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1 전문의약품 비비안트정 20 mg ( 바제독시펜아세테이트 ) [ 원료약품의분량 ] 1 정 ( 약 414 mg) 중 바제독시펜아세테이트 ( 별규 ) ( 바제독시펜으로서 20.0 mg) 22.6 mg [ 성상 ] 흰색 ~ 회백색의캡슐모양의필름코팅정 [ 효능 효과 ] 폐경후여성의골다공증치료및예방단, 이약은척추골절의발생은감소시켰으나, 비척추성골절에대한유효성은확립되지않았다. [ 용법 용량 ] 1 일 1 회 1 정 ( 바제독시펜으로서 20 mg) 을식사와관계없이복용한다. 환자가음식물로부터칼슘및비타민 D 섭취가불충분할경우보충제를복용하여야한다. 신장애환자 이약은중증의신장애환자에서충분히평가되지않았으므로신중하게투여해야한다. 경증또는중등도의신장애환자에서용량조절은필요하지않다. 1

2 간장애환자 이약은간장애환자에서안전성및유효성이확립되지않았으므로투여가권장되지 않는다. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 이약은정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증, 폐색전증, 망막정맥혈전증 ) 의위험성을증가시킨다. 정맥혈전색전증은치료첫해에가장높게보고되었다. 다른정맥혈전색전사건도나타날수있다. 따라서이약은정맥혈전색전사건의위험이높은여성에게는권장되지않는다. 임상시험에서정맥혈전색전증 (VTE) 과연관된위험요인은다음과같았다 ; 노령, 비만, 움직일수없는상태, 수술, 주요외상및악성종양. 이약의치료와관계없이움직일수없는상태는정맥혈전색전사건의위험성을증가시키므로, 움직일수없는상태 ( 예, 수술후회복기, 침상안정기의연장 ) 의연장이시작되기전에이약을중단하여야하며, 환자가완전히움직일수있을때이약의투여를다시시작해야한다. 또한이약을복용중인여성은장기간여행중정기적으로몸을움직이도록해야한다. 2) 이약은오직폐경후여성에게만투여할수있다. 이약은폐경전여성에서연구되지않았고안전성이확립되지않았으므로투여를권장하지않는다. 3) 이약이자궁내막증식을유발한다는증거는없다. 이약투여중발생한어떤자궁출혈도예기치않은것이며, 전문가에의해충분히조사되어야한다. 4) 유방암환자에서이약의안전성은연구되지않았다. 조기또는진행성유방암치료에사용되는약물과의병용사용에대한자료가없으므로이약을유방암예방이나치료목적으로사용하는것은권장되지않는다. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약또는이약의구성성분에과민증인환자 2) 정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증, 폐색전증, 망막정맥혈전증등 ) 이있거나그 병력이있는환자 2

3 3) 임부및임신가능성이있는가임기여성 4) 수유부 5) 원인을알수없는자궁출혈환자 6) 자궁내막암의증상이나징후가있는환자 ( 이러한환자에서의안전성에대해적절히 연구되지않았다.) 7) 이약은유당을함유하고있다. 갈락토오스불내성, Lapp 유당분해효소결핍증또는 포도당-갈락토오스흡수장애등의희귀한유전적문제가있는환자는이약을 복용해서는안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 고중성지방혈증환자 ( 이약은중성지방 300 mg/dl (3.4 mmol/l) 를초과하는 여성에서연구되지않았으며, 혈청중성지방의농도를상승시킬수있다.) 2) 중증의신장애환자 3) 간장애환자 ( 간장애환자에서정상인에비해혈중농도-시간곡선하면적 (AUC) 이 평균 4.3 배증가하였으므로투여가권장되지않는다.) 4. 이상반응 1) 이약의안전성은두건의다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약 / 활성약대조, 제 3 상임상시험을통해평가되었다 : 첫번째는 2 년간진행된골다공증예방 시험에서폐경기여성 1,583 명이등록되었고, 이중바제독시펜 10 mg 군은 321 명, 바제독시펜 20 mg 군은 322 명, 바제독시펜 40 mg 군은 319 명, 라록시펜 60 mg 군은 311 명, 위약군은 310 명이었다. 두번째는. 3 년간진행된골다공증치료임상시험에서폐경기여성 7,492 명이 등록되었고, 이중바제독시펜 20 mg 군은 1,886 명, 바제독시펜 40 mg 군은 1,872 명, 라록시펜 60 mg 군은 1,849 명, 위약군은 1,885 명이었다. 이들 임상 시험에서 발생한 대부분의 이상 반응은 중증도 면에서 경증에서 중등증이었으며, 치료 중단을 초래하지 않았다. 골다공증 치료 임상시험에서 3

4 바제독시펜투여군의 14.5% 및위약투여군의 13.3%, 골다공증예방임상시험에서바제독시펜투여군의 17.1% 위약투여군의 15.5% 가이상반응으로인해투약을중단하였다. 치료중단을초래한가장흔하게나타난이상반응은혈관확장 ( 안면홍조 ) 과다리경련이었다. 다음표의안전성자료는임상시험및시판후조사로부터얻어진것이다. 이상반응표 기관계 매우흔하게 흔하게 흔하지않게 ( 1/10) ( 1/100 - <1/10) ( 1/1,000 - <1/100) 면역계질환 과민증 신경계질환 졸음 안구질환 망막정맥혈전증 * 혈관질환 안면홍조 심부정맥혈전증 *, 표재성혈전정맥염 호흡계, 흉부, 종격동질환 폐색전증 * 소화기계질환 피부및피하조직질환 근골격계및연결조직질환근육경련 ** 구강건조 두드러기, 발진, 가려움 전신및투여부위이상 실험실수치이상 말초부종 혈중중성지방상승, 알라닌아미노전이효소 (ALT) 상승, 아스파라긴산아미노전이효소 (AST) 상승 * 골다공증치료임상시험에서, 바제독시펜치료를받은여성에서정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증, 폐색전증, 망막정맥혈전증 ) 의위험이증가했다. 추적조사에서 1,000 명의 여성 - 년당정맥혈전색전증의가장높은발생율은첫해에관찰되었다 ( 바제독시펜 20 mg 투여군에서 4.64, 위약군에서 1.73( 상대위험도 2.69)). 3 년에서의 1,000 명의여성 - 년당 발생율은바제독시펜 20 mg 투여군에서 2.86, 위약군에서 1.76 였다 ( 상대위험도는 1.63). 5 년에서의 1,000 명의여성 - 년당발생율은바제독시펜 20 mg 투여군에서 2.34, 위약군에서 1.56 였다 ( 상대위험도 1.50). 7 년후의 1,000 명의여성 - 년당발생율은바제독시펜 20 mg 투여군에서 2.06, 위약군에서 1.36 였다 ( 상대위험도 1.51). ** 다리경련포함. 4

5 2) 시판후이상반응망막정맥혈전증이외의눈에대한사례가시판후에보고되었으며, 시력저하, 흐린시력, 광시증, 시야결손, 시각장애, 눈마름증, 눈꺼풀부종, 눈꺼풀연축, 눈통증, 눈이부음이포함된다. 이런사례의본질적인이유는확실하지않다. 만약눈에대한증상이나타나면, 의사의진료를받아야한다. 5. 일반적주의 1) 운전및기계사용능력에대한영향 (1) 운전또는기계사용시영향에대해수행된시험은없다. 그러나임상시험에서졸음이이상반응으로보고된바있으므로운전과기계사용시잠재적영향에대해환자에게미리알려야한다. (2) 환자들은시력장애또는흐린시력과같은시력증상을경험할수있다. 만약이런증상이나타날경우, 환자들은이런증상들이해결될때까지또는의사의안전하다는소견을받을때까지운전이나정확한시력인지가필요한기계조작을피해야한다. 6. 상호작용 1) 30 일동안수행된시험에서바제독시펜은코르티코스테로이드결합글로불린 (CBG), 성호르몬결합글로불린 (SHBG), 티록신결합글로불린 (TBG) 등호르몬결합글로불린의농도를상승시켰다. 2) 바제독시펜은시토크롬 P450 (CYP) 을매개로거의대사되지않는다. 이약은주요 CYP 동종효소의활성을유도하거나억제하지않는다. 시험관내 (in vitro) 자료에따르면, 이약은 CYP-매개대사를통해서는병용투여되는약제와상호작용하지않을것으로보인다. 그러나인간을대상으로한시험은수행되지않았다. 3) 이약과다음의약물과는유의한약동학적상호작용이관찰되지않았다 ; 이부프로펜, 아지트로마이신, 알루미늄과수산화마그네슘을함유한제산제. 5

6 4) 건강한폐경후여성에서이약 (1 일 40 mg) 과아토르바스타틴 (20 mg 단회투여 ) 의 병용투여는이약, 아토르바스타틴또는그활성대사체의약동학에영향을미치지 않았다. 5) 시험관내 (in vitro) 에서관찰된바제독시펜의혈장단백결합의특성에근거할때, 와파린, 디곡신, 디아제팜과상호작용하지않을것으로보인다. 6) 이약은장관및간에서 UGT (uridine diphosphate glucuronosyltransferase) 효소를 통해 대사된다. UGT 효소를 유도하는 것으로 알려진 리팜핀, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인과같은약물과의병용투여에의해이약의대사가증가될 수있고, 잠재적으로이약의전신농도가감소될수있다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 이약은오직폐경후여성에만사용해야한다. 2) 임부 : 임부및가임기여성은이약을복용해서는안된다. 임신한여성에서이약의 사용에관한자료는없다. 동물을대상으로한시험에서생식독성이관찰되었으며, 태아에게유해한영향을미칠수있는것으로나타났다. 사람에서의잠재적위험에 대해서는알려진바없다. 만약약물투여기간에임신한경우에는태아에미칠수 있는잠재적인위해를환자에게알려야하며, 이약의복용을즉시중지해야한다. 3) 수유부 : 이약이사람의모유로배설되는지에대해서는알려진바없다. 이약은 수유중인여성에게는사용되어서는안된다. 4) 수태능 : 암컷랫드에대한연구에서는발정주기와수태능의이상반응이관찰되었다. 8. 소아에대한투여 이약은소아에게사용되지않는다. 9. 고령자에대한투여연령에따른용량조절은필요하지않다. 26 명의건강한폐경기여성을대상으로한시험에서, 바제독시펜 20 mg 단회투여의약동학을평가하였다. 평균적으로, 세의여성 (n=8 명 ) 에비해 세여성 (n=8 명 ) 에서 AUC 가 1.5 배 6

7 증가하는것으로나타났으며, 75 세이상여성 (n=8 명 ) 에서는 AUC 가 2.3 배 증가하였다. 이러한 AUC 의증가는연령증가에따른간기능의변화때문일 가능성이높다. 10. 과량투여시의처치 과량투여시특별한해독제는없으며증상치료를실시한다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손에닿지않는곳에보관한다. 2) 의약품을원래용기에서꺼내어다른용기에보관하는것은의약품오용에의한사고발생이나의약품품질저하의원인이될수있으므로원래의용기에넣고꼭닫아보관한다. 12. 기타 1) 발암성 (1) 유전자삽입마우스를대상으로한 6 개월동안의발암성시험에서, 암컷마우스에 150 mg/kg/day 또는 500 mg/kg/day 투여시난소과립층세포양성종양이증가하였다. 이러한군에서의바제독시펜에대한전신노출 (AUC) 은이약 20 mg/day 을 14 일동안투여받은폐경기여성에비해 35 배및 69 배높았다. (2) 랫드를대상으로한 2 년동안의발암성시험에서, 암컷랫드에식이농도 0.03% 및 0.1% 로투여시난소과립층세포양성종양이증가하였다. 이러한군에서의바제독시펜에대한전신노출 (AUC) 은이약 20 mg/day 을 14 일동안투여받은폐경기여성에비해 2.6 배및 6.6 배높았다. (3) 수컷랫드에서바제독시펜은피질수질신장석회증을유발하였고, 자발적 만성진행성신증 (CPN) 을증가시켰다. 소변검사수치가병리학적변화를 보였다. 장기간실험의경우, 실험한모든용량에서신장종양 ( 선암과암종 ) 이 관찰되었으며, 이는만성신장손상의결과로나타났을가능성이매우높다. 2 년 7

8 동안의발암성시험에서, 0, 0.003%, 0.01%, 0.03%, 0.1% 의비율로음식에함유된바제독시펜을경구투여한수컷과암컷랫드에서표면적 (mg/m 2 ) 기준으로임상적용량인 20 mg 의약 배및 배로각각노출된것으로나타났다. 만성진행성신증과피질수질신장석회증은랫드에국한된신장병일가능성이높으므로이러한결과가인간에게는관련되지않을것으로짐작된다. (4) 난소를제거한늙은원숭이 (Macaca fascicularis) 를대상으로한 18 개월동안의골유효성시험에서, 바제독시펜을 0, 0.2, 0.5, 1, 5, 25 mg/kg/day 로경구투여했을때, 표면적 (mg/m 2 ) 기준으로임상적용량인 20 mg 의약 배노출된것으로나타났다. 이실험에서는신세포암이관찰되었다. 이종양은비인간영장류에서발생하는것으로알려진자발적신세포암으로간주되며, 인간과의관련성은없을것으로여겨진다. 2) 돌연변이원성 (1) 이약은 in vitro 박테리아복귀돌연변이시험및 in vitro 포유류세포전향돌연변이시험 ( 마우스림포마 L5178Y 세포의 thymidine kinase (TK+/-) locus), in vitro 차이니즈햄스터난소 (CHO) 세포에서의염색체이상시험, in vivo 마우스소핵시험을포함한시험들에서유전독성및변이원성이없었다. 3) 수태능이상 (1) 토끼를대상으로한시험에서, 모체독성용량인 0.5 mg/kg/day ( 사람노출량의 1.5 배 ) 이상투여시유산발생, 태아의심장이상 ( 심실중격결손 ) 및골격계이상 ( 주로척추및두개골의골화지연, 뼈의기형 ) 의증가가나타났다. 랫드를대상으로한실험에서, 모체독성용량인 1 mg/kg/day ( 사람노출량의 0.3 배 ) 이상투여시태아생존수감소및태아몸무게감소가나타났다. 태아의발달이상은관찰되지않았다. (2) 암컷랫드를대상으로한수태능시험에서, 교배전및교배기간동안 mg/kg/day ( 사람노출량의 배 ) 로투여시바제독시펜을투여받은모든암컷에발정주기와수태능에대하여부정적인영향을미쳤다. [ 포장단위 ] 28 정 8

9 [ 저장방법 ] 기밀용기, 25 C 이하 [ 사용기간 ] 제조일로부터 18 개월 [ 제조자 ] 제조의뢰자 : Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom 제조자 : Pfizer Ireland Pharmaceuticals Little Connell, Newbridge, County Kildare, Republic of Ireland 수입자 : 한국화이자제약 서울특별시중구퇴계로 110 9