비다자(아자시티딘)주는 골수이형성증후군(MDS;Myelodysplastic syndrome) 치료에 세계 최초로 개발된 신약이며 미국 FDA에 2004년 5월 MDS 치료제로 최초 승인받은 약입니다

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동혁 강
6 years ago
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1 비다자주 100 밀리그램 ( 아자시티딘 ) [ 전문의약품 ] [ 원료약품및그분량 ] 1바이알중아자시티딘 ( 별규 ) 100mg 만니톨 (EP) 100mg [ 성상 ] 흰색의동결건조분말또는덩어리를함유하는무색투명한바이알 [ 효능효과 ] 다음과같은환자의치료 ; 1. 골수형성이상증후군 (Myelodyplastic syndrome, MDS) 불응성빈혈 (RA), 환상철적모구가있는불응성빈혈 (RARS)( 호중구감소증이나혈소판감소증을수반하거나수혈이요구될때 ), 골수아구과잉불응성빈혈 (RAEB) 2. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 분류에따른 20~30% 아세포를갖는다계열이형성증의급성골수성백혈병 (AML) 3. 만성골수단핵구성백혈병 (CMML) 4. 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 분류에따른골수아세포가 30% 를초과하는조혈모세포이식 (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 및집중항암화학요법에적합하지않은 65세이상의성인중세포유전학적으로고위험 (poor cytogenetics) 의새로진단받은급성골수성백혈병 (acute myeloid leukaemia, AML) 환자의치료 [ 용법 용량 ] 1. 골수형성이상증후군 (MDS), 만성골수단핵구성백혈병 (CMML) 및골수아세포 20~30% 인급성골수성백혈병경우 1) 첫번째치료주기치료전혈액학적실험수치에관계없이모든환자에게추천되는초기투여량은피하주사또는정맥주사로 75mg/m 2 /day로 7일동안투여하는것이다. 환자들은구역과구토에대해서본제제투여전처치받아야한다. 2) 이후치료주기치료주기는매 4주간격으로반복되어야한다. 치료효과가 2치료주기후에나타나지않고구역질이나구토외의다른독성이보이지않으면, 투여량은 100mg/m 2 까지증량할수있다. 최소한 4~6 치료주기동안투여하는것이권장되나, 완전관해또는부분관해에도달하는것은더많은치료주기가필요하다. 치료는환자에게이점이있는한계속되어질수있다. 환자의혈액학적관해및신독성을반드시관찰하여야하며, 아래에따라투여를지연하거나, 투여량을감소시킬필요가있다. 2. 골수아세포가 30% 를초과하는조혈모세포이식및집중항암화학요법에적합하지않은 65세이상의성인중세포유전학적으로고위험 (poor cytogenetics) 의급성골수성백혈병 (AML) 1) 첫번째치료주기

2 치료전혈액학적실험수치에관계없이모든환자에게추천되는초기투여량은피하주사또는정맥주사로 75mg/m 2 /day로 7일동안투여하는것이다. 환자들은구역과구토에대해서본제제투여전처치받아야한다. 2) 이후치료주기치료주기는매 4주간격으로반복되어야한다. 최소한 6 치료주기동안투여하는것이권장되나, 완전관해또는부분관해에도달하는것은더많은치료주기가필요하다. 치료는환자에게이점이있는한계속되어질수있다. 환자의혈액학적관해및신독성을반드시관찰하여야하며, 아래에따라투여를지연하거나, 투여량을감소시킬필요가있다. 3. 실험실적검사치료개시전과각치료주기전에간기능검사, 혈청크레아티닌 (creatinine) 및혈청중탄산염 (bicarbonate) 을확인해야한다. 전혈구검사 (complete blood count) 는치료개시전과반응및독성을모니터링해야하는경우에실시하되, 최소한각치료주기전에는반드시실시해야한다. 4. 혈액학적시험수치를기초로한용량의조절혈액학적독성은혈소판수가 50.0 x 10 9 /L이하및 / 또는절대호중구수 (absolute neutrophil count, ANC) 가 1 x 10 9 /L이하인경우해당치료주기에서관찰된최하수치로서정의된다. 회복이란혈액학적독성이관찰된세포주의수가최하수치와치료전수치의차이의절반에최하수치를더한값이상으로증가하는것으로정의된다 ( 즉, 혈구수 최하수치 + (0.5 x [ 치료전수치 최하수치 ]). 1) MDS, CMML 및골수아세포 20~30% 의 AML인경우 첫번째치료주기를시작하기전의혈액학적시험수치가 WBC 3.0x10 9 /L, ANC 1.5x10 9 /L 그리고혈소판 75.0x10 9 /L 인환자들은모든치료주기중최하수치를바탕으로투여량은다음표와같이조정된다. ( 표1) 최하수치다음주기에서용량 % ANC(x10 9 /L) Platelets(x10 9 /L) <0.5 < % % >1.5 > % 첫번째치료주기를시작하기전의혈액학적시험수치가 WBC<3.0x10 9 / L, ANC<1.5x10 9 /L 이거나혈소판 <75x10 9 /L인 환자들은다음치료주기를시작할때, 분화 (differentiation) 의명확한개선 ( 성숙한과립구의백분율과 ANC 가치료주기의 시작보다높아진경우 ) 이있다면현재치료투여량이계속되어져야하고, 그렇지않은경우에는최하수치와최하상태의골수 생검세포질검사결과를바탕으로투여량을다음표와같이조절하여야한다. ( 표2) WBC 또는혈소판최저수치최하수치시점에서골수생검세포충실도 (%)

3 치료전에서의수치감소 % <15 다음주기의용량 % > 위표에서정의된최하수치가발생하면, WBC 와혈소판수가최하수치 >25% 이상이고점점오르고있을때제공된선행 치료주기가시작된 28 일후에다음치료가시작되어야한다. 만약 28 일째에, 최하수치가 25% 이상증가되지않는다면수치들은 7 일마다재측정되어야한다. 만약 42 일째에도 25% 이상증가되지않으면, 예정된투여량의 50% 로환자를치료하여야한다. 2) 골수아세포가 30% 를초과하는조혈모세포이식및집중항암화학요법에적합하지않은 65 세이상의성인중 세포유전학적으로고위험 (poor cytogenetics) 의 AML 인경우 이약의최초투여전혈구수의기저수치가감소되어있지않은환자 ( 즉, 백혈구 (White Blood Cell, WBC) 가 3.0 x 10 9 /L 이상이고 ANC 가 1.5 x 10 9 /L 이상이며, 혈소판이 75.0 x 10 9 /L 이상 ) 비다자투여후혈액학적독성이관찰되는경우, 다음치료주기는혈소판및 ANC 가회복될때까지연기해야한다. 14 일이내에 회복되는경우, 용량조절은필요하지않다. 그러나, 14 일이내에회복되지않는경우, 다음표에따라용량을감량해야한다. 용량변경후, 치료주기기간은원래대로 28 일로맞춰야한다. 최하수치 ANC (x 10 9 /L) 혈소판 (x 10 9 /L) % > 1.0 > % * 회복 = 혈구수 최하수치 + (0.5 x [ 치료전수치 최하수치 ]) 14 일이내에회복되지않는경우, 다음주기의용량 % 이약의최초투여전혈구수의기저수치가감소되어있는환자 ( 즉, WBC 가 3.0 x 10 9 /L 미만또는 ANC 가 1.5 x 10 9 /L 미만또는 혈소판이 75.0 x 10 9 /L 미만 ) 비다자투여후, 투여전과비교하여 WBC, ANC 또는혈소판이 50 % 이하로감소하는경우, 또는 50% 를초과하여 감소되었지만세포주분화가개선된경우에는다음치료주기를연기하지않아야하고용량도조절하지않는다. WBC, ANC 또는혈소판이투여전과비교하여 50 % 를초과하여감소하고세포주분화의개선이없는경우, 혈소판과 ANC 가 회복될때까지비다자의다음치료주기를연기해야한다. 14 일이내에회복되는경우, 용량조절은필요하지않다. 그러나, 14 일 이내에회복되지않는경우, 골수세포충실도 (cellularity) 를확인해야한다. 골수세포충실도가 50 % 를초과하는경우, 용량 조절은실시하지않는다. 골수세포충실도가 50 % 이하인경우, 투여를연기해야하고다음표에따라용량을감량해야한다. 골수세포충실도 14 일이내에회복되지않는경우, 다음주기의용량 % 21 일이내에회복 * 21 일을초과한후에회복 * % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % * 회복 = 혈구수 최하수치 + (0.5 x [ 치료전수치 최하수치 ]) 용량변경후, 치료주기기간은원래대로 28 일로맞춰야한다.

4 5. 신기능과혈청전해질에기초한투여량조절 : 만약혈청중탄산염농도가알수없는이유로 20mEq/L 이하로감소하면, 다음치료에서복용량을반드시 50% 줄여야한다. 유사하게, 만약 BUN이나혈청크레아티닌의알수없는상승이일어나면, 다음치료주기를수치가정상또는치료전으로회복될때까지지연시키고, 다음치료주기에서투여량을 50% 줄여야한다. 6. 고령자의사용 : 아자시티딘과그의대사체는신장에서대부분배설되는것으로알려져있으며, 신기능장애가있는환자에게있어서는독성의위험이더욱크다. 고령환자일수록신기능이감소되어있을수있으므로주의하여투여량을선택하고신기능을주의깊게관찰하여야한다. 투여방법 : 1 피하주사 : 이약한바이알당주사용수 4mL를가하여탁한현탁액을조제한다 (25mg/mL).4mL 이상의용량은 2개의실린지에동일하게나누고, 2개의분리된별도주사부위 ( 대퇴부, 복부, 상완부 ) 에번갈아주입되어야한다. 새로운주사는예전주사부위에서적어도 2.54센티미터떨어진곳에하여야하며주사부위가무르거나빨갛거나멍이들거나, 딱딱해졌으면절대주사하면안된다 (13. 적용상의주의참고 ). 2 정맥주사 : 이약한바이알당주사용수 10mL를가하여투명한희석용액을조제 (10mg/mL) 한후, 필요한양을 0.9% 염화나트륨또는유산화링거액 (Lactated Ringer s Injection) 주입백 mL 에넣어 10-40분에걸쳐정맥주사한다. 희석용액을조제하고 1시간이내에투여를마쳐야한다. (13. 적용상의주의참고 ). [ 사용상의주의사항 ] 1. 경고 1) 임신하지말것 - 최기형성을유발할수있다. 이약은임부에게투여시태아손상을초래할수있다. 이약을투여받은임부에서의적절한비교임상연구는수행된바없다. 만약, 임신기간중이약물을사용하게되거나이약을투여하는동안임신하게되는경우환자는반드시태아에게미치는잠재적인위험성을숙지하고있어야한다. 2) 가임기여성및남성은이약치료를받는동안임신이되지않도록조언받아야한다. (7. 임부에대한투여및 15. 기타 : 발암성, 돌연변이성, 수태능장애참고 ). 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 아자시티딘과이약의다른성분인만니톨에과민증환자 2) 진행성악성간종양환자 3) 수유부 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 신장애인경우 2) 간장애인경우 3) 이약의각치료주기를시작하기전에충분한혈구세포를가지고있는지혈액검사를실시할것

5 4. 이상반응 1) 가장흔하게발생하는이상반응 : 구역, 빈혈, 혈소판감소증, 구토, 발열, 백혈구감소증, 설사, 피로, 주사부분에홍반, 변비, 호중구감소증, 반상출혈. 정맥주사시에는점상출혈, 경직, 쇠약, 저칼륨혈증이포함된다. 2) 임상시술이필요한가장흔한이상반응 (2% 이상 ) 투여중지 : 백혈구감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증투여지연 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 발열, 폐렴, 발열성호중구감소증투여량감소 : 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증 3) 이외에보고된이상반응 : 혈청크레아티닌상승, 신뇨세관산증, 저칼륨증, 간성혼수, 신부전, 괴사근막염 4) 이상반응에대한구체적사항 (1) 안전성프로파일요약 1 MDS, CMML 및 AML( 골수아세포 20-30%) 성인환자군비다자의투여와관련가능성이있는 (possibly or probably) 이상반응은환자의 97 % 에서발생하였다. 핵심임상시험 (AZA PH GL 2003 CL 001) 에서관찰된가장흔한중대한약물이상반응은발열성호중구감소증 (8.0 %) 및빈혈 (2.3 %) 이었고, 이는보조연구 (CALGB 9221 및 CALGB 8921) 에서도보고되었다. 이들 3개의연구에서관찰된다른중대한이상반응은호중구감소성패혈증 (0.8%) 및폐렴 (2.5%) 과같은감염 ( 일부치명적인경과 ), 혈소판감소증 (3.5%), 과민반응 (0.25%) 및출혈이상반응 ( 예, 뇌출혈 [0.5%], 위장관출혈 [0.8%] 및두개내출혈 [0.5%]) 이었다. 아자시티딘투여시가장흔히보고된이상반응은혈소판감소증, 호중구감소증및백혈구감소증 ( 보통 Grade 3-4) 을포함한혈액학적반응 (71.4 %), 구역, 구토 ( 보통 Grade 1-2) 를포함한위장관이상반응 (60.6%) 또는주사부위반응 (77.1 %; 보통 Grade 1-2) 이었다. 2 골수아세포가 30% 를초과하는 65세이상의성인 AML 환자 AZA-AML-001 의아자시티딘투여군내에서관찰된가장흔한증대한이상반응 ( 10%) 은열성호중구감소증 (25.0%), 폐렴 (20.3%), 발열 (10.6%) 이었다. 아자시티딘투여군에서덜빈번하게보고된기타중대한이상반응은폐혈증 (5.1%), 빈혈 (4.2%), 호중구감소성패혈증 (3.0%), 요로감염 (3.0%), 혈소판감소증 (2.5%), 호중구감소증 (2.1%), 봉와직염 (2.1%), 어지러움 (2.1%) 및호흡곤란 (2.1%) 이었다. 아자시티딘투여시가장흔히보고된 ( 30%) 이상반응은변비 (41.9%), 구역 (39.8%) 및설사 (36.9%) 를포함하는위장관이상반응 ( 보통 Grade 1-2), 발열을포함하는전신이상및투여부위상태 (37.7%; 보통 Grade 1-2) 그리고열성호중구감소증 (32.2%) 및호중구감소증 (30.1%) 을포함하는혈액학적이상반응 ( 보통 Grade 3-4) 이었다. (2) 이상반응목록표아래표 1은 MDS 및 AML의주요임상시험및시판후조사에서아자시티딘투여와관련된이상반응을포함한다. 빈도는다음과같이정의한다 : 매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100 ~ < 1/10); 흔하지않음 ( 1/1,000 ~ < 1/100); 드묾 ( 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우드묾 (< 1/10,000); 알려지지않음 ( 자료에서추정할수없음 ). 각빈도범주내에서, 이상반응은중대성이감소하는순서로제시하였다. 아래표에주요임상시험에서이상반응을빈도내림차순으로제시하였다. 표 1: 아자시티딘을투여한 MDS 또는 AML 환자에서보고된이상약물반응 (ADR)( 임상시험및시판후조사 ) * = 드물게치명적인증례가보고되었다. 신체기관계 (SOC) 매우흔함흔함흔하지않음드묾알려지지않음

6 감염폐렴 *( 세균, 박테리아, 진균포함 ), 비인두염 패혈증 * ( 세균, 박테리아, 진균포함 ), 호중구감소성패혈증 *, 기도감염 ( 상부및기관지염포함 ), 요로감염, 봉와직염, 게실염, 구강진균감염, 부비강염, 인후염, 비염, 단순포진, 피부감염 괴사근막염 혈액및림프계이상발열성호중구감소증 *, 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 범혈구감소증 *, 골수부전 면역계이상 과민반응 대사및영양이상 거식증, 식욕감퇴, 저칼륨혈증 탈수 종양용해증후군 정신이상불면증착란, 불안 신경계이상 어지러움, 두통 두개내출혈 *, 실신, 졸 림, 무기력 눈이상 눈출혈, 결막출혈 혈관이상 호흡, 흉부및종격동이상호흡곤란, 비출혈 저혈압 *, 고혈압, 기립성저혈압, 혈종 흉막삼출, 운동성호흡곤란, 인후두통증 간질성폐질환 위장관이상설사, 구토, 변비, 구역, 복통 ( 상복부불편포함 ) 위장관출혈 * ( 구강출혈포함 ), 치질출혈, 구내염, 치은출혈, 소화불량 간담도계이상 피부및피하조직이상 점상출혈, 소양감 ( 전신화포함 ), 발진, 반상출혈 자반, 탈모, 두드러기, 홍반, 황반성발진 간부전 *, 진행성간성혼수 급성열성호중구성피부병, 괴저농피증

7 근골격계및결합조직이상 관절통, 근골격계통증 ( 등, 뼈및사지통증포함 ) 근육경련, 근육통 신장및요로이상 신부전 *, 혈뇨, 혈청크레아티닌상승 신세뇨관산증 전신이상및투여부위상태 발열 *, 피로, 무력, 흉통, 주사부위홍반, 주사부위통증, 주사부위반응 ( 불특정 ) 멍, 혈종, 경화, 발진, 소양감, 염증, 변색, 결절및출혈 ( 주사부위 ), 권태, 오한, 카테터부위출혈 주사부위괴사 ( 주사부위 ) 검사체중감소 (3) 선택된이상반응 1 혈액학적이상반응아자시티딘투여와관련하여가장흔하게보고된 ( 10%) 혈액학적이상반응은빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 발열성호중구감소증및백혈구감소증이고, 보통 Grade 3 또는 4였다. 이들이상반응의발생위험은최초 2주기동안더높고, 이후혈액학적기능이회복된환자에게낮은빈도로발생한다. 대부분의혈액학적이상반응은전혈구수를통상적으로모니터링하고다음주기에서아자시티딘투여를연기하며, 필요에따라호중구감소증은예방적항생제및 / 또는성장인자지지 ( 예. G-CSF) 요법을통해관리하고빈혈이나혈소판감소증은수혈을통해관리하였다. 2 감염골수억제로호중구감소증이발생하고감염의위험성이증가할수있다. 호중구감소성패혈증을포함한패혈증및폐렴등중대한이상반응이아자시티딘투여환자에서보고되었고, 일부는치명적인경과를나타냈다. 호중구감소증의경우항감염제와성장인자지지 ( 예. G-CSF) 요법으로감염을관리할수있다. 3 출혈출혈이아자시티딘투여환자에서발생할수있다. 위장관출혈및두개내출혈과같은중대한이상반응이보고되었다. 환자, 특히기존에혈소판감소증이있던환자또는투여에의해혈소판감소증이발생한환자는출혈의징후및증상이나타나는지모니터링해야한다. 4 과민증아자시티딘투여환자에서중대한과민반응이보고되었다. 아나필락시양반응의경우, 아자시티딘투여를즉시중단하고적절한대증요법을시작해야한다. 5 피부및피하조직이상반응대다수의피부및피하이상반응은주사부위에서나타났다. 핵심임상시험에서이들이상반응으로인해아자시티딘투여를중단하거나아자시티딘의용량을감량한경우는없었다. 대다수의이상반응은최초 2주기에발생하였고이후주기에서감소하는경향이있었다. 주사부위발진 / 염증 / 소양감, 발진, 홍반및피부병변과같은피하이상반응은항히스타민제, 코르티코스테로이드및비스테로이드성항염증제 (NSAIDs) 와같은병용의약품을투여해야할수있다. 이와같은피부반응은간혹주사부위에서발생하는연조직감염과구별되어야한다. 드물게봉와직염및괴사근막염을포함한연조직감염이사망을초래하는것이시판후조사에서보고되었다. 감염에대한관리는 2 감염 항을참고한다. 6 위장관이상반응

8 아자시티딘투여와관련되어가장흔히보고된위장관이상반응은변비, 설사, 구역및구토였다. 이들이상반응은구역및구토는항구토제, 설사는지사제, 변비는완하제로대증요법을사용하였다. 7 신장이상반응아자시티딘투여환자에서혈청크레아티닌의상승및혈뇨부터신세뇨관성산증, 신부전증및사망에이르는신장애가보고되었다. 8 간이상반응전이성질환에의한광범위한종양부담이있는환자가아자시티딘투여중간부전, 진행성간성혼수및사망을경험한것으로보고되었다. 9 심장사건심혈관계또는폐질환병력이있는환자의등록이허용된임상시험에서얻은데이터에따르면아자시티딘을투여한새로진단된 AML 환자에서통계적으로유의한심장사건의증가가관찰되었다. 5) 이약의피하또는정맥투여임상연구에서, 5% 미만발생되는중대한이상반응 ( 표 1에기술되지않은것 ) 은다음과같다. (1) 혈액과임파계 : 무과립구증, 골수기능억제, 범혈구감소증, 비장비대 (2) 심혈관계 : 심방세동, 심장부전, 울혈성심부전, 심호흡정지, 울혈성심근병증 (3) 위장관계 : 게실염, 위장출혈, 흑색변, 직장주위농양 (4) 전신질환과투여부위상태 : 카테터부위출혈, 전신적건강악화, 전신염증반응증후군 (5) 간담즙계 : 담낭염 (6) 면역계 : 아나필락틱쇽, 과민증 (7) 감염 : 농양사지, 세균감염, 연조직염, 효모균증, 주사부위감염, 클레브시엘라패혈증, 호중구감소성패혈증, 인두연쇄구균감염, 클레브시엘라폐렴, 패혈증, 패혈성쇼크, 포도상구균혈증, 포도상구균감염, 톡소플라스마증 (8) 대사작용과영양장애 : 탈수증 (9) 근육골격과결합조직장애 : 뼈통증의악화, 근육의약화, 목의통증 (10) 양성 / 악성 / 불특정신생물 : 피부백혈병 (11) 신경계 : 뇌출혈, 경련, 두개골내출혈 (12) 안과계 : 안구출혈 (13) 신장및비뇨기계 : 허리통증, 신부전 (14) 호흡기, 흉부및종격동장애 : 객혈, 폐침윤, 폐렴, 호흡기질환 (15) 피부와피하조직장애 : 괴저성농피증, 소양성발진, 피부경화 (16) 외과적및의료시술 : 담낭절제 (17) 혈관질환 : 기립성저혈압 6) 시판후경험외국에서이약의시판후사용중다음의이상반응들이관찰되었다. 이이상반응들은불분명한인구수에서자발적으로보고되었기때문에, 신뢰성있는빈도추정및이약과의인과관계규명이항상가능하지는않다 : 간질성폐질환, 종양용해증후군, 주사부위괴사, 스위트증후군 ( 급성열성호중구성피부증 ), 괴저농피증

9 국내시판후조사결과국내에서재심사를위하여 6년동안 511명을대상으로실시한시판후조사결과, 이상사례의발현율은인과관계와상관없이 87.67%(448/511 명, 총 2,750 건 ) 로보고되었다. 이중중대한이상사례및인과관계를배제할수없는중대한약물이상반응은발현빈도에따라아래표에나열하였다. 중대한이상사례중대한약물이상반응 34.44%(176/511 명, 313 건 ) 14.29%(73/511 명, 112 건 ) 흔하게 혈액및림프계 발열성호중구감소증, 호중구감소증 발열성호중구감소증, 호중구감소증 1% 이고 장애 <10% 감염및침습 폐렴 (pneumonia), 진균성폐렴, 패혈성쇼크 폐렴 (pneumonia) 전신장애및투 발열 발열 여부위상태 흔하지않게 혈변, 대장염, 공장궤양, 구강출혈, 구토, 혈변, 공장궤양, 소장궤양출혈, 십이지장 0.1% 이고 기계적장폐색증, 복통, 상복부통, 상부위장 염, 작은창자큰창자염, 하복부통 <1% 위장관계장애 관출혈, 설사, 소장궤양출혈, 십이지장염, 오심, 잇몸출혈, 작은창자큰창자염, 직장궤양, 직장통, 창자꼬임, 토혈, 하복부통, 허혈성대장염 전신장애및투 여부위상태 무기력, 급사, 말초부종, 사망, 오한, 피로연조직염, 패혈증, 편도염, 요로감염, 인플루엔자, 게실염, 상기도감염, 항문농양, B형간염, 감염성대장염, 급성신우신염, 기관지 무기력, 사망, 피로패혈증, 기관지폐성아스페르길루스증, 게실염, 세균성폐렴, 위막성대장염, 패혈성쇼크, 항문농양 폐성아스페르길루스증, 뉴모시스티스지로 감염및침습 베시폐렴, 대상포진, 리케차증, 세균성폐렴, 피부및피하조 직장애 아스페르길루스부비동염, 안내염, 연쇄상구균성폐렴, 연조직감염, 위막성대장염, 인두염, 진균성패혈증, 치관주위염, 털곰팡이증, 편도주위염, 폐렴 (pneumonitis), 피부감염소양증, 급성발열성호중구성피부병, 약물발진, 자색반, 점상출혈, 지방층염 소양증, 약물발진

10 호흡기, 흉부및종격장애혈액및림프계장애근골격계및결합조직장애신경계장애대사및영양장애조사신장및비뇨계장애 호흡곤란, 간질성폐질환, 기침, 기흉, 부비동낭종, 폐부종, 폐색전증, 폐포출혈, 흉막삼출, 흡인성폐렴혈소판감소증, 범혈구감소증, 빈혈등통증, 골괴사, 근육통, 근육출혈, 사지통증, 횡문근융해두개강내출혈, 두통, 실신, 현기증, 뇌경색, 뇌출혈, 목동맥협착, 발작고혈당증, 대사산증 CRP증가, 혈소판수감소, 혈중크레아티닌증가, 호중구수감소질소혈증, 혈뇨 호흡곤란혈소판감소증, 범혈구감소증, 빈혈사지통증 - 대사산증호중구수감소질소혈증, 혈뇨 혈관장애저혈압, 정맥염, 출혈성경색저혈압 손상, 중독및 치료중합병증 경막밑출혈, 경막밑혈종, 교통사고, 대퇴골 골절, 시술후출혈, 안구타박상, 열성비용혈 성수혈반응, 척추압박골절 - 시각장애백내장, 시력감소 - 심장장애심장부전, 심장정지 - 간담도장애담관염 - 신생물양성, 악 간세포암종, 골수이형성증후군 - 성및상세불명 ( 낭종및용종 포함 ) 또한, 예상하지못한이상사례와인과관계를배제할수없는예상하지못한약물이상반응은발현빈도에따라다음의표에나열하였다. 예상하지못한이상사례예상하지못한약물이상반응

11 49.12%(251/511 명, 508 건 ) 12.33%(63/511 명, 97 건 ) 흔하게 조사 ALT 증가, AST 증가, CRP 증가, 혈청페리틴 ALT 증가, AST 증가 1% 이고 증가, 혈중빌리루빈증가 <10% 감염및침습 폐렴 (pneumonia)*, 대상포진, 패혈성쇼크 폐렴 (pneumonia) * 대사및영양장 고칼륨혈증, 경구섭취감소 - 애 귀및미로장애귀울림 - 전신장애및투 흉부불편감 - 여부위상태 혈관장애정맥염 - 흔하지않게 위장관계장애 직장통, 치통, 입궤양, 위식도역류질환, 구 설염, 입궤양, 직장통, 공장궤양, 소장궤양 0.1% 이고 강건조, 대장염, 설염, 잇몸부기, 치아불편 출혈, 십이지장염, 위식도역류질환, 위염, <1% 감, 항문열창, 공장궤양, 기계적장폐색증, 잇몸궤양, 작은창자큰창자염 변실금, 소장궤양출혈, 십이지장염, 아프타 궤양, 역류, 열공탈장, 위염, 위장장애, 입 술궤양, 잇몸궤양, 작은창자큰창자염, 점액 변, 직장궤양, 직장항문불편감, 창자꼬임, 충치, 치주질환, 치질출혈, 태설, 토혈 *, 허 혈성대장염, 혀건조, 혀변색, 혀출혈, 혀통 증 전신장애및투 여부위상태 얼굴부종, 열감, 전신부종, 급사, 독감유사 증후, 사망 * 열감, 사망, 전신부종

12 감염및침습 편도염, 구강칸디다증, 위막성대장염, 인플루엔자, 치은염, 맥립종, 진균성폐렴 *, 치아농양, 아스페르길루스감염, 치주염, 패혈증, B형간염, 감염성공막염, 감염성대장염, 급성신우신염, 급성중이염, 기관지폐성아 대상포진, 기관지폐성아스페르길루스증, 위막성대장염, 치아농양, 패혈성쇼크, 패혈 증, 후두염 스페르길루스증, 뉴모시스티스지로베시폐 피부및피하조직장애호흡기, 흉부및종격장애혈액및림프계장애근골격계및결합조직장애신경계장애 렴 *, 리케차증, 만성중이염, 바이러스성위장염, 방광염, 세기관지염, 아스페르길루스부비동염, 안내염, 연쇄상구균성폐렴 *, 잠복매독, 진균성패혈증 *, 진드기피부염, 치관주위염, 털곰팡이증, 편도주위염, 피부감염, 후두덮개염, 후두염자색반, 수포, 접촉성피부염, 지루성피부염, 얼굴부기, 건조습진, 노인자색반, 여드름, 지방층염, 혈수포발성장애, 폐부종, 재채기, 기흉, 딸꾹질, 만성폐쇄성폐질환, 부비동낭종, 빈호흡, 인두출혈, 코폴립, 폐렴 (pneumonitis) *, 폐색전증, 폐포출혈발열성호중구감소증 *, 혈소판증가증골관절염, 옆구리통증, 건염, 악관절증, 골괴사, 결정성관절병증, 골다공증, 관절경직, 관절부기, 근골격경직, 윤활낭염, 척추협착, 회전근개증후군, 횡문근융해감각저하, 지각이상, 말초신경병증, 감각이상, 두개강내출혈 *, 떨림, 말더듬증, 과다수면, 뇌경색, 뇌출혈 *, 뇌혈관협착, 목동맥협착, 발작, 신경뿌리병증, 신경통, 안면마비, 좌골신경통, 치매 여드름, 자색반, 지루성피부염발성장애, 인두출혈발열성호중구감소증, 혈소판증가증관절경직, 관절부기, 옆구리통증떨림, 말초신경병증, 안면마비, 신경통

13 대사및영양장 애 조사 저인산혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저혈당증, 고혈당증, 당뇨, 철분과다, 통풍, 헤모시데린증, 내당능부전, 다음증, 대사산증, 산증, 저나트륨혈증, 저알부민혈증 ALP증가, 소변량감소, 체중증가, 아밀라아제증가, 지질분해효소증가, 헬리코박터균검사양성, 혈당증가, 혈중삼투질농도감소, 혈중요소증가, 흉부X-ray 검사이상 경구섭취감소, 대사산증, 산증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 철분과다혈중빌리루빈증가, ALP증가, CRP증가, 소변량감소, 흉부X-ray 검사이상 정신장애물질유발정신장애, 섬망, 정신상태변화, 물질유발정신장애 신장및비뇨계 장애 질소혈증, 빈뇨증, 요실금, 요저류, 과다긴 장방광, 단백뇨, 무뇨, 신장결석증, 야뇨, 핍뇨, 헤모시데린뇨 질소혈증, 요실금, 과다긴장방광 혈관장애베체트병, 얼굴홍조, 출혈성경색, 혈관염, 정맥염 혈전정맥염, 표면혈전정맥염, 홍조 손상, 중독및 시술상합병증 시각장애 척추압박골절, 피부찰과상, 경막밑혈종교통사고, 대퇴골골절, 모발손상, 시술후타박상, 안구타박상, 압박골절, 항문상처안구건조, 백내장, 시야흐림, 노안, 눈꺼풀기능장애, 망막장애, 시력감소, 안구자극 척추압박골절 안구건조 심장장애 두근거림, 서맥, 심장부전 *, 심장비대, 심장 정지 *, 심장확장성기능장애 - 귀및미로장애개방성귀인두관, 귀불편감귀울림 간담도장애 간기능이상, 간독성, 간질환, 고빌리루빈혈 증, 담관염, 담석증, 독성간염 독성간염 생식계및유방 장애 양성전립선비대증, 외음질통증, 유두통증, 자궁내막신생물, 질출혈 자궁내막신생물, 질출혈 내분비장애부신기능부전, 이차성부신피질기능부전, - 저알도스테론증

14 신생물양성, 악 간세포암종, 담관암 - 성및상세불명 ( 낭종및용종포함 ) * 예상되는이상사례의종류이나사망초래건으로예상하지못한이상사례로구분됨 ( 토혈 1건, 사망 1건, 폐렴 (Pneumonia) 13건, 진균성폐렴 3건, 패혈성쇼크 6건, 패혈증 2건, 뉴모시스티스지로베시폐렴 1건, 연쇄상구균성폐렴 1건, 진균성패혈증 1건, 폐렴 (Pneumonitis) 1건, 발열성호중구감소증 2건, 두개강내출혈 2건, 뇌출혈 1건, 심장부전 1건, 심장정지 1건 ) 5. 일반적주의 1) 이약치료는빈혈, 호중구감소증과혈소판감소증과관련이있다. 전혈구수는반응과독성에대한모니터를위해서반드시측정되어야하나, 각투여주기에앞서서진행되어야한다. 첫번째치료주기에추천된용량의투여후, 그이후의치료주기에서의투여량은용법용량항에기재되어있는최저수치와혈액학적반응에따라감량하거나지연시켜야한다. 2) 간화학수치와혈청크레아티닌은치료시작전에반드시검사하여야한다. 3) 간및신장애를수반한환자들에대한이약의안전성과유효성에대한연구는없다. 4) 아자시티딘은기존의중증간장애환자에게는간독성유발가능성이있으므로간질환이있는환자에게는미리경고하여야한다. 전이질환으로인한광범위한종양을가지고있는환자에게있어서, 특히기본알부민이 30g/L 이하인환자들에게있어서는, 아자시티딘치료도중에진행성간성혼수나사망이드물게보고되었다. 아자시티딘은진행성악성간종양을가지고있는환자에게는금지된다. 5) 비골수이형성증후군상태에서아자시티딘정맥주사와다른화학요법제를병행한환자들에서혈청크레아티닌의상승부터신부전증및사망에이르는신장애가드물게보고되었다. 덧붙여, 아자시티딘, etoposide 와함께만성골수성백혈병 (CML) 치료를받은 5명의환자에게서, 알칼리뇨, 저칼륨증 ( 혈청칼륨이 3mEq/L 이하 ) 과함께혈청중탄산염이 20 meq/l 이하로떨어지는증상으로정의되는신세관산증이발생하였다. 만약알수없는혈청중탄산염의 20mEq/L 이하나 BUN 또는혈청크레아티닌상승등이발생된다면용법용량에기재된대로용량을감량하거나지연시켜야한다. 환자는다뇨증및무뇨증이있는경우즉시의료진에게보고하도록해야한다. 6) 신장애환자들은아자시티딘과그것의대사물들이신장에서주로배설되므로반드시독성에대해면밀히관찰되어져야한다. 7) 중증의울혈성심부전, 임상적으로불안정한심장질환또는폐질환의병력이있는환자는허가용임상시험 (AZA PH GL 2003 CL 001 및 AZA-AML-001) 에서제외되었으므로이들환자에서아자시티딘의안전성및유효성은확립되지않았다. 심혈관계또는폐질환의병력이있는환자를대상으로실시한임상시험의최근자료에서아자시티딘투여시심장사건의발생률을유의하게증가시키는것으로나타났다. 따라서이들환자에게아자시티딘처방시주의해야한다. 투여전과투여중의심폐평가가고려되어야한다. 8) 치명적인사례를포함하여, 비다자를투여한환자에서보고되었다. 괴사근막염이발생한환자에대한비다자투여를중단하고신속히적절한치료를시작하여야한다. 9) 치료전종양부하 (tumour burden) 가높았던환자의경우종양용해증후군의위험이있으므로이와같은환자는면밀하게관찰하여적절한예방조치가필요하다. 10) 필터를사용하여현탁액을주사시, 특히무균필터와같이직경이작은필터를사용하는경우, 경우에따라투여되는주성분의양이현저히감소되어환자치료에요구되는처방용량을투여받지못할수있다. 따라서동현탁주사액에필터,

15 필터포함어뎁터, 필터포함스파이크또는필터포함폐쇄장치를사용하지않아야한다. 6. 상호작용 1) 이약과다른약물간의상호작용에대한임상연구는수행되지않았다. 2) 아자시티딘을사람간분획에서배양한시험관내연구에서, 아자시티딘은간에서대사된다는것을알수있었다. 마이크로좀효소저해제나유도제에의해아자시티딘대사영향과관련된연구는수행된바없다. 3) 아자시티딘의시토크롬 P450(CYP) 효소억제가능성에대해서도알려진바없다. 4) 사람간세포배양시험관내연구에서, 농도 1.0 μm에서 100 μm 사이에있는아자시티딘은 CYP 1A2, 2C19나 3A4/5 를유도하지않았다. 7. 임부에대한투여 1) 이약은임산부에게투여시최기형성이나타나태아손상을초래할수있다. 2) 마우스에서초기배아독성연구에서임신 10일째되는날에 6mg/m 2 단회복강내주사 (mg/m 2 을기준으로약사람의 1일추천용량의 8% 임 ) 후, 자궁내사산 (resorption 증가 ) 비율이 44% 였다. 임신한후 15일이내에아자시티딘투여량 3-12mg/m 2 (mg/m 2 을기준으로약사람의 1일추천용량의 4-16% 임 ) 로뇌의발달장애가나타났다. 랫드에서, 아자시티딘은임신 4-8일째에복강내투여로 6mg/m 2 (mg/m 2 을기준으로약사람의 1일추천용량의 8% 임 ) 을투여할때명백한배아독성이나타났으나, 착상시기 ( 임신 1-3일 ) 에는태아에아무런이상반응이없었다. 임신 9, 10, 11, 12일째에아자시티딘 1일 3-12 mg/m 2 단회복강내투여후에다발적인치명적인기형을초래하였다. 이연구에서아자시티딘을임신 9일과 10일째에, 3-12mg/m 2 를투여하게되면태아의치명적인죽음을유발하였다. 임신 9일째에가장고용량을주사하였더니평균동종배생존율이 9% 까지줄어들었다. 치명적인기형은다음과같다 : 중추신경계기형 ( 뇌탈출 / 뇌헤르니아 ), 사지기형 ( 소지증, 내반족 (club foot), 합지증, 핍지증 ) 그리고기타 ( 소하악증, 위벽파열, 부종및늑골기형 ) 8. 수유부에대한투여 1) 아자시티딘또는그대사체가모유에서배설되는지에관해서는알려진바없다. 2) 동물실험결과아자시티딘이발암성및심각한이상반응에대해가능성을가지고있기때문에, 아자시티딘치료를받는여성은모유수유를하지않는다. 9. 소아에대한투여 소아에서의안전성과유효성은확립되어있지않다. 10. 고령자에대한투여 1) 아자시티딘으로실시한임상시험 1, 2, 3의총환자중 62% 가 65세이상이었고, 21% 가 75세이상이었다. 이환자들과더젊은환자들사이에서의효능차이는발견된바없다. 또한 65세이상환자와젊은환자들을비교하였을때, 이상반응의빈도에서도차이점이발견되지않았다. 임상시험 4에참여한 179명의환자중 68% 가 65세이상이었으며, 21% 가 75세이상이었다. 65세이상피험자의생존데이터는전체생존데이터와일관성을보였다. 대부분의이상반응은 65세미만과 65세이상간에그빈도가비슷하였다. 2) 아자시티딘과대사체는신장으로배설되므로, 이약에관한독성반응의위험은신기능에장애가있는환자들에게크게

16 나타난다. 고령일수록신기능이저하될가능성이크기때문에신기능을모니터하는것이유용할수있다. 11. 운전이나기계작동에대한영향 치료하는동안에어지러움증과이상반응을경험하였다면, 운전하거나기계를작동하지말것 12. 과량투여시의처치 1) 이약과량투여에있어특정해독제는알려진바없다. 2) 임상시험시행도중이약의과량투여가 1례보고되었다. 환자는초기투여량으로권장되어진것보다거의 4배가되는약 290mg/m 2 의약을단회정주투여를받고난후설사, 구역, 구토를경험하였다. 이반응은후유증없이해결되었고적정투여는그다음날로부터다시시작되었다. 3) 과량투여의경우, 환자는적절한혈구수인지모니터하고필요하다면보존적치료를받아야한다. 13. 적용상의주의 1) 이약의조제 1 다른강력한세포독성약물처럼이약은세포독성이있는약물이고비다자현탁액을취급하고조제할때는주의하여야한다. 2 만약조제한비다자가피부에닿으면즉시그리고완전하게비누와물로씻어내야한다. 또한, 점막에닿으면물로완전하게씻어내야한다. 3 피하주사를위한조제 : 무균상태에서 4mL 멸균주사용수로조제되어야한다. 희석제는바이알속으로천천히주입되어야한다. 바이알은균등한현탁액이될때까지 2-3번병을거꾸로하여흔들어야한다. 현탁액은탁할것이다. 현탁액은 25mg/mL 의아자시티딘을포함한다. i) 즉시투여를위한조제 : 4mL 이상의용량은두개의실린지에동일하게나누어져야한다. 제품은 25 C 이하실온에서 1시간까지보관될수있으나조제된후 1시간내에는투여되어야한다. ii) 지연투여를위한조제 : 조제한현탁액은실린지로뽑아내거나바이알에남길수있다. 4mL 이상의용량은두개의실린지에동일하게나누어져야한다. 조제후반드시즉각냉장되어져야한다. 냉장되지않은주사용수를사용하여조제한경우에는최대 8시간까지, 이미냉장된 (2~8 ) 주사용수를사용하여조제한경우에는최대 22시간까지 2~8 에서보관가능하다. 투여전 30분까지냉장고에서꺼낸후, 실온과동일하게만든다. iii) 균일한현탁액을공급하기위해서, 주입전실린지의내용물은 30초동안손바닥사이에서실린지를천천히돌리고 2-3번실린지를뒤집어서재현탁시켜야한다. 4 정맥주사를위한조제 : 무균상태에서 10mL 멸균주사용수로조제되어야한다. 모든고체가용해될때까지바이알을강하게흔들어야한다. 조제된용액은투명할것이며, 10mg/mL 의아자시티딘을포함한다. 용액에입자나변색이없는지육안으로확인해보아야한다. 조제한희석용액을필요한양만큼뽑아 0.9% 염화나트륨또는유산화링거액 (Lactated Ringer s Injection) mL 주입백 (infusion bag) 에넣어 10-40분에걸쳐정맥주입한다. 조제한희석용액을 25 C 이하실온에보관할수있으나, 조제하고 1시간내에투여를마쳐야한다. 이약은 5% 덱스트로오스용액, 헤스판및중탄산염함유용액중에서불안정하므로, 이들용액과이약의혼합은피하도록한다. 14. 보관및취급상의주의사항 1) 실온에서조제되지않은바이알로보관할것

17 2) 피하주사용으로조제된이약은 25 C 이하실온에서 1시간동안은보관될수있다. 조제후 1시간이내에환자에게투여하지않을경우에는조제직후 2~8 에보관하여야한다. 냉장되지않은주사용수를사용하여조제한경우에는최대 8시간까지, 이미냉장된 (2~8 ) 주사용수를사용하여조제한경우에는최대 22시간까지 2~8 에서보관가능하다. 3) 정맥주사용으로조제된이약은 25 C 이하실온에서보관될수있으나, 조제하고 1시간내에투여를마쳐야한다. 4) 이약바이알은 1회만사용될수있으며어떠한보존제도들어있지않다. 각바이알의남은내용물은보관하거나다시투여하지않으며, 처분되어야한다. 항암제의적절한취급과처리과정이적용되어야한다. 5) 사용기한이지나면사용하지말것 6) 어린이손에닿지않는곳에보관할것 15. 기타 : 발암성, 돌연변이성, 생식장애 1) 아자시티딘의돌연변이성과염색체이상유발성의가능성은 Salmonella typhimurium 균주 TA100 과 trpe8 의몇몇균주들, Escherichia coli 균주 WP14Pro, WP3103P, WP3104P, CC103 등의 in vitro 박테리아시스템에서시험되었다. 랫드임파구세포와인간의림프모구세포들의유전자돌연변이분석그리고랫드 L5178Y 림프종세포와시리안햄스터배아세포를통한소핵분석등이시행되었다. 아자시티딘은박테리아와포유동물세포시스템에서돌연변이성을나타냈다. 아자시티딘의염색체이상유발성효과는 L5178Y 랫드세포와시리안햄스터배아세포에서소핵유도를나타낸다. 2) 아자시티딘으로처치되지않은암컷쥐와교배하기전에수컷마우스에게아자시티딘을 9.9mg/m 2 로 (mg/m 2 을기준으로사람의 1일추천용량의약 9%) 3일간매일투여하면, 배아와생후성장동안생식력이감소하고새끼들이사망하였다. 11주나 16주동안 15-30mg/m 2 (mg/m 2 기준으로사람의 1일추천용량의약 20-40%) 용량으로매주 3번씩처치한수컷랫드는고환과부고환의무게가줄었고, 임신률이줄고교배한암컷랫드와배아손실이늘었으며정자수도줄었다. 관련된연구로, 16주동안 24mg/m 2 로치료한수컷랫드와교배된암컷랫드를임신이틀째에검사한결과, 비정상적인기형이늘었다. 3) 아자시티딘의발암성가능성은쥐와랫트에서평가실험되었다. 아자시티딘은 52주동안일주일에 3회복강내주사로 2.2mg/kg(6.6mg/m 2, mg/m 2 을기준으로사람의 1일추천용량의약 8%) 으로암컷쥐에게투여하면조혈계종양을유발하였다. 50주동안일주일에한번씩 2.0mg/kg(6.0mg/m 2, mg/m 2 을기준으로사람의 1일추천용량의약 8%) 씩아자시티딘복강내주입으로처치한마우스에서, 림프세망계, 폐, 유선그리고피부에서종양의발생이증가하였다. 랫트에서실시한발암성시험에서 15-60mg/m 2 (mg/m 2 을기준으로사람에서 1일추천용량의 20-80%) 매주 2회투여할때대조군과비교하여고환종양발생이증가하였다. [ 저장방법 ] 밀봉용기, 실온보관 [ 포장단위 ] 1 바이알 / 팩 제품구매시, 사용기간또는유효기간이경과되었거나변질 변패 오염되었거나손상된의약품은약국개설자및의약품판매업자를통하여교환하여드립니다. 이첨부문서의최종개정연월일 (2017 년 05월 26일 ) 이후변경된내용은식품의약품안전처온라인의약도서관 ( 또는세엘진 ( 유 )( 전화번호 ) 로문의하셔서확인할수있습니다.

18 개정연월일 : 2017 년 05 월 26 일 제조의뢰자 제조자 수입 판매자 Celgene Europe Ltd. Baxter Oncology GmbH 세엘진 ( 유 ) 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1BD, United Kingdom Kantstraße 2, Halle/Westfalen, Germany 서울시강남구테헤란로 87길 36 도심공항타워 1505호

허가사항변경지시 ( 재심사 ) 에따른공고 _ 비다자 주 항상저희세엘진을아껴주시는여러선생님들께감사드립니다. 식품의약품안전처에서는공문 의약품안전평가과-2409 ( ) 에의해아래제품의사용상의주의사항을변경토록지시하였습니다. 이에따라해당제품의제품설명서가 2017

허가사항변경지시 ( 재심사 ) 에따른공고 _ 비다자 주 항상저희세엘진을아껴주시는여러선생님들께감사드립니다. 식품의약품안전처에서는공문 의약품안전평가과-2409 (2017.04.26) 에의해아래제품의사용상의주의사항을변경토록지시하였습니다. 이에따라해당제품의제품설명서가 2017 년 05 월 26 일자로변경되었음을알려드리고자합니다. 해당제품 : 비다자주 ( 아자시티딘