조스타박스주(대상포진생바이러스백신)

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두나 묵
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1 키트루다 주 ( 펨브롤리주맙, 유전자재조합 ) 원료약품및분량 1 바이알 (4.0 밀리리터 ) 중, 유효성분 : 펨브롤리주맙 ( 유전자재조합 ) ( 별규 ) 밀리그램 ( 숙주세포 : CHO DXB11, 벡터 : papd11v1-ga) 첨가제 ( 안정제 ) 폴리소르베이트 밀리그램 첨가제 ( 안정제 ) 백당 밀리그램 용제 주사용수 기타첨가제 L-히스티딘, L-히스티딘염산염일수화물 성상 투명하거나약간유백광의, 무색또는옅은노란색의용액이무색투명한바이알에든주사제 효능 효과 흑색종수술이불가능하거나전이성인흑색종의치료. 비소세포폐암 1. PD-L1 발현양성 (Tumor Proportion Score(TPS) 50%) 으로서, EGFR 또는 ALK 변이가없는진행성비소세포폐암환자에서의 1차치료 2. EGFR 또는 ALK 변이가없는전이성비편평비소세포폐암환자에서의 1차치료로서페메트렉시드및백금화학요법과의병용요법 3. PD-L1 발현양성 (TPS 1%) 으로서, 백금기반화학요법제치료도중또는이후에진행이확인된진행성비소세포폐암의치료. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가확인된환자는이약을투여하기전에이러한변이에대한승인된치료제를투여한후에도질병의진행이확인된경우여야한다. 두경부암백금기반화학요법제치료도중또는이후에진행이확인된재발성또는전이성두경부편평상피세포암의치료 1/19 페이지

2 전형적호지킨림프종불응성이거나 3차이상의치료이후재발한전형적호지킨림프종의치료 요로상피암 1. PD-L1 발현 양성 (Combined Positive Score(CPS) 10) 이며 시스플라틴 기반 항암화학요법이불가능한국소진행성또는전이성요로상피암의치료 2. 백금기반화학요법제치료도중또는이후에진행이확인되거나, 백금기반의수술전 보조요법 (neoadjuvant) 또는수술후보조요법 (adjuvant) 치료 12개월이내에진행이 확인된국소진행성또는전이성인요로상피암의치료 용법 용량 환자선택단독요법으로서비소세포폐암또는요로상피암의치료이약을다음의환자에게투여하고자하는경우, PD-L1 발현이양성인경우에만투여한다. 진행성비소세포폐암 시스플라틴기반항암화학요법이불가능한국소진행성또는전이성요로상피암 PD-L1 양성진단시험은식품의약품안전처에서동의약품의사용에적합하게허가된체외진단용의료기기를사용하여평가한다. 권장용량이약을매 3주마다 30분동안다음의권장용량으로정맥점적주입한다. 두경부암, 전형적호지킨림프종, 요로상피암, 또는진행성비소세포폐암환자에서의 1차치료단독요법 : 200 mg 전이성비편평비소세포폐암환자에서의병용요법 : 200 mg 흑색종또는백금기반화학요법제치료도중또는이후에진행이확인된진행성비소세포폐암의치료단독요법 : 2 mg/kg 이약을페메트렉시드및백금화학요법제와병용하여투여하는경우이약이먼저투여되어야한다. 페메트렉시드와선택된백금화학요법제의허가사항을함께참고한다. 이약은질환이진행되거나허용불가능한독성발생전까지투여한다. 이약은긴급상황에대응가능한의료시설에서항암치료요법에대한지식과경험이충분한의사에의해투여되어야한다. 용량조절표 1. 용량조절권장사항 ( 사용상의주의사항 4. 일반적주의항참고 ) 2/19 페이지

3 약물이상반응 중증도 용량조절 면역-매개폐렴 중등증 (2등급) 이상사례가 0~1등급으로회복될 때까지이약의투여를보류한다. * 중증또는생명을위협하는 (3등급 이약의투여를영구중단한다. 또는 4등급 ), 또는재발성 중등증 (2등급) 면역-매개 중등증또는중증 (2등급또는 이상사례가 0~1등급으로회복될 대장염 3등급 ) 때까지이약의투여를보류한다. * 생명을위협하는 (4등급), 또는 이약의투여를영구중단한다. 재발성중증 (3등급) 면역-매개 중등증 (2등급) 이상사례가 0~1등급으로회복될 신장염 때까지이약의투여를보류한다. * 중증또는생명을위협하는 (3등급 이약의투여를영구중단한다. 또는 4등급 ) 면역-매개 중증또는생명을위협하는 (3등급 이상사례가 0~1등급으로회복될 내분비병증 또는 4등급 ) 때까지이약의투여를보류한다. * 면역 - 매개간염 아스파라긴산아미노전이효소 (AST) 또는알라닌아미노전이효소 (ALT) 가정상상한치 (ULN) 의 3배초과 ~5배로상승하거나총빌리루빈이정상상한치의 1.5배초과 ~3배로상승하는경우 AST 또는 ALT가정상상한치의 5배를초과하거나총빌리루빈이정상상한치의 3배를초과하는경우 AST 또는 ALT의중등도 (2등급) 상승이있는상태에서치료를시작한간전이환자에서 AST 또는 ALT 상승이기저치대비 50% 2등급이하로개선되거나호르몬대체요법으로조절되는중증 (3등급) 또는생명을위협하는 (4등급) 내분비병증의경우, 이약투여를지속하는것을고려할수있다. 이상사례가 0~1등급으로회복될때까지이약의투여를보류한다. * 이약의투여를영구중단한다. 이약의투여를영구중단한다. 3/19 페이지

4 이상이고지속기간이 1주이상인 경우 면역-매개 중증피부반응 (3등급) 이나타나거나 이상사례가 0~1등급으로회복될 피부반응또는 스티븐스-존슨증후군 (SJS) 또는 때까지이약의투여를보류한다. * 스티븐스-존슨 독성표피괴사융해증 (TEN) 이 증후군 (SJS) 의심되는경우 또는독성 중증피부반응 (4등급) 이나타나거나 이약의투여를영구중단한다. 표피괴사융해증 스티븐스-존슨증후군 (SJS) 또는 (TEN) 독성표피괴사융해증 (TEN) 이확진된 경우 기타면역-매개 중증도와이상사례의유형에따라 이상사례가 0~1등급으로회복될 약물이상반응 (2등급또는 3등급 ) 때까지이약의투여를보류한다. * 중증또는생명을위협하는 (3등급 이약의투여를영구중단한다. 또는 4등급 ) 심근염, 뇌염, 또는 길랑-바레증후군 생명을위협하거나 (4등급) 재발성 이약의투여를영구중단한다. 중증 (3등급) 주입관련반응 중증또는생명을위협하는 (3등급 이약의투여를영구중단한다. 또는 4등급 ) 주의 : 독성등급은 NCI CTCAE v4.0(national Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0) 에따른다. * 12주이내에코르티코스테로이드용량을프레드니손해당량으로 1일 10 mg 이하로감량할 수없는경우이거나이약최종투여후 12주이내에치료-관련독성이 0~1등급으로 회복되지않는경우에는이약의투여를영구중단한다. 전형적호지킨림프종환자에서 4등급의혈액학적독성이나타나는경우, 이상사례가 0~1등급으로회복될때까지이약의투여를보류한다. 사용상의주의사항 1. 다음환자에는투여하지말것이약및그구성성분에과민증인환자 2. 다음환자에는신중히투여할것자가면역질환이있거나만성적혹은재발성자가면역질환의기왕력이있는환자 3. 약물이상반응 4/19 페이지

5 1) 임상시험에서보고된이상사례대조및비대조임상시험에서총 2799명을대상으로이약의안전성을분석하였다. 치료기간의중앙값은 4.2개월 ( 범위 : 1일 ~ 30.4개월 ) 이었고, 6개월이상치료받은환자는 1153명, 1년이상치료받은환자는 600명이었다. 환자의 5% 가치료관련약물이상반응으로이약투여를중단하였다. 최종투여후 90일째까지보고된치료관련중대한이상사례 (SAE) 는이약을투여받은환자의 10% 에서발생하였다. 발생한치료관련중대한이상사례중가장흔하게발생한이상사례는다음과같다 ; 폐렴, 대장염, 설사, 발열. 치료관련중대한이상사례로자가면역성간염과부신기능저하증도보고되었다. 가. 흑색종표 2는임상시험 6에서흑색종환자에게이약을투여했을때 10% 이상의환자에서보고된이상사례를요약한것이다. 가장흔한이상사례 (20% 이상의환자에서보고됨 ) 는피로와설사였다. 표 2. 흑색종환자에게이약을투여했을때 10% 이상의환자에서보고되고이필리무맙투여군이상으로발생한이상사례 ( 임상시험 6) 이약 10 mg/kg 이필리무맙 3 mg/kg 매 2주또는 3주에 1회매 3주에 1회 n=555 n=256 이상사례 모든등급 3-4등급 모든등급 3-4등급 (%) (%) (%) (%) 전신장애및투여부위상태 피로 피부및피하조직장애 발진 백반증 근골격계및결합조직장애 관절통 등통증 호흡기, 흉부및종격동장애 기침 호흡곤란 대사및영양장애 식욕감퇴 /19 페이지

6 신경계장애두통 NCI CTCAE v4.0에따라등급을매겼다. 발진, 홍반성발진, 수포성발진, 일반적발진 (rash generalized), 황반성발진, 반구진성발진, 구진성발진, 소양성발진, 박리성발진을포함한다. 피부저색소침착을포함한다. 이약을투여받은환자 10% 이상에서다른임상적으로중요한이상사례로보고된것은다음과같다 ; 설사 (26%), 오심 ( 구역 )(21%), 소양증 (17%). 표 3. 이약을투여한흑색종환자의 20% 이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상중이필리무맙군이상으로많이발생한이상 ( 임상시험 6) 이약 10 mg/kg 이필리무맙매 2주또는 3주에 1회모든등급 3-4 등급모든등급 3-4 등급임상검사 (%) (%) (%) (%) 화학적검사고혈당증 고중성지방혈증 저나트륨혈증 AST 증가 고콜레스테롤혈증 혈액학적검사빈혈 림프구감소증 시험기저치가확인되고최소 1회이상임상검사치측정이가능했던환자에 대해각시험별발생률을계산하였다 : 이약 ( 명) 및이필리무맙 ( 명 ); 고중성지방혈증 : 이약 n=429, 이필리무맙 n=183; 고콜레스테롤혈증 : 이 약 n=484, 이필리무맙 n=205. NCI CTCAE v4.0에따라등급을매겼다. 이약을투여받은환자에서 20% 이상으로보고된다른임상검사치이상은다음과같다 ; 저알부민혈증증가 ( 모든등급 27%, 3-4등급 2.4%), ALT 증가 ( 모든등급 23%, 3-4등급 3.1%), ALP 증가 ( 모든등급 21%, 3-4등급 2.0%). 표 4는임상시험 2에서흑색종환자에게이약을투여했을때 10% 이상의환자에서보고된이상사례를요약한것이다. 가장흔한이상사례 (20% 이상의환자에서보고됨 ) 는피로, 소양증, 6/19 페이지

7 발진, 변비, 오심, 설사, 식욕감퇴였다. 표 4. 흑색종환자에게이약을투여했을때 10% 이상의환자에서보고되고화학요법제 투여군이상으로발생한이상사례 ( 임상시험 2) 이약 2 mg/kg 또는 화학요법제 10mg/kg 매 3주에 1회 n=357 n=171 이상사례 모든등급 (%) 3-4 등급 (%) 모든등급 (%) 3-4 등급 (%) 전신장애및투여부위상태발열 무력증 피부및피하조직장애소양증 발진 위장관장애변비 설사 복통 호흡기, 흉부및종격동장애기침 근골격계및결합조직장애관절통 화학요법제 : 다카르바진, 테모졸로미드, 카보플라틴 / 파클리탁셀, 파클리탁셀또는 카보플라틴 NCI CTCAE v4.0에따라등급을매겼다. 발진, 홍반성발진, 일반적발진 (rash generalized), 황반성발진, 반구진성발진, 구진성발진, 소양성발진을포함한다. 이약을투여받은환자에서다른임상적으로중요한이상사례로보고된것은다음과같다 ; 피로 (43%), 오심 ( 구역 )(22%), 식욕감퇴 (20%), 구토 (13%), 말초부종 (1.7%). 표 5. 이약을투여한흑색종환자의 20% 이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상중화학요법제군이상으로많이발생한이상 ( 임상시험 2) 이약 2 mg/kg 또는화학요법제 10mg/kg 매 3주에 1회 7/19 페이지

8 임상검사 모든등급 3-4 등급 (%) (%) 모든등급 (%) 3-4 등급 (%) 화학적검사고혈당증 저알부민혈증 저나트륨혈증 고중성지방혈증 ALP 증가 AST 증가 Bicarbonate 감소 저칼슘혈증 ALT 증가 시험기저치가확인되고최소 1회이상임상검사치측정이가능했던환자에 대해각시험별발생률을계산하였다 : 이약 ( 명) 및화학요법제 ( 명 ); 고중성지방혈증 : 이약 n=247, 화학요법제 n=116; bicarbonate 감소 : 이 약 n=263, 화학요법제 n=123. NCI CTCAE v4.0에따라등급을매겼다. 이약을투여받은환자에서 20% 이상으로보고된다른임상검사치이상은다음과같다 ; 빈혈 ( 모든등급 44%, 3-4등급 10%), 림프구감소증 ( 모든등급 40%, 3-4등급 9%). 전반적으로, 용량및이필리무맙투여경험에관계없이안전성프로파일은유사하였다. 나. 비소세포폐암단독요법표 6은임상시험 10에참여해이약을투여받은이전치료경험이있는비소세포폐암환자중 10% 이상에서보고된이상사례를정리한것이다. 가장일반적인이상사례 (20% 이상의환자에서보고됨 ) 는식욕감퇴, 피로, 호흡곤란, 오심 ( 구역 ) 이었다. 임상시험 24에서이약을투여받은이전치료경험이없는비소세포폐암환자들에서보고된이상사례는일반적으로임상시험 10에서보고된것들과유사하였다. 표 6. 이약을투여받은비소세포폐암환자중 10% 이상에서보고되고도세탁셀투여군이상으로발생한이상사례 ( 임상시험 10) 이약 2 또는 10 mg/kg 도세탁셀 75 mg/m 2 매 3주에 1회매 3주에 1회 n=682 n=309 8/19 페이지

9 이상사례 대사및영양장애 모든등급 3-4등급 (%) (%) 모든등급 (%) 3-4 등급 식욕감퇴 위장관장애 오심 ( 구역 ) 변비 구토 호흡기, 흉부및종격동장애 호흡곤란 기침 근골격계및결합조직장애 관절통 등통증 피부및피하조직장애 발진 소양증 NCI CTCAE v4.0 에따라등급을매겼다. 발진, 홍반성발진, 황반성발진, 반구진성발진, 구진성발진, 소양성발진을 포함한다. (%) 이약을투여받은환자에서다른임상적으로중요한이상사례로보고된것은다음과같다 ; 피로 (25%), 설사 (14%), 무력증 (11%), 발열 (11%). 표 7. 이약을투여한비소세포폐암환자의 20% 이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상중도세탁셀군이상으로많이발생한이상 ( 임상시험 10) 이약 2 또는 10 도세탁셀 75 mg/m 2 mg/kg 매 3주에 1회매 3주에 1회 임상검사 모든등급 3-4 등급 (%) (%) 모든등급 3-4 등급 (%) (%) 화학적검사저나트륨혈증 ALP 증가 AST 증가 ALT 증가 시험기저치가확인되고최소 1회이상임상검사치측정이가능했던환자에 9/19 페이지

10 대해각시험별발생률을계산하였다 : 이약 ( 명) 및도세탁셀 ( 명). NCI CTCAE v4.0에따라등급을매겼다. 이약을투여받은환자에서 20% 이상으로보고된다른임상검사치이상은다음과같다 ; 고혈당증 ( 모든등급 44%, 3-4등급 4.1%), 빈혈 ( 모든등급 37%, 3-4등급 3.8%), 고중성지방혈증 ( 모든등급 36%, 3-4등급 1.8%), 림프구감소증 ( 모든등급 35%, 3-4등급 9%), 저알부민혈증 ( 모든등급 34%, 3-4등급 1.6%), 고콜레스테롤혈증 ( 모든등급 20%, 3-4등급 0.7%). 병용요법 표 8은임상시험 189에참여해이약과페메트렉시드및백금화학요법제와의병용요법으로치료받은환자중 10% 이상에서보고된이상사례를정리한것이다. 표 8. 이약과페메트렉시드및백금화학요법제를함께투여받은환자중 10% 이상에서발생한이상사례 ( 임상시험 189) 이약 + 페메트렉시드 + 백금화학요법제 n=405 위약 + 페메트렉시드 + 백금화학요법제 n=202 이상사례 모든등급 * (%) 3-4 등급 (%) 모든등급 (%) 3-4 등급 (%) 위장관장애오심 변비 설사 구토 전신장애피로 발열 전신부종 대사및영양장애식욕감퇴 /19 페이지

11 피부및피하조직장애발진 소양증 호흡기, 흉부및종격동장애기침 호흡곤란 눈장애눈물분비증가 근골격계및결합조직장애등통증 신경계장애어지러움 두통 미각이상 감염및감염증상기도감염 * NCI CTCAE v4.03에따라등급을매겼다. 무력증및피로를포함한다. 생식기발진, 발진, 일반적발진 (rash generalized), 황반성발진, 반구진성발진, 구진성 발진, 소양성발진, 농포성발진을포함한다. 표 9는임상시험 189에참여해이약과페메트렉시드및백금화학요법제와의병용요법으로치료받은환자중 20% 이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상을정리한것이다. 표 9. 이약을투여한환자의 20% 이상에서발생한기저치보다악화된임상검사치이상 ( 임상시험 189) 이약 + 페메트렉시드 + 백금화학요법제 페메트렉시드 + 백금화학요법제 임상검사 * 모든등급 3-4 등급 (%) (%) 모든등급 (%) 3-4 등급 (%) 화학적검사 11/19 페이지

12 고혈당증 ALT 증가 AST 증가 저알부민혈증 크레아티닌증가 저나트륨혈증 저인산혈증 ALP 증가 저칼슘혈증 고칼륨혈증 저칼륨혈증 혈액학적검사빈혈 림프구감소 호중구감소 혈소판감소 * 시험기저치가확인되고최소 1회이상임상검사치측정이가능했던환자에대해각시험별 발생률을계산하였다 : 이약 + 페메트렉시드 + 백금화학요법제 ( 명) 및페메트렉시드 + 백금 화학요법제 ( 명). NCI CTCAE v4.03에따라등급을매겼다. 다. 기타암종두경부암, 전형적호지킨림프종또는요로상피암환자에서발생한이상사례는흑색종이나비소세포폐암환자에서의이상사례와전반적으로비슷하였다. 2) 면역-매개약물이상반응흑색종및비소세포폐암환자 2799명에대한면역-매개약물이상반응을제시하였다. 두암종간안전성프로파일은유사하였다. 표 10에이약을투여한환자에서확인된면역-매개약물이상반응을등급에따라정리하였다. 표 10. 면역-매개약물이상반응이약 2 mg/kg 매 3주에 1회또는 10 mg/kg 매 2주또는 3주에 1회 n= /19 페이지

13 약물이상반응 모든등급 (%) 2등급 (%) 3등급 (%) 4등급 (%) 5등급 (%) 갑상선기능저하증 * 갑상선기능항진증 폐렴 대장염 <0.1 0 간염 <0.1 0 뇌하수체염 <0.1 0 신장염 <0.1 0 제1형당뇨병 0.2 < * 두경부편평상피세포암환자 (n=192) 에서갑상선기능저하증의발생률은 14.1%( 모든 등급 ) 였으며, 3등급의발생률은 0.5% 였다. 전형적호지킨림프종환자 (n=241) 에서갑상선기능저하증의발생률은 14.1%( 모든등급 ) 였으며, 3등급의발생률은 0.4% 였다. 이약 200mg 과페메트렉시드및백금화학요법제를병용하여투여받은비편평 비소세포폐암환자 (n=405) 에서신장염의발생률은 1.7%( 모든등급 ) 였으며, 3등급의발생률은 1.0%, 4등급의발생률은 0.5% 였다. 내분비병증뇌하수체염이발병하는시간의중앙값은 3.7개월 ( 범위 : 1일 ~ 11.9개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은 4.7개월 ( 범위 : 8+ 일 ~ 개월 ) 이었다. 뇌하수체염으로인해이약을중단한환자는 4명 (0.1%) 이었다. 7명의환자는뇌하수체염증상으로부터회복하였다. 갑상선기능항진증이발병하는시간의중앙값은 2.1개월 ( 범위 : 3일 ~ 개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은 1.8개월 ( 범위 : 1일 ~ 12.8개월 ) 이었다. 갑상선기능항진증으로인해이약을중단한환자는 2명 (<0.1%) 이었다. 71명의환자는갑상선기능항진증증상으로부터회복하였다. 갑상선기능저하증이발병하는시간의중앙값은 3.5개월 ( 범위 : 1일 ~ 18.9개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은아직도달하지않았다 ( 범위 : 2일 ~ 개월 ). 갑상선기능저하증으로이약을중단한환자는 1명 (<0.1%) 이었다. 폐렴폐렴이발병하는시간의중앙값은 3.3개월 ( 범위 : 2일 ~ 19.3개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은 1.5개월 ( 범위 : 1일 ~ 개월 ) 이었다. 폐렴으로인해이약을중단한환자는 36명 (1.3%) 이었다. 55명의환자는폐렴증상으로부터회복하였다. 대장염 대장염이발병하는시간의중앙값은 3.5 개월 ( 범위 : 10 일 ~ 16.2 개월 ) 이었다. 지속기간의 중앙값은 1.3 개월 ( 범위 : 1 일 ~ 8.7+ 개월 ) 이었다. 대장염으로인해이약을중단한환자는 13/19 페이지

14 15 명 (0.5%) 이었다. 41 명의환자는대장염증상으로부터회복하였다. 간염간염이발병하는시간의중앙값은 1.3개월 ( 범위 : 8일 ~ 21.4개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은 1.8 개월 ( 범위 : 8일 ~ 개월 ) 이었다. 간염으로인해이약을중단한환자는 6명 (0.2%) 이었다. 15명의환자는간염증상으로부터회복하였다. 신장염신장염이발병하는시간의중앙값은 5.1개월 ( 범위 : 12일 ~ 12.8개월 ) 이었다. 지속기간의중앙값은 3.3개월 ( 범위 : 12일 ~ 8.9+ 개월 ) 이었다. 신장염으로인해이약을중단한환자는 3명 (0.1 %) 이었다. 5명의환자는신장염증상으로부터회복하였다. 3) 면역원성이약 2 mg/kg을매 3주마다투여하거나 200 mg을매 3주마다투여하거나 10 mg/kg을매 2주또는 3주마다투여한임상시험에참여한환자중에서이약치료중항약물항체존재여부를평가한 2034명의환자중 36명 (1.8%) 에게서양성이보고되었고, 이중 9명 (0.4%) 의환자에서는펨브롤리주맙에대한중화항체가양성이었다. 항-펨브롤리주맙결합또는중화항체발생에따라약동학또는안전성프로파일이변경된다는증거는확인되지않았다. 4. 일반적주의 1) 면역-매개약물이상반응이약투여환자에서중증인사례와치명적인사례를포함한면역-매개약물이상반응이발생한바있다. 면역-매개약물이상반응은치료를중단한이후에도발생할수있다. 임상연구들에서는면역-매개약물이상반응의대부분이가역적이고이약투여일시중단, 코르티코스테로이드투여및 / 또는보조치료투여로관리가능했다. 하나이상의조직에영향을미치는면역-매개약물이상반응이동시에발생할수있다. 의심되는면역-매개약물이상반응에대해서는적절한평가를통해병인을확인하고약물이상반응의중증도를토대로이약투여를보류하고코르티코스테로이드투여를고려한다. 1등급이하로개선되면코르티코스테로이드를최소 1개월이상의기간을두고점감절차를시작해야한다. 면역관련약물이상반응이코르티코스테로이드사용으로조절이되지않는환자의경우다른전신면역억제제의투여를고려할수있다. 코르티코스테로이드점감절차를실시한이후에약물이상반응이 1등급이하에머무르면이약투여를재개한다. 중증약물이상반응사례가다시발생하면, 이약투여를영구중단한다. ( 용법용량, 약물이상반응참고 ) 1 면역-매개폐렴이약투여환자에서치명적인사례를포함한폐렴이보고되었다. 폐렴의징후와증상에대해 14/19 페이지

15 환자를모니터링해야한다. 폐렴이의심되면방사선영상검사를실시한다. 중등증 (2등급) 이상의폐렴의경우코르티코스테로이드를투여 ( 프레드니손으로초회용량 1-2 mg/kg/day 또는이에상응하는양을투여하고이후점감 ) 한다. 중등증 (2등급) 폐렴의경우이약투여를보류하며, 중증 (3등급), 생명을위협하는 (4등급) 폐렴또는재발성중등증 (2등급) 폐렴의경우에는이약투여를영구중단한다. 2 면역-매개대장염이약투여환자에서대장염이보고되었다. 대장염의징후와증상에대해환자를모니터링해야한다. 중등증 (2등급) 이상의대장염의경우코르티코스테로이드를투여 ( 프레드니손으로초회용량 1-2 mg/kg/day 또는이에상응하는양을투여하고이후점감 ) 한다. 중등증 (2등급) 또는중증 (3등급) 의대장염의경우이약투여를보류하며, 생명을위협하는 (4등급) 대장염의경우이약투여를영구중단한다. 3 면역-매개간염이약투여환자에서간염이보고되었다. 간기능의변화 ( 치료시작시점, 치료기간중에는정기적으로실시및임상평가를토대로필요한경우실시 ) 와간염의증상에대해환자를모니터링해야한다. 코르티코스테로이드를투여 ( 프레드니손으로초회용량을 2등급간염의경우 mg/kg/day, 3등급이상의간염의경우 1-2 mg/kg/day 또는이에상응하는양을투여하고이후점감 ) 하고간효소상승의중증도에따라이약투여를보류또는중단한다. 4 면역-매개신장염이약투여환자에서신장염이보고되었다. 신기능의변화에대해환자를모니터링한다. 중등증 (2등급) 이상의신장염의경우코르티코스테로이드를투여 ( 프레드니손으로초회용량 1-2 mg/kg/day 또는이에상응하는양을투여하고이후점감 ) 한다. 중등증 (2등급) 신장염의경우이약투여를보류하며, 중증 (3등급) 내지생명을위협하는 (4등급) 신장염의경우이약투여를영구중단한다. 5 면역-매개내분비병증이약투여환자에서뇌하수체염이보고되었다. 뇌하수체염의징후와증상 ( 뇌하수체기능저하증, 이차성부신기능저하증포함 ) 에대해환자를모니터링한다. 코르티코스테로이드를투여하고임상적으로필요한경우다른호르몬대체요법을실시한다. 중등증 (2등급) 뇌하수체염의경우이약투여를보류하며, 중증 (3등급) 내지생명을위협하는 (4등급) 뇌하수체염의경우이약투여를보류또는중단한다. 이약투여환자에서당뇨병성케토산증을포함하는제1형당뇨병이보고되었다. 고혈당증또는다른당뇨병의징후와증상에대해환자를모니터링해야한다. 제1형당뇨병의경우인슐린을투여하고중증의고혈당증의경우대사조절에도달할때까지이약투여를보류한다. 15/19 페이지

16 이약투여환자에서갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증및갑상선염을포함하는갑상선장애가보고되었으며치료중언제라도발생할수있다. 그러므로갑상선기능의변화 ( 치료시작시점, 치료기간중에는정기적으로모니터링및임상평가를토대로필요한경우모니터링 ) 와갑상선장애의임상적징후와증상에대해모니터링해야한다. 갑상선기능저하증의경우호르몬대체요법을실시한다. 갑상선기능항진증은티오나마이드및베타차단제로적절히관리한다. 중증 (3등급) 또는생명을위협하는 (4등급) 갑상선기능항진증의경우투여를일시또는영구중단한다. 6 중증의피부반응이약투여환자에서면역-매개의중증의피부반응이보고되었다. 중증의피부반응이의심되면환자를모니터링하고다른원인들을배제한다. 약물이상반응의중증도에따라이약투여를보류또는영구중단하고코르티코스테로이드를투여한다 ( 용법용량참고 ). 이약투여환자에서스티븐스-존슨증후군 (SJS) 과독성표피괴사융해증 (TEN) 이보고되었으며, 일부는치명적인경과를보였다. 스티븐스-존슨증후군또는독성표피괴사융해증의징후또는증상이있으면, 이약투여를보류하고보다전문적인평가와치료를위한기관에위탁한다. 만약스티븐스-존슨증후군또는독성표피괴사융해증이확진되면, 이약투여를영구중단한다 ( 용법용량참고 ). 7 기타면역-매개약물이상반응이약을투여받은환자 2799명중 1% 미만 ( 별도의표시가없는경우 ) 에서다음의임상적으로중요한면역관련약물이상반응이확인되었다 : 관절염 (1.5%), 포도막염, 근염, 길랑-바레증후군, 중증근무력증, 혈관염, 췌장염, 용혈성빈혈, 사르코이드증, 뇌염. 다음은이약의다른임상시험또는시판후사용에서보고되었다 : 심근염. 면역-매개약물이상반응중일부는중증이었으며임상시험중또는시판후사용에서보고되었다. 8 이식관련약물이상반응시판후사용에서이약을투여받은환자에서고형장기이식거부가보고되었다. 이약은고형장기이식거부의위험성을증가시킬수있다. 이러한환자에게투여할경우, 이약투여에따른유익성대비이식거부가능성에따른위험성을고려해야한다. 이약을투여받은동종이형조혈모세포이식수술 (HSCT) 이력이있는환자에서치명적인이식편대숙주질환 (GVHD) 을포함한급성이식편대숙주질환이보고되었다. 이식수술후이식편대숙주질환을경험한환자들은이약투여이후이식편대숙주질환의위험이증가할수있다. 동종이형조혈모세포이식수술이력이있는환자에서는이약투여에따른유익성대비이식편대숙주질환의위험성을고려해야한다. 16/19 페이지

17 2) 다발성골수종환자에게이약을탈리도마이드유사체와덱사메타손병용요법에추가시사망률증가다발성골수종환자에대한무작위배정임상시험 2건에서이약을탈리도마이드유사체와덱사메타손병용요법에추가했을때사망률이증가하였고, 이러한병용요법에대해이약의사용이허가되어있지않다. 다발성골수종환자에게탈리도마이드유사체와덱사메타손병용요법에이약을추가하는요법은적절하지않다. 3) 주입관련반응임상시험 1, 2, 6, 10에서이약을투여받은 2799명의환자중 6명 (0.2%) 에서과민증과아나필락시스를포함하는중증의주입관련반응이보고되었다. 중증또는생명을위협하는주입관련반응의경우, 주입을멈추고이약의투여를영구중단한다 ( 용법용량참고 ). 경증또는중등증의주입관련반응의경우, 면밀히모니터링하며이약의투여를계속할수있다 ; 해열제와항히스타민제로전치료하는것을고려할수있다. 5. 상호작용이약에대해공식적인약동학적약물상호작용연구는수행된바없다. 펨브롤리주맙은혈액에서이화작용을통해소실되므로대사적약물-약물상호작용은예상되지않는다. 이약의약력학적활성및유효성이저해될가능성이있으므로이약투여를시작하기전에전신코르티코스테로이드또는면역억제제의사용을피해야한다. 하지만이약투여를시작한이후에면역-매개약물이상반응의치료를위해서는전신코르티코스테로이드또는면역억제제를사용할수있다. 6. 임부, 수유부, 가임여성에대한투여 1) 임부및가임여성 : 이약의임신중투여에관한안전성은확립되어있지않으므로임부또는임신하고있을가능성이있는여성에게는투여하지않는다. 임부에대한이약의사용에관한자료는없다. 이약에대한비임상생식독성시험은수행되지않았지만설치류임신모델연구에서는 PD-L1 신호전달을차단하면태아의내성이저해되어태아소실이증가하는것으로증명되었다. 이는작용기전에의하여임신중이약투여시태아소실또는사산의발생률증가를포함하여태아손상의위험가능성이있음을시사한다. 인간 IgG4는태반장벽을통과하는것으로알려져있으며이약은 IgG4의일종이므로산모로부터태아에게이행될가능성이있다. 가임여성은이약치료중및이약최종투여후최소 4개월동안효과적인피임법을사용해야한다. 2) 수유부 : 이약이사람모유로분비되는지여부는알려지지않았다. 인간 IgG는모유중으로이행되므로수유부에게투여하는경우에는수유를중단하도록한다. 7. 소아등에대한투여 18세미만의소아환자에대한안전성및유효성은확립되지않았다. 17/19 페이지

18 8. 고령자에대한투여전반적으로고령자 (65세이상 ) 와 65세미만성인간에안전성또는유효성의차이는보고되지않았다. 이환자군에서용량조절은필요하지않다. 9. 신장애환자에대한투여경증또는중등증신장애환자에게는용량조절이필요하지않다. 중증신장애환자를대상으로한이약에대한연구는수행된바없다. 10. 간장애환자에대한투여경증간장애환자에게는용량조절이필요하지않다. 중등증또는중증간장애환자를대상으로한이약에대한연구는수행된바없다. 11. 과량투여시의처치이약과량투여에대한정보는없다. 과량투여시, 약물이상반응의징후나증상에대해면밀히모니터링하고, 적절한대증치료를실시해야한다. 12. 적용상의주의 1) 조제및투여방법 차광보관한다. 얼리지않는다. 제품을흔들지않는다. 이약바이알을실온에도달하게한다. 이약바이알은희석하기전최대 24시간까지냉장고밖 (25 이하 ) 에서보관할수있다. 투여전에이약바이알을육안으로검사하여이물과변색여부를확인한다. 이약은투명하거나약간유백광의무색또는옅은노란색의액체이다. 육안확인시이물이확인되면바이알을폐기한다. 투여용량을최대 4 ml(100 mg) 까지취한후이를 0.9% 생리식염주사액또는 5% 포도당 ( 덱스트로스 ) 을함유한정맥수액백에옮겨최종농도 1-10 mg/ml로희석한다. 희석한용량을천천히위아래로뒤집어서잘섞는다. 점적주입액 ( 희석된용액 ) 을얼리지않는다. 이약은보존제가함유되지않았다. 희석된의약품은즉시사용해야한다. 즉시사용하지않는경우희석된용액은실온에서총 6시간까지보관할수있다. 희석된용액은 2-8 에서냉장보관할수있지만희석부터점적주입완료까지총소요시간이 24시간을초과해서는안된다. 냉장보관한경우에는바이알및 / 또는정맥수액백을꺼내두어실온에도달한뒤사용해야한다. 희석된용액을 30분에걸쳐서 µm 크기의멸균, 비발열성, 저단백결합내장또는외장필터를사용하여정맥으로점적주입한다. 같은점적주입라인으로다른약물을함께투여하지않는다. 사용하지않고남은바이알내용물은폐기한다. 18/19 페이지

19 저장방법 밀봉용기, 차광하여 2~8 냉장보관, 얼리지말것 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2018 년 12 월 27 일 19/19 페이지

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