효능효과

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상연 내
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1 전문의약품, 희귀의약품 잴코리 캡슐 2 mg, 25 mg ( 크리조티닙 ) [ 원료약품의분량 ] 유효성분 : 2 mg: 1 캡슐 (4. mg) 중, 크리조티닙 ( 별규 ). 2 mg 25 mg: 1 캡슐 (5. mg) 중, 크리조티닙 ( 별규 ) 25 mg 첨가제 : 경질무수규산, 글리콜산전분나트륨, 무수인산수소이칼슘, 미결정셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 캡슐 [ 성상 ] 2 mg: 흰색또는연한노란색의분말이든상부분홍색, 하부흰색의경질캡슐 25 mg: 흰색또는연한노란색의분말이든상하부분홍색의경질캡슐 [ 효능 효과 ] 1. 역형성림프종인산화효소 (ALK) 양성국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료 2. ROS1- 양성국소진행성또는전이성비소세포폐암의치료 [ 용법 용량 ] 1. ALK 검사 1

2 이약을투여하고자하는경우, 치료시작전에충분히검증된신뢰성있는시험방법을이용하여 ALK 변이상태를평가해야한다. 평가시위음성또는위양성판정을피하기위해서는활용되는특정기술에대해숙련도가입증된실험실에서검사가이루어져야한다. 2. ROS1 검사이약을 ROS1-양성국소진행성또는전이성비소세포폐암환자에게투여시, ROS1-양성진단검사는식품의약품안전처에서동의약품의사용에적합하게허가된체외진단용의료기기를사용하여평가한다. 3. 권장용량이약은성인에게 25 mg 을 1 일 2 회경구투여한다. 이약은음식물과관계없이투여할수있으며, 캡슐제를그대로삼켜복용하여야한다. 치료로인한임상적이익이지속되는한투여를계속한다. 복용을잊은경우, 다음복용까지남은시간이 6 시간이상이면환자가기억한즉시복용해야하며, 6 시간미만이면복용하지않는다. 잊은투여량을보충하기위해 2 회용량을한꺼번에복용해서는안된다. 이약 1 회용량복용후토한경우, 원래정해진복용시간에다음 1 회용량을복용한다. 4. 용량조절미국국립암연구소이상반응표준용어기준 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) 에따라정의된중증도 3 또는 4 등급이상반응으로인해투여용량을 1 회이상감소시킬필요가있는경우, 아래와같이시행한다. 첫번째투여용량감소 : 2 mg 을 1 일 2 회경구투여 두번째투여용량감소 : 25 mg 을 1 일 1 회경구투여 25 mg 1 일 1 회경구투여에도내약성이없는경우, 영구중단 용량감소기준은아래표 1, 표 2 와같다. 2

3 [ 표 1] 크리조티닙용량조절 - 혈액학적독성 a CTCAE 기준이상반응등급 크리조티닙투여용량 3 등급이상반응이 2 등급이하로회복될때까지투여를일시중단한후, 이전과동일한용법으로투여재개 4 등급이상반응이 2 등급이하로회복될때까지투여를일시중단한후, 다음으로낮은용량으로투여재개 a. 림프구감소증제외 ( 기회감염등의임상적사건과관련되지않는한 ) [ 표 2] 크리조티닙용량조절 - 비혈액학적독성 CTCAE 기준이상반응등급 크리조티닙투여용량 3 또는 4 등급의 ALT 또는 AST 이상반응이 1 등급이하또는베이스라인으로 증가 - 1 등급이하의총빌리루빈 증가를동반한경우 2, 3 또는 4 등급의 ALT 또는 AST 회복될때까지투여를일시중단한후, 2 mg 을 1 일 2 회투여하는용법으로투여재개 a 투여를영구중단 증가 - 2, 3 또는 4 등급의총 빌리루빈증가 ( 담즙정체또는 용혈이없는경우 ) 를동반한경우 모든등급의간질성폐질환 / 간질성 폐렴 b 투여를영구중단 3 등급 QTc 연장이상반응이 1 등급이하로회복될때까지투여를일시중단한후, 2 mg 을 1 일 2 회투여하는용법으로투여재개 a 4 등급 QTc 연장투여를영구중단 서맥 c ( 증상성, 중증이며의학적으로 유의할수있음, 의료적중재필요 ) 무증상성서맥으로회복되거나심박수가 6 bpm 이상으로회복될때까지투여를일시중단 혈압강하제뿐만아니라서맥을유발한다고 알려진병용약물투여평가서맥을유발하는병용약물이식별되어해당병용약물투여를중단하거나그용량을조절한경우, 무증상성서맥으로회복되거나심박수가 6 3

4 bpm 이상으로회복되면이전투여용량으로투여재개서맥을유발하는병용약물이식별되지않거나, 병용약물의투여중단또는용량조절이이루어지지않은경우, 무증상성서맥으로회복되거나 심박수가 6 bpm 이상으로회복되면감소된 투여용량으로투여재개 서맥 c, d ( 생명을위협하는, 응급중재필요 ) 서맥을유발하는병용약물이식별되지않으면 투여영구중단 서맥을 유발하는 병용약물이 식별되어 해당 병용약물투여가중단되거나그용량이조절된 경우, 무증상서맥으로회복되거나심박수가 6 bpm 이상으로 회복되면 자주 모니터링을 수행하면서 25 mg 을 1 일 1 회투여하는 용법으로투여재개 4 등급눈장애 ( 시력소실 ) 중증시력소실의경우, 이약투여를중단할것 a. 재발하는경우, 이상반응이 1 등급이하로회복될때까지투여를일시중단한후, 25 mg 1 일 1회용법으로투여재개. 3 또는 4등급이상반응이다시재발하는경우투여를영구중단. b. 비소세포폐암의진행, 다른폐질환, 감염또는방사선영향때문이아닌경우 c. 분당심박수 (bpm, beats per minute) 가 6 미만 d. 재발방지를위하여투여를영구중단 감별백혈구수를포함한전혈구수치를매달및임상적으로필요한경우모니터링해야하고, 만약 3 등급또는 4 등급이상이관찰되거나, 발열또는감염이발생하면더자주검사해야한다. 간기능을처음 2 달동안은 2 주마다모니터링해야하며, 이후에는매달및임상적으로필요한경우모니터링해야하고, 만약 2, 3 또는 4 등급이상이관찰되면더자주검사해야한다. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 간독성 4

5 약물로인한간독성으로써사망을동반한사례가, 임상시험에서크리조티닙을투여한 1,719명의환자중 2명 (.1%) 에서발생하였다. 유의한알칼린포스파타제상승을동반하지않은총빌리루빈증가 ( 정상상한치의 2배이상 ) 와 ALT 또는 AST 증가 ( 정상상한치의 3배이상 ) 를동시에보인경우가이약을투여한환자중 1명 (1% 미만 ) 에서관찰되었다. 정상상한치의 5배를초과하는 ALT 또는 AST 증가는각각 187명 (11.2%) 과 95명 (5.7%) 의환자에서나타났다. 트랜스아미나제증가와관련하여 17명 (1%) 의환자에서이약의영구적인투여중단이필요하였으나, 이는표2에명시된용량조절을통해일반적으로관리될수있었다 ( 용법 용량참조 ). 트랜스아미나제상승은주로이약치료를시작한지 2개월이내에발생하였다. ALT, AST 및총빌리루빈을포함한간기능을처음 2달동안은 2주마다모니터링해야하며, 이후에는매달및임상적으로필요한경우모니터링해야하고, 2, 3 또는 4등급으로의트랜스아미나제증가가관찰되면, 간트랜스아미나제, 알칼린포스파타제, 또는총빌리루빈을더자주검사해야한다. 트랜스아미나제증가가나타난환자는 용법 용량 항을참조한다. 진료의는환자에게허약감, 피로, 식욕부진, 구역, 구토, 복통 ( 특히우측상부사분역 (RUQ) 의상복부통증 ), 황달, 흑색뇨, 전신가려움증, 출혈체질 ( 특히발열과발진동반 ) 등이나타나는경우즉시보고하도록해야한다. 2) 간질성폐질환 ( 폐렴 ) 임상시험에서이약은중증의생명을위협하거나사망에이르게한간질성폐질환 / 폐렴과연관되었다. 전체임상시험중 (1,719명) 이약투여군 5명 (2.9%) 에서등급에상관없이간질성폐질환이나타났고, 3 또는 4등급의간질성폐질환은 18명 (1.%), 사망에이르게한간질성폐질환은 8명 (.5%) 에서발생했다. 이사례들은일반적으로치료를시작한지 3개월이내에발생하였다. 간질성폐질환 / 폐렴을의미하는폐증상이나타나는지모니터링해야한다. 간질성폐질환 / 폐렴의다른잠재적인원인들은제외되어야한다. 치료관련간질성폐질환 / 폐렴으로진단된환자는이약투여를영구중단해야한다. ( 용법 용량 및 4. 이상반응 항참조 ) 3) 심장전기생리학 ALK-양성또는 ROS1-양성비소세포폐암환자에서, 이약 25 mg 을 1일 2회 5

6 투여받은환자에대해이약의 QT 간격연장가능성을평가하였다. 단회투여후및항정상태에서세차례의연속 ECG가수집되어, 이약이 QT 간격에미치는영향이평가되었다. 전체임상시험에서 ECG의자동기계판독평가시 QTcF (Fridericia 방법으로심박수에대해보정한 QT) 는, 1,616명중 34명 (2.1%) 의환자에서 5 msec 이상, 1,582명중 79명 (5.%) 의환자에서베이스라인대비 6 msec 이상증가한것으로보고되었다. 이약 25 mg을 1일 2회투여받은 52명의 ALK-양성비소세포폐암환자를대상으로, 맹검수동 ECG측정을사용한 ECG 하위시험이수행되었다. 1주기 1일및 2주기 1일 ( 한주기 : 21일 ) 의 ( 투여전 )-8시간에서 ECG가측정되었다. 집중경향분석결과, 베이스라인대비 QTcF 증가의 9% 신뢰구간의상한값은 2 msec 미만이었다. 약동학 / 약력학분석에서크리조티닙혈장농도와 QTc간의관계가제시되었다. 또한, 이약의혈장농도증가와관련하여심박수의감소가나타났다. 4) QT 간격연장 QTc 연장이관찰되었으므로, 이약은선천성 QT연장증후군환자에게는투여를피해야한다. 울혈성심부전, 서맥성부정맥, 전해질이상환자또는 QT 간격을연장시키는것으로알려진약물을복용중인환자에게는심전도및전해질에대한주기적인모니터링을고려해야한다. 4등급 QTc 연장이나타난환자는이약투여를영구중단해야한다. 3등급 QTc 연장이나타난환자는 1등급이하로회복될때까지이약투여를일시중단한후, 2 mg 1일 2회용법으로투여를재개한다. 3등급 QTc 연장이재발한경우, 1등급이하로회복될때까지이약투여를일시중단한후, 25 mg 1일 1회용법으로투여를재개한다. 3등급 QTc 연장이다시재발하면이약투여를영구중단한다. ( 용법 용량 항참조 ) 5) 심부전심부전이나타날수있으니잘관찰하고체액저류 ( 폐부종, 흉막삼출, 심장막삼출등 ), 급격한체중증가, 심부전증상 ( 숨참, 호흡곤란, 부종등 ) 이관찰되는경우에는휴약, 감량, 투여중지와같은적절한조치를취해야한다. 2. 다음환자에는투여하지말것 6

7 이약의주성분이나부형제에대해중증의과민증이있는환자 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 선천성 QT 연장증후군환자, 울혈성심부전, 서맥성부정맥, 전해질이상환자또는 QT 간격을연장시키는것으로알려진약물을복용중인환자 ( 1. 경고 항참조 ) 2) 간장애환자 3) 중증신장애환자 (CLcr 3 ml/min 미만 ) 또는말기신질환환자, 복막투석또는혈액투석이요구되지않는중증신장애환자의경우에는이약용량을조절해야한다. 4) 서맥임상시험에서서맥이보고되었는데보통증상이없었다. 치료개시수주일후까지이약이맥박에미치는최대영향이나타나지않을수있다. 증상성서맥 ( 실신, 어지러움, 저혈압 ) 위험이증가되므로, 이약을다른서맥작용제 ( 예 : 베타-차단제, 베라파밀과딜티아젬과같은비-디히드록시피리딘계칼슘채널차단제, 클로니딘, 디곡신 ) 와병용투여하는것을피해야한다. 매달맥박과혈압을모니터링하는것이권장된다. 무증상성서맥의경우에는용량변경이요구되지않는다. 증상성서맥의경우, 이약의투여를중지하고병용약물의사용을재평가해야한다. 증상성서맥이발생한환자의관리는 4. 이상반응 항을참조한다. 4. 이상반응 1) 안전성프로파일요약아래기술된내용은무작위배정제3상임상시험 ( 임상시험 17 및 114), 또는단일군임상시험 ( 임상시험 11 및 15) 에참여한 ALK-양성진행성비소세포폐암환자 1,669명과단일군임상시험 11에참여한 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자 5명을포함한총 1,719명의환자에서수집된이약의노출에관한데이터이다. 이들환자는 1일 2회 25 mg의개시용량을지속적으로투여받았다. 7

8 ALK-양성또는 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자에서발생한가장중대한이상반응은간독성, 간질성폐질환 / 폐렴및 QT 간격연장이었다. ALK-양성또는 ROS1-양성비소세포폐암환자에서발생한가장흔한이상반응 ( 25%) 은시각장애, 구역, 설사, 구토, 부종, 변비, 트랜스아미나제상승, 식욕감소, 피로, 어지러움및신경병증이었다. (1) 이전에치료를받은적이없는 ALK-양성진행성비소세포폐암 무작위배정제 3 상임상시험 114 표 3은이전에치료를받은적이없는 ALK-양성진행성비소세포폐암환자 34명을대상으로한무작위배정, 다기관, 공개, 활성약대조임상시험에서비롯되었다. 이약투여군 171명은이약 25 mg 1일 2회를문서로기록된진행을보이거나, 치료를견디지못하거나, 연구자가더이상임상적유익성이없다고판단할때까지경구투여하였다. 다른화학요법투여군 169명은페메트렉시드 5 mg/m 2 과시스플라틴 75 mg/m 2 을병용하였거나 (n=91), 카보플라틴의 AUC값이 5 또는 6 mg min/ml 이되도록계산된용량을투여받았다 (n=78). 화학요법은용량제한적화학요법관련독성이없는경우정맥내주입으로매 3주마다최대 6 사이클투여하였다. 6 사이클투여후, 환자들에서추가의항암치료는없었고, 문서로기록된진행을보일때까지종양평가를계속하였다. 이약치료기간의중앙값은 1.9개월이었고, 화학요법치료기간의중앙값은 4.1개월이었다. 화학요법을받은후이약을투여받은환자의치료기간중앙값은 5.2개월이었다. 이임상시험에참여한 34명의환자연령의중앙값은 53세였다 ; 16% 의환자는 65세이상이었고, 전체의 62% 환자가여성이었으며 46% 는아시아인이었다. 이약을투여한환자중 58명 (34%) 의환자에게서중대한이상반응이나타났다. 가장빈번하게나타난중대한이상반응은호흡곤란 (4.1%) 과폐색전증 (2.9%) 이었다. 이약을투여한환자중 2.3% 에게사망에이르게한패혈쇼크, 급성호흡부전, 당뇨병케톤산증의이상반응이나타났다. 투여용량감소와연관된이상반응은이약을투여한환자의 6.4% 에서나타났다. 투여용량감소를일으킨가장빈번한이상반응은구역 (1.8%) 과트랜스아미나제증가 (1.8%) 였다. 8

9 영구적투여중단과관련된이상반응은이약을투여한환자의 8.2% 에서 나타났다. 영구적 투여중단을 일으킨 가장 빈번한 이상반응은 트랜스아미나제 증가 (1.2%), 간독성 (1.2%) 그리고 간질성 폐질환 (1.2%) 이었다. 표 3,4는이약투여환자의공통적이상반응와실험실검사이상을 요약하였다. [ 표 3] 무작위배정제 3 상임상시험 114 에서다른화학요법보다이약을투여받은환자에서높은발생률 ( 모든등급에서 5% 이상또는 3/4 등급에서 2% 이상 ) 로보고된이상반응 이상반응 모든등급 심장심전도 QT 연장 6 서맥 a 14 이약 (N=171) 3/4 등급 2 1 모든등급 2 1 화학요법 (N=169) 3/4등급 눈시각장애 b 위장관계구토 설사 변비 소화불량삼킴곤란복통 c 식도염 d 전신및투여부위부종 e 발열 감염상기도감염 f 검사체중증가 근골격계및결합조직팔다리통증 16 7 근육연축 신경계어지러움 g 미각이상 26 5 두통 관련이상반응에기여한용어들은다음괄호안의이상반응사례들을포함한다. a. 서맥 ( 서맥, 동성서맥 ) b. 시각장애 ( 복시, 눈부심, 광시증, 시력감소, 시야흐림, 시력손상, 유리체내부유물 ) c. 복통 ( 복부불편감, 복통, 하부복통, 상부복통, 복부압통 ) d. 식도염 ( 식도염, 식도궤양 ) e. 부종 ( 부종, 말초부종, 안면부종, 전신부종, 국소종창, 눈주위부종 ) 9

10 f. 상기도감염 ( 코인두염, 인두염, 비염, 상기도감염 ) g. 어지러움 ( 균형이상, 어지러움, 체위성어지러움, 실신직전상태 ) 이약을투여받은환자중전체발생률이 1-6% 으로나타난추가이상반응으로는구역 (56%), 식욕감소 (3%), 피로 (29%), 신경병증 (21%, 보행장애, 감각저하, 근육약화, 신경통, 말초신경병증, 감각이상, 말초감각신경병증, 다발신경병증, 감각장애포함 ), 발진 (11%), 신낭종 (5%), 간질성폐질환 (1%; 간질성폐질환, 폐렴포함 ), 실신 (1%), 혈중테스토스테론감소 (1%; 혈중테스토스테론감소, 생식샘저하증, 속발생식샘저하증포함 ) 가있다. [ 표 4] 무작위배정제 3 상임상시험 114 에서이약을투여받은환자에서 3/4 등급에서 4% 이상으로보고된치료유발실험실검사이상의요약 실험실검사이상 혈액학적검사호중구감소증림프구감소증화학적검사 ALT 상승 AST 상승저인산혈증 모든등급 이약 3/4 등급 모든등급 화학요법 3/4등급 (2) 이전에치료를받은 ALK-양성진행성비소세포폐암 - 무작위배정제 3 상임상시험 17 표5는이전에치료를받은 ALK-양성진행성비소세포폐암환자 343명을대상으로한무작위배정, 다기관, 공개, 활성약대조임상시험에서비롯되었다. 이약투여군 172명은이약 25 mg 1일 2회를문서로기록된진행을보이거나, 치료를견디지못하거나, 연구자가더이상임상적유익성이없다고판단할때까지경구투여하였다. 다른화학요법투여군 171명은페메트렉시드 5 mg/m 2 (n=99) 또는도세탁셀 75 mg/m 2 (n=72) 을문서로기록된진행을보이거나, 치료를견디지못하거나, 연구자가더이상임상적유익성이없다고판단할때까지매 3주마다정맥내주입하였다. 화학요법투여군에서 1차치료또는유지요법으로페메트렉시드를투여하지않은환자는페메트렉시드를투여하였다. 1

11 이약치료기간의중앙값은 7.1개월이었고, 화학요법치료기간의중앙값은 2.8개월이었다. 이임상시험에참여한 347명의환자 (343명이적어도한용량을투여받았다 ) 의연령중앙값은 5세였다 ; 14% 의환자는 65세이상이었고, 전체의 56% 환자가여성이었으며 45% 는아시아인이었다. 중대한이상반응이이약을투여한환자중 64명 (37.2%), 화학요법투여군중 4명 (23.4%) 에게서나타났다. 이약을투여한환자에서가장빈번하게나타난중대한이상반응은폐렴 (4.1%), 폐색전증 (3.5%), 호흡곤란 (2.3%), 간질성폐질환 (2.9%) 이었다. 이약을투여한환자중 9명 (5%) 에게사망에이르게한급성호흡곤란증후군, 부정맥, 호흡곤란, 폐렴, 폐색전증, 간질성폐질환, 호흡부전및패혈증의이상반응이나타났다. 투여용량감소와연관된이상반응은이약을투여한환자의 16% 에서나타났다. 투여용량감소를일으킨가장빈번한이상반응은 ALT 상승 (7.6%) 이었고, 그중일부환자는 AST 상승, QT 연장 (2.9%), 호중구감소증 (2.3%) 을동반하였다. 영구적투여중단과관련된이상반응은이약을투여한환자의 15% 에서나타났다. 영구적투여중단을일으킨가장빈번한이상반응은간질성폐질환 (1.7%), ALT 및 AST 상승 (1.2%), 호흡곤란 (1.2%) 그리고폐색전증 (1.2%) 이었다. 표 5,6는이약투여환자의공통적이상반응와실험실검사이상을요약하였다. [ 표 5] 무작위배정제 3 상임상시험 17 에서다른화학요법보다이약을투여받은환자에서높은발생률 ( 모든등급에서 5% 이상또는 3/4 등급에서 2% 이상 ) 로보고된이상반응 이약 화학요법 이상반응 (N=172) (N=171) 모든등급 3/4 등급모든등급 3/4등급 신경계어지러움 a 미각이상 26 9 실신 3 3 눈시각장애 b 6 9 심장심전도 QT 연장 5 서맥 c

12 이약 화학요법 이상반응 (N=172) (N=171) 모든등급 3/4 등급모든등급 3/4등급 검사체중감소 위장관계구토 구역 설사변비소화불량 감염상기도감염 d 호흡기계, 흉부및종격폐색전증 e 전신및투여부위부종 f 관련이상반응에기여한용어들은다음괄호안의이상반응사례들을포함한다. a. 어지러움 ( 균형이상, 어지러움, 체위성어지러움 ) b. 시각장애 ( 복시, 눈부심, 광시증, 시력감소, 시야흐림, 시력손상, 유리체내부유물 ) c. 서맥 ( 서맥, 동성서맥 ) d. 상기도감염 ( 후두염, 코인두염, 인두염, 비염, 상기도감염 ) e. 폐색전증 ( 폐동맥혈전증, 폐색전증 ) f. 부종 ( 안면부종, 전신부종, 국소종창, 국소부종, 부종, 말초부종, 눈주위부종 ) 이약을투여받은환자중전체발생률이 1-3% 으로나타난추가이상반응으로는식욕감소 (27%), 피로 (27%), 신경병증 (19%; 이상감각, 보행장애, 감각저하, 근육약화, 신경통, 말초신경병증, 감각이상, 말초감각신경병증, 다발신경병증, 피부작열감포함 ), 발진 (9%), 간질성폐질환 (4%; 급성호흡곤란증후군, 간질성폐질환, 폐렴포함 ), 신낭종 (4%), 식도염 (2%; 식도염, 식도궤양포함 ), 간부전 (1%), 혈중테스토스테론감소 (1%; 혈중테스토스테론감소, 생식샘저하증, 속발생식샘저하증포함 ) 가있다. [ 표 6] 무작위배정제 3 상임상시험 17 에서이약또는다른화학요법을투여받은환자에서 3/4 등급에서 4% 이상으로보고된치료유발실험실검사이상의요약 실험실검사이상 혈액학적검사호중구감소증림프구감소증 모든등급 이약 3/4 등급 12 9 모든등급 28 6 화학요법 3/4등급

13 화학적검사 ALT 상승 AST 상승저칼륨혈증저인산혈증 (3) ALK-양성진행성비소세포폐암환자를대상으로한단일군임상시험임상시험 15의안전성분석군에는이약을투여받은 1,63명의환자가포함되었다. 치료기간중앙값은 45주였다. 임상시험 15에서이약과의인과관계와상관없이투여중단과연관된이상반응은 476명 (45%), 투여용량감소와연관된이상반응은 192명 (18%) 에서각각발생하였다. 이시험에서, 이약과의인과관계와상관없이, 영구적인투여중단과연관된이상반응은 22명 (19%) 의환자에서발생하였다. 가장흔한이상반응 ( 25%) 에는시각장애, 구역, 구토, 설사, 부종, 변비트랜스아미나제증가, 식욕감소, 피로및신경병증이포함되었다. 임상시험 15에서가장흔한 3등급또는 4등급의이상반응 ( 3%) 은호중구감소증, 트랜스아미나제상승, 피로및백혈구감소증이었다. 임상시험 11의안전성분석군에는이약을투여받은 154명의환자가포함되었다. 치료기간중앙값은 57주였다. 임상시험 11에서이약과의인과관계와상관없이투여중단과연관된이상반응은 73명 (47%), 투여용량감소와연관된이상반응은 18명 (12%) 에서발생하였다. 임상시험11에서이약과의인과관계와상관없이, 영구적인투여중단과연관된이상반응은 24명 (16%) 의환자에서발생하였다. 임상시험 11에서보고된가장흔한이상반응 ( 25%) 은무작위배정제3상임상시험 17과단일군임상시험 15에서보고된이상반응과일치하였으며, 시각장애, 구역, 설사, 부종, 구토, 변비, 어지러움, 피로, 신경병증, 식욕감소및발진이포함되었다. 임상시험 11에서가장흔한 3등급또는 4등급의이상반응 ( 3%) 은트랜스아미나제증가, 호중구감소증, 실신, 구역, 구토, 부종, 피로및신경병증이었다. (4) ROS1-양성진행성비소세포폐암 임상시험 11 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자 5명을대상으로한임상시험 11의안전성정보는대체로 ALK-양성진행성비소세포폐암 (1,669명) 환자의안전성정보와일치하였다. 임상시험 11에참여한환자의 92% 에서 13

14 시각장애가발생하였으며, 이중 9% 는 1 등급, 2% 는 2 등급이었다. 이약 치료기간의중앙값은 34.4 개월이었다. 2) 일부이상반응에대한추가기술 < 시각영향 > 가장흔하게시력손상, 광시증, 시야흐림및유리체내부유물로나타나는시각장애가 1,719명의환자중 1,84명 (63.1%) 에서발생했다. 이들환자중대다수는 (95%) 1등급시각이상반응을나타냈다. 3등급이상반응을나타낸환자는 13명 (.8%) 이었으며, 4등급시각장애를나타낸환자는 4명 (.2%) 이었다. 환자가광시증을경험하거나, 유리체내부유물이새로발생또는증가하는경우, 특히안과적평가가고려되어야한다. 중증또는심해진유리체내부유물및 / 또는광시증은망막원공또는망막박리지연의징후일수있다. 시각장애가나타난환자는운전이나기계조작시주의해야한다. ( 5. 일반적주의 항참조 ) 시각장애와관련하여 7명 (.4%) 이일시적으로약물투여를중단했고, 2명 (.1%) 이용량을감량하였다. 이약을투여받은환자중에서시각장애와관련하여영구적으로투여중단한사례는없었다. 시각징후평가문답 (Visual Symptom Assessment Questionnaire; VSAQ-ALK) 에근거하여, 임상시험 17 및 114에서, 이약투여군에서화학요법군에비해시각장애의높은발현율이보고되었다. 시각장애의발현은일반적으로약물투여의첫주동안발생하였다. 임상시험 17 및 114 의이약투여군다수 (>5%) 가시각장애를보고하였으며, VSAQ-ALK 문답에서관찰된바로, 매주 4일 - 7일의빈도로발생하였고, 최대 1분까지지속되었으며, 경증이거나일상생활에영향이없었다 ( 최고 1점중 에서 3점 ). < 위장관계영향 > 이약과의인과관계와상관없이가장흔하게발생한위장관계이상반응은구역 (57%), 설사 (54%), 구토 (51%) 및변비 (43%) 였다. 대부분의사례에서중증도는경증에서중등도였다. 구역과구토에대한발현까지의시간중앙값은 3일이었으며, 치료 3주후그빈도는감소하였다. 보조요법에는항구토제사용이포함되어야한다. 임상시험에서가장흔하게사용된항구토제는온단세트론과 14

15 프로클로페라진이었다. 설사와변비에대한발현까지의시간중앙값은각각 13일과 17일이었다. 설사와변비에대한보조요법으로각각표준지사제또는완하제의사용을포함해야한다. < 신경계영향 > 가장흔하게감각기관에나타나는신경병증이 1,719 명의환자중 435명 (25%) 에서발생했다. 그중대다수는 (95%) 중증도가 1등급또는 2등급이었다. 어지러움과미각이상이매우흔하게보고되었으나, 주로 1등급이었다. < 서맥 > 이약을투여받는환자에서증상성서맥이나타날수있다. 전체임상시험에서, 서맥은이약을투여받은 1,719명의환자중 219명 (12.7%) 에서발생했다. 3등급의실신이이약투여군의 2.4%, 화학요법군의.6% 에서발생하였다. 대부분의사례에서중증도는경증이었다. 259명 (16%) 의환자가 5회미만의맥박수를나타냈다. 서맥과관련된병용약물의사용은신중하게평가되어야한다. 증상성서맥이발생한환자는 '3. 다음환자에는신중히투여할것 항에서권장된대로관리되어야한다. < 신낭종 > 1,719명중 52명 (3%) 의환자가신낭종을경험하였다. 일부환자에서신장이외의장기에서국소낭종침습이관찰되었지만, 임상적으로유의한비정상적인뇨검사결과나신장애에대한보고는없었다. 신낭종이발생한환자에대해서는영상검사와뇨검사를통한주기적인모니터링이고려되어야한다. < 실험실검사이상 > 혈액학적실험실검사이상 ALK-양성또는 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자에대한이약의임상시험에서, 백혈구와호중구가 3등급또는 4등급으로감소하는경우가각각 64명 (4%) 및 226명 (13%) 에서관찰되었다. 임상적으로필요한경우, 감별백혈구수를포함한전혈구수검사가수행되어야하고 3등급또는 4등급의비정상치가확인되거나발열또는감염이발생하는경우에는더자주반복검사를수행해야한다. 혈액학적실험실검사이상이나타난환자의경우, ' 용량 15

16 조절 ' 항을참조한다. 실험실간검사이상 ALK-양성또는 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자에대한이약의임상시험에서, ALT, AST 및알칼린포스파타제가 3등급또는 4등급으로증가하는경우가각각 187명 (11%), 95명 (6%), 및 33명 (2%) 에서관찰되었다. 간독성이나타나는지환자를모니터링해야하고 ' 경고 ' 항에권장된대로관리해야한다 ( 1. 경고 항참조 ). 실험실신장검사이상 ALK-양성진행성비소세포폐암환자에대한이약의임상시험에서, 추정사구체여과율 (egfr) 은치료 2주차에베이스라인중앙값 ml/min/1.73m 2 (1,681명) 에서중앙값 8.23mL/min/1.73m 2 (1,499명) 로감소하였다. 중앙값 egfr은 12주에서 14주까지는임상적으로연관된변화가없었으며, 이약의마지막투여일로부터 4주째에83.2mL/min/1.73m 2 으로약간상승하였다. 전체적으로 egfr <9mL/min/1.73m 2 의감소는 76% 의환자에서, egfr <6mL/min/1.73m 2 의감소는 38% 의환자에서, egfr <3mL/min/1.73m 2 의감소는 3.6% 의환자에서관찰되었다. 3) 국내자발적이상사례보고국내자발적이상사례보고자료 ( 년) 를분석한결과, 이상사례가보고된다른의약품에서발생한이상사례에비해통계적으로유의하게많이보고된이상사례는다음과같이나타났다. 다만, 이로서곧해당성분과다음의이상사례간에인과관계가입증된것을의미하는것은아니다. 소화기계 : 위식도역류 5. 일반적주의 1) ALK 및 ROS1 검사이약은 ALK-양성국소진행성또는전이성비소세포폐암환자및 ROS1-양성진행성비소세포폐암환자에서만치료이익을보였으므로, 이약치료를받을환자를선택하기위해서는 ALK-양성또는 ROS1-양성비소세포폐암의진단이필요하다. 16

17 ALK-양성또는 ROS1-양성비소세포폐암의평가는이러한기술의사용이능숙한실험실에서수행되어야한다. 임상시험에서는 ALK-양성비소세포폐암을진단하기위해, 주로 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit를이용하였다. Ventana ALK(D5F3) CDx assay kit( 면역조직화학검사 ) 는임상시험에서얻은환자시료를이용하여 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit와의동등성을입증하였다. 임상시험에서는 ROS1-양성비소세포폐암을진단하기위해, 주로 Break-Apart ROS1 FISH assay( 임상시험 11) 와 Amoy Dx ROS1 fusion gene detection kit( 임상시험 OO12-1) 를이용하였다. 2) 시각영향모든임상시험에서 4등급의시력소실의시력장애는.2%(4/1,719) 에서발생하였다. 시력소실의잠재적원인으로시각신경위축, 시신경장애가보고되었다. 중증시력소실 ( 한쪽또는양쪽눈의최대교정시력이 2/2 미만 ) 이발병한환자에서, 이약의투여는중단되어야한다. ( 용법 용량 참조 ) 중증의시력소실의발병에대하여, 최대교정시력, 망막촬영, 시야, 안구광학단층촬영 (OCT) 및그외적절한평가로구성된안과적평가가수행되어야한다. 중증시력소실환자에서, 이약투여재개의위험성을특정하기위한정보는충분하지않다. 이약의투여재개결정은환자에대한잠재적유익성을고려해야만한다. 시각장애가지속되거나악화되는경우안과적평가가권장된다. 환자에게빛의섬광 (flashes) 이인지됨, 시야흐려짐, 빛에과민해짐, 부유물 (floaters) 이보이는등의시각변화가이상반응으로흔하게발생할수있음을알려야한다. 이사건들은약물투여시작첫 2주이내에가장흔하게나타났다. 환자는섬광이나부유물이보이는경우진료의에게알리도록해야한다. ( 4. 이상반응 항참조 ) 3) 복합성신낭종 1,719명의환자중 52명 (3%) 이신낭종을경험하였다. 이약으로치료받은환자들에서발생한신낭종의대다수는복합성이었다. 이신낭종은주로이약 17

18 치료를시작한이후 2-8개월이내에보고되었다. 종양재평가시및옆구리통증이나타나는경우에신낭종에대한방사선촬영모니터링 ( 예. CT, MRI 등 ) 을수행해야한다. 신낭종으로진단된환자는신기능검사와영상검사를사용한모니터링을고려해야한다. 4) 간장애환자이약은간장애환자에서평가된바없다. 크리조티닙은주로간에서대사되므로, 간장애는크리조티닙의혈장농도를증가시킬수있다. 임상시험에서는 AST 또는 ALT가정상상한치의 2.5배초과인환자, 종양의간전이가원인인경우에는정상상한치의 5배초과이거나, 총빌리루빈수치가정상상한치의 1.5배초과가동반된환자는제외되었다. 간장애환자에게이약을투여하는경우주의해야한다. 5) 신장애환자약물동태분석결과, 경증 ( 크레아티닌클리어런스 [CLcr] 6-89 ml/min) 또는중등증 (CLcr 3-59 ml/min) 신장애환자에서이약의항정상태노출에서임상적으로유의한변화가확인되지않았으므로, 이들환자에대한시작용량의조절은필요하지않다. 경증및중등증신장애환자의항정상태최저농도는신기능이정상 (CLcr 9 ml/min 초과 ) 인환자와유사했다. 중증 (CLcr < 3 ml/min) 신장애환자에서이약의혈장농도가증가할수있다. 복막투석또는혈액투석이요구되지않는중증신장애환자에서는이약투여량을 1일 1회 25 mg 경구투여로조절해야한다. 6) 인종 25 mg을 1일 2회투여한후항정상태에도달한크리조티닙의 C max 및 AUC τ 는비아시아인에비해아시아인에서각각 1.57 배및 1.5 배로보고되었다. 7) 운전및기계조작에미치는영향이약이운전및기계조작에미치는영향은연구되지않았다. 그러나, 이약을복용하는동안시각장애, 어지러움, 피로를경험한환자들은운전및기계조작에주의해야한다. 6. 상호작용 18

19 1) 크리조티닙은 CYP3A4/5의기질이며, CYP3A의중등도저해제이다. 사람의간마이크로솜을이용한 in vitro 시험에서크리조티닙이 CYP3A의시간의존적저해제임이입증되었다. 2) 이약의혈장농도를증가시킬수있는약물 ( 이약과 CYP3A 억제제의병용투여 ) 강력한 CYP3A 억제제와이약의병용투여는크리조티닙의혈장농도를증가시킨다아타자나비르, 클래리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 트리아세틸올레안도마이신, 보리코나졸을포함한강력한 CYP3A 억제제는병용투여를피해야한다. 이약단독투여 (1일 1회 25mg) 대비강력한 CYP3A 억제제인이트라코나졸 (1일 1회 2mg) 의병용투여에서크리조티닙의항정상태 AUC tau 및 C max 가각각 57%, 33% 증가하였다. 자몽또는자몽쥬스역시이약의혈장농도를증가시킬수있으므로피해야한다. 중등도 CYP3A 억제제와의병용시에도주의해야한다. 3) 이약의혈장농도를감소시킬수있는약물 : 강력한 CYP3A 유도제와이약의병용투여는크리조티닙의혈장농도를감소시킨다. 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 세인트존스워트를포함한강력한 CYP3A 유도제는병용투여를피해야한다. 크리조티닙단독투여시와비교했을때, 이약 (1일 2회 25 mg) 과강력한 CYP3A 유도제인리팜핀 (1일 1회 6 mg) 의병용투여에서크리조티닙의항정상태 AUC tau 및 C max 가각각 84%, 79% 감소하였다. 4) 이약에의해혈장농도가변화될수있는약물 : 크리조티닙은 in vivo 및 in vitro 실험모두에서 CYP3A의억제제로확인되었다. 이약을 CYP3A에의해주로대사되는약물과병용투여할때에는병용투여하는약물의용량감량이필요할수도있다. 알펜타닐, 사이클로스포린, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스를포함한치료역이좁고생명을위협하는심부정맥과관련이있는 CYP3A 기질과이약의병용은피해야한다. in vitro 실험에서크리조티닙은 CYP2B6 억제제였다. 따라서, 크리조티닙은 CYP2B6에의해주로대사되는약물과병용투여시, 이병용약물들의혈장농도를증가시킬수도있다. 19

20 모든국가에서시판되는것은아니지만, CYP3A 기질인아스테미졸, 시사프라이드및테르페나딘또한치료역이좁고생명을위협하는심부정맥과관련이있으므로이들약물과의병용을피해야한다. 5) 제산제와의병용투여 : 크리조티닙의물에대한용해도는 ph 에따라변하며, 높은 ph 조건에서용해도가더낮아진다. 위의 ph 를높일수있는약물 ( 프로톤펌프억제제, H 2 -수용체길항제또는제산제등 ) 은크리조티닙의용해도를감소시킬수있고, 이에따라생체이용률이감소할수있다. 그러나공식적인연구는아직수행되지않았다. 6) 이인산우리딘글루쿠론산전이효소 (UGT) 기질과의병용투여 : In vitro 실험에따르면, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7의기질이되는약물대사의크리조티닙-매개억제로인한임상적약물-약물상호작용은일어나기어렵다. 7) 약물수송계기질과의병용투여 : In vitro 실험에서크리조티닙은 p-당단백질 (Pgp) 의억제제였다. 따라서, 이약을 P-당단백질의기질인약과병용투여하는경우, 해당기질약물의혈장농도를증가시킬수있다. In vitro 실험에서크리조티닙은임상적치료용량에서사람의간흡수수송단백질인유기음이온수송폴리펩티드 (OATP)1B1, OATP1B3 또는신장의흡수수송단백질유기음이온수송체 (OAT1), OAT3를억제하지않았다. 따라서, 이들수송계기질인약물의간흡수가크리조티닙매개로억제됨으로인한임상적약물-약물상호작용이발생할것으로는보이지않는다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 임부크리조티닙은작용기전에의해, 임신한여성에게투여했을때태아손상을유발할수있다. 크리조티닙은임신한랫드와토끼에서최기형성을나타내지않았다. 랫드와토끼에게각각 2 및 6 mg/kg/day (AUC에근거한사람권장용량의약 2.7배및 1.6배 ) 을투여시태자체중감소가이상반응으로고려되었다. 임부를대상으로크리조티닙을적절하게평가한대조임상시험은없다. 이약을투여받는동안임신하지않도록가임기여성들에게조언해야한다. 이약으로 2

21 치료받는가임기여성또는그배우자는치료기간과치료종료후최소 9일동안적절한피임방법을사용해야한다. 임신기간동안이약을사용하게되는경우, 또는이약을투여하는동안환자나환자의배우자가임신하게된경우, 태아에대한잠재적인위험에대해환자에게알려야한다. 2) 수유부크리조티닙과그대사체가모유로분비되는지의여부는알려지지않았다. 그러나많은약물들이흔하게모유로분비되고, 모유를수유받은유아에서이약으로인한중대한이상반응이나타날가능성이있으므로, 모체에대한이약투여의중요성을고려하여수유를중단할지또는이약투여를중단할지를결정해야한다. 3) 수태능비임상시험자료에근거할때, 남성및여성의수태능은이약의투여시저하될수있다. 8. 소아에대한투여 소아환자에서의이약의안전성과유효성은확립되지않았다. 9. 고령자에대한투여시작용량의조절은필요치않다. 무작위배정제 3 상임상시험 114 에서이약을투약받은 171 명의환자중 22 명 (13%) 이만 65 세이상이었다. 화학요법투여군에서이약으로전환한 19 명의환자중 26 명 (24%) 의환자가 65 세이상이었다. 무작위배정 3 상임상시험 17 에서이약으로치료받은 172 명의환자중 27 명 (16%) 이 65 세이상이었다. 11 시험의 154 명중, 22 명 (14%) 이 65 세이상이었으며, 15 시험의 1,63 명중 173 명 (16%) 이 65 세이상이었다. 65 세미만과 65 세이상환자에서의이상반응빈도는부종및변비를제외하고는일반적으로유사하였다. 부종및변비는임상시험 114 에서이약을투여받은 65 세이상의환자에서더높은빈도로 21

22 보고되었다. 유효성면에서젊은환자군과노인환자군간에전반적인차이는나타나지않았다. ROS1-양성진행성비소세포폐암에대한이약의임상시험에서만 65 세이상환자수는젊은환자군과차이가있는지여부를판단하기에불충분하였다. 1. 과량투여시의처치 이약의과량투여가보고된예는없다. 이약의과량투여시의치료는일반적인 보조요법들로구성되어야한다. 이약의해독제는알려져있지않다. 11. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관한다. 2) 다른용기에바꾸어넣는것은사고원인이되거나품질유지면에서바람직하지않으므로이를주의한다. 12. 기타 1) 발암성발암성실험은수행되지않았다. 2) 유전독성 In vitro 복귀돌연변이 (Ames) 시험에서는변이원성이없었다. In vitro 중국햄스터의난소배양세포의소핵시험, in vitro 사람림프구염색체이상시험각 1건에서크리조티닙은유전독성을나타냈다. 세포독성농도에서염색체구조적이상의작은증가가사람림프구에서나타났다. In vivo 랫드골수에서의소핵증가는사람에서의노출을크게초과하는용량에서만나타났다. 랫드에서소핵증가는 25 mg/kg/day의용량 (AUC에근거한사람권장용량의약 5.6배 ) 에서관찰되었다. 3) 배태자독성 랫드를대상으로한비임상실험에서, 임상권장용량인 25 mg 1 일 2 회투여시 22

23 사람에서관찰된것과유사하거나더높은노출정도에서배태자독성이관찰되 었다. 크리조티닙을임신한랫드및토끼에게투여하여, 기관형성기동안배태자발달에미치는영향을시험하였다. 랫드에서착상후손실이 5 mg/kg/day 이상의용량 (AUC에근거한사람권장용량의약.6배 ) 에서증가하였다. 랫드에서모체독성용량인 2 mg/kg/day (AUC에근거한사람권장용량의약 2.7배 ) 까지, 토끼에서는 6 mg/kg/day (AUC에근거한사람권장용량의약 1.6배 ) 까지투여했을때, 기형발생은관찰되지않았으며, 태자체중감소가이용량들에서보고되었다. 4) 수태능 동물에서수태능을평가한별도의실험은없으나, 랫드에서의반복투여독성실험결과에따르면, 크리조티닙은사람에서생식기능과수태능에손상을줄가능성이있다. 랫드에 28일간 5 mg/kg/day 이상용량 (AUC에근거한사람권장용량의약 1.7배 ) 을투여시, 수컷생식기관에영향이관찰되었다 ( 고환후사기정모세포퇴화포함 ). 3일간 5 mg/kg/day 투여 (mg/m 2 에근거한사람일일권장용량의약 1배 ) 시, 암컷생식기관에영향이관찰되었다. ( 난포의단일세포괴사포함 ) [ 포장단위 ] 2 mg, 25 mg: 6 캡슐 / 블리스터 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온 (15-3 C) 보관 [ 사용기간 ] 제조일로부터 36 개월 23

24 [ 제조자 ] 제조의뢰자 : Pfizer Inc. 235 East 42 nd Street, New York, 117, USA 제조자 : Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH. Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 799 Freiburg, Germany 수입자 : 한국화이자제약 서울특별시중구퇴계로 11 24

용량조절 : 환자개개인에서의안전성과내약성에근거하여투여용량의증량또는감량이권장된다. 치료기간동안, 적어도연속 2주간 2등급을초과하는이상반응 ( 이상반응표준용어기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE] 에따름 ) 이없고

용량조절 : 환자개개인에서의안전성과내약성에근거하여투여용량의증량또는감량이권장된다. 치료기간동안, 적어도연속 2주간 2등급을초과하는이상반응 ( 이상반응표준용어기준 Common Toxicity Criteria for Adverse Events [CTCAE] 에따름 ) 이없고 전문의약품 인라이타 정 1 mg, 5 mg ( 엑시티닙 ) [ 원료약품의분량 ] 1 mg: 1 정 (104.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 1 mg 5 mg: 1 정 (182.00 mg) 중엑시티닙 ( 별규 ) 5 mg [ 성상 ] 1 mg: 빨간색타원형모양의필름코팅정제 5 mg: 빨간색삼각형모양의필름코팅정제 [ 효능 효과 ] 이전한가지전신요법치료에실패한진행성신세포암