전문의약품 노바스크 정 5, 10 mg ( 베실산암로디핀 ) Norvasc Tablets 5, 10 mg (amlodipine besylate) 베실산암로디핀은 dihydropyridine 유도체로서화학명은 3-ethyl-5-methyl-2-(2- aminoethoxy

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기복 빙
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1 전문의약품 노바스크 정 5, 10 mg ( 베실산암로디핀 ) Norvasc Tablets 5, 10 mg (amlodipine besylate) 베실산암로디핀은 dihydropyridine 유도체로서화학명은 3-ethyl-5-methyl-2-(2- aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate benzene sulphonate 이며구조식은아래와같습니다. C H 3 H 3 C O O C l O O H 3 C N H O C 6 H 6 O 3 S N H 2 베실산암로디핀은물에조금용해되며에탄올에는매우적게용해됩니다. 분자량은 567.1(free base 408.9) 입니다. < 원료약품의분량 > 5 mg: 매정당베실산암로디핀 (Ph. Eur) mg, 암로디핀으로서 5 mg 을함유 10 mg: 매정당베실산암로디핀 ( 별규 ) mg, 암로디핀으로서 10 mg 을함유 < 성상 > 5 mg: 흰색의팔각형정제 10 mg: 흰색의팔각형정제 < 약리학적특성 > ² 약력학적특성작용기전암로디핀은칼슘이온길항제 (Ca 2+ antagonist) 로서칼슘이온이심장및혈관

2 평활근의세포막으로유입되는것을차단하는작용을합니다. 암로디핀의항고혈압작용기전은혈관평활근의직접적인이완효과에기인합니다. 암로디핀의협심증을완화시키는정확한적용기전은완전하게확립되어있지는않으나다음 2 가지작용에의해전체허혈성증상을감소시켜주는역할을합니다. 1) 암로디핀은말초동맥을확장시켜서총말초혈관저항 ( 후부하 ) 을감소시켜주며이는심장의부담을덜어주게됩니다. 이러한심박수의안정화에의한심장부담의감소는심근의에너지소모량및산소요구량을감소시킵니다. 2) 암로디핀의작용기전은허혈부위와정상부위의주관상동맥및그밖의관상세동맥을확장시키는것과연관이있는것으로추측됩니다. 이러한혈관확장은관상동맥경련 (prinzmetal s 혹은변종협심증 ) 이있는환자의심근허혈부위에산소운반을증가시켜주는역할을합니다. 고혈압환자에게 1 일 1 회용법으로노바스크를투여할경우누운자세와선 자세의혈압이 24 시간에걸쳐서임상적으로유의하게강하됩니다. 강압작용은 완만하게시작되므로노바스크투여로인한급성저혈압은발생하지않습니다. 협심증환자에게 1 일 1 회용법으로노바스크를투여할경우환자의총운동시간을증가시키고, 협심증발현시간, 1mm ST segment depression 시간을연장시켜줄뿐만아니라협심증발작빈도를감소시켜서그결과니트로글리세린정제의복용필요성을감소시켜줍니다. In vitro 시험에서노바스크의단백결합률은약 97.5% 가되는것으로확인되었습니다. ² 약동학적특성 흡수 암로디핀의치료용량은경구투여후잘흡수되어 6-12 시간후혈중최고치에 도달합니다. 절대생체이용율은 64-80% 로추정되었고, 분포용적은대략 21 L /kg 입니다. 암로디핀의흡수는음식물의섭취와무관합니다. 대사 / 배설 최종혈장배설반감기는대략 시간이고, 이것은이약의용법인 1 일 1 회 복용법과일치합니다. 혈장항정상태는 7-8 일간의연속투여후도달합니다.

3 암로디핀은간에서대부분불활성대사체로대사되며미변화체 10% 와및대사체의 60% 가뇨로배설됩니다. 고령자고령자 및 젊은이에서 암로디핀의 혈장최고농도 도달시간은 유사합니다. 고령자에서 AUC 및배설반감기의증가로암로디핀의클리어런스가감소되는 경향이 있습니다. 고령환자를대상으로 한 임상시험에서 예기된 바와 같이 울혈성심부전환자의 AUC 및제거반감기가증가하였습니다. < 임상시험결과 > 1) 고혈압환자에의사용암로디핀의항고혈압효과는총 15 개의이중맹검, 위약대조, 무작위시험에서암로디핀투여환자군 800 명, 위약군 538 명에대해연구되었습니다. 1 일 1 회투여의 24 시간후누운자세및선자세에서혈압을측정시통계학적으로유의적인감소가있었고 ( 위약보정값, 경증에서중등도의고혈압환자의서있는자세에서평균 12/6 mmhg, 누운자세에서평균 13/7 mmhg 의감소 ), 완만한강압작용으로혈압의유지효과가 24 시간이상의투여간격에서관찰되었습니다. 1 년이상암로디핀을투여한환자에서내성은입증되지않았습니다. 3 개의병행, 고정용량, 용량반응시험에서누운자세및앉은자세에서혈압을측정시추천용량범위에서용량과연관된혈압의감소가관찰되었습니다. 젊은환자및고령자에서확장기혈압에대한효과는유사하게나타났습니다. 수축기혈압에대한효과는고령자환자에서크게나타났고, 아마도 baseline 에서의수축기혈압이큰때문인것으로추측됩니다. 2) 만성안정형협심증에의사용 8개의위약대조, 이중맹검시험에서운동유발협심증에대한노바스크 5 ~ 10 mg의효과를만성안정형협심증을가진 1,038명의환자 ( 노바스크투여군 684 명, 위약투여군 354명 ) 를대상으로평가되었습니다. 8개의임상시험중 5개의임상시험에서노바스크 10 mg을투여받은환자들에게운동시간의유의적인향상 (bicycle 혹은

4 treadmill을이용한운동부하심전도검사 ) 이있었습니다. 증상-제한적인 (symptom-limited) 운동시간은노바스크 10 mg 투여군에서평균 12.8% (63 초 ) 와노바스크 5 mg 투여군에서 7.9%(38 초 ) 증가하였습니다. 몇개의임상시험에서노바스크 10 mg은 1 mm ST segment deviation까지의시간을연장시켰으며, 협심증발작률을감소시켰습니다. 협심증환자에서노바스크정의지속적인효과는장기간의투여를근거로입증되었습니다. 협심증환자에서혈압 (4/1 mmhg) 혹은심박동률 (+0.3 bpm) 의유의한감소는관찰되지않았습니다. 3) 혈관경련성협심증 50명의환자를대상으로 4주간실시한이중맹검, 위약대조임상시험에서, 약 1회 /1주의감소가나타난위약투여군과비교하여노바스크투여군은그발작을 4회 /1주정도감소시켰습니다 (p<0.01). 노바스크투여군 23명중 2명및위약투여군 7명에서임상적호전이관찰되지않아시험을중단하였습니다. 4) 관상동맥심질환환자에의사용 PREVENT 임상시험에서혈관조영술에의해관상동맥심질환이확인된 825 명의환자를대상으로노바스크 (5~10 mg 을 1 일 1 회투여 ) 또는위약을무작위로투여하는 3 년동안의추적조사가진행되었습니다. 이임상시험에서정량적관상동맥조영술을이용해평가한관상동맥의내경변화는유의하게나타나지않았지만, 관상동맥심질환환자에서협심증으로인한입원및관상동맥혈관재생술의위험성을낮추는데있어양호한결과를보였습니다. CAMELOT 임상시험에서는최근혈관조영술로최근관상동맥심질환으로진단된환자 ( 좌측주요관상동맥심질환이없고, 심부전이아니거나심박출량이 40% 미만이아닌환자 ) 1,318 명이모집되었습니다. 이무작위, 이중맹검임상시험에서모집된환자 ( 남성 76%, 백인 89%, 미국지역에서모집 93%, 협심증의병력이있는환자 89%, 경피관상동맥성형술을행하지않은환자 52%, 경피관상동맥성형술을하였으나스텐트시술은받지않은환자 4%, 스텐트시술을받은환자 44%) 는노바스크 (5-10 mg 을 1 일 1 회투여 ) 또는위약을투여받았으며이에추가하여표준요법 ( 다른칼슘채널차단제를제외한, 아스피린 (89%), 스타틴계약물 (83%), 베타-차단제 (74%), 니트로글리세린 (50%), 항응고제 (40%) 및이뇨제 (32%) 투여 ) 을

5 투여받았습니다. 이임상시험에서추적조사기간은평균 19 개월이었습니다. 이임상시험의일차종료점 (primary endpoint) 은다음사건중한가지이상이처음발생한시점입니다 ( 협심증으로인한입원, 관상동맥혈관재생술, 심근경색증, 심혈관계사망, 소생된심정지, 심부전으로인한입원, 뇌졸중 / 일과성허혈발작또는말초혈관질환 ). 노바스크투여군과위약투여군의각각 110(16.6%) 명과 151(23.1%) 명에서일차종료점의첫사건이발생하였으며, 위험률은 0.691(hazard ratio, 95% CI: , p=0.003) 이었습니다. 일차종료점 (primary endpoint) 은아래 [ 그림 1] 에요약되어있습니다. 본임상시험에서획득한주요결과는협심증으로인한입원및혈관재생술위험성의예방입니다 ( 표 1 참조 ). 여러하위그룹에대한결과는 [ 그림 2] 에요약되어있습니다. CAMELOT 임상시험에서이루어진혈관조영술하위시험에서 (274 명 ), 암로디핀투여군과위약투여군간에혈관내초음파로평가한관상동맥죽종 (atheroma) 의용적변화는통계적으로유의하지않았습니다. 일차종료점 (primary endpoint) 에서유의하게나타난주요임상결과를표 1 에요약하였습니다. 일차종료점의다른평가요소들인심혈관사망, 소생된심정지, 심근경색증, 심부전으로인한입원, 뇌졸중 / 일과성허혈발작, 말초혈관질환은노바스크투여군과위약투여군간에통계적으로유의한차이를보이지않았습니다. [ 그림 1] 노바스크정투여군대위약투여군의 Kaplan-Meier 분석 [ 그림 2] 노바스크투여군대위약투여군의일차종료점에서의그룹별효과

6 [ 표 1] CAMELOT 임상시험에서임상적으로유의하게나타난결과의빈도 임상적결과 N (%) 노바스크 (N=663) 위약 (N=655) 위험성감소 (p-value) 종합 - 심혈관계종료점 % (16.6) (23.1) (0.003) 협심증 * 으로인한입원 % (7.7) (12.8) (0.002) 관상동맥혈관재생술 * % * 사건이일어난총환자수 (11.8) (15.7) (0.033) 5) 심부전환자에의사용 뉴욕심장학회의기능분류기준상 II-III 등급 (NYHA class II-III) 에해당되는 697 명의심부전환자를대상으로 8-12 주동안실시된 4 개의위약대조시험에따르면, 암로디핀은운동능력, NYHA 기능분류, 증상또는좌심실박출계수에기초한심부전의악화를초래하지않았습니다. 디곡신, 이뇨제및 ACE 억제제를안정된용량으로투여받고있는 NYHA class

7 III(931 명 )-IV(222 명 ) 등급의심부전환자 1,153 명을대상으로노바스크 5 ~ 10 mg 을투여하여사망률 / 이환율을평가한장기간 ( 적어도 6 개월의추적조사, 평균 13.8 개월 ) 의위약대조시험에서노바스크는모든원인에의한사망률및심장이환율 ( 생명을위협하는부정맥, 급성심근경색증혹은심부전의악화로인한입원 ) 로정의되는일차종료점 (primary endpoint) 에영향을미치지않았으며 NYHA 분류심부전의증상에영향을미치지않았습니다. 모든원인에의한사망률및심장이환율사건은노바스크투여군에서는 222/571(39%) 이었으며, 위약투여군에서는 246/583(42%) 였습니다. 심장이환율사건은임상종료점에서대략 25% 로나타났습니다. 기저허혈성질환의객관적증거혹은임상적증상이없는 NYHA class III(80%), IV(20%) 심부전환자로서 ACE 저해제 (99%), 디기탈리스 (99%), 이뇨제 (99%) 를안정된용량으로투여받고있는환자에대한장기간, 위약대조추적시험 (PRAISE-2, 평균 33 개월동안추적조사 ) 에서, 환자들은노바스크정투여군 (827 명 ) 및위약 투여군 (827 명 ) 에배정되었습니다. 일차종료점이었던모든사망원인 (all cause motality) 에서노바스크투여군은위약투여군과비교하여통계적으로유의한 차이가없었습니다 ( 노바스크정투여군에서 95% 신뢰구간은 8% 감소에서 29% 증가 ). 노바스크투여군에서폐부종에대한보고가더있었습니다. < 효능 효과 > 1. 고혈압, 관상동맥의고정폐쇄 ( 안정형협심증 ) 또는관상혈관계의혈관경련과 혈관수축 ( 이형협심증 ) 에의한심근성허혈증 2. 최근혈관조영술로관상동맥심질환이확인된환자로심부전이없거나심박출량이 40% 미만이아닌환자의 -협심증으로인한입원의위험성을감소 -관상동맥혈관재생술에대한위험성감소

8 < 용법 용량 > 성인 : 암로디핀으로서 1 일 1 회 5mg 을경구투여하며환자의반응에따라 1 일 최고 10 mg 까지증량할수있습니다. 연령, 증상에따라적절히증감합니다. < 사용상의주의사항 > 1. 다음환자에게는투여하지말것 1) 이약또는다른디히드로피리딘계약물에과민증의병력이있는환자 2) 임부또는임신하고있을가능성이있는부인, 수유부 3) 중증의간기능장애환자 4) 중증의대동맥판협착증환자 5) 쇽환자 2. 다음환자에는신중히투여할것 1) 중증의저혈압환자 2) 투석을해야하는신부전환자 3) 고령자 3. 이상반응 1) 암로디핀은내약성이좋습니다. 고혈압및협심증환자에대한위약대조임상시험에서, 가장흔하게나타난이상반응은다음과같습니다. 자율신경계 : 홍조전신 : 피로심혈관계 : 부종중추및말초신경계 : 현기증, 두통소화기계 : 복통, 오심심박동률 : 심계항진정신계 : 졸음임상시험에서이약과연관되어임상적으로유의한실험실적검사이상은

9 관찰되지않았습니다. 2) 시판후비교적적은빈도로관찰된이상반응은다음과같습니다. 자율신경계 : 구강건조, 발한증가전신 : 무력, 요통, 권태감, 통증, 체중의증가 / 감소심혈관계 : 저혈압, 실신중추및말초신경계 : 긴장항진, 지각과민 / 감각이상, 말초신경병증, 진전내분비계 : 여성형유방소화기계 : 배변습관의변화, 소화불량 ( 위염 ), 치은비후, 췌장염, 구토대사 / 영양 : 고혈당근골격계 : 관절통, 근육경련, 근육통혈소판 / 출혈 / 응고 : 자반병, 혈소판감소증정신계 : 발기부전, 불면, 기분변화호흡기계 : 기침, 호흡곤란, 비염피부 / 부속기계 : 탈모, 피부변색, 두드러기특수감각 : 미각이상, 이명비뇨기계 : 배뇨빈도증가, 배뇨장애, 야뇨증혈관계 ( 심장외 ): 혈관염시각 : 시각이상백혈구 /R.E.S: 백혈구감소증드물게소양증, 발진, 혈관부종, 다형성홍반을포함한알레르기반응. 간염, 황달, 간효소치의상승등이매우드물게보고되었으며, 이들의대부분은담즙울체성과관련이있었습니다. 입원이필요할만큼중증이었던일부경우에서는암로디핀의사용과연관이있다고보고되었으나, 대부분많은경우에서는암로디핀과의인과관계가불명확합니다. 3) 다른칼슘채널저해제에서와마찬가지로, 다음의이상반응들이드물게보고되었는데이들이기저질환으로인한것인지약물에의한것인지는구별을할수없었습니다. 심근경색, 부정맥 ( 서맥, 심실성빈맥, 심방성세동포함 ), 흉통 4) 기타다음과같은이상반응이관찰되었습니다. 순환기계 : 때때로혈압강하, 동방블록또는방실블록, 드물게복부불쾌감등이

10 나타날수있습니다. 소화기계 : 때때로심와부통, 설사, 묽은변, 변비등이나타날수있습니다. 피부 : 드물게피부홍통증, 반점상구진성발진등이나타날수있습니다. 기타 : 때때로두중, 열감, 내당력저하, 쇠약등이나타날수있습니다. 4. 일반적주의 1) 심부전환자에대한투여 : 허혈성병인이없는 NYHA III, IV등급의심부전환자에대한암로디핀의장기간, 위약대조시험 (PRAISE-2) 에서암로디핀은위약과비교시심부전의악화율에유의적인차이가없음에도불구하고폐부종보고의증가와연관이있었습니다. 2) 간기능손상환자에대한투여 : 모든칼슘 antagonist와마찬가지로암로디핀의반감기는간기능부전환자에서길어졌으며, 이들환자에대한권장용량은확립되지않았습니다. 그러므로, 이런환자들은주의하여투여합니다. 3) 혈장농도반감기가길어투여를중지한후에도완만한혈압강하작용이나타나므로, 투여중지후다른혈압강하제를투여하는경우에는용량및투여간격에주의하고환자의상태를관찰하면서신중히투여합니다. 4) 효과발현이천천히나타나므로응급치료를요하는불안정형협심증에는효과를기대할수없습니다. 5. 상호작용 1) 암로디핀은치아자이드계이뇨제, 알파차단제, 베타차단제, ACE저해제, 작용시간이긴질산염제제, 니트로글리세린설하정, 비스테로이드성소염제, 항생제, 경구혈당강하제와병용시안전하였습니다. 2) 인간혈장을이용한실험실적자료는암로디핀이디곡신, 페니토인, 와파린, 인도메타신의단백결합에영향을미치지않는다는것을알려줍니다. 3) 다른약물들이암로디핀에미치는영향 : 시메티딘 : 암로디핀과의병용투여시암로디핀의약동학에영향이없었습니다. 자몽쥬스 : 20명의건강한지원자에 240 ml의자몽쥬스와암로디핀 10mg의단회경구투여시암로디핀의약동학에유의적인영향이없었습니다. 알루미늄 / 마그네슘 ( 제산제 ): 알루미늄 / 마그네슘제산제와단회용량의암로디핀과병용투여시암로디핀의약동학에유의적인영향이없었습니다.

11 실데나필 : 원발성고혈압환자에실데나필 100 mg단회용량의투여는암로디핀의약동학적파라메타에영향을미치지않았습니다. 암로디핀과실데나필을병용투여시, 각약물은단독적으로각각의혈압저하효과를발휘합니다. 4) 암로디핀이다른약물들에미치는영향 : 아토르바스타틴 : 아토르바스타딘 80 mg과암로디핀 10 mg 다회용량을병용투여시아토르바스타딘의항정약동학적파라메터에유의적인변화가없었습니다. 디곡신 : 정상인지원자에게암로디핀과디곡신을병용투여시혈청디곡신의수치혹은디곡신의신장클리어런스에변화가없었습니다. 에탄올 ( 알코올 ): 10 mg 암로디핀의단회및반복투여시에탄올의약동학에유의적인변화가없었습니다. 와파린 : 암로디핀과와파린의병용투여시와파린-프로트롬빈반응시간에영향이없었습니다. 5) 사이클로스포린 : 사이클로스포린에대한약동학시험에서암로디핀이사이클로스포린의약동학을유의적으로변화시키지않았습니다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 이약의임부에대한안전성은확립되지않았습니다. 인체에대한최대권장용량의 50배에해당하는용량의암로디핀을투여한랫드에서분만지연및연장이나타난것외에동물에있어서생식독성은증명되지않았습니다. 따라서, 임부에대한투여는다른안전한대체약물이없는경우및질환자체가모체및태아에큰위험을줄경우에만투여가권장됩니다. 2) 이약의수유부에대한안전성은확립되지않았습니다. 따라서, 이약을투여하는동안에는수유를중단하는것이권장됩니다. 7. 소아에대한투여 소아에대한안전성및유효성은확립되어있지않습니다. 8. 고령자에대한투여 일반적인용량을투여하는것이권장됩니다. 암로디핀을고령자및젊은연령의 환자에게비슷한용량으로투여시, 내약성이동일하게양호합니다.

12 9. 운전및기계사용시의주의사항 암로디핀의임상적사용경험에근거하여볼때암로디핀은운전또는 기계사용능력을저하시키지는않는것으로보입니다. 10. 과량투여시의처치심한과량투여시과도한말초혈관확장과함께반사성빈맥도나타날수있다는것이현재까지의자료에서언급되었습니다. 또한, 전신성저혈압의증세가심하고오랫동안지속되어쇽상태에이르게되거나쇽이일어나는치명적인결과가초래되었다고보고되었습니다. 건강한지원자에게암로디핀 10 mg을투여한즉시혹은 2시간후까지활성탄 (activated charcoal) 을투여하였을때암로디핀의흡수가유의하게감소되었습니다. 일부경우에는위세척이유용할수있습니다. 이약의과량투여로인한임상적으로심각한저혈압은심장과호흡기능을자주모니터링하고, 사지의위치를몸체보다높게유지하여혈액등과같은순환체액및뇨배설량을충분히확보하는등의적극적인심혈관계에대한보조요법을필요로합니다. 혈관수축제사용을금기하는특별한경우가아니라면, 혈관긴장력및혈압을회복하는데혈관수축제가유용할수있습니다. 칼슘체널저해제의효과를반전시키는데칼슘글루콘산염의정맥투여가유용할수있습니다. 암로디핀은단백결합율이매우높으므로혈액투석은도움이되지않습니다. 11. 전임상자료 1) 발암성암로디핀 0.5, 1.25, 2.5 mg/kg/day을 2년동안먹이속에투여한랫드및마우스에서발암성의증거는나타나지않았습니다. 또한, 이시험에서투여된최고용량은마우스의최대내약성용량 (Maximum Tolerating Dose) 에근접하였습니다 ( 마우스에서는 mg/m 2 기준으로임상최대권장용량인 10 mg에근접한용량, 랫드에서는임상최대권장용량의 2배 *). 2) 돌연변이성돌연변이시험에서이약은유전자혹은크로모솜수치에영향을미치지않았습니다. 3) 수태능이상 10 mg/kg/day용량까지의암로디핀 (mg/m2기준으로임상최대권장용량인10 mg의

13 8 배 * ) 으로처치한랫드 ( 교미전에수컷은 64 일동안, 암컷은 14 일동안처치 ) 에서 수태능에대한영향은나타나지않았습니다. * 환자의체중 50 kg 기준 < 교환 > 구입시사용기간이경과하였거나변질또는오손된제품은약국, 병원, 의원, 도매상개설자에한하여교환하여드리오니이와같은제품은구입유통경로를통해서반송하여주시기바랍니다. [ 포장단위 ] 5mg: 30, 100, 500 정 10mg: 30 정 [ 저장방법및사용기간 ] 저장방법 : 기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관사용기간 : 제조일로부터 36 개월설명서작성년월일 : (5 mg) (10 mg) 설명서개정년월일 : (5 mg) < 가장최근개정된제품설명서의내용은당사홈페이지 ( 를통해확 인하실수있습니다.> [ 노바스크정 5 밀리그람 ] 계약및수탁제조원 Pfizer Pharmaceuticals Ltd., No. 22, Daqing Road, Economic & Technical Development Zone, Dalian, China [ 노바스크정 10 밀리그람 ] 제조원 Pfizer Australia Pty Ltd., Wharf Road West Ryde NSW 2114, Australia ( 호주 )

14 수입원 한국화이자제약주식회사 서울시중구회현동 3 가 1-11 번지 * 본제품은정부에서고시한소비자피해보상규정에의거정당한소비자의피해에대해보상해드립니다. 전화번호 ( 대표 ) ( 수신자부담 )

Pfizer Pharmaceuticals Korea LTD

Pfizer Pharmaceuticals Korea LTD 전문의약품 노바스크 구강붕해정 5, 10 mg ( 암로디핀베실산염 ) Norvasc OD Tablets 5, 10 mg (amlodipine besylate) < 원료약품의분량 > 5 mg: 매정당암로디핀베실산염 (EP) 6.93 mg, 암로디핀으로서 5 mg 을함유 10 mg: 매정당암로디핀베실산염 (EP) 13.86 mg, 암로디핀으로서 10 mg 을함유