전문의약품 의약품분류번호 117 레메론정 15mg, 30mg ( 미르타자핀 ) 원료약품및분량 15mg : 1 정 (154mg) 중, 주성분 : 미르타자핀 ( 별규 )

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은경 성
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1 레메론정 15mg, 30mg ( 미르타자핀 ) 원료약품및분량 15mg : 1 정 (154mg) 중, 주성분 : 미르타자핀 ( 별규 ) mg 30mg : 1 정 (306mg) 중, 주성분 : 미르타자핀 ( 별규 ) mg 성상 15mg : 미황색의필름코팅타원형정제 30mg : 적갈색의필름코팅타원형정제 효능 효과 주요우울증 용법 용량 이약의치료용량은환자의임상상태에따라조절되어져야하며, 가능한최소유효량을투여해야한다. 1. 성인미르타자핀으로서초기용량은 1 일 15mg 이며적절한임상효과가나타날때까지용량을증가시킬필요가있다. 1 일유효용량은보통이약으로서 15~45 mg 이다. 2. 특이집단에서의투여 1) 신장애환자중등도에서중증의신장애환자 ( 크레아티닌청소율 < 40 ml/ 분 ) 에서이약의청소율이감소할수있으므로처방시주의해야한다. 2) 간장애환자간장애환자에서이약의청소율이감소할수있으므로처방시주의한다. 특히, 중증의간장애환자에서는연구되지않았으므로처방시주의해야한다. 3) 고령자추천용량은성인과동일하다. 용량을증가시킬때에는만족스럽고안전한효과를얻기위해세심한관찰이필요하다. 4) 소아및 18 세미만의청소년두개의단기임상시험을통해그유효성이입증되지않았고, 안전성의우려가있으므로소아및 18 세미만의청소년에이약을사용하지않는다 ( 사용상주의사항중 4. 이상반응및 8. 소아및청소년에대한투여참조 ) 3. 정신질환치료를하기위한 MAO 저해제전환관련정신질환치료를위한 MAO 저해제투약을중단하고동제제치료를시작할경우적어도 14 일이상간격을두어야한다. 반대로, 정신질환치료를위해 MAO 저해제투여를 1/13 페이지

2 시작하려면동제제투약중단후적어도 14 일이경과해야한다. 4. 리네졸리드또는메칠렌블루와같은다른 MAO 저해제리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제를투여받는환자는세로토닌증후군위험성증가때문에동제제투여를시작해서는안된다. 입원을포함한, 다른중재적시술들, 더긴급한정신질환적상태치료를필요로하는환자의경우는투여를고려해야한다. 이미동제제를투여받는환자에게리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제를긴급히투여할필요가있을수있으며, 리네졸리드나정맥주사용메칠렌블루제제에대한대체약물이없고특정환자에서리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제치료의유익성이세로토닌증후군위험성을상회한다고판단되는경우동제제를즉시중단하고리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제를투여할수있다. 환자는리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제를투여한지 2 주또는마지막투여후 24 시간중먼저오는시점에서세로토닌증후군증상을모니터링해야한다. 리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제마지막투여로부터 24 시간후동제제치료를다시시작할수있다. 비정맥투여 ( 경구정제또는국소주사 ) 로메칠렌블루제제투여또는동제제를 1mg/kg 이하정맥주사한경우에대한위험성은명확하지않다. 그럼에도불구하고임상의는이러한사용에대한세로토닌증후군의응급증상가능성을인지해야한다. 이약의반감기는 시간이므로 1 일 1 회복용으로충분하며가능하면저녁취침전일정시간에복용한다. 또한이약은 1 일복용량을아침과저녁에각 1 회씩동일한투여량으로나누어복용할수있다. 이약의투여용량에대한치료효과반응을충분한시간을갖고평가하기위해 1~2 주미만간격으로용량을변화시키지않도록해야한다. 적절한용량으로치료하면 2~4 주이내에치료효과가나타나며치료효과가불충분하면최대용량까지용량을증가시킬수있다. 2~4 주더치료를계속하여도효과가없으면치료를중단하도록한다. 치료는환자의증상이완전히없어질때까지최소 4 6 개월동안계속되어야한다. 이후치료는금단증상이없도록점진적으로중단할것이권장된다. 이약은경구복용하며물과함께씹지말고삼키도록한다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 자살성향및항우울제주요우울증이나다른정신과적질환을가진소아, 청소년및젊은성인 (18~24 세 ) 에대한단기간의연구에서항우울제가위약에비해자살충동과행동 ( 자살성향 ) 의위험도를증가시킨다는보고가있다. 소아, 청소년및젊은성인에게이약이나다른항우울제투여를고려중인의사는임상적인유익성이위험성보다높은지항상신중하게고려해야만한다. 단기간의연구에서 25 세이상의성인에서는위약과비교하였을때항우울제가자살성향의위험도를증가시키지않았고, 65 세이상의성인에서는위약에비해항우울제에서이러한위험이감소하였다. 우울증및다른정신과적질환자체가자살위험증가와관련이있다. 항우울제로치료를시작한모든연령의환자는적절히모니터링되어야하며질환의악화, 자살성향또는적개심, 공격성, 분노등다른비정상적인행동의변화가있는지주의깊게관찰되어야한다. 환자의가족이나보호자또한환자를주의깊게관찰하고필요한경우의사와연락하도록지도한다. 이약은소아및청소년에서의사용은승인되지않았다. 2) 무과립세포증이약의투여중과립구감소혹은무과립구증으로나타나는골수기능억제가보고되었다. 이것은대부분투여 4-6 주후에나타났고일반적으로투여종료후에회복되었다. 그러나 2/13 페이지

3 무과립구증은매우드물게치명적일수있다. 이약의임상시험에서가역적무과립구증이드물게보고되었다. 이약의시판후조사기간동안무과립구증이매우드물게보고되었고, 대부분가역적이었으나몇몇경우는치명적이었다. 치명적인사례와관련된대부분의환자는 65 세이상이었다. 만약환자가백혈구감소와함께목이아프거나열, 위염, 감염증상이나타나면이약의투여를중단하고혈구수를측정해야한다. 3) 동시적인전기쇼크요법에관한경험은불충분하다. 4) 황달발생시투여를중단해야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것. 1) 이약및이약의구성성분에대한과민반응이있는환자. 2) MAO 억제제를투여받고있는환자정신질환치료를위해이약과 MAO 저해제를병용투여하거나이약투여중단후 14 일이내에 MAO 저해제를투여하는것은세로토닌증후군위험성을증가시키기때문에금기이다. 정신질환치료를위해 MAO 저해제투여중단후 14 일이내에이약을투여하는것또한금기이다. ( 용법 용량항및 5. 일반적주의항참조 ) 리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제와같은 MAO 저해제를투여받는환자에게이약투여를시작하는것또한세로토닌증후군위험성증가때문에금기이다.( 용법 용량항및 5. 일반적주의항참조 ) 3) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucosegalactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에게는신중히투여할것. 1) 간장애환자및신장애환자 2) 간질및기질성뇌증후군환자 3) 당뇨병환자 4) 자극전도장애, 협심증및심근경색증등의심질환환자 5) 저혈압환자 4. 이상반응 1) 투여중단을유발한이상반응 6 주간의임상시험에서이약을투여한 453 명중 16% 가이상반응으로인해투여를중단하였으며위약투여군은 361 명중 7% 였다. 투약중단을유발하였고약물투여관련성이있는 ( 즉위약투여군에비해적어도 2 배의탈락률을보인이상반응 ) 이상반응은졸음 (10.4% 대 2.2%), 구역 (1.5% 대 0%) 이었다. 2) 가장많이관찰된이상반응임상시험에서이약투여에의한이상반응으로가장많이관찰되거나 (5% 이상 ) 위약투여군과동일한빈도로관찰되지않은 ( 적어도위약투여군의 2 배 ) 이상반응은졸음 (54% 대 18%), 식욕증가 (17% 대 2%), 체중증가 (12% 대 2%), 어지러움 (7% 대 3%) 이었다. 3) 이약투여환자중 1% 또는그이상빈도로일어난이상반응다음은이약 5~60 mg/day 를투여한미국에서의단기간위약대조시험의결과로서약물투여동안때때로적어도한번의증상이일어난환자의각군당비율이다. 의사가알아야할것은환자배경및기타다른인자들은임상시험마다다를수있으므로이표로평상시진료과정에이상반응을예측할수없다는것이다. 마찬가지로여기에서의빈도는다른처치방법사용조사자가실시한다른조사에서얻은표와비교될수없다. 그러나이표를연구할환자의이상반응발현율에대한약물과비약물성요인의상대적기여도를예상하는데이용할수있다. < 단기간의미국대조시험에서이상반응의빈도 ¹( 1%) > 3/13 페이지

4 신체부위이상반응 미르타자핀 (n=453) 위약 (n=361) 전반적무력증 8% 5% 독감증후군 5% 3% 요통 2% 1% 소화기계구강건조 25% 15% 식욕증가 17% 2% 변 비 13% 7% 대사및영양체중증가 12% 2% 말초부종 2% 1% 부 종 1% 0% 근골격계근육통 2% 1% 신경계졸음 54% 18% 어지러움 7% 3% 비정상적꿈 4% 1% 이상사고 3% 1% 떨림 2% 1% 착란 2% 0% 호흡기계호흡곤란 1% 0% 요로기계 빈 뇨 2% 1% ¹ 이약투여로적어도 1% 이상환자에나타났던증상이포함되었다. 이약보다위약에발현빈도가많은다음증상은제외되었다. : 두통, 감염, 통증, 가슴통증, 두근거림, 빈맥, 체위저혈압, 구역, 소화불량, 설사, 불면 *, 고창, 신경질, 성욕감소, 긴장항진, 인두염, 비염, 발한, 약시, 이명, 미각도착증 4) ECG 변화미르타자핀, 위약투여군모두투여 6~8주에약 3% 의환자가비슷한비정상적변화를보여주었다. 이비정상은일반적으로임상적유의성이라여겨지지는않았다. 5) 소아, 청소년및젊은성인 (18~24세) 에서의자살성향의증가 6) 이약을시판하기전에관찰된다른이상반응시판전평가시임상시험에 2,796명의환자에게이약의다회용량이투여되었다. 이약복용상태, 복용기간은매우다양하였고공개및이중맹검, 비대조및대조시험, 외래및입원환자, 고정용량및적정용량등이시험에포함되었다. 약물사용에의한바람직하지않은증상은임상조사자에의해그들이선택한용어로기록되었으므로, 먼저유사한바람직하지않은증상을그룹화하여몇개의표준화된증상분야로나누지않고서는환자개인이경험한이상반응의비율을유의성있게통계로잡는것은불가능하다. 다음의목록에서는, 보고된이상반응을표준 COSTART-based Dictionary terminology를사용하여분류하였다. 따라서표시된빈도는이약의투여기간동안인용된형태중의한가지이상반응을적어도한번이상경험한 2,796명에대한비율이다. 보고된모든증상은이미앞의표에수재된것만제외하고모두포함된것이다. 이증상들이이약복용중에일어났다하더라도꼭인과성이있는것은아니라는것을강조하는것이중요하다. 증상들은 4/13 페이지

5 신체부위에따라분류되었고다음정의에따라감소되는빈도순으로표기되었다. : 흔하게 이상반응은적어도 1/100 명중 1 회이상일어나는것이며 흔하지않게 이상반응은 1/100~1/1,000 명중일어나는것, 드물게 이상반응은 1/1,000 명보다작은것이다. 앞의표에수록되지않은증상들만아래에나열하였다. (1) 전신흔하게 : 권태감, 복통, 급성복부증후군흔하지않게 : 오한, 열, 얼굴부종, 궤양, 광과민반응, 목경직, 목통증, 복부팽창드물게 : 연조직염, 흉골아래의가슴통증 (2) 심혈관계흔하게 : 고혈압, 혈관확장흔하지않게 : 협심증, 심근경색증, 서맥, 심실기외수축, 실신, 편두통, 저혈압드물게 : 심방부정맥, 이단맥, 혈관성두통, 폐색전, 뇌허혈, 심비대, 정맥염, 좌심부전 (3) 소화기계흔하게 : 구토, 식욕부진흔하지않게 : 트림, 설염, 담낭염, 구역및구토, 잇몸출혈, 구내염, 대장염, 간기능시험비정상드물게 : 혀탈색, 궤양성구내염, 침선비대, 타액분비과다, 장폐쇄, 췌장염, 아프타성구내염, 간경변, 위염, 위장염, 구강모닐리아증, 혀부종 (4) 내분비계드물게 : 갑상선종, 갑상선기능저하증 (5) 혈액및림프계드물게 : 림프절병증, 백혈구감소증, 점상출혈, 빈혈, 혈소판감소증, 림프구증가증, 범혈구감소증 (6) 대사및영양흔하게 : 갈증흔하지않게 : 탈수, 체중감소드물게 : 통풍, AST 상승, 비정상적치유, 산성인산분해효소상승, ALT 상승, 당뇨병, 저나트륨혈증 (7) 근골격계흔하게 : 근무력증, 관절통흔하지않게 : 관절염, 건초염드물게 : 병적인골절, 골다공증성골절, 골통, 근염, 건파열, 관절증, 점액낭염 (8) 신경계흔하게 : 감각저하, 무감동, 우울, 운동기능감소증, 현기증, 단일수축, 초조, 불안 *, 기억상실증, 운동과다증, 감각이상흔하지않게 : 운동실조 ( 증 ), 섬망, 망상, 자아상실감, 운동이상증, 추체외로증후군, 성욕증가, 협조이상, 말더듬증, 환각, 조증반응, 신경증 ( 정신기능의장애 ), 근육긴장이상, 적대감, 반사증가, 감정불안정, 다행감, 편집성반응드물게 : 실어증, 안구진탕, 정좌불능증 ( 정신운동성불안 ), 혼미, 치매, 복시, 약물의존성, 마비, 대발작, 근육긴장저하, 간대성근경련, 정신병적우울, 금단증후군, 세로토닌증후군 (9) 호흡기계흔하게 : 기침증가, 부비동염흔하지않게 : 코피, 기관지염, 천식, 폐렴드물게 : 질식, 후두염, 기흉, 딸꾹질 (10) 피부와부속기관흔하게 : 가려움, 발진흔하지않게 : 여드름, 박탈피부염, 피부건조, 단순포진, 탈모 5/13 페이지

6 드물게 : 두드러기, 대상포진, 피부비대, 지루, 피부궤양 (11) 특수감각기관계흔하지않게 : 안통, 눈조절기능비정상, 결막염, 난청, 각결막염, 유루장애, 녹내장, 청각과민반응, 귀통증드물게 : 안건염, 부분의일시적인난청, 중이염, 미각상실, 이상후각 (12) 비뇨생식기계흔하게 : 요로감염흔하지않게 : 신장결석, 방광염, 배뇨곤란, 요실금, 요저류, 질염, 혈뇨, 유방통, 무월경, 생리통, 백색질분비물, 발기부전드물게 : 다뇨, 요도염, 자궁출혈, 과다월경, 비정상적사정, 유방울혈, 유방확대, 긴박뇨 * 일반적으로항우울제투여후불안및불면이발생혹은악화되었다. 이약사용시불안및불면의악화가보고되었다. 7) 국내시판후조사결과국내에서 6 년동안 6,850 명을대상으로실시한시판후조사결과이상반응의발현빈도율은인과관계와상관없이 25.85%(1,771 건 /6,850 명 ) 로보고되었고, 이중이약과인과관계가있는것으로조사된것은 24.25%(1,661 건 /6,850 명 ) 이다. 졸음이 5.71%(391 건 ) 로가장많았고, 그다음은과다진정 4.00%(274 건 ), 어지러움 2.93%(201 건 ) 의순으로나타났다. 이중시판전임상시험에서나타나지않았던새로운이상반응중이약과관련성이있다고생각되거나관련가능성이있는이상반응으로는건망증이 0.03%(2 건 ), 얼굴떨림, 피로감, 이명이각각 0.01% ( 각각 1 건 ) 보고되었다. 8) 국외시판후경험에서중증의피부반응인피부점막안증후군 ( 스티븐스-존슨증후군 ), 수포성피부염, 다형홍반, 독성표피괴사용해 ( 리엘증후군 ) 가 보고되었다. 또한, 혈중 크레아틴키나아제증가및횡문근용해, 구강감각저하, 입부종, 골수저하 ( 과립구감소증, 무과립구증, 재생불량성 빈혈 ), 호산구증가증, 하지불안, 구강감각 이상, 공격성이 보고되었다. 9) 소아 (7~17 세 ) 임상시험에서 7% 이상체중이증가된환자비율이위약군과비교하여높게관찰되었다 ( 이약 48.8%, 위약 5.7%). 5. 일반적주의 1) 졸음 : 임상시험에서이약복용환자는위약투여군 18%, 아미트립틸린 60% 에비해 54% 에나타났다. 이연구에서졸음으로인해이약복용환자의 10.4% 가복용을중단하고위약은 2.2% 이었다. 이약의졸음에대해내성이생겼는지의여부는불명확하다. 수행능력손상에대한이약의잠재적인확실한효과때문에경각심을요구하는업무에종사하는환자들은그들의정신운동수행능에대한약물의효과가측정될수있을때까지주의해야한다. 2) 어지러움 : 임상시험에서미르타자핀 7%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 14% 에나타났다. 이약복용과관련하여관찰된어지러움에대해내성이나타났는지의여부는불명확하다. 3) 식욕증가 / 체중증가 : 임상시험에서미르타자핀 17%, 위약 2%, 아미트립틸린 6% 에서식욕이상승됨이보고되었다. 동일시험에서체중이 7% 증가된환자는미르타자핀 7.5%, 위약 0%, 아미트립틸린 5.9% 이었다. 시판전실시된임상시험에서이약복용환자의 8% 가체중증가로복용을중단하였다. 8주간이약을 1일 15~45mg 투여한소아 (7~17세) 임상시험에서체중이 7% 증가된환자는이약 48.8%, 위약 5.7% 이었다. 4) 콜레스테롤 / 트리글리세라이드 : 임상시험에서절식하지않은상태의콜레스테롤수치가정상치의상한선이상 20% 증가가관찰된환자는미르타자핀 15%, 위약 7%, 6/13 페이지

7 아미트립틸린 8% 이었다. 동일시험에서절식하지않은상태의트리글리세라이드 500mg/dL 이상증가가미르타자핀 6%, 위약은 3%, 아미트립틸린은 3% 이었다. 5) 트란스아미나제상승 : 임상적으로유의성있는 ALT 의상승 ( 정상치의상한치보다 3 배이상 ) 이임상시험에서미르타자핀 2.0%(8/424), 위약 0.3%(1/328), 아미트립틸린 2.0%(3/181) 에서나타났다. ALT 가상승한대부분의환자가간기능이상과연관있는증상을나타낸것은아니었다. 일부환자는 ALT 상승때문에투여를중단하였고다른예는이약복용을계속하여도효소수준이정상으로돌아왔다. 이약은간기능손상환자에게사용시주의해야한다. 6) 조증 / 경조증 (mania/hypomania) 의발현 : 임상에서이약복용환자의 0.2%(3/1,299) 에서조증 / 경조증이나타났다. 빈도는매우낮았지만병력이있는환자는신중하게복용해야한다. 7) 발작 : 임상시험에서 2,796 명중 1 건만이보고되었다. 그러나발작병력의환자와의조절시험이실시되지않았으며간질및기질성뇌증후군환자에의투여시신중해야한다. 발작이새로발생하거나그빈도가증가되는경우이약의투여를중단해야한다. 8) 저나트륨혈증 : 이약투여시저나트륨혈증이매우드물게보고되었다. 고령자또는저나트륨혈증을유발시키는것으로알려진약물을병용투여받고있는환자와같은위험군환자에게는주의가요구된다. 9) 세로토닌증후군 : 동제제를포함한세로토닌 - 노르에피네프린재흡수억제제 (SNRIs) 및세로토닌선택적재흡수억제제 (SSRIs) 를단독으로투여했을뿐만아니라특히다른세로토닌작동성약물들 ( 트립탄계열약물, 삼환계항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 트립토판, 부스피론, 세인트존스워트 (St. John's Wort) 포함 ) 및세로토닌대사를저해하는약물들 ( 특히둘다정신질환치료를위한 MAO 저해제및리네졸리드및정맥주사용메칠렌블루제제와같은다른제제 ) 을병용투여했을때잠재적으로생명을위협하는세로토닌증후군발전이보고되었다. 세로토닌증후군증상은정신상태변화 ( 예, 초조, 환각, 섬망, 혼수 ), 자율신경불안증 ( 예, 빈맥, 불안정한혈압, 어지럼, 발한, 홍조, 고열 ), 신경근증상 ( 예, 떨림, 경축, 간대성근경련, 반사항진, 조화운동장애 ), 발작및 / 또는위장관계증상 ( 예, 구역, 구토, 설사 ) 를포함할수있다. 환자들은세로토닌증후군의응급상황에대하여모니터링받아야한다. 정신질환치료를위해동제제와 MAO 저해제를병용투여하는것은금기이다. 또한리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제와같은 MAO 저해제를투여받는환자들에게동제제투여를시작해서는안된다. 투여경로정보가제공된메칠렌블루제제의모든시판후보고는용량범위가 1mg/kg~8mg/kg 인정맥투여를포함한다. 보고중에메칠렌블루제제를다른투여경로 ( 정제또는국소주사와같은 ) 또는저용량으로투여된경우는포함하고있지않다. 동제제를투여받는환자가리네졸리드또는정맥주사용메칠렌블루제제와같은 MAO 저해제치료시작이필요한상황일수있다. 동제제는 MAO 저해제투여시작전에중단해야한다. ( 용법 용량항및 2. 다음환자에는투여하지말것항참조 ) 예를들어트립탄계열약물들, 삼환계항우울제, 펜타닐, 리튬, 트라마돌, 부스피론, 트립토판및세인트존스워트 (St. John's Wort) 와같은다른세로토닌작동성약물들과동제제를병용투여하는것이임상적으로유익성이있다면환자들은, 특히치료개시중및용량을증가할때, 잠재적으로증가된세로토닌증후군위험성에대하여인식해야한다. 동제제및세로토닌작동성약물들을병용투여했을때위에서언급한이상반응이발생한다면즉시투여를중단하고보조적인대증요법을시작해야한다. 10) 자살 (1) 자살경향은우울증에있어서유전적이며확실히치료될때까지계속될수있다. 과량복용의위험성을감소시키기위해철저한환자관리와함께가장최소량만처방되어야한다. (2) 주요우울증을가진환자는항우울제를복용중이더라도, 질환의뚜렷한호전이있을때까지우울증상의악화, 자살충동과행동 ( 자살성향 ), 비정상적인행동변화의발현을경험할수있다. 7/13 페이지

8 (3) 자살은우울증및어떤다른정신과적질환의알려진위험요소이며, 이러한질환들은그자체가자살의가장강력한예측인자이다. 그러나항우울제가치료초기단계동안어떠한환자들에있어서는우울증상의악화및자살성향의발현을유도할수도있다는우려가장기간지속되어왔다. 항우울제 (SSRI 및기타 ) 의위약대조, 단기간임상시험의통합분석은이러한약물들이주요우울증및다른정신과적질환을가진소아, 청소년및젊은성인 (18-24세) 에서자살생각및행동 ( 자살성향 ) 의위험도를증가시킨다는것을나타내었다. 단기간의연구에서는 25세이상의성인에서위약과비교하였을때항우울제가자살성향위험증가를나타내지않았다. 65세이상의고령자에서는위약에비해항우울제에서이러한위험이감소하였다. (4) 주요우울증, 강박장애또는다른정신과적질환을가진소아및청소년을대상으로한위약대조임상시험의통합분석은 4,400명이상환자에서의 9개항우울제에관한총 24건의단기간임상시험을포함하였다. 주요우울증및다른정신과적질환을가진성인을대상으로한위약대조임상시험통합분석은 77,000명이상환자에서의 11개항우울제에관한총 295건의단기간 ( 중앙값 :2개월의지속기간 ) 임상시험을포함하였다. 약물간에자살성향의위험도에있어서는상당한차이가있었으나, 연구된대부분의모든약물에서젊은성인에서의자살성향증가경향이있었다. 다른적응증들간에자살성향의절대적위험도에있어서차이가있었으며, 주요우울증에서가장발생수가높았다. 그러나, 위험도의차이 ( 항우울제 vs 위약 ) 는연령층내에서, 그리고적응증간에상대적으로안정하였다. 이러한위험도의차이 ( 치료받은환자 1,000명당자살성향발생수에있어서항우울제-위약간의차이 ) 를아래표 1. 에나타내었다. 표 1. 연령대치료받은환자 1,000명당자살성향발생수에있어서항우울제-위약간의차이 항우울제관련증가 <18 14 예많음 예많음 항우울제관련감소 예적음 65 6 예적음 (5) 어떠한소아임상시험에서도자살은발생하지않았다. 성인에서의임상시험에서는자살이발생하였으나, 그수는자살에대한약물의영향에대해어떤결론을내릴만큼충분하지않았다. 자살성향의위험이약물의장기간 ( 즉, 여러달이상 ) 사용에까지확장될수있는지에대해서는알려져있지않다. 그러나, 우울증을가진성인을대상으로한위약대조의지속적인임상시험으로부터항우울제의사용이우울증의재발을지연시킬수있다는충분한근거가있다. (6) 성인이나수개월이상의장기투여환자에서도자살성향의증가가있는지알수없으나, 항우울제를사용중인환자는투여초기수개월동안또는용량변경 ( 증량혹은감량 ) 을할때자살성향, 자해, 적개심등의발현을주의깊게모니터링하여야한다. (7) 항우울제사용환자에서불안, 초조, 공황장애, 불면, 흥분, 적대감, 공격성, 충동성, 정좌불능증, 경조증, 조증이나타날수있는데, 이러한증상과연관성은확실하지않으나자살성향발현의전구증상일수있으므로주의한다. 그리고가족및보호자에게이러한증상이나자살성향에대해매일모니터링하여증상발현시즉시의사에게알리도록교육한다. 8/13 페이지

9 (8) 우울증상의계속적인악화, 자살성향의발현또는자살성향의전구증상일가능성이있는증상 ( 중증이나갑작스러운증상, 원래의환자에게나타난것이아닌증상 ) 이나타나면이약의투여중단을고려해야한다. (9) 대조임상시험에서증명되지는않았으나양극성장애를가진환자에서우울증삽화기간에항우울제를사용시조증또는조울증삽화를촉진할가능성이있다. 따라서항우울제투여전자살, 양극성장애또는우울증의가족력을포함한자세한정신과적병력에대해확인하여양극성장애의가능성이있는지선별하여야한다. 11) 지병이있는환자에대한사용지병이있는환자에게이약을투여한임상경험은제한적이므로대사에영향을미치거나혈동력학적반응을일으키는질환중이거나상태인환자는이약을처방할때주의해야한다. 이약은최근의심근경색이나다른확실한심장질환의병력환자에대해체계적으로조사되거나어느정도사용된바없다. 위약으로조절된시험에서, 임상적으로유의성있는 ECG 비정상은나타나지않았다. 이약은정상적인지원자에대한초기의임상약리시험에서유의성있는기립성저혈압과관련있었다. 기립성저혈압은우울환자의임상시험에서드물게관찰되므로, 저혈압에의해확대될수있는기지의심혈관계나뇌혈관계질환 ( 심근경색, 협심증, 허혈성뇌졸중병력 ) 의환자에게저혈압이생기게할수있는상태 ( 탈수, 저혈장증, 항고혈압약제의치료 ) 에는주의하여투여한다. (1) 간장애 : 이약 15 mg 을단일경구투여하였을때, 경증 ~ 중등도의간장애환자에서이약의청소율은정상인에비해약 35% 감소하였다. 이약의평균혈장농도는약 55% 증가되었다. (2) 신장애 : 이약 15 mg 을단일경구투여하였을때중등도 (10 ml/ 분 크레아티닌청소율 < 40 ml/ 분 ) 와중증 ( 크레아티닌청소율 10 ml/ 분 ) 의신장애환자에서이약의청소율은정상인에비해각각약 30% 와 50% 감소하였다. 이약의평균혈장농도는각각약 55% 와 115% 증가되었다. 경증 (40 ml/ 분 크레아티닌청소율 < 80 ml/ 분 ) 의신장애환자에서는대조군에비해유의한차이는없었다. 12) 다른항우울제와마찬가지의주의를기울여야하는환자 (1) 전립선비대와같은배뇨장애, 급성협우각녹내장및안압상승 ( 이약은항콜린성작용이매우약하기때문에문제는없을것으로판단된다.) (2) 당뇨병환자 : 항우울제는당뇨병환자에서혈당조절을변화시킬수있다. 인슐린이나경구용혈당강하제의용량조절이필요할수있으며주의깊은모니터링이권장된다. (3) 정신분열증이나기타다른정신질환이있는환자에게항우울제투여시정신병적증상이악화될수있다 ( 편집병적인생각이심해질수있다.). (4) 양극성장애의우울기에약제투여시조증기 (manic phase) 로전환될수있다. 조증 / 경조증의병력이있는환자는주의깊게모니터링해야한다. 조증기로들어가는환자에서는이약의투여를중단해야한다. (5) 항우울제는탐닉성이없지만시판후경험에서장기간투여후갑작스러운투여중단은금단증상을일으킬수있음을나타내었다. 금단증상의대부분은경증이고스스로제어가가능한것이었다. 다양하게보고된금단증상가운데어지러움, 흥분, 불안, 두통및구역이가장빈번하게보고되었다. 금단증상으로보고가되었지만, 이런증상은원래의질병과관련될수있다. 이약의중단은점진적으로시행하는것이권장된다. (6) 정좌불능증 / 안절부절 : 항우울제투여는주관적으로불쾌하거나고통스러운안절부절이특징인정좌불능증의발현과연관되어있어서, 가만히앉아있거나서있지못하여자주움직이게된다. 이증상은주로투여시작후처음몇주이내에발생한다. 이러한증상이나타난환자에서용량의증가는해로울수있다. (7) 54 명의건강한지원자를대상으로한무작위위약, 목시플록사신대조임상시험에서노출반응분석을통해미르타자핀의 QTc 간격에대한영향을평가하였다. 임상시험결과, 미르타자핀용량 45 mg ( 치료용량 ) 및 75 mg ( 치료용량초과 ) 은 9/13 페이지

10 QTc 간격에임상적으로의미있는영향을미치지않았다. 이약의시판후사용에서 QT 연장, 톨사이드데폰테스부정맥 (Torsades de pointes), 심실빈맥, 급사가보고되었다. 대부분은과량투여시또는 QTc 간격연장을유발하는약물들과의병용과같은 QT 연장의위험요소를가진환자들에게서나타났다. (6. 상호작용및 10. 과량투여시의처치참고 ). 심혈관계질환을앓고있거나 QT 연장의가족력이있는환자들과 QTc 간격을연장시킬수있는약물을병용하고있는환자들에게이약이처방될때주의를기울여야한다. 13) 환자를위한정보의사가이약을처방한환자에게다음사항의논의가권고된다. (1) 무과립세포증 : 이약을복용하는환자는무과립세포증의발현위험성에대해경고되어야한다. 환자는열, 떨림, 목이아프고점막궤양이나다른감염증상의증후가보이면의사와상담해야한다. 독감유사증상이나감염을암시하는다른증상이나타나면특별히주의해야한다. (2) 인식능및운동능에대한방해 : 이약은운전혹은기계조작에있어서경도에서중등도의영향을미친다 ( 특히치료초기에발생 ). 이약은판단, 사고특히운동기술을손상시킬수있는데이는확실한진정효과때문이다. 이약의투여와관련있는졸림으로인해환자의운전능, 기계조작능등이떨어질수있다. 이와같이환자는이약이해가될수있는활동을수행할능력에이상반응을일으키지않는다고확인될때까지그러한업무에종사시주의해야한다. (3) 치료를마치고자할때 : 이약투여 1~4주안에환자들은개선됨을느낄것이며치료를계속할지의여부를권고받아야한다. (4) 병용약물 : 환자는다른약제를복용하고있거나복용하고자하면이약이이들약제와상호작용을할수도있으므로의사에게알려줘야한다. (5) 알코올 : 이약복용에의한인식, 운동능력의손상이알코올섭취로강화될수있으므로이약을복용하는동안알코올을피하도록한다. (6) 임부및임신하고있을가능성이있는여성, 수유부 : 이약을복용하는동안임신됐거나임신하고자할경우및수유하고자할경우의사에게알려야한다. 6. 상호작용 1) 약동학 (1) 이약은 CYP2D6 및 CYP3A4 에의해광범위하게대사되고 CYP1A2 에의해더적은정도로대사된다. 건강한지원자를대상으로한상호작용시험에서 CYP2D6 억제제인파록세틴은이약의정상상태의약동학에영향을미치지않았다. CYP3A4 의강력한억제제인케토코나졸과병용시이약의최고혈장농도및 AUC 가각각약 40%, 50% 증가하였다. CYP3A4 의강력한억제제,HIV 프로테아제억제제, azole 항진균제, 에리스로마이신혹은네파조돈과병용시주의해야하고이약의용량을감소시켜야할수도있다. (2) CYP3A4 의유도제인카바마제핀및페니토인은이약의청소율을약두배증가시켜혈장농도를각각 60% 와 45% 감소시킨다. 카바마제핀혹은다른간대사유도제 ( 예. 리팜핀 ) 와이약을병용시이약의용량을증가시켜야할수있다. 이러한약물의투약중단시이약의용량감소가필요할수있다. (3) 시메티딘 ( 약한 CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 억제제 ) 병용투여시이약의평균혈장농도가 50% 이상증가될수있다. (4) In vivo 상호작용시험에서, 이약은리스페리돈혹은파록세틴 (CYP2D6 기질 ), 카바마제핀및페니토인 (CYP3A4 기질 ), 아미트립틸린그리고시메티딘의약동학에영향을주지않았다. (5) 사람에게이약과리튬의동시투여시약동학에있어임상적으로관련있는영향혹은변화는관찰되지않았다. 2) 약력학 10/13 페이지

11 (1) MAO 저해제 : 용법 용량항, 사용상의주의사항중 2. 다음환자에는투여하지말것항및 5. 일반적주의항을참조한다. (2) 이약은벤조디아제핀및기타진정제 ( 주로항정신병약, 항히스타민 H1 길항제, 아편류 ) 의진정작용을증가시킬수있다. 이러한약들과병용시주의해야한다. (3) 이약은알코올의중추신경계억제효과를증가시킬수있다. 환자는이약복용중알코올음료를섭취하지않도록지시받아야한다. (4) 세로토닌성약제 : 용법 용량항, 사용상의주의사항중 2. 다음환자에는투여하지말것항및 5. 일반적주의항을참조한다. (5) 와르파린을투여한피험자에있어이약의 30mg 1 일 1 회투여는적지만통계적으로유의성있는 INR 의증가를야기하였다. 고용량에서의더욱현저한영향을배제할수는없으므로이약과와르파린을동시에투여하는경우에는국제정상화비율 (INR) 의모니터링이권장된다. (6) QT 연장및 / 또는심실부정맥 ( 예, 톨사이드데폰테스부정맥 ) 의위험성은 QTc 간격을연장시키는약물 ( 예, 일부항정신병약및항생제 ) 과병용하는경우및이약을과량투여할경우증가할수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부랫트와토끼에각각 100 mg/kg, 40 mg/kg 까지의용량을투여한생식독성시험에서기형유발효과의증거는없었다. 그러나랫트의경우이약을투여한어미의착상후손실이증가하였다. 수유첫 3 일동안새끼의사망이증가하고출생후체중은감소하였다. 이들사망의원인은밝혀지지않았다. 이효과는 MRHD 의 3 배가아닌 20 배에서나타났다. 임부에대한적절하고잘조절된시험은없다. 동물의생식실험이항상사람의반응과일치하지않기때문에이약물은명백하게필요할경우에만임신중에사용되어야한다. 임신중특히임신후기에선택적세로토닌재흡수저해제 (SSRIs) 사용은신생아폐동맥고혈압존속증 (Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn, PPHN) 의위험성을증가시킬수있음을역학연구자료에서제시하고있다. 비록미르타자핀제제와 PPHN 간연관성에대한연구가수행된적은없지만, 작용기전 ( 세로토닌재흡수억제 ) 을고려하였을때이러한잠재적위험성을배제할수없다. 2) 수유부이약이모유중에이행되는지의여부는밝혀지지않았다. 많은약물이모유중으로이행되므로수유부에이약투여시주의하여야한다. 8. 소아및청소년에대한투여두개의단기임상시험을통해그유효성이입증되지않았고, 안전성의우려가있으므로이약은소아및 18 세미만의청소년에게는투여하지않는다 (4. 이상반응참조 ). 소아와청소년을대상으로한임상시험에서자살관련행동 ( 자살미수와자살사고 ) 과적개심 ( 주로공격, 반항행동, 분노 ) 이위약을투여받은군에비해항우울제를투여받은군에서더자주관찰되었다. 그럼에도임상적필요성에의해투여하게되면환자에게자살증상이나타나는지주의깊게모니터링해야한다. 또한소아와청소년에서성장, 성숙, 인지및행동발달에관한장기간안전성자료는없다. 9. 고령자에대한투여때때로고령자는항우울제의이상반응에대하여더민감하다. 이약의임상시험기간동안, 고령자에서의이상반응이다른연령군에서보다더빈번하게보고되지는않았다. 약 190 명의고령자가 (65 세이상 ) 이약임상시험에참가하였다. 특이한연령연관성현상은확인되지않았다. 약물동태시험에서고령자는배설이감소하였다. 고령환자에게이약을투여할때는주의해야한다. 11/13 페이지

12 10. 과량투여시의처치 1) 임상경험이약과량복용예는매우한정되어있다. 시판전임상시 8 건의이약단독혹은약제와병용하여과량복용한예가있었다. 이약복용시보고된유일한약물과다복용에의한사망은미국외에서실시된아미트립틸린및클로르프로티센과의병용이었다. 혈중농도로봤을때이약의복용용량은 30~45mg 인반면아미트립틸린과클로르프로티센의복용용량은독성용량이었다. 다른모든시판전과용량예는모두완전히회복되었다. 과량복용과관련한증상, 증후는방향감각상실, 졸림, 기억력장애, 빈맥등이다. 이약단독의과량복용에의한 ECG 비정상, 혼수, 발작의예는없었다. 그러나, 치료용량보다훨씬고용량에서, 특히혼합된과용량에서는더욱중대한이상반응의가능성이있다. 이런경우 QT 연장과톨사이드데폰테스부정맥도보고되었다. 2) 처치다른항우울제의과량복용처치법에따른다. 이약에대한특별한해독제는없다. 환자가무의식상태면적절한산소공급과환기를위해기도가확보되어야한다. 위내용물의역류등구토유발을고려할수있다. 활성탄의사용을고려할수있다. 심전도모니터링과생명유지증후의모니터링이대증적, 유지적요법과함께행해져야한다. 과량복용을처치하고자할때의사는여러약물의동시복용가능성을생각하여야한다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의해야한다. 12. 기타 1) 발암성, 변이원성, 생식능력의손상 (1) 발암성 : 발암성시험은식이요법중인마우스에 2, 20, 200mg/kg/day, 랫트에 2,20, 60mg/kg/day 를투여하여실시하였다. 투여된최고용량은마우스와랫트의 mg/ m2을기초로했을때사람최대상용량 (MRHD) 인 45mg/day 의약 20, 12 배에해당하는양이다. 고용량에서수컷마우스에간세포선종및암이증가되었다. 랫트의경우중간, 고용량군에서암컷에간세포성선종이, 고용량투여수컷에간세포종양및갑상선난포성선종 / 낭선종및암이나타났다. 이데이터는이상의효과가비유전성메커니즘에의해매개되는것이며그것의사람과의상관관계는알려지지않았음을보여준다. 마우스연구에서사용된용량은이약의발암잠재성을완전히파악하기에충분한용량은아니었다. (2) 변이원성 : 이약은변이원성작용이없으며수종의유전독성시험 (Ames test 등 ) 에서결정된대로일반적인 DNA 손상을유발하지않았다. (3) 생식능력의손상 : 랫트의생식능력시험에서이약을 100mg/kg 까지 ( 최대인상용량의 20 배 ) 투여하였다. 약물에의해짝짓기와임신은영향받지않았으나발정주기는 MRHD 의 3 배혹은그이상투여로교란되었고전착상손실이 MRHD 의 20 배용량에서발생했다. 2) 약물남용및의존성신체, 정신적의존성 : 남용, 내성, 신체의존성의잠재성에대해사람이나동물대상의시험이체계적으로실시되지는않았다. 임상시험에서는약물갈구증상이나타나는경향은없었으나이관찰은체계적인것이아니었고 CNS 에작용하는약물이일단시판되어오용, 남용될가능성이있는지제한된임상경험을근거로안다는것은불가능하다. 따라서약물남용의병력이있는지주의하여평가하고그러한환자는이약의오남용증상에대해 ( 내성발현, 용량증가, 약물갈구증상 ) 세밀히관찰해야한다. 12/13 페이지

13 저장방법 기밀용기, 차광, 습기를피해 2~30 에서보관. 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2016 년 11 월 10 일 13/13 페이지

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