식품의약품안전처 수신자 ( 경유 ) 세엘진 ( 유 ), 대표 : 앤드류데이비드헥스터귀하 ( 우 서울특 별시강남구테헤란로 87 길 36, 1505 호 ( 삼성동, 도심공항타워 ) [ 영업소 ]) 제목재심사결과통지서발급및허가사항변경지시알림 [ 세엘진 ( 유 ),

Transcription

1 허가사항변경지시 ( 재심사 ) 에따른공고 _ 레블리 미드캡슐 항상저희세엘진을아껴주시는여러선생님들께감사드립니다. 식품의약품안전처에서는공문 의약품안전평가과-926 ( ) 에의해아래제품의사용상의주의사항을변경토록지시하였습니다. 이에따라해당제품의제품설명서가 2017 년 12 월 07 일자로변경되었음을알려드리고자합니다. 해당제품 : 레블리미드캡슐 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25mg( 레날리도마이드 ) 변경내용 : 사용상의주의사항 ( 국내시판후조사결과추가 ) 허가변경일 : 2017 년 12 월 07 일 ( 식약처지시일로부터 1 개월후 ) 첨부자료 : 식약처허가사항변경지시공문, 변경사항 자세한변경내용은제품에첨부된변경된제품설명서 ( 개정년월일 : 2017 년 12 월 07 일 ) 를참고하여주시기바라며, 당사홈페이지 ( 및세엘진 ( 유 ) (Tel ) 을통해서도확인하실수있습니다. 아울러, 변경된허가사항이반영된제품설명서가필요하신전국의도매상, 병원및약국에서는당사 (Tel ) 로연락하여주시면새설명서를송부하여드리겠습니다.

2 식품의약품안전처 수신자 ( 경유 ) 세엘진 ( 유 ), 대표 : 앤드류데이비드헥스터귀하 ( 우 서울특 별시강남구테헤란로 87 길 36, 1505 호 ( 삼성동, 도심공항타워 ) [ 영업소 ]) 제목재심사결과통지서발급및허가사항변경지시알림 [ 세엘진 ( 유 ), 레블리미드캡슐 5 밀리그램 ( 레날리도마이드 ) 외 6 건 ] 1. 관련 : 의약품안전평가과 호 ( ) 2. 우리처 ( 의약품안전평가과 ) 에서는세엘진 ( 유 ) 자로우리처에제출한 레블리미드캡슐5밀리그램 ( 레날리도마이드 ) 외 6건 의재심사신청서 ( 접수번호 : 외 6건 ) 에대한검토결과, 관련규정에적합하여 약사법 제32조, 제42조제4항및 의약품등의안전에관한규칙 제23조제3항에따라붙임과같이의약품재심사결과통지서를발급합니다. 3. 아울러, 약사법 제 76 조제 1 항단서조항및 의약품등의안전에관한규칙 ( 총리령 ) 제 8 조제 3 항제 2 호에따라붙임과같이허가사항을변경지시하니, 4. 귀업체에서는해당품목에대하여변경지시일자로부터 1개월이내에다음방법에따라품목허가사항변경등필요한조치를취하여주시기바랍니다. 가. 품목허가 ( 신고 ) 증원본이면 ( 변경및처분사항등 ) 에다음과같이기재할것변경및처분사항등연월일내용 변경일자 사용상의주의사항 ( 의약품안전평가과- 호, ) 변경지시항목기재 변경지시문서번호및시행일자 별도로사용상의주의사항이설정된첨가제를함유한품목에대하여는 의약품의품목허가 신고 심사규정 제17조제1항에따라최신의안전성관련사항이모두기재될수있도록자체적으로관리할것나. 품목허가 ( 신고 ) 증원본에변경지시한내용을첨부한후자체보관 관리할것다. 이미제조 수입된의약품중변경지시일이후출고되는모든제품은별도의변경내

3 용 ( 변경대비문서또는추가사항안내쪽지등과필요시새로운제품설명서도가능 ) 을추가첨부 ( 부착 ) 하여유통할것라. 이미유통중인제품설명서 ( 포장, 첨부문서등 ) 에대하여는당해품목의공급업소 ( 도매상, 병 의원및약국등 ) 에변경내용에대한정보를통보하고이를해당업체홈페이지에게재할것 5. 본행정처분에이의가있을경우행정심판법에따라처분이있음을안날로부터 90일이내또는처분이있었던날로부터 180일이내에우리처또는중앙행정심판위원회에행정심판을청구하거나, 행정소송법에따라처분이있음을안날로부터 90일이내또는처분이있었던날로부터 1년이내에관할행정법원에행정소송을제기할수있습니다. 6. 참고로, 동기간내에상기지시사항을이행하지아니할경우에는관련법령에의거 행정조치됨을알려드리니이점양지하여주시기바랍니다. 붙임 1. 재심사결과통지서 1 부 2. 사용상의주의사항및변경대비표 1 부 ( 홈페이지참조 ) 3. 허가사항변경지시대상품목 1 부 ( 홈페이지참조 ) 붙임의자료는식약처홈페이지 ( 의상단 분야별정보 > 의약품 > 의약품정보 > 허가사항제품정보 에서내려받으실수있습니다.. 끝. 식품의약품안전처장 전결 심사관사무관의약품안전평가과장 김윤지임상우이수정 시행의약품안전평가과 -926 ( ) 접수 외 6 건 ( ) 우 충북청주시흥덕구오송읍오송생명 2 로 187 오송보건의료행정타운식품의약품안전처 / 전화 전송 / yoon1179@korea.kr 비공개

4 - 1 -

5 - 2 -

6 - 3 -

7 - 4 -

8 - 5 -

9 - 6 -

10 - 7 -

11 - 8 -

12 - 9 -

13 - 10 -

14 - 11 -

15 - 12 -

16 - 13 -

17 레블리미드 캡슐 ( 레날리도마이드 ) 2.5 mg / 5 mg / 7.5 mg / 10 mg / 15 mg / 20 mg / 25 mg [ 분류번호 : 421] [ 전문의약품 ] [ 원료약품및그분량 ] 레블리미드 2.5밀리그램 1캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 2.5 mg) 레블리미드 5밀리그램 1 캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 5 mg) 레블리미드 7.5밀리그램 1캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 7.5 mg) 레블리미드 10밀리그램 1 캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 10 mg) 레블리미드 15밀리그램 1 캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 15 mg) 레블리미드 20밀리그램 1캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 20 mg) 레블리미드 25밀리그램 1 캡슐중, 레날리도마이드수화물 ( 별규 ) mg ( 레날리도마이드무수물로서 25 mg) 첨가제 : 무수유당, 미결정셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 스테아르산마그네슘, 캡슐 [ 성상 ] 레블리미드캡슐 2.5밀리그램 : 흰색의가루가든상부청녹색, 하부흰색의경질캡슐레블리미드캡슐 5밀리그램 : 흰색의가루가든상하부흰색의경질캡슐레블리미드캡슐 7.5밀리그램 : 흰색의가루가든상부연노랑, 하부흰색의경질캡슐레블리미드캡슐 10밀리그램 : 흰색의가루가든상부청녹색, 하부연노랑의경질캡슐

18 레블리미드캡슐 15 밀리그램 : 흰색의가루가든상부청색, 하부흰색의경질캡슐 레블리미드캡슐 20 밀리그램 : 흰색의가루가든상부청녹색, 하부청색의경질캡슐 레블리미드캡슐 25 밀리그램 : 흰색의가루가든상하부흰색의경질캡슐 [ 효능 효과 ] 다발골수종 1) 이전에한가지이상의치료를받은환자의치료에덱사메타손과병용요법 2) 새롭게진단된이식이불가능한환자의치료에덱사메타손과병용요법, 또는멜팔란및프레드니솔론과병용요법 [ 용법 용량 ] 이약은위해관리프로그램 ( 사용상의주의사항중 5. 일반적주의사항참조 ) 에규정된사항을따르는것에동의한환자에게만투여되어야한다. 또한이약은위해관리프로그램에등록된의사들에의해서만처방되어야하고, 등록된약사들에의해서만조제되어야한다. 임신가능성이있는여성에게처방될경우, 본프로그램에서정하고있는일정에따라지속적으로임신테스트의음성결과를확인하여야한다. 1. 다발골수종 1) 이전에한가지이상의치료를받은환자의치료에덱사메타손과병용요법절대호중구수 <1,000/ μl및 / 또는혈소판수 <75,000/ μl이면치료를시작해서는안된다. 권장초회용량은 1일 1회 25mg이다. 28일주기로 1~21일동안 25mg 캡슐을복용한다. 덱사메타손의권장량은 28일주기를기준으로하여처음 4주기동안매 1~4, 9~12, 17~20일동안 1일 1회 40mg을투여한다. 4주기이후에는 28일주기마다매 1~4일동안에만 1일 1회 40mg을투여한다. 치료중용량의조절 1혈소판수에따른용량조절표1. 혈소판수 권장용량 <30,000/ μl로감소시투약중지하고매주전혈구수관찰 30,000/ μl로회복시 이후매 <30,000/ μl로감소시 1 일 15mg 투여재개 투약중지 30,000 μl로회복시투여하던용량에서 5mg 을감량하여재개. 1 일 5mg 이하로감량하지는않는다.

19 2 절대호중구수 (Absolute Neutrophil Count : ANC) 에따른용량조절 표 2. 호중구수 권장용량 <1,000/ μl로감소시투약중지하고 G-CSF 추가투여하고, 매주전혈구수관찰 1,000/ μl로회복하고호중구감소증이유일한 1일 25mg 투여재개독성인경우 1,000/ μl로회복하고다른독성이나타난경우 1 일 15mg 투여재개 이후매 <1,000/ μl로감소시 투약중지 1,000/ μl로회복시투여하던용량에서 5mg 을감량하여재개. 1 일 5mg 이하로감량하지는않는다. 호중구감소증의경우, 환자관리를위해성장인자의사용이고려되어야한다. 2) 새롭게진단된이식이불가능한환자의치료에덱사메타손과병용요법절대호중구수 <1,000/ μl및 / 또는혈소판수 <50,000/ μl이면치료를시작해서는안된다. 권장초회용량은 1일 1회 25mg이다. 28일주기로 1~21일동안 25 mg 캡슐을복용한다. 덱사메타손의권장량은 28일주기를기준으로하여매 1, 8, 15, 22일에 1일 1회 40mg을투여한다. 75세이상의경우덱사메타손의권장량은 28일주기를기준으로하여매 1, 8, 15, 22일에 1일 1회 20mg을투여한다. 치료는질병이악화되거나수용하기어려운독성이나타날때까지지속한다. 치료중용량의조절 < 용량감량단계 > 이약 덱사메타손 초회용량 25 mg 40 mg 1단계감량 20 mg 20 mg 2단계감량 15 mg 12 mg 3단계감량 10 mg 8 mg 4단계감량 5 mg 4 mg 5단계감량 2.5 mg N/A 1혈소판수에따른용량조절표3.

20 혈소판수 권장용량 <25,000/ μl로감소시이약및덱사메타손의투여를중지하고매주전혈구수관찰 50,000μl로회복시투여하던용량에서한단계감량하여재개 2절대호중구수 (Absolute Neutrophil Count : ANC) 에따른용량조절표4. 호중구수 권장용량 <500/ μl로감소시이약및덱사메타손의투여를중지하고매주 전혈구수관찰 1,000/ μl로회복하고호중구감소증이유일한 시작용량으로투여재개 독성인경우 500/ μl로회복하고호중구감소증이외의용 투여하던용량에서한단계감량하여재개 량의존적혈액학적독성이나타난경우 이후매 <500/ μl로감소시 이약및덱사메타손의투여를중지 500/ μl로회복시투여하던용량에서한단계감량하여재개호중구감소증의경우, 환자관리를위해성장인자의사용이고려되어야한다. 3열성호중구감소증 ( 열 38.5 이고 ANC<1,000/ μl ) 에따른용량조절 : 투약을중지하고매주전혈구수를관찰한다. 만일환자가성장인자를받고있지않았다면성장인자의사용이고려되어야한다. 다음치료주기시작일에, 호중구감소증이유일한용량제한독성일경우필요하면성장인자의사용을지속하면서투여하던용량으로치료를재개한다. 그렇지않다면투여하던용량에서한단계감량하여치료를재개한다. 만일환자가성장인자를받고있지않았다면성장인자를투여한다. 이약을혈액학적용량제한독성 (DLT) 로인하여감량한경우, 치료를계속하여골수기능이개선 ( 최소 2 주기연속하여용량제한독성 (DLT) 이없고현재용량수준에서새로운주기시작시점에절대호중구수 1,500μl및혈소판수 100,000μl ) 되면의사의판단하에이약을증량하여치료를재개할수있다 ( 최대시작용량까지 ). 3) 새롭게진단된이식이불가능한환자의치료에멜팔란, 프레드니솔론과병용요법 절대호중구수 <1,500/ μl및 / 또는혈소판수 <75,000/ μl이면치료를시작해서는안된다.

21 권장초회용량은 1일 1회 10mg이다. 28일주기로 1~21일동안 10 mg 캡슐을복용한다. 9주기까지멜팔란은 28일주기를기준으로하여매 1~4일에 0.18mg/kg의용량으로경구투여하고, 프레 드니솔론은 28일주기를기준으로매 1~4일에 2mg/kg의용량으로경구투여한다. 9주기를완료하였거나 내약성때문에병용요법을완료할수없는환자의경우이약단독용법으로 1일 1회 10mg을 28일주 기의 1~21일동안질병이악화될때까지복용한다. 치료중용량의조절 < 용량감량단계 > 이약 멜팔란 프레드니솔론 초회용량 10 mg 0.18 mg/kg 2 mg/kg 1단계감량 7.5 mg 0.14 mg/kg 1 mg/kg 2단계감량 5 mg 0.10 mg/kg 0.5 mg/kg 3단계감량 2.5 mg N/A 0.25 mg/kg 1혈소판수에따른용량조절표5. 혈소판수 권장용량 <25,000/ μl로감소시이약, 멜팔란및프레드니솔론의투여를중지하고매주전혈구수관찰 25,000μl로회복시한단계감량한이약과멜팔란용량으로투여재개 이후매 <30,000/ μl로감소시 이약, 멜팔란및프레드니솔론의투여를중지 30,000μl로회복시투여하던용량에서한단계감량한이약과멜팔란용량으로투여재개 2절대호중구수 (Absolute Neutrophil Count : ANC) 에따른용량조절표6. 호중구수 권장용량 <500/ μl로감소시이약, 멜팔란및프레드니솔론의투여를중지 하고매주전혈구수관찰 500/ μl로회복하고호중구감소증이유일한 시작용량으로투여재개 독성인경우 500/ μl로회복하고호중구감소증이외의용 량의존적혈액학적독성이나타난경우 한단계감량한이약과멜팔란용량으로투여 재개

22 이후매 <500/ μl로감소시 이약, 멜팔란및프레드니솔론의투여를중지 500/ μl로회복시투여하던용량에서한단계감량한이약과멜팔란용량으로투여재개호중구감소증의경우, 환자관리를위해성장인자의사용이고려되어야한다. 3열성호중구감소증 ( 열 38.5 이고 ANC<1,000/ μl ) 에따른용량조절 : 이약, 멜팔란및프레드니솔론투여를중지하고매주전혈구수를관찰한다. 만일환자가성장인자를받고있지않았다면성장인자의사용이고려되어야한다. 다음치료주기시작일에, 호중구감소증이유일한용량제한독성일경우필요하면성장인자의사용을지속하면서투여하던용량으로치료를재개한다. 그렇지않다면투여하던용량에서한단계감량하여치료를재개한다. 만일환자가성장인자를받고있지않았다면성장인자를투여한다. 2. 기타의 3/4 등급의독성에따른용량조절 이약과관련된 3/4 등급의독성발현시에는치료를중단하고, 2 등급이하의독성으로완화되면 처방의의판단하에투여용량보다한단계낮은용량으로감량하여치료를재개한다. 3. 신기능저하환자에서의용량이약은신장을통하여배설되므로신기능저하환자에서는독성이더욱크게나타날수있다. 노령환자일수록신기능저하가있으므로용량선택시주의가필요하고신중한신기능모니터링이필요하다. 신기능저하환자의초기용량은다음과같다. 크레아티닌청소율이 11 ml/min 미만의비투석환자와크레아티닌청소율이 7 ml/min 미만의환자에서는연구되지않았다. 표 7. 신기능저하환자에서의초기용량 ( 각 28 일사이클중 1 일 ~ 21 일 ) 분류 신기능 (Cockcroft-Gault CLcr) 용량조절 중등도신장애 30 CLcr < 50mL/min 24 시간마다 10mg * 중증신장애 말기신장질환 CLcr < 30mL/min ( 비투석환자 ) CLcr < 30mL/min ( 투석환자 ) 48 시간마다 15mg 1 일 5mg 투석일에는투석후투여 * 치료두번째주기후에환자가치료에반응이없고내약성을보이는경우용량을 1 일 15mg 로증량할 수있다.

23 4. 물과함께복용하며, 캡슐을부수거나씹거나개봉하면안된다. 투여용량은임상적또는실험실적 검사결과에따라조절될수있다. [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 태아위험 : 임신중에이약을사용하지말것레날리도마이드 ( 탈리도마이드유사체 ) 는암컷원숭이의배태자발생시험에서사지기형을야기하였다. 탈리도마이드는생명에치명적인인체의선천성결함을야기하는인체최기형성물질로알려져있다. 만약이약을임신중복용하면태아에게선청성기형또는유산을유발할수있다. 임신가능성이있는여성에서이약을투여하기전에 2번의음성임신진단검사결과를얻어야한다. 가임기여성의경우이약투여중, 치료후 4주까지의기간동안이성간성교를삼가거나적어도적절한피임법중최소한두가지이상의방법으로피임을해야한다. ( 적절한피임법은사용상주의사항중 5. 일반적주의 항을참조한다.) 2) 이약은위해관리프로그램에등록한의사와약사만이처방및조제할수있고, 이프로그램에서정하고있는사항에동의하고, 서명한환자에한하여처방할수있다. 환자들은이프로그램을준수하여야한다. 제조사로부터동프로그램에대한자세한정보를제공받아야한다. 3) 혈액학적독성 ( 호중구감소증, 혈소판감소증 ) 이약은유의적인호중구감소증과혈소판감소증을야기할수있다. 따라서이약을복용하는환자는치료시작전, 치료첫번째주기및두번째주기동안은매주, 치료세번째주기동안은 2주마다, 그리고이후에는매달혈구수를모니터링해야한다. 환자는투여의지연또는감량을할수있고, 혈액제제또는성장인자 (growth factor) 의투여가필요할수도있다. 환자에게열성반응과출혈의증상및증후는즉각보고하도록지시하여야한다. 이약과다른골수억제약물의병용투여는신중해야한다. 다발골수종환자의임상연구에서혈액학적독성 (3 또는 4 등급 ) 은덱사메타손단독투여환자에비해이약과덱사메타손을병용한환자에서그리고멜팔란과프레드니손병용투여환자에비해이약과멜팔란, 프레드니손을병용한환자에서더자주나타났다. 4) 정맥및동맥혈전색전증이약과덱사메타손병용요법으로치료받은다발골수종환자에서정맥혈전색전증 ( 주로, 심부정맥혈전증과폐색전증 ) 과동맥혈전색전증 ( 주로, 심근경색과뇌혈관질환 ) 의위험이증가될수있다. 정맥혈전색전증및동맥혈전색전증은새로진단된다발골수종환자에서이약과덱사메타손병용요법보다이약과멜팔란, 프레드니손병용요법에서더적은정도로관찰되었다.

24 혈전증의기왕력을포함하여알려진혈전색전증의위험인자들을가지는환자들은철저하게관찰되어야한다. 조정가능한위험인자들 ( 예, 흡연, 고혈압및고지혈증 ) 을최소화하기위해조치가취해져야한다. 또한, 적혈구생성제의병용투여나혈전색전증의기왕력이이러한환자들에서색전증의위험을증가시킬수있다. 따라서, 적혈구생성제나호르몬대체요법과같이혈전증의위험을증가시킬있는다른제제들은신중하게사용되어야한다. 헤모글로민농도가 12g/dl 이상일경우적혈구생성제투여를중단하여야한다. 환자와의사는혈전색전증의징후및증상을관찰하도록권고되어진다. 환자들에게숨가뿜, 흉통, 팔또는다리부종과같은증상이발생하는경우치료를받도록지시하여야한다. 특히추가적인혈전성위험인자를가진환자들의경우예방적항혈전제의사용이권장되어야한다. 예방적조치를취할건인지에대한결정은개별환자의기저위험인자들을주의깊게평가한후에이루어져야한다. 만일환자에서혈전색전증이나타나면치료를중단하고표준항응고용법을시작하여야한다. 일단환자가항응고치료에의해안정화되고혈전색전증의합병증이조절되면유익성위험평가에기반하여이약의원래사용용량으로치료를재개할수있다. 환자는이약치료과정동안항응고요법을지속하여야한다. 5) 이차원발성악성종양이전에치료받은적이있는다발골수종환자를대상으로한임상시험에서, 대조군 (100 patient-years 당 1.38) 에비하여이약 / 덱사메타손병용투여군 (100 patient-years 당 3.98) 에서이차원발성악성종양 (SPM) 의증가가관찰되었다. 비침습성이차원발성악성종양으로는기저세포또는편평세포피부암이있었으며, 침습성이차원발성악성종양의대부분은고형암이었다. 이식이부적절한처음진단받은다발골수종환자를대상으로한임상시험에서, 멜팔란과프레드니손병용투여군 (100 patient-years 당 0.36) 에비하여이약과멜팔란, 프레드니손을질병이진행될때까지병용투여한군 (100 patient-years 당 1.75) 에서혈액학적이차원발성악성종양 ( 급성골수성백혈병, 골수형성이상증후군등 ) 의발생율이 4.9배높은것으로나타났다. 멜팔란과프레드니손병용투여군 (100 patient-years 당 0.74) 에비하여이약과멜팔란, 프레드니손을 9 치료주기까지병용투여한군 (100 patient-years 당 1.57) 에서고형암이차원발성악성종양의발생율이 2.12배높은것으로나타났다. 하지만, 탈리도마이드와멜팔란, 프레드니손병용투여군 (100 patient-years 당 0.79) 에비하여이약과덱사메타손을질병이진행될때까지또는 18개월동안병용투여한군 (100 patient-years 당 0.16) 에서혈액학적이차원발성악성종양의발생율의증가는관찰되지않았다. 탈리도마이드와멜팔란, 프레드니손병용투여군 (100 patient-years 당 1.19) 에비하여이약과덱사메타손을질병이진행될때까지또는 18개월동안병용투여한군 (100 patient-years 당 1.58) 에서고형암이차원발성악성종양의발생율이 1.3배높은것으로나타났다. 이약과멜팔란을병용투여받거나, 고용량멜팔란투여및자가줄기세포이식술 (ASCT) 직후이약을투여받은환자에게서침습성이차원발성악성종양인급성골수성백혈병 (AML),

25 골수형성이상증후군 (MDS), 고형암이관찰되었으며, 자가줄기세포이식술 (ASCT) 후이약을투여하도록한임상시험에서호지킨성림프종을포함하는 B세포악성종양이관찰되었다. 이약투여를시작하기전에이차원발성악성종양의발생위험이반드시고려되어야한다. 의료진은이차원발성악성종양의발생에대한표준적인암검진을통하여이약의투여전및투여중환자를주의깊게관찰하고이약의투여를진행해야한다. 6) 간장애이약과덱사메타손병용요법을받은환자들에서치명적사례를포함하는간부전이다음과같이보고되었다 : 급성간부전, 독성간염, 세포용해성간염, 담즙정체성간염, 세포용해성 / 담즙정체성복합간염. 약물에기인한심각한간독성의기전은밝혀지지않았으나, 일부의경우, 기존의바이러스성간질환, 기저간효소수치의증가, 항생제요법등이위험요소일수있다. 간기능검사결과의이상이흔하게보고되었는데, 이는일반적으로증상이없었으며이약투여중단시원상태로회복되었다. 일단간수치가기저상태로회복되면, 감소된용량으로재투여를고려해볼수있다. 이약은신장을통해배설된다. 이약의혈중농도가증가함에따라혈액학적부작용또는간독성의위험이증가될수있기때문에, 신장애환자에게는이약의용량조절이중요하다. 이약투여환자에대한간기능모니터링이권장되며, 특히바이러스성간염의과거력이있거나현재동반중인환자, 간기능장애와연관있는것으로알려진약물과이약을함께투여받는환자는간기능모니터링이권장된다. 7) 새로진단된다발골수종 : 75 세초과, ISS Stage III, ECOG PS>1 또는 CLcr<60mL/min 인환자에서이약을병용투여하였을때불내성 (3 또는 4 등급이상반응, 중증이상반응, 약물중단등 ) 의높은발생율이관찰되었다. 나이, ISS Stage III, ECOG PS>1 또는 CLcr<60mL/min 을고려하여환자의병용요법에대한내약성을주의깊게평가하여야한다. 2. 다음환자에게투여하지말것 1) 임산부와임신가능성이있는여성대체치료제가없는경우, 임신가능성이있는여성에게충분하게주의사항을알려임신을피할수있도록하고투여한다. 임신가능성이있는여성환자는임신진단검사를받아야한다 ( 감도는최소 25mlU/mL). 첫번째검사는이약투여시작 10-14일이내에, 두번째검사는이약의투여시작 24시간이내에, 그후에는매달임신검사를실시한다. 환자의월경예정일이지났거나생리출혈에이상소견이보이면임신진단검사를하고전문가의상담을받아야한다. 만일임신이되면이약복용을즉시중단해야한다. 이런경우에는환자는정밀검사를위해산부인과전문의에게진찰받아야한다. 2) 이약및이약의다른성분에과민반응이있는환자 ( 예, 맥관부종, 스티븐스-존슨증후군, 중독성표피괴사증등 ) 이있는환자

26 3) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에게신중히투여할것 1) 신장애환자 : 이약은신장을통해배설된다. 따라서신장애가있는환자들은용량선택시주의가필요하고신기능모니터링이권고된다. 2) 종양용해증후군 : 레날리도마이드는항종양작용이있으므로종양용해증후군이나타날수있다. 종양용해증후군의위험이있는환자는투여전에종양부담 (tumor burden) 이높은경우이다. 이런환자들은주의깊게관찰하고적절한주의를기울여야한다. 3) 감염 : 환자들은패혈증및패혈성쇼크를포함한중증의감염에대해모니터링되어야한다. 이약을투여받기이전에대상포진또는 B형간염바이러스에감염된적이있는환자에서대상포진또는 B형간염바이러스 (HBV) 재활성화의중대한사례를포함한바이러스재활성화가보고되었다. 대상포진재활성화의일부사례는이약치료의일시중단과적절한항바이러스치료를요구하는파종성대상포진을야기하였다. HBV 재활성화의일부사례는급성간부전으로진행되었고, 이약의중단을초래하였다. 이약의치료를시작하기전에 HBV 상태를확인해야한다. HBV 감염검사에서양성인환자는 B형간염치료전문가와의상담이권장된다. 이러한환자들은치료기간동안 HBV 감염활성화를포함하여바이러스재활성화의징후및증상에대해면밀하게모니터링되어야한다. 4. 이상반응 1) 이전에한가지이상의치료를받은환자의치료에덱사메타손과병용요법 : 두개의 3 상임상시험에서다발골수종환자 353 명이이약과덱사메타손을, 351 명이위약과덱사메타손을투여받았다. 위약 / 덱사메타손병용투여군에비해이약 / 덱사메타손병용투여군에서더자주관찰된중증이상반응은정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증, 폐색전증 ) 과 4 등급호중구감소증이었다. 위약 / 덱사메타손병용투여군에비해이약 / 덱사메타손병용투여군에서더자주관찰된이상반응은피로 (43.9%), 호중구감소증 (42.2%), 변비 (40.5%), 설사 (38.5%), 근육경련 (33.4%), 빈혈 (31.4%), 혈소판감소증 (21.5%) 및발진 (21.2%) 이었다. 2) 새롭게진단된이식이불가능한환자의치료에덱사메타손과병용요법 : 멜팔란, 프레드니손과탈리도마이드병용투여군보다이약과덱사메타손의병용투여군에서더자주관찰된 ( 5%) 중증이상반응은폐렴 (9.8%) 과신부전 ( 급성포함 )(6.3%) 이었다. 멜팔란, 프레드니손과탈리도마이드병용투여군보다이약과덱사메타손병용투여군에서더자주관찰된이상반응은설사 (45.5%), 피로 (32.8%), 등통증 (32.0%), 무력 (28.2%), 불면 (27.6%), 발진 (24.3%), 식욕저하 (23.1%), 기침 (22.7%), 발열 (21.4%) 와근육경련 (20.5%) 등이있었다.

27 3) 새롭게진단된이식이불가능한환자의치료에멜팔란, 프레드니손과병용요법 : 위약, 멜팔란, 프레드니손병용투여후위약을투여한군 (MPp+p) 보다이약과멜팔란, 프레드니손을병용투여한후이약을유지요법으로투여 (MPR+R) 하거나이약과멜팔란, 프레드니손을병용투여한후위약을투여한군 (MPR+p) 에서더자주관찰된 ( 5%) 중증이상반응은열성호중구감소증 (6.0%) 과빈혈 (5.3%) 등이있었다. 위약, 멜팔란, 프레드니손병용투여후위약을투여한군 (MPp+p) 보다이약과멜팔란, 프레드니손을병용투여한후이약을유지요법으로투여 (MPR+R) 하거나이약과멜팔란, 프레드니손을병용투여한후위약을투여한군 (MPR+p) 에서더자주관찰된이상반응에는호중구감소증 (83.3%), 빈혈 (70.7%), 혈소판감소증 (70.0%), 백혈구감소증 (38.8%), 변비 (34.0%), 설사 (33.3%), 발진 (28.9%), 발열 (27.0%), 말초부종 (25.0%), 기침 (24.0%), 식욕저하 (23.7%) 및무력 (22.0%) 등이있었다. 4) 다발골수종환자에서관찰된이상반응을발현부위및빈도별로아래표에정리하였다. 빈도별로그룹화한뒤각이상반응은그중증도가심각한것부터기재하였다. 빈도에대한정의는다음과같다. 매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100~<1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000~<1/100), 드물게 ( 1/10,000~<1/1,000), 매우드물게 (<1/10,000), 알수없음 ( 가용한자료로부터평가할수없는경우 ) 표8. 이약과덱사메타손병용또는이약, 멜팔란과프레드니손병용으로치료한다발골수종환자를대상으로실시한임상시험에서보고된이상반응신체기관모든이상반응 / 빈도 3~4 등급이상반응 / 빈도감염매우흔함흔함 폐렴 상부호흡기감염 폐렴 박테리아성, 바이러스성및진균감염 ( 기회감염포함 ) 박테리아성, 바이러스성및진균감염 패혈증 ( 기회감염포함 ) 코인두염 기관지염 양성, 악성 인두염기관지염흔함패혈증부비동염흔하지않음 흔함 및 분류되 기저세포암종 급성골수성백혈병 지않은신 생물 ( 낭종 편평세포피부암 골수이형성증후군 피부의편평세포암종

28 및폴립포 함 ) 흔하지않음 T 세포형급성백혈병 혈액및림 프계이상 매우흔함호중구감소증혈소판감소증빈혈출혈이상백혈구감소증흔함열성호중구감소증범혈구감소증흔하지않음용혈자가용혈성빈혈용혈성빈혈 기저세포암종종양용해증후군매우흔함호중구감소증혈소판감소증빈혈림프구감소증흔함열성호중구감소증범혈구감소증용혈성빈혈흔하지않음과다응고응고병 면역계상내분비상 이 이 흔하지않음과민반응흔함갑상선저하증 대사및영 양이상 매우흔함저칼륨혈증고혈당증저칼슘혈증식욕저하체중감소흔함저마그네슘혈증고뇨산혈증탈수 흔함저칼륨혈증고혈당증저칼슘혈증당뇨저인산혈증저나트륨혈증고뇨산혈증통풍식욕저하

29 체중감소 정신계 이 매우흔함 흔함 상 우울 우울 불면증 불면증 흔하지않음 성욕감퇴 신경계 이 매우흔함 흔함 상 말초신경병증 ( 운동신경변증제외 ) 뇌졸중 어지러움 어지러움 떨림 실신 미각이상 흔하지않음 두통 두개내출혈 흔함 일과성허혈발작 실조 뇌허혈 손상된균형감각 안과질환매우흔함흔함 백내장 흐려보임 흔함 백내장 흔하지않음 실명 시력감퇴 귀및미로 이상 흔함 난청 ( 청각장애포함 ) 이명 심장이상흔함흔함 심방세동심근경색 ( 급성포함 ) 서맥흔하지않음부정맥 QT 연장심방조동 심방세동울혈성심부전빈맥심부전심근허혈 심실주기외수축

30 혈관이상매우흔함매우흔함 정맥혈전색전증주로심부정맥혈전증과폐색전증흔함저혈압고혈압반상출혈 정맥혈전색전증주로심부정맥혈전증과폐색전증흔함혈관염흔하지않음허혈 호흡기, 흉 곽및종격 이상 매우흔함 호흡곤란 코출혈 말초허혈두개내정맥동혈전증흔함호흡장애호흡곤란 위장관 이 매우흔함 흔함 상 설사 설사 변비 변비 복통 복통 오심 오심 구토 구토 소화불량 흔함 위장관출혈 ( 직장출혈, 치핵성출혈, 소화성궤양출혈, 잇몸출혈포함 ) 구강건조 구내염 연하곤란 흔하지않음 대장염 맹장염 간담도 이 흔함 흔함 상 간기능검사이상 담즙정체 흔하지않음 간기능검사이상

31 간부전 흔하지않음 피부및피 매우흔함 간부전 흔함 하조직 이 발진 발진 상 가려움증 흔함 두드러기 다한증 피부건조 피부색소침착 습진 홍반 흔하지않음 피부탈색 광과민반응 근골격 및 매우흔함 흔함 결합조직 근육경련 근육약화 이상 뼈통증 뼈통증 근골격계및결합조직통증과불편함 흔하지않음 관절통 관절부종 흔함 근육약화 관절부종 근육통 신장및요 로이상 매우흔함신부전 ( 급성포함 ) 흔함혈뇨요저류요실금흔하지않음 흔함 신세뇨관괴사

32 후천성판코니증후군 생식기계 및유방이 흔함 발기부전 상전신및투여부위검사이상손상, 중독및치료중합병증 매우흔함피로부종 ( 말초부종포함 ) 발열무력인플루엔자유사증상 ( 발열, 기침, 근육통, 근골격계통증, 두통및오한포함 ) 흔함가슴통증기면흔함 C-reactive protein 증가흔함낙상타박상 흔함피로발열무력 5) 정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증과폐색전증 ) 과동맥혈전증 ( 심근경색과뇌혈관질환 ) 은이약으로치료받은환자에서증가된다. 한가지이상치료를받은환자를대상으로실시한임상시험에서이약 / 덱사메타손병용투여군에서중대한약물이상반응으로심부정맥혈전증 (7.4%) 과폐색전증 (3.7%) 의발생위험이위약 / 덱사메타손병용투여군에서의각각 3.1% 및 0.9% 에비해유의하게증가되었다. 거의모든환자에서항혈전예방요법을받은새롭게진단된다발골수종임상시험에서중증이상반응의심부정맥혈전증이이약과덱사메타손지속투여한군과이약과덱사메타손을 18 주기까지병용투여한군그리고멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드병용투여군에서 3.6%, 2.0%, 1.7% 로각각보고되었다. 중증이상반응의폐색전증발생빈도는각각 3.8%, 2.8%, 3.7% 로모든치료군에서유사하였다. 한가지이상치료를받은환자를대상으로실시한임상시험에서이약 / 덱사메타손병용투여군에서중대한약물이상반응으로심근경색 (1.7%) 과뇌졸중 ( 뇌혈관질환 )(2.3%) 이위약 / 덱사메타손병용투여군의각각 0.6% 및 0.9% 에비해증가하였다. 새롭게진단된다발골수종임상시험에서중증이상반응의

33 심근경색이이약과덱사메타손지속투여한군과이약과덱사메타손을 18 주기까지병용투여한군 그리고멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드병용투여군에서 2.3%, 0.6%, 1.1% 로각각보고되었다. 중증이상반응의뇌졸중 ( 뇌혈관질환 ) 발생빈도는각각 0.8%, 0.6%, 0.6% 로모든치료군에서유사하였다. 6) 다발골수종환자에이약을투여한임상시험에서, 위에서언급되지않은 1% 이상발생한이상반응및위약의 2배이상보고된이상반응은아래와같다 : 혈액및림프계이상 : 범혈구감소증, 자가면역성용혈성빈혈 심장계이상 : 서맥, 심근경색, 협심증 내분비이상 : 다모증 눈의이상 : 실명, 고안압증 소화기이상 : 위장관출혈, 혀통증 전신및투여부위 : 권태 검사 : 간기능검사이상, 알라닌아미노전이효소증가 신경계이상 : 뇌경색 정신계이상 : 감정요동, 환각, 성욕감퇴 생식기및유방이상 : 발기부전 호흡기, 흉부, 종격이상 : 기침, 쉰목소리 피부및피하조직이상 : 피진, 피부과다색소침착 7) 시판후조사이약의전세계시판후조사에서다음의이상반응들이확인되었다. 알러지반응 ( 맥관부종, 스티븐스-존슨신드롬, 중독성표피괴사증등 ), 종양용해증후군 (TLC), 종양발적반응 (TFR), 간질성폐렴, 간부전 ( 사망, 독성간염, 세포용해성간염, 담즙정체성간염, 세포용해성 / 담즙정체성복합간염을포함하는 ), 일시적간기능검사이상, 바이러스감염 ( 대상포진및 B형간염바이러스재활성화포함 ), 후천성혈우병. 이이상반응들은자발적으로보고되었기때문에, 신뢰성있는빈도의추정및이상반응과이약과의연관성을설명하는것이항상가능하지는않다. 갑상선기능저하증과갑상선기능항진증이보고되었다. 치료시작전에갑상선기능에영향을미칠수있는동반질환에대한최적의조절이권장된다. 치료시작전및치료중에갑상선기능의모니터링이권장된다. 국내시판후조사결과

34 국내에서재심사를위하여 6 년동안 610 명을대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은 인과관계와상관없이 90.66%(553/610 명, 2,466 건 ) 로보고되었다. 이중인과관계와상관없는중대한 이상사례및인과관계를배제할수없는약물이상반응은발현빈도에따라아래표에나열하였다. SOC 감염증및기생충증전신장애및투여부위상태호흡기, 흉곽및종격장애 인과관계와상관없는중대한이상사례 35.57%(217/610 명, 448 건 ) 폐렴, 패혈성쇼크, 인플루엔자무력증, 발열호흡곤란 인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응 14.43%(88/610 명, 161 건 ) 폐렴무력증, 발열호흡곤란 흔하게 혈액및 (1~10% 미만 ) 림프계 호중구감소증, 열성호중구감소증 호중구감소증, 열성호중구감소증 장애 양성, 악성 및 상세불명의 신생물 ( 낭종 형질세포골수종 - 및폴립포함 ) 임상검사 C 반응단백질증가 - 혈관장애 심부정맥혈전증 심부정맥혈전증 요로감염, 기관지염, 대상포진, 인플루엔자, 요로감염, 기관지염, 요로성패혈증, 바이러스감염, 대상포진, 바이러스감염, 흔하지않게 감염증및 부비동염, 비정형폐렴, 연쇄구균폐렴, 비정형폐렴, 연쇄구균폐렴, (0.1~1% 미만 ) 기생충증 클레브시엘라폐렴, 거짓막결장염, 클레브시엘라폐렴, 거짓막결장염, 감염, 급성부비동염, 급성신우신염, 상기도감염, 균혈증, 진균폐렴, 기관지폐아스페르길루스증, 패혈증

35 대장균폐렴, 바이러스폐렴, 바이러스성호흡기감염, 상기도감염, 균혈증, 세기관지염, 연조직염, 진균폐렴, 코인두염, 파라인플루엔자바이러스폐렴, 패혈증, 폐포자충폐렴, 피하농양 전신장애및투여부위상태호흡기, 흉곽및종격장애혈액및림프계장애양성, 악성및상세불명의신생물 ( 낭종및폴립포함 ) 근골격계및결합조직장애위장관장애 통증, 말초부종, 오한, 피로, 다발성장기부전, 다장기장애, 말초종창, 사망, 얼굴부종, 전반적상태악화, 전신부종, 흉통폐색전증, 흉막삼출, 간질성폐렴, 흡인폐렴, 급성호흡곤란증후군, 기관지확장 ( 증 ), 기흉, 운동성호흡곤란, 종격동기종, 천식, 폐부종, 폐울혈, 폐종괴, 폐색세기관지염범혈구감소증, 비장비대, 빈혈, 혈구감소 ( 증 ), 혈소판감소증형질세포종, 간세포암종, 급성백혈병, 담관암종, 위암사지통증, 근육통, 등통증, 관절통, 턱통증, 척추전방전위증, 근육골격통증, 근골격성가슴통증, 근육약화설사, 구토, 오심, 복수, 복통, 상부소화관출혈, 출혈성장게실, 장폐쇄, 장폐색증, 하복부통, 흑색변 말초부종, 오한, 피로, 사망, 얼굴부종, 전반적상태악화폐색전증, 흉막삼출, 간질성폐렴범혈구감소증, 혈구감소 ( 증 ), 혈소판감소증 - 근육통, 관절통구토, 장폐색증

36 임상검사대사및영양장애신경계장애 간기능검사치상승, 간효소증가, 국제정상화비율증가, 혈당증가, 혈소판수감소, 혈중젖산탈수소효소증가, 호중구수감소고칼슘혈증, 경구섭취저하, 고혈당증, 당뇨병성케톤산증, 대사산증, 저칼슘혈증, 저혈당어지러움, 말초신경병증, 기면, 떨림, 말초감각신경병 ( 증 ), 말초운동신경병 ( 증 ), 말총증후군, 요독뇌병 ( 증 ), 의식소실, 정신장애, 제 3 뇌신경마비 간기능검사치상승, 간효소증가고캴슘혈증, 경구섭취저하, 당뇨병성케톤산증어지러움, 기면, 떨림, 말초감각신경병 ( 증 ), 말초운동신경병 ( 증 ), 의식소실, 정신장애 혈관장애기립성저혈압, 쇼크, 저혈압쇼크 심방세동, 심장막삼출, 심부전, 심장장애상해, 중독및처치합병증신장및요로장애정신장애피부및피하조직장애 스트레스심근병 ( 증 ), 심내막하허혈, 심장정지, 프린츠메탈협심증, 제한심근병 ( 증 ) 척추압박골절, 늑골골절, 대퇴경부골절, 방사선폐렴, 척수손상, 척추골절, 팔뚝골절, 흉추골절급성신장손상, 배뇨곤란, 신부전, 요저류, 질소혈증불면증, 섬망, 양극성장애, 정신상태변화구진비늘발진, 두드러기, 발진 심방세동, 심장정지 - 급성신장손상불면증, 섬망, 양극성장애구진비늘발진, 두드러기, 발진 간담도 장애 간장애, 급성담관염, 급성담낭염 - 내분비 장애 부신기능부전, 부적절한항이뇨호르몬분비 부신기능부전

37 생식계및 유방장애 자궁경부형성이상 - 안질환복시 - 외과및 내과처치 당뇨병관리 - 또한, 인과관계와상관없는예상하지못한이상사례와인과관계를배제할수없는예상하지못한 약물이상반응은발현빈도에따라다음의표에나열하였다. SOC 인과관계와상관없는 예상하지못한이상사례 40.00% (244/610 명, 378 건 ) 인과관계를배제할수없는 예상하지못한약물이상반응 9.84% (60/610 명, 72 건 ) 위장관 장애 복부불편감 - 호흡기, 흉곽및 딸꾹질 - 종격장애 대사및 영양장애 경구섭취저하 - 정신장애불안, 수면장애수면장애 흔하게 (1~10% 미만 ) 상해, 중독및처치합병증신장및요로장애전신장애및투여부위상태근골격계및 척추압박골절 - 배뇨곤란 - 흉부불편감 - 옆구리통증 -

38 결합조직 장애 감염증및 기생충증 패혈성쇼크 - 위장관장애호흡기, 흉곽및 복부팽만, 위식도역류질환, 구강통증, 치통, 입궤양형성, 만성위염, 위염, 충치, 치질, 복수, 허혈성대장염, 대장궤양, 대장천공, 대장폴립, 명치불편, 미란성식도염, 식도염, 위궤양, 위장관장애, 잇몸부기, 출혈성장게실, 장폐쇄, 장폐색증, 직장통, 치주병, 항문미란, 혈변흉막삼출, 천식, 비루, 객혈, 급성호흡곤란증후군, 기관지확장증, 기흉, 만성폐쇄성폐질환, 비충혈, 빈호흡, 입인두통증, 종격동기종, 복부불편감, 위식도역류질환, 구강통증, 위장관장애, 장폐색증 딸꾹질, 흉막삼출, 호흡이상 흔하지않게 (0.1~1% 미만 ) 종격장애 폐동맥고혈압, 폐부종, 폐울혈, 폐종괴, 폐색세기관지염, 호흡이상, 흉막통증말초운동신경병증, 치매, 간대성근경련, 신경근통, 의식소실, 정신장애, 조음장애, 간질, 신경계장애대사및영양장애 두개내종괴, 만성다발신경병 ( 증 ), 말총증후군, 머리불편감, 반신마비, 발작, 신경염, 신경통, 요독뇌병 ( 증 ), 인지장애, 저린턱증후군, 제 3 뇌신경마비, 파킨슨병, 포진후신경통, 활동떨림고칼륨혈증, 고칼슘혈증, 저알부민혈증, 저혈당, 고인산혈증, 당뇨병성케톤산증, 대사산증, 철결핍 말초운동신경병 ( 증 ), 의식소실, 정신장애경구섭취저하, 고칼슘혈증, 당뇨병성케톤산증

39 정신장애상해, 중독및처치합병증신장및요로장애전신장애및투여부위상태피부및피하조직장애근골격계및결합조직장애감염증및기생충증임상검사 섬망, 초조, 양극성장애, 정신상태변화, 주의력결핍장애늑골골절, 사지손상, 상지골절, 척추골절, 대퇴경부골절, 대퇴골절, 방사선폐렴, 뼛조각형성, 열상, 외상성골절, 요추골절, 인대염좌, 척수손상, 치아파절, 팔뚝골절, 흉추골절급성신장손상, 요로불편감, 질소혈증, 말기신장질환, 빈뇨, 야뇨증, 요이상, 요도분비물점막염증, 종창, 다발성장기부전, 다장기장애, 사망, 열감, 주입부위통증물집, 점상출혈, 피부색소과잉, 건조습진, 구진비늘발진, 만성색소침착자색반, 박탈성피부염, 반점, 약물발진, 자색반, 접촉성피부염, 탈모 ( 증 ), 피부반응, 피부병변, 피부박탈, 피하출혈턱통증, 골다공증, 척추전방전위증, 관절경직, 뼈용해, 사지불편감, 횡문근융해, 흉벽종괴농포성발진, 치은염, 고막염혈증크레아티닌증가, 체중증가, 신장크레아티닌청소율감소, 혈중알칼리인산분해효소증가, 국제정상화비율증가, 인플루엔자 A 바이러스검사양성, 불안, 섬망, 양극성장애 - 급성신장손상, 말기신장질환흉부불편감, 점막염증, 사망점상출혈, 피부색소과잉, 구진비늘발진, 약물발진, 접촉성피부염, 피부반응, 피부박탈, 피하출혈옆구리통증농포성발진혈중크레아티닌증가, 혈중요소증가

40 안질환심장장애생식계및유방장애간담도장애내분비장애양성, 악성및상세불명의신생물 ( 낭종및폴립포함 ) 혈중요소증가, 혈중젖산탈수소효소증가결막출혈, 경계성녹내장, 근시, 눈건조, 눈종창, 눈통증, 망막장애, 망막병 ( 증 ), 복시, 안검염, 안와주위부종심장막삼출, 스트레스심근병 ( 증 ), 심내막하허혈, 심장정지, 제한심근병 ( 증 ) 양성전립선비대증, 여성생식기루, 자궁경부형성이상, 질분비물, 질출혈, 회음발진고빌리루빈혈증, 간장애, 간지방증, 급성담관염, 급성담낭염, 담관결석, 황달부신기능부전, 쿠싱증후군, 부적절한항이뇨호르몬분비간세포암종, 급성백혈병, 담관암종, 악성흉막삼출, 위암 - 심장정지여성생식기루고빌리루빈혈증부신기능부전 - 혈관장애홍조, 쇼크홍조, 쇼크 귀및미로 장애 귀불편감, 귀고름, 청력저하 - 혈액및 림프계 장애 비장비대, 용혈성요독증증후군, 저글로불린혈증 용혈성요독증증후군 5. 일반적주의사항 1) 이약의주성분은탈리도마이드유사체이다. 탈리도마이드는생명에치명적인인체의선천성결함을

41 야기하는인체최기형성물질로알려져있다. 임신중탈리도마이드에노출로인한사람에서선천성기형과유사하게암컷원숭이의배태자발생시험에서기형이나타났다. 만약이약을임신중복용하면태아에게선천성기형또는유산을유발할수있다. 가임여성에서는충분하게주의사항을알려임신을피할수있도록하고투여한다. 이약투여중, 투여중단, 치료완료최소 4주기간동안효과적인두가지방법으로피임하여야한다. 2) 이약은다음과같은위해관리프로그램에의하여약물의처방, 공급, 조제, 투약이관리되어야한다. 투약환자를다음의위험범주로구분하여임신을예방한다.: 가임여성 ( 임신가능성이있는여성 ) 비-가임여성 ( 임신가능성이없는여성 ) 남성 (1) 가임여성 ( 임신가능성이있는여성 ) 이약의잠재적인최기형성위험이있으므로태아노출은반드시피해야한다. 가임여성 ( 무월경상태이더라도 ) 은다음사항을준수해야한다. 이약치료 4주전부터, 치료를받는동안, 용량투여를일시중단한동안, 그리고치료종료후 4주후까지두가지의믿을수있는피임법을사용한다. 또는철저하고지속적인금욕을약속한다. 임신상태가아님을확인하기위하여, 가임여성은이약의치료를시작하기전, 치료를실시하는동안, 그리고치료이후, 의학적관리하에서최소민감도 25 IU/mL인임신검사에서음성을나타내어야한다. 1차검사는이약치료시작 10-14일전에, 2차검사는치료시작전 24 시간이내에실시해야한다. 치료를실시하는동안, 임신검사는 4주간격으로실시해야한다. 최종임신검사는이약치료종료후 4주시점에실시해야한다. 효과적인피임법을사용하지않거나환자가지속적인금욕을실시하지않는다면, 해당환자는피임을시작하기위하여적절한교육을받은보건의료전문가에게의뢰하여피임에대한조언을받도록해야한다. 적절한피임법 - 매우효과적인방법 : 자궁내장치, 호르몬요법 ( 호르몬임플란트, levonorgestrel을방출하는자궁내시스템, medroxyprogesterone acetate 데포주사, 배란억제 progesterone 함유정제 ), 난관결찰술, 남성의정관절제술 - 효과적인방법 : 남성의콘돔사용, 격막법, 자궁경부캡이약과덱사메타손을복용하는다발골수종환자에서정맥혈전색전증의위험이증가하였으므로, 복합경구용피임제의복용은권고되지않는다. 환자는이약을투여받는동안임신이발생하는경우치료를중단하고담당의사에게즉시알려야함을교육해야한다.

42 (2) 비-가임여성 ( 임신가능성이없는여성 ) 다음에해당되는여성은임신가능성이없는것으로판단되며임신검사를실시하거나피임법지도를받을필요가없다. 자궁적출술또는양측난소절제술을받은여성 환자가최소연속 24개월동안자연적으로폐경상태인경우 ( 즉, 지난 24개월동안계속해서월경을하지않은경우. 단, 항암치료후무월경인경우에는임신가능성을배제하지않음 ). 주치의는해당환자가비-가임여성의기준을만족시키는지여부에대해조금이라도불확실할경우산부인과전문의의의견을구하기위하여환자를의뢰해야한다. (3) 남성미량의이약이정액에서확인되었으므로 남성환자는파트너가가임여성이고적절한피임법을사용하지않는경우 ( 남성환자가정관절제술을받았더라도 ) 치료를받는동안, 용량을일시중단한동안, 그리고치료를완료한후 4주동안콘돔을사용해야한다. 남성환자는치료를받는동안과이약의치료를중단한후 4주동안정액을기증해서는안된다. 남성환자에게이약을복용하는동안또는이약의치료를중단한직후파트너가임신을하는경우자신의주치의에게즉시알리도록교육해야한다. 3) 맥관부종과스티븐스-존슨증후군과중독성표피괴사증을포함한중증피부반응이보고되었다. 이러한반응은치명적일수있다. 탈리도마이드투여에의해등급 4의발진의기왕력이있는환자는이약을투여하지않아야한다. 등급 2-3 피부발적시이약의중지혹은중단을고려해야만한다. 맥관부종, 등급 4 발적, 박탈성혹은수포성발적이발생할경우중단해야하며만일스티븐스-존슨증후군혹은중독성표피괴사증이의심될경우이런반응이중단될때까지재개하지않는다. 4) 갑상선기능저하증과갑상선기능항진증이보고되었다. 치료시작전에갑상선기능에영향을미칠수있는동반질환에대한최적의조절이권장된다. 치료시작전및치료중에갑상선기능의모니터링이권장된다. 5) 레날리도마이드는중증말초신경병증을일으키는탈리도마이드와구조적으로유사하다. 현재로는레날리도마이드의장기사용에따른신경독성의가능성은배제할수없다. 6) 운전과기계조작능력에미치는영향은연구되지않았다. 레날리도마이드는미미하거나중등도로운전과기계조작에영향을미칠수있다. 피로, 어지러움, 졸음과혼시가보고되었으므로운전과기계조작시주의할것이권장된다. 6. 약물상호작용 1) 비임상시험및 in vitro 대사시험결과, 레날리도마이드는사이토크롬 P450 을통하여대사되지않으며, 저해또는유도의작용이관찰되지않아, 사이토크롬 P450 과관련된약물상호작용발현가능성이적다.

43 2) 디곡신 : 이약 10mg/day와병용투여가디곡신 (0.5mg, 단회 ) 의혈장노출을 14% 까지증가시켰다. 따라서디곡신혈장농도에대한정기적인모니터링이이약치료기간중에권고된다. 3) 와파린 : 이약 10mg의다회투여중 R-, S- 와파린의단회투여에대한약동학적영향은관찰되지않았다. 와파린 25mg의단회투여가이약의약동학에영향을미치지않았다. 하지만, 임상사용중에 ( 덱사메타손과병용치료시 ) 상호작용이있는지에대해서는알려지있지않다. 덱사메타손은경도또는중등도의효소유도제로알려져있으며와파린에대한효과는알려져있지않다. 치료기간중에와파린농도에대한면밀한모니터링이권고된다. 4) 적혈구조혈제제나에스트로젠함유제제와같이혈전의위험을증가시킬수있는기타약물은이약과덱사메타손을병용투여하는다발골수종환자에서주의하여사용해야한다. 5) 다발골수종환자에서덱사메타손 (40mg/day) 의단회또는다회병용투여는이약 (25mg/day) 의다회투여시약동학에영향을미치지않는다. 7. 임부, 수유부에대한투여 1) 임산부투여 : 임산부에대한임상연구는없으나, 동물시험결과에서배아와태아독성이나타났다. 인체태아에게끼칠수있는위험성은알려지지않았다. 그러므로레날리도마이드는임신중에사용되어서는안된다. 임신의가능성이있는여성은효과적인피임법을사용해야한다. 2) 남성환자경우, 정액에잔존하는지에대한연구는없다. 그러므로파트너가임신가능성이있는경우, 피임법을사용해야한다. 3) 수유부투여 : 레날리도마이드가유즙으로분비되는지는알려지지않았다. 이약물을복용하는여성은모유수유를해서는안된다. 많은약물이유즙으로분비되며수유하는영아에게레날리도마이드에대한이상반응의가능성이있으므로모체에대한약의중요도에따라수유를중단하거나약물을중단하는결정이필요하다. 8. 소아에대한투여 18 세이하의환자에서안전성과유효성은확립되지않았다. 9. 노인환자에대한투여 1) 한가지이상치료를받은다발골수종환자를대상으로한임상시험 (2개) 에서 86세까지의노인에게투여하였다. 총피험자 703명에서 65세이상이 45% 이었으며 75세이상은 12% 이었다. 65세이상의환자비율은대조군과시험군에서차이가없었다. 레날리도마이드와덱사메타손을투여받은군 353명중 65세이상이 46% 이었다. 임상시험2편모두에서이약물사용후 65세이상의환자는 65세이하의환자보다심부정맥혈전증, 폐색전증, 심방세동, 심부전경험이더많았다. 65세이상의환자와 65세이하의환자사이에유효성차이는없었다.

44 2) 새로진단된다발골수종환자를대상으로한임상시험에서이약을병용한치료법이 75세이상의환자에서 75세미만인환자에비해내약성이떨어졌다. 이러한환자들에서 75세미만의환자들과비교하였을때내약성때문에더높은비율로치료를중단하였다. 3) 노인환자에게신기능저하가많이나타나는경향이있으므로용량설정에주의가필요하며신장기능을신중히관찰해야한다. 10. 과량투여시의처치용량범위연구에서일부환자들은 150mg까지노출되었다. 단일용량연구에서일부환자들이 400mg까지노출되었지만다발골수종환자에서과량투여시의관리에대한특별한경험은없다. 이연구들에서용량제한독성은주로혈액학적독성들이었다. 과량투여시대증요법이권장된다. 11. 적용상의주의 1) 심각한최기형의가능성때문에, 이약에노출될태아의위험을최소화하기위한위해관리프로그램을시행한다. 이약의처방, 조제, 투약은동프로그램의유통관리시스템에따른다. 환자에게레날리도마이드를처방하고자하는의사및조제하고자하는약사는제조사로부터이프로그램에대한자세한정보를받아야한다. 2) 이약은각날짜의동일시간에복용해야하며캡슐을개봉하고, 깨뜨리거나씹어서복용해서는안된다. 이약은가급적물과함께전체를삼켜서복용해야한다. 환자가이약의복용을잊은날에는다음날계획된정상처방용량을복용해야한다. 전날의건너뛴용량을보충하기위해환자가용량을조절해서는안된다. [ 사용기한 ] 제조일로부터 36개월 [ 저장방법 ] 기밀용기, 실온보관 (15-30 ) [ 포장단위 ] 21캡슐 /Pack 이제품의구매당시사용기한또는유효기한이경과되었거나변질 변패 오염되었거나손상된의약품은약국개설자나의약품판매자에한하여구입처를통하여교환하여드립니다. 이첨부문서의최종개정연월일 ( ) 이후변경된내용은식품의약품안전처온라인의약도서관 ( 또는세엘진 ( 유 )( 전화번호 ) 에서확인할수있습니다. 개정연월일 :

45 제조의뢰자 Celgene International Sarl Route de Perreux Boudry, Switzerland 제조자 Celgene International Sarl Route de Perreux Boudry, Switzerland 수입 판매원세엘진 ( 유 ) 서울시강남구테헤란로87길 36 도심공항타워 1505호