산혈증 / 통풍환자 6) 임부또는임신하고있을가능성이있는여성 7) 중증신장애환자 ( 예, 크레아티닌청소율 30 ml/min 미만 ) 또는급성신부전환자 ( 신기능을악화시킬우려가있다.) 8) 투석중인환자 9) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당-갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 10) 당뇨병이나중등도 ~ 중증의신장애환자 ( 사구체여과율 < 60 ml/min/1.73m 2 ) 에서알리스키렌함유제제와의병용 3/15 페이지

4 3. 다음환자에는신중히투여할것. 1) 저혈압 혈관내유효혈액량감소환자 2) 신장애환자, 편측성혹은양측성신동맥협착증이있는환자 3) 간장애환자또는간장애병력환자 ( 외국에서경증 ~ 중등도알코올성간경변환자에게로사르탄칼륨 50 mg 을단회경구투여시건강한성인과비교해로사르탄의소실속도가지연되어로사르탄및카본산체의혈장중농도가 5배및 2배로상승하는것이보고되었다. 히드로클로로티아지드는간성혼수를유발할수있다.) 4) 전신성홍반성루푸스환자 5) 혈청칼륨치이상환자 6) 뇌혈관장애환자 ( 과도한혈압강하가뇌혈류부전을야기하여상태를악화시킬수있다.) 7) 감염요법중인환자 ( 저나트륨혈증을일으킬수있다.) 8) 중증관경화증또는뇌동맥경화증환자 ( 급격한이뇨가나타났을경우급속한혈장량감소, 혈액농축을초래하여혈전색전증을유발할수있다.) 9) 본인에당뇨병또는부모, 형제에통풍, 당뇨병또는고요산혈증이있는환자 ( 고요산혈증, 고혈당증을초래하여통풍, 당뇨병의악화나현성화할수있다.) 10) 설사, 구토환자 ( 전해질실조가나타날수있다.) 11) 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증환자 ( 혈청칼슘을상승시킬수있다.) 12) 디기탈리스, 부신피질호르몬제또는 ACTH 를투여중인환자 ( 이약의혈압강하작용을증강시킬수있다.) 13) 교감신경절제후환자 ( 이약의혈압강하작용이증강될수있다.) 14) 고령자 15) 레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS) 의이중차단 : 안지오텐신수용체차단제 (ARB), ACE 억제제, 또는알리스키렌등레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS) 에영향을미치는다른약제와의병용은권장되지않는다. 4. 이상반응 1) 로사르탄칼륨-히드로클로로티아지드복합제인이약의안전성은 858 명의본태고혈압환자와좌심실비대가있는고혈압환자 3,889 명에서평가되었다. 이임상시험에서이약에특이적인이상반응은관찰되지않았으며, 관찰된이상반응은로사르탄이나히드로클로로티아지드단일제제에서보고되었던것에국한되었다. 이약은내약성이우수하여이약투여로인한전체적인이상반응발현율은위약대조군과유사하였다. 대부분의이상반응은경미하고일시적이었으며투약을중단할정도는아니었다. 위약대조시험에서이상반응으로인한투약중단은투약군과위약대조군의각각 2.8% 와 2.3% 에서나타났다. 이중맹검법에의한위약대조시험에서, 이약투여와의관련성은명확하지않으나 1% 이상의빈도를보이면서위약대조군보다는투여군에서더많이발생한이상반응은다음과같다. 4/15 페이지

5 로사르탄 - 히드로클로로티아지드 (n=858) 위약 (n=173) 전신 복통 부종 / 종창 심혈관계 심계항진 근골격계 요통 신경정신계 어지럼 호흡기계 기침 부비동염 상기도감염 피부 발진 본태고혈압환자를대상으로한임상시험에서 1% 이상의빈도로나타났으나, 위약대조군에서도유사한빈도를보이거나, 혹은위약대조군에서더높은빈도로나타난이상반응은무력 / 피로, 설사, 구역, 두통, 기관지염, 인두염등이다. 이상반응은남녀간에비슷하게발현하였고, 로사르탄-히드로클로로티아지드군과위약군모두에서비고령자에비해고령자에서, 비흑인에비해흑인에서다소더빈번하게나타났다. 2) 로사르탄투여시아스피린이나페니실린에과민성을나타내는환자에서혈관부종 ( 입술과눈꺼풀의종창및안면발진 ) 이나타나투약을중지하였으나, 이러한증상은투약을중지한지 5 일내에정상으로회복되었다. 로사르탄을투여받은환자중 1 명에서손바닥의피부박리현상과용혈현상이보고되었다. 로사르탄단일제제투여로인해나타난다고보고된기타이상반응은다음과같다. (1) 전신 : 흉통, 안면부종, 열, 기립저혈압, 실신 (2) 심혈관계 : 협심증, 부정맥 ( 심방세동, 동성서맥, 빈맥, 심실빈맥, 심실세동 ), 뇌혈관사고, 저혈압, 심근경색, 2차성방실차단 (3) 소화기계 : 식욕부진, 변비, 치통, 구강건조, 소화불량, 방귀, 위염, 구토 (4) 전신및투여부위 : 권태 (5) 혈액계 : 빈혈 (6) 대사 : 통풍 (7) 근골격계 : 팔통증, 관절통, 관절염, 섬유근통, 고관절통, 관절종창, 무릎통증, 하지통, 근육경련, 근육무력감, 근골격계통증, 근육통, 견통, 근강직 (8) 정신신경계 : 불안, 불안장애, 운동실조, 혼란, 우울증, 악몽, 감각저하, 불면증, 성욕감퇴, 기억장애, 편두통, 신경과민, 공황장애, 감각이상, 말초신경병증, 수면장애, 졸음, 진전, 어지럼 5/15 페이지

6 (9) 호흡기계 : 호흡곤란, 비출혈, 비충혈, 인두불편, 호흡기충혈, 비염, 정맥동장애, 흉부불쾌감 (10) 피부 : 탈모증, 피부염, 피부건조, 반상출혈, 홍반, 홍조, 광민감반응, 가려움증, 발한, 두드러기 (11) 감각기관 : 흐린시야, 안구자통이나작열감, 결막염, 시력감퇴, 미각이상, 이명 (12) 비뇨기계 : 발기부전, 야뇨증, 빈뇨증, 요로감염 3) 히드로클로로티아지드단일제제투여로인해나타난다고보고된기타이상반응은다음과같다. (1) 전신 : 무력감 (2) 소화기계 : 췌장염, 황달 ( 간내담즙정체성황달 ), 타액선염, 경련, 위장자극 (3) 혈액계 : 재생불량성빈혈, 무과립구증, 백혈구감소증, 용혈성빈혈, 혈소판감소증 (4) 과민반응 : 자반병, 광민감반응, 두드러기, 괴사성혈관염 ( 혈관염및피부혈관염 ), 열, 폐렴및폐수종등의호흡곤란 (5) 대사 : 고혈당, 당뇨, 고요산혈증 (6) 근골격계 : 근육연축 (7) 정신신경계 : 초조 (8) 신장 : 신부전, 신기능장애, 간질성신염 (9) 피부 : 피부점막안증후군 ( 스티븐스-존슨증후군 ) 등의다형홍반, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) 등의박탈성피부염 (10) 감각기관 : 일시적흐린시야, 황색시증, 급성근시, 급성폐쇄각녹내장 ACE 억제제로인한지속적인마른기침 ( 발현율은낮음 ) 이보고된바있으며, 이로인하여 ACE 억제제의투여를중단할수있다. 2 건의평행그룹, 이중맹검, 무작위, 전향적대조임상시험에서, ACE 억제제를투여받아기침이유발되었던환자에게로사르탄을투여하였을때기침유발에미치는영향을평가하였다. 리시노프릴을투여받았을때 ACE 억제제로인해기침이유발되고, 위약을투여받았을때는기침이사라진환자들을대상으로하였다. 임상시험 1 에서는위환자들을로사르탄 50 mg 군, 리시노프릴 20 mg 군, 히드로클로로티아지드 25 mg 투여군 (n=135) 중하나에무작위배정하였고임상시험 2 에서는로사르탄 50 mg 군, 리시노프릴 20 mg 군, 위약대조군 (n=97) 중하나에무작위배정하였다. 이중맹검으로 8 주동안투여하였다. 기침의발현율은다음표와같다. 임상시험 1 히드로클로로티아지드로사르탄리시노프릴 기침 25 % 17 % 69 % 임상시험 2 위약로사르탄리시노프릴 6/15 페이지

7 기침 35 % 29 % 62 % 인구통계 = (89 % 백인, 64 % 여성 ) 인구통계 = (90 % 백인, 51 % 여성 ) 두시험결과, ACE 억제제로인해기침이유발되었던환자에게이약을투여하였을때기침의재발률은히드로클로로티아지드혹은위약과유사하였다. 이시험들에서기침이재발한환자들을포함해서, 로사르탄의시판후조사에서도기침에대한이상반응사례들은보고되었다. 중증의고혈압 : 중증의고혈압 ( 이완기혈압 110 mmhg) 환자를대상으로이약또는로사르탄을일차요법으로투여한임상시험에서 6 주의추적기간동안두군간의이상반응양상은전반적으로유사하였다. 두군모두실신은보고된바없다. 이약투여군과로사르탄투여군에서저혈압이각각 2 건 (0.6%), 0 건 (0.0%) 보고되었으며같은기간에이약투여군과로사르탄투여군에서혈청크레아티닌치상승 (> 0.5 mg/dl) 이각각 3 건 (0.8%), 2 건 (1.2%) 보고되었다. 4) 시판후이상반응다음의이상반응들이시판후에추가로보고되었다. (1) 혈액및림프계 : 혈소판감소증 (2) 과민반응 : 혈관부종 ( 기도폐쇄를야기할수있는후두 / 성문의팽윤, 얼굴 / 입술 / 인두 / 혀의팽윤 ) 이로사르탄을투여받은환자에서드물게보고되었으며, 이들이상반응을보인환자중일부는이전에 ACE 억제제등의다른약제에대해서도혈관부종을경험한적이있었다. 로사르탄을투여한환자에게서혈관염 (Henoch Schönlein purpura 자반증포함 ) 이보고되었다. 아나필락시스반응도보고되었다. (3) 소화기계 : 간염이로사르탄단독제제를투여받은환자에서드물게보고되었다. (4) 호흡기계 : 마른기침이로사르탄단독제제를투여받은환자에서보고되었다. (5) 피부 : 홍색피부증이로사르탄단독제제를투여받은환자에서보고되었다. (6) 대사및영양 : 고칼륨혈증및저나트륨혈증이로사르탄단독제제를투여받은환자에서보고되었다. (7) 근골격계 : 안지오텐신Ⅱ수용체차단제를복용한환자에게서드물게횡문근융해가보고되었다. 5. 일반적주의 1) 과민반응 : 혈관부종 (4. 이상반응항참조 ) 2) 로사르탄 / 히드로클로로티아지드 (1) 여러용량의로사르탄과히드로클로로티아지드를병용투여한이중맹검법에의한임상시험에서저칼륨혈증 ( 혈중칼륨농도 < 3.5 meq/l) 을일으킨환자는투여군과위약대조군에서각각 6.7%, 3.5% 였고, 고칼륨혈증 ( 혈중칼륨농도 > 5.7 meq/l) 을일으킨환자는 0.4% 였다. 7/15 페이지

8 혈중칼륨농도의증가나감소로인하여복용을중단한예는없었으며, 혈중칼륨농도의평균감소치는 meq/l 이였다. 이들환자에서는로사르탄의용량이증가할수록이에비례하여혈중요산의농도가감소되었고, 이와함께히드로클로로티아지드의칼륨농도감소효과도감소되었다. (2) 혈관내유효혈액량이감소한환자 ( 예, 이뇨제를복용중인환자 ) 에서는이약투여시에저혈압증상이나타날수있으므로이약을투여하기전에적절한조치를취하여야한다. 3) 히드로클로로티아지드 (1) 전해질불균형여부를파악하기위해서정기적으로혈청전해질검사를실시해야한다. 체액이나전해질불균형 ( 저나트륨혈증, 저염소알칼리혈증, 저칼륨혈증 ) 으로인한임상징후가나타나는지관찰해야하며, 환자가심한구토를한다거나비경구적으로액체를투여받고있을때에는혈청및요중의전해질을측정해야한다. 체액과전해질불균형의전조징후나증상은구갈, 갈증, 무력감, 기면, 졸음, 초조, 혼란, 발작, 근육통이나경련, 근육피로, 저혈압, 요량감소, 빈맥및구역, 구토등의소화기계장애등이다. (2) 중증의간경변이있거나, 치료가장기간지속되면거품섞인요의증가와함께저칼륨혈증이발생할수있다. 적절한양의전해질을섭취하지못할때에도저칼륨혈증이일어날수있다. 저칼륨혈증은부정맥을일으킬수있고, 디기탈리스의이상반응에대해심장이더민감하게반응하도록하거나반응도를증가시키기도한다 ( 예, 심실의흥분성증가 ). (3) 저염소혈증은그증상이일반적으로경미하여특별한경우 ( 간질환이나신질환등 ) 를제외하고는치료를필요로하지않지만, 대사성알칼리혈증시에는염소를보충해주어야한다. (4) 더운날씨에는수종환자에서희석성저나트륨혈증이일어날수있다. 생명을위협하는경우가아니라면, 저나트륨혈증시에는염분을공급해주는것보다수분공급을제한하는것이적절하다. 그러나실제로염분이부족할때에는염분을공급해주어야한다. (5) 티아지드계약물을투여받는일부환자에서고요산혈증이나통풍이발생할수있다. 로사르탄은혈중요산의농도를낮추어주므로히드로클로로티아지드와로사르탄을병용투여하면이뇨현상으로인한고요산혈증이감소된다. (6) 티아지드계약물의투여로고혈당이일어날수도있다. 따라서당뇨환자에게투여시에는인슐린이나혈당강하제의용량조절이필요할수있다. 또한티아지드계약물을투여받는동안잠재성당뇨가현성화될수도있다. (7) 히드로클로로티아지드의혈압강하작용은교감신경을절제한환자에게서는증강될수있다. (8) 진행성신장애환자에대해서는이뇨제투여의보류나, 중단을고려하여야한다. 티아지드계약물은신장질환이있는환자에서질소혈증을일으킬수있으며, 신장애가있는환자에서는약물축적이일어날수있다. 티아지드계약물은마그네슘의요중배설을증가시켜저마그네슘혈증을일으킬수도있다. 티아지드계약물은요중칼슘의배설을감소시킬수있다. 또한칼슘대사에는영향을끼치지않으면서혈중칼슘농도를간헐적으로경미하게증가시킬수있다. 잠재적인부갑상샘기능항진증환자에서는심한고칼슘혈증이나타날수있다. 티아지드계약물은칼슘대사에영향을미쳐부갑상샘기능검사를방해할수있으므로부갑상샘기능검사를시행하기전 8/15 페이지

9 에는티아지드계약물의투여를중단해야한다. (9) 혈중콜레스테롤치와트리글리세라이드치의증가는티아지드계이뇨제의투여와관련되어있을수있다. (10) 티아지드계이뇨제는전신성홍반성루푸스를악화혹은현성화시킨다고알려져있다. (11) 급성근시및 2차폐쇄각녹내장 : 설폰아미드계인히드로클로로티아지드는급성일과성근시및급성폐쇄각녹내장을일으킬수있다. 시력저하또는눈의통증이급성증상으로나타나며, 일반적으로약물개시후수시간내지수주이내에발생한다. 급성폐쇄각녹내장을치료하지않을경우영구적으로시력을상실할수있다. 증상이나타날경우가능한신속하게히드로클로로티아지드투여를중단한다. 안내압이조절되지않을경우신속한의학적또는외과적치료를고려해야한다. 폐쇄각녹내장을일으키는위험인자로서설폰아미드또는페니실린알레르기병력등이포함될수있다. 4) 로사르탄 (1) 로사르탄은레닌 안지오텐신 알도스테론계를억제하므로민감한환자에서는신기능의변화가일어날수있다. 일부환자에서이러한신기능의변화는로사르탄의복용을중단한후곧정상으로회복되었다. 신기능이레닌 안지오텐신 알도스테론계의활성에의존하는환자 ( 예, 중증의울혈심부전환자 ) 에게 ACE 억제제를투여할경우, 요량감소, 진행성고질소혈증, 드물게는급성신부전증이나사망까지도발생할수있다. 로사르탄에서도이와유사한보고가있다. 편측성혹은양측성신동맥협착증을가진환자에게 ACE 억제제를투여시혈중크레아티닌치나 BUN 치가증가했다고보고되었다. 로사르탄에서도이와유사한보고가있다. 일부환자에서이러한변화는이약의복용을중단한후곧정상으로회복되었다. (2) 용량조절이필요한간장애환자에게사용하는로사르탄의저용량을이약으로는투여할수없으므로이러한환자에대한투여는권장되지않는다. 간장애나진행성간질환을가진환자에서는체액과전해질의경미한변화가간성혼수를일으킬수도있으므로이러한환자에게는티아지드계약물을신중하게투여한다. 5) 운전과기계조작수행에대한이약의효과에대한연구는없으나운전또는기계조작을할때, 특히치료시작또는용량이증가되었을경우어지럼또는졸음이나타날수있다는것을고려해야한다. 6. 상호작용 1) 로사르탄히드로클로로티아지드, 디곡신, 와르파린, 시메티딘, 페노바르비탈과의상호작용연구에서약물상호간의약동학적상호작용은발견되지않았다. 약물대사유도제인리팜핀은로사르탄과활성대사체의농도를감소시켰다. 사람에서 2 개의 CYP3A4 저해제가연구되었다. 케토코나졸은정맥투여한이약이활성대사물로전환되는데영향을미치지않았으며에리트로마이신은이약의경구투여후임상적으로유의한영향을주지않았다. CYP2C9 의저해제인플루코나졸은활성대사체의농도는감소시키고로사르탄의농도는증가시켰다. 이약과 CYP2C9 저해제의약력학적상호작용은연구된바없다. 이약을활성대사체로대사하지못하는사람은 9/15 페이지

10 CYP2C9 에희귀하게특정결함이있는것으로나타났다. 이결과로이약이활성대사체로전환되는데있어주요한역할을하는효소는 CYP3A4 가아닌 CYP2C9 임을알수있다. 안지오텐신Ⅱ를저해하는다른약과마찬가지로, 칼륨보존이뇨제 ( 예, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아밀로리드 ), 칼륨보충제, 또는칼륨을함유하는염분대용제를로사르탄과병용하면혈청칼륨치가상승할수있다 (12. 환자에게제공되어야할정보항참조 ). 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제로치료를받고있는신기능손상환자에게로사르탄등안지오텐신Ⅱ수용체차단제를병용투여하는경우일부환자에서신기능이더악화될수있다. 이영향은대개가역적이다. 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제는로사르탄등안지오텐신Ⅱ수용체차단제의효과를감소시킬수있다. 따라서선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제를안지오텐신Ⅱ수용체차단제와함께병용투여하고있는환자의경우위와같은상호작용이고려되어야한다. 안지오텐신수용체차단제 (ARB), ACE 억제제또는알리스키렌의병용투여에의한레닌-안지오텐신-알도스테론계 (RAAS) 의이중차단은이러한약물의단독요법과비교시저혈압, 실신, 고칼륨혈증및신기능의변화 ( 급성신부전포함 ) 위험을증가시키는것과관련되어있다. 이약과 RAAS 에작용하는다른약물을병용투여하는환자의경우, 혈압, 신기능및전해질을면밀히모니터링해야한다. 당뇨병이나중등증 ~ 중증의신장애환자 ( 사구체여과율 < 60 ml/min/1.73m 2 ) 에게이약과알리스키렌함유제제를병용투여하지않는다. (1) 리튬 : 나트륨배설에영향을주는다른약물과마찬가지로리튬배설이감소될수있으므로리튬염을안지오텐신 II 수용체차단제와병용할경우혈청리튬레벨을주의깊게모니터링해야한다. (2) 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제 (NSAID) : 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제와안지오텐신Ⅱ수용체차단제 ( 로사르탄을포함 ) 와병용할경우체액-고갈 ( 이뇨치료를포함 ) 또는신기능보상을한고령환자에서급성신부전을포함한신기능의악화가나타날수있다. 이러한효과는가역적이다. 로사르탄과비스테로이드소염진통제치료를병용하는환자는정기적으로신기능을모니터링해야한다. 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제는로사르탄을포함한안지오텐신 II 수용체차단제의혈압강하효과를약화시킬수있다. 2) 히드로클로로티아지드병용투여시아래약물과의상호작용은다음과같다. (1) 알코올, 바르비탈계약물, 마약성진통제 : 기립저혈압이악화될수있다. (2) 혈당강하제 ( 경구용혈당강하제및인슐린 ) : 용량의조절이필요할수있다. (3) 다른혈압강하제 : 상가작용혹은상승작용 (4) 콜레스틸아민, 콜레스티폴수지 : 음이온교환수지와히드로클로로티아지드를병용투여시히드로클로로티아지드의흡수가감소된다. 콜레스틸아민이나콜레스티폴수지의 1 회용량은히드로클로로티아지드와결합하여히드로클로로티아지드의소화기계로부터의재흡수를각각 85, 43% 감소시킨다. (5) 부신피질호르몬, 부신피질자극호르몬또는글리시리진 ( 감초성분 ) : 전해질고갈. 특히저칼 10/15 페이지

11 륨혈증을악화시킨다. (6) 혈압상승아민류 ( 예, 노르에피네프린 ) : 승압아민류에대한반응을감소시킬수있으나, 승압아민류의작용을차단할정도는아니다. (7) 비탈분극성골격근이완제 ( 예, 튜보큐라린 ) : 근이완제에대한반응성을증가시킬수있다. (8) 리튬 : 일반적으로티아지드계이뇨제와함께투여되어서는안된다. 이뇨제는리튬의신배설을감소시켜리튬독성의위험성을가중시킨다. 이약과같은제제를투여하기전에리튬제제의첨부문서를참조하여야한다. (9) 선택적 COX-2 저해제등비스테로이드소염진통제 : 일부환자에있어서선택적 COX-2 저해제등비스테로이드소염진통제의투여는루프계이뇨제, 칼륨보존이뇨제혹은티아지드계이뇨제의이뇨효과, 나트륨배설증가효과, 혈압강하효과를감소시킬수있다. 따라서이약과비스테로이드소염진통제를함께투여할경우에는이뇨제의효과를면밀히관찰해야한다. 선택적 COX-2 저해제를포함한비스테로이드소염진통제로치료를받고있는신기능손상환자 ( 예, 고령환자나이뇨제치료중인환자를포함한유효혈액량감소환자 ) 에게로사르탄등안지오텐신Ⅱ수용체차단제또는 ACE 억제제를병용투여하는경우일부환자에서급성신부전의가능성을포함하여신기능이더악화될수있다. 이영향은대개가역적이다. 따라서신기능손상환자에게위와같이병용투여시주의하여야한다. (10) 항콜린성약물 ( 예, 아트로핀, 비페리덴 ) : 위장관계운동이감소되고위배출시간이느려져티아지드계이뇨제의생체이용률이증가된다. (11) 항종양제 ( 예, 시클로포스파미드, 메토트렉세이트 ) : 티아지드계이뇨제는세포독성약물들의신장배설을감소시킬수있으므로골수억제효과를강화시킬수있다. (12) 메틸도파 : 메틸도파와히드로클로로티아지드의병용시용혈성빈혈이보고되었다. (13) 시클로스포린 : 시클로스포린과의병용은고요산혈증과통풍형 (gout-type) 합병증의위험을증가시킬수있다. (14) 디기탈리스배당체 : 티아지드계이뇨제로인한저칼륨혈증또는저마그네슘혈증은디기탈리스로인한심장부정맥을더쉽게유발시킨다. (15) 칼슘염류 : 티아지드계이뇨제의병용투여는배설감소로인해혈청칼슘레벨이증가될수있다. 칼슘보조제가처방되어야하는경우혈청칼슘레벨이모니터링되어야하고칼슘용량은이에따라조절되어야한다. (16) 카르바마제핀 : 증상성저나트륨혈증의위험이있으므로임상적생물학적모니터링이요구된다. (17) 요오드조영제 : 이뇨제에기인한탈수의경우, 특히고용량의요오드제제를병용하였을때급성신부전의위험이증가된다. 투여전재수화 (hydration) 해야한다. (18) 암포테리신 B( 비경구 ), 코르티코스테로이드, ACTH 또는자극성설사약 : 히드로클로로티아지드는특히저칼륨혈증과같은전해질불균형이강화될수있다. (19) 혈청칼륨변화에의해영향을받는약물 : 로사르탄-히드로클로로티아지드를혈청칼륨변화에의해영향을받는약물 ( 예, 디기탈리스배당체및항부정맥약 ) 및 torsades de pointes( 심실성빈맥 ) 를유발하는약물 ( 몇몇항부정맥약포함 ) 과병용투여하였을경우저 11/15 페이지

12 칼륨혈증에의해 torsades de pointes 위험성을증가되므로혈청칼륨및 ECG 의정기적 모니터링이권장된다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부에대한투여레닌 안지오텐신-알도스테론계에직접적으로작용하는약물군은발달중인태아의손상및사망까지도초래할수있다. 로사르탄은임신중에사용해서는안되며, 임신이확인되면가능한빨리투약을중지한다. 사람의경우, 태아의신장관류는레닌 안지오텐신계의발육에따라임신 2 기에시작되므로, 임신 2, 3 기에이약을투여시태아에게미치는위험은증가한다 (1. 경고항참조 ). 임신 2, 3 기사이에레닌 안지오텐신-알도스테론계에직접작용하는약물군을투여한임부에서태아및신생아의저혈압, 고칼륨혈증, 신생아두개골형성저하증, 요감소그리고 / 혹은무뇨증, 가역적또는비가역적신부전, 자궁내성장지체및사망을포함하여태아및신생아손상과연관성이있었다. 태아신기능감소때문인것으로추측된양수과소증도보고되었고, 양수과소증은태아사지구축, 두개안면기형및폐형성저하증과연관성이있었다. 또한이약에의한것인지명확하진않지만, 미숙, 자궁내발육지연, 동맥관열림증이나타났다는보고가있다. 역학자료에서임신 1 기에 ACE 저해제에노출된경우최기형성위험에대한증거는명확하지않으나, 어느정도의위험성증가를배제할수없다. 안지오텐신수용체차단제의위험성에대한통제된역학자료는없으나, 이계열약물들에도유사한정도의위험성이나타날수있다. 임신기간동안임부의고혈압을적절히관리하는것은임부와태아모두에게최적화된결과를주는데중요하다. 드물지만레닌안지오텐신계에영향을미치는약물에대한적절한대체약물이없는경우 ( 대체로천명의임부중한명꼴이하로발현 ), 임부에게태아에대한잠재적위험을인지시켜야하며, 양막내환경을확인하기위해일련의초음파검사를실시하여야한다. 양수과소증이관찰될경우, 임부의생명을구하기위한경우를제외하고는이약의투여를중단하여야한다. 임신주수에따라서수축스트레스검사 (Contraction Stress Testing), 비부하검사 (Non stress Test) 혹은생물이학적프로파일 (Biophysical Profiling) 등의검사가정상일수있다. 하지만태아에게이미비가역적장애가발생한이후에도양수과소증이나타나지않을수있다. 자궁속에서안지오텐신Ⅱ수용체차단제에노출된적이있는신생아, 영 유아의경우에는저혈압, 소변감소증및고칼륨혈증이있는지면밀하게관찰하여야한다. 만약소변감소증이나저혈압이나타난다면, 혈압및신장관류에대한직접적인관리를해야한다. 저혈압을회복시키고, 저하된신기능을대신하기위해교환수혈이나투석을할수도있다. 로사르탄의최대용량인 10 mg/kg/day 와히드로클로로티아지드 2.5 mg/kg/day 를랫트나토끼에게병용투여했을때, 최기형이발생한증거는없다. 이용량에서로사르탄과로사르탄의활성대사물, 히드로클로로티아지드의토끼에서의노출량 (AUC) 은사람에게 100 mg 의로사르탄과 25 mg 의히드로클로로티아지드병용투여시노출량의각각 5, 1.5, 1 배였다. 랫트에 12/15 페이지

13 게 50 mg/kg/day 의로사르탄과 12.5 mg/kg/day 의히드로클로로티아지드를병용투여했을때의자료를외삽해서얻은로사르탄과로사르탄의활성대사물, 히드로클로로티아지드의 AUC 치는사람에게 100 mg 의로사르탄과 25 mg 의히드로클로로티아지드병용투여시 AUC 의각각 6, 2, 2 배였다. 암컷의랫트에게임신전및임신기간동안로사르탄 10 mg/kg/day 와히드로클로로티아지드 2.5 mg/kg/day 을병용투여했을때에는태자의늑골수증가가관찰되었다. 로사르탄만을단독투여한연구들에서도관찰되었듯이, 임신한랫트에게임신말기와수유기간동안 50 mg/kg/day 의로사르탄과 12.5 mg/kg/day 의히드로클로로티아지드를병용투여하면태자와신생자의체중감소, 신독성및사망등과같은이상반응이나타났다. 상기용량에서로사르탄, 로사르탄의활성대사체, 히드로클로로티아지드의 AUC 는사람에게 100 mg 의로사르탄과 25 mg 의히드로클로로티아지드병용투여시 AUC 의각각 35, 10, 10 배였다. 주요기관형성기동안임신한마우스나랫트에게 3,000, 1,000 mg/kg/day 의히드로클로로티아지드를투여했을때에태자에게유해하다는증거는발견되지않았다. 티아지드계약물은태반장벽을통과하여제대혈내에존재하게되므로, 태아나신생아의황달, 혈소판감소증및성인에게일어나는다른이상반응이태아에게도발생할위험이있다. 2) 수유부로사르탄이모유로이행되는지는밝혀지지않았으나, 상당한양의로사르탄및이의활성대사물이랫트의유즙에존재한다고알려졌다. 티아지드계약물은모유로이행된다. 따라서유아 ( 乳兒 ) 에서이상반응이나타날수있으므로, 수유부에게는본제의중요성을고려하여, 수유를중단하거나투약을중단하도록해야한다. 8. 소아에대한투여 소아및청소년에대한사용경험이없으므로소아및청소년에게이약을투여하지않는다. 9. 고령자에대한투여좌심실비대를가진고혈압환자에대해심혈관사망, 뇌졸중, 심근경색의복합위험도감소를확인하기위한대조임상시험에서 2,857 명 (62%) 의환자가 65 세이상이었으며 808(18%) 명의환자가 75 세이상이었다. 이시험에서환자들은혈압을조절하기위해로사르탄과히드로클로로티아지드를연구약복용기간의 74% 동안병용투여받았다. 고령자와젊은환자들사이에유효성에대한전반적차이는없었으나이상반응은로사르탄-히드로클로로티아지드군과대조군모두에서비고령자에비해고령자에서다소더빈번하게나타났다. 10. 임상검사치에의영향위약대조임상시험에서본제투여와관련하여보고된임상적으로유의한표준임상지표 (Standard Laboratory Parameters) 의변화는없었다. 1) 크레아티닌, BUN BUN 치및혈중크레아티닌치가이약단독투여군중 0.6% 및 0.8% 에서경미하게증가되었다. BUN 치의증가로인하여이약의복용을중지한환자는없었으며, 혈중크레아티닌치의경미한증가로이약의복용을중지한환자는 1 명이였다. 13/15 페이지

14 2) 헤모글로빈과헤마토크리트이약단독투여군에서헤모글로빈치및헤마토크리트치가경미하게감소 ( 평균감소치가각각약 0.14% 와 0.72vol%) 되었으나임상적으로는의미가없었다. 빈혈로인하여이약의복용을중지한환자는없었다. 3) 간기능검사간장효소나혈중빌리루빈치의증가가가끔관찰되었으나, 이약단독투여군중에서이러한이상반응으로복용을중지한환자는없었다. 4) 혈청전해질 5. 일반적주의항참조 5) 갑상샘장애가없는환자의혈청 PBI 를저하시키는경우가있으므로주의해야한다. 11. 과량투여시의처치 1) 로사르탄사람에게투여하는최대용량의 44 배및 170 배인 1,000 mg/kg 과 2,000 mg/kg 을각각마우스와랫트에게경구투여시유의성있는치사율이관찰되었다. 사람에게서의과량투여에관한자료는제한적이다. 과량복용시가장흔히일어날수있는현상은저혈압, 빈맥등이며, 부교감신경의흥분으로인하여서맥이발생할수도있다. 저혈압의임상증상이나타나면, 혈압유지를위한치료를시작하여야한다. 로사르탄과로사르탄의활성대사물은혈액투석으로제거되지않는다. 2) 히드로클로로티아지드히드로클로로티아지드의경구투여시 LD50 은마우스와랫트모두에서 10 g/kg 이상이었다. 가장흔히발견되는징후와증상들은전해질고갈 ( 저칼륨혈증, 저염소혈증, 저나트륨혈증 ) 과과다한배뇨로인한탈수에의해생긴다. 디기탈리스와병용하여투약하였다면, 저칼륨혈증으로인해심장부정맥이악화될수도있다. 혈액투석에의해히드로클로로티아지드가혈액으로부터제거되는정도는아직확실하지않다. 12. 환자에게제공되어야할정보 1) 임신 : 가임기여성에게는임신중이약에노출시나타날수있는위험성에대해알려주어야하며, 임신을계획하고있는경우치료여부에대하여환자와상의하여야한다. 환자가임신하게되면즉시의사와상의하도록한다 ( 임부및수유부에대한투여 항참조 ). 2) 유증상저혈압 : 이약을복용하는환자는특히복용을시작한첫날에어지러울수있으며이경우의사와상의한다. 환자가실신하는경우일단이약의복용을중단하고의사와상의하여야한다. 수분을충분히섭취하지못하거나, 과도한발한, 설사, 구토등은혈압을과도하게저하시켜어지러움과때로실신을일으킬수있으므로주의하여야한다. 3) 칼륨보충제 : 이약을복용하는환자는의사와상의하지않고칼륨보충제또는칼륨을함유하는염분대용제를복용하지않도록한다 (6. 상호작용항참조 ). 13. 보관및취급상의주의사항 14/15 페이지

15 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이 나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닫아보관한다. 저장방법 차광기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2015 년 3 월 12 일 15/15 페이지

치료시작후 6 주후에최대혈압강하효과가나타난다. 치료효과가불충분한경우같은용량을 1 일 2 회로분할경구투여하거나필요한경우 1 일 1 회 0 mg 까지증량할수있다. 2) 고령자 75 세이하의고령자에있어초회량조절은필요하지않으며, 75 세가넘은고령자의경우초회량은이약으로서 1 일

치료시작후 6 주후에최대혈압강하효과가나타난다. 치료효과가불충분한경우같은용량을 1 일 2 회로분할경구투여하거나필요한경우 1 일 1 회 0 mg 까지증량할수있다. 2) 고령자 75 세이하의고령자에있어초회량조절은필요하지않으며, 75 세가넘은고령자의경우초회량은이약으로서 1 일 코자정 ( 로사르탄칼륨 ) 원료약품및분량 < 코자정 50mg> 1 정 (15.55mg) 중주성분 : 로사르탄칼륨 (USP) ( 로사르탄으로서 5.8mg) -------------------------------------------50.0mg < 코자정 0mg> 1 정 (09.05mg) 중주성분 : 로사르탄칼륨 (USP) ( 로사르탄으로서 91.6mg) ------------------------------------------0.0mg