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1 전문의약품 421: 항악성종양제 키프롤리스 주 60 mg/ 바이알, 30 mg/ 바이알 ( 카르필조밉 ) [ 조성 ] [60 mg 완제의약품 ] 1 바이알중주성분 : 카르필조밉 ( 별규 ) 61.8 mg 첨가제 : 황화부틸에텔β-시클로덱스트린나트륨 (SBECD), 시트르산, 수산화나트륨 [30 mg 완제의약품 ] 1 바이알중주성분 : 카르필조밉 ( 별규 ) 32 mg 첨가제 : 황화부틸에텔β-시클로덱스트린나트륨 (SBECD), 시트르산, 수산화나트륨 [ 성상 ] 흰색내지미백색의동결건조가루또는덩어리가무색투명한유리바이알에든주사제. [ 효능효과 ] 이전에한가지이상의치료를받은다발성골수종환자의치료에레날리도마이드및덱사메타손또는덱사메타손과의병용요법. [ 용법용량 ] 레날리도마이드및덱사메타손과의병용요법이약은레날리도마이드및덱사메타손과의병용요법으로표 1과같이 3주동안매주 2일연속으로 10분동안정맥내주입으로투여후 12일간휴약하여총 28일을 1치료주기로한다. 이약은첫번째주기의 1일, 2일에 20 mg/m 2 을시작용량으로투여하는것이권장된다. 내약성이좋은경우첫번째주기의 1

2 8일에용량 27 mg/m 2 로증량한다. 13주기부터는 8일과 9일에이약의투여를하지않는다. 18주기이후에는이약의투여를중단한다. 레날리도마이드는 1 21일에 25 mg을경구투여하고, 덱사메타손은 28일주기의 1일, 8일, 15일, 22일에 40 mg을경구또는정맥투여한다. 표 1. 이약 (10분동안정맥내주입 ) 과레날리도마이드및덱사메타손과의 병용요법 1주기 1주 2주 3주 4주 1일 2일 3 7일 8일 9일 10 14일 15일 16일 17 21일 22일 23-28일 이약 (mg/m 2 ) 덱사메타손 (mg) 레날리도마이드 1일 ~21일에 25 mg - - 2~12주기 1주 2주 3주 4주 1일 2일 3 7일 8일 9일 10 14일 15일 16일 17 21일 22일 23-28일 이약 (mg/m 2 ) 덱사메타손 (mg) 레날리도마이드 1일 ~21일에 25 mg 주기및그이후 a 1주 2주 3주 4주 1일 2일 3 7일 8일 9일 10 14일 15일 16일 17 21일 22일 23-28일 이약 (mg/m 2 ) 덱사메타손 (mg) 레날리도마이드 1일 ~21일에 25 mg - - a 이약은 18 주기에걸쳐투여하며, 레날리도마이드및덱사메타손은그이후에도계속투여한다 질병이진행되거나수용하지못할독성이발생하기전까지치료를계속한다. 레날리도마이드및덱사메타손의허가사항에서병용이필요할수있는항응고제와제산제의예방적사용과같은기타병용약물에관한사항을참조한다. 덱사메타손과의병용요법이약은덱사메타손과의병용요법으로표 2와같이 3주동안매주 2일연속으로 30분동안정맥내주입으로투여후 12일간휴약하여총 28일을 1치료주기로 2

3 한다. 이약은첫번째주기의 1일, 2일에 20 mg/m 2 을시작용량으로 30분동안정맥내주입하는것이권장된다. 내약성이좋은경우첫번째주기의 8일에용량 56 mg/m 2 로증량한다. 매 28일주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에덱사메타손 20 mg을경구또는정맥투여한다. 덱사메타손은이약투여의 30분에서 4시간이전에투여한다. 표 2. 이약 (30 분동안정맥내주입 ) 과덱사메타손과의병용요법 1 주기 1 주 2 주 3 주 4 주 1 일 2 일 3 7 일 8 일 9 일 일 15 일 16 일 일 22 일 23 일 일 이약 (mg/m 2 ) 덱사메타손 (mg) 주기및그이후 1 주 2 주 3 주 4 주 1 일 2 일 3 7 일 8 일 9 일 일 15 일 16 일 일 22 일 23 일 일 이약 (mg/m 2 ) 덱사메타손 (mg) 질병이진행되거나수용하지못할독성이발생하기전까지치료를계속한다. 덱사메타손의허가사항에서기타병용약물에관한사항을참조한다. 독성에따른용량조절독성에따라용량을조절한다. 이약에대하여권장조치와용량조절은표 3과같다. 용량수준감량은표 4와같다. 각약물의권장용량에관하여는레날리도마이드와덱사메타손의처방정보를참조한다. 3

4 표 3. 이약의치료중독성 a 에대한용량조절 혈액학적독성 ANC 0.5 x 10 9 /L 미만 열성호중구감소증 ANC가 0.5 x 10 9 /L 미만및구강온도가 38.5 C 이상또는 2시간동안 38.0 C 이상 2회연속측정된경우 혈소판 10 x 10 9 /L 미만또는혈소판감소증을동반한출혈의증거 신장독성 베이스라인 2배이상의혈청크레아티닌또는 15 ml/ 분미만의크레아티닌청소율, 또는크레아티닌청소율이베이스라인의 50% 이하로감소하거나혈액투석이필요한경우 기타비혈액학적독성 모든심각하거나생명을위협하는 b 비혈액학적독성 ANC = 절대호중구수 a 표 4. 용량수준감량참조 권장사항 투여중지 0.5 x 10 9 /L 이상으로회복되면, 같은용량수준에서투여재개 그이후에도 0.5 x 10 9 /L 미만으로수치가떨어지면위의권장사항에따르고이약투여재개시 1용량수준 a 으로감량을고려함 투여중지 ANC가베이스라인수준으로회복되거나발열이없어지는경우동일한용량수준으로투여재개 투여중지 10 x 10 9 /L 이상으로회복하거나출혈이조절되면같은용량수준에서투여재개 그이후에도 10 x 10 9 /L 미만으로수치가떨어지면위권장사항에따르고, 이약의재개시 1용량수준 a 으로감량을고려함 권장사항 투여중지및신기능에대한지속적인모니터링 ( 혈청크레아티닌또는크레아티닌청소율 ) 이약으로인한경우, 신기능이베이스라인의 25% 이내로회복시 1용량수준으로감량하여투여를재개 a 이약으로인한것이아닐경우, 의사의판단에따라투약재개 이약을투여받는혈액투석환자의경우, 혈액투석이후에투여함 권장사항 해소시또는베이스라인으로회복시까지투여중지 1용량수준감소 a 에서다음투여계획을재개고려 b CTCAE Grade 3, 4 4

5 표 4. 용량수준감량 요법용량첫번째 용량감소 두번째 용량감소 세번째 용량감소 이약, 레날리도마이드및덱사메타손병용요법 (20/27 mg/m 2 ) 27 mg/m 2 20 mg/m 2 15 mg/m 2a 이약및덱사메타손병용요법 (20/56 mg/m 2 ) 56 mg/m 2 45 mg/m 2 36 mg/m 2 27 mg/m 2a 참고 : 용량감량동안주입시간변경없음 a 독성이지속된다면이약의투여를중지함 간장애환자에서의용량조절경증또는중등도의간장애환자에서이약의용량을 25% 감량한다. 중증의간장애환자에서는평가되지않았다. 말기신부전환자에서의투여투석을하는말기신부전증 (ESRD) 환자는혈액투석후이약을투여한다. 투여시주의사항 수분공급 - 첫주기투여전에적절한수분공급이필요하며, 특히종양용해증후군또는신장독성의위험이높은환자에게서요구된다. 권장되는수분공급은경구수액 ( 첫주기 1일째투여최소 48시간이전에 30 ml/kg) 과정맥내수액주입 ( 첫주기의각용량투여전에 250~500 ml의적절한정맥수액 ) 이다. 필요시이약투여후 250~500 ml을추가로정맥내수액주입한다. 필요에따라이후의치료주기에도경구또는정맥수분공급을지속한다. 환자에대하여용적과부하를모니터링하고개별환자의필요에따라수분공급량을조절하되, 특히심부전또는심부전의위험이있는환자에게서요구된다. 전해질모니터링 - 이약을투여하는동안혈청칼륨농도를정기적으로모니터링한다. 전처치 - 덱사메타손의권장용량으로전처치한다. 주입반응의발생및심각도를감소시키기위해첫번째주기동안이약투여의 30분에서 4시간이전에덱사메타손을경구또는정맥투여한다. 이어지는주기동안이러한 5

6 증상이나타나는경우덱사메타손전처치를재개한다. 용법 - 이약은치료요법에따라 10분내지 30분동안주입한다. 이약을급속으로투여해서는안된다. 정맥주입라인은이약의투여직전과투여후에생리식염수또는 USP 5% 포도당주사액으로세척하여야한다. 이약을다른약물들과함께혼합하거나투여하지않도록한다. 투여용량계산 - 이약의투여용량은시작시점에서환자의체표면적을기준으로계산한다. 체표면적이 2.2 m 2 보다큰환자에게는체표면적 2.2 m 2 를기준으로해당용량을계산한다. 항응고요법 - 이약을덱사메타손또는레날리도마이드및덱사메타손과병용하여투여받는환자에게항응고요법이권장된다. 항응고요법은환자의기저위험평가에기반하여이루어져야한다. 감염예방 - 대상포진바이러스재활성화의위험을줄이기위해이약투여시항바이러스제를예방적으로투여하는것을고려한다. 혈액투석환자 혈액투석후이약을투여한다. 정맥투여를위한재구성및조제방법은사용상주의사항의 10. 적용상의주의를참조한다 6

7 [ 사용상주의사항 ] 1. 다음환자에는투여하지말것이약의주성분및첨가제성분에과민증이있는환자. 2. 이상반응다음의이상반응은 3. 일반적주의항목에상세히기술되어있다 : 심장독성 급성신부전 종양용해증후군 폐독성 폐동맥고혈압 호흡곤란 고혈압 정맥혈전증 주입반응 출혈 혈소판감소증 간독성및간부전 혈전성미세혈관증 가역성후두부뇌병증증후군 새롭게진단된이식이불가능한다발성골수종환자에서의멜팔란및프레드니손과의병용요법에서치명적이고중대한독성의증가 1) 임상시험매우다양한조건하에서이약에대한임상시험들이실시되었으므로, 임상시험에서관찰된이약의이상반응발생률은다른약제의임상시험에서관찰된발생률과직접적으로비교해서는안되며, 실제임상현장에서환자들에게관찰되는발생률을나타내는것이아닐수있다. 1.1) 다발성골수종환자에대한이약의레날리도마이드및덱사메타손과의병용요법에서안전성이약의안전성은재발성다발성골수종환자를대상으로레날리도마이드및덱사 7

8 메타손과의병용요법 (KRd) 에대한공개, 무작위배정임상시험에서평가되었다. 개시된치료주기에대한중앙값은 KRd군에서 22주기, Rd군에서 14주기였다. 상세정보는 12. 전문가를위한정보 2.1 항을참조한다. 마지막투여 30일이내에이상반응으로인한사망은 KRd군에서 392명중 27명 (7%), Rd군에서 389명중 27명 (7%) 으로발생하였다. 두치료군 (KRd군대비 Rd 군 ) 에서발생한가장흔한사망원인 (%) 으로는심장관련 (10명 [3%] 대비 7명 [2%]), 감염 (9명 [2%] 대비 10명 [3%]), 신장 (0명 [0%] 대비 1명 [<1%]), 그밖의이상반응 (9명 [2%] 대비 10명 [3%]) 으로나타났다. 중대한이상반응은 KRd군의 60% 환자에서, Rd군의 54% 환자에서보고되었다. Rd군과비교하여 KRd군에서보고된가장흔한중대한이상반응은폐렴 (14% 대비 11%), 기도감염 (4% 대비 1.5%), 발열 (4% 대비 2%), 폐색전증 (3% 대비 2%) 이었다. 이상반응으로인해투약이중단된경우는 KRd군에서 26%, Rd군에서 25% 이었다. 이약의투약중단을가져온이상반응은 12% 의환자에서발생하였으며가장흔한이상반응은폐렴 (1%), 심근경색 (0.8%) 및상기도감염 (0.8%) 이었다. 일반적인이상반응 ( 10%) KRd군에서 10% 이상의비율로발생한첫 12주기에서의이상반응은표 5와같다. 표 5. 1~12 주기에서의일반적인이상반응 (KRd군에서 10% 이상보고됨 ) ( 레날리도마이드및덱사메타손과의병용에서 20/27 mg/m 2 요법 ) KRd 군 (N = 392) n (%) Rd 군 (N = 389) n (%) 기관계별이상반응 모든등급 Grade 3 이상 모든등급 Grade 3 이상 혈액및림프계장애빈혈 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47 (12) 호중구감소증 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23) 혈소판감소증 100 (26) 58 (15) 75 (19) 39 (10) 위장관장애설사 115 (29) 7 (2) 105 (27) 12 (3) 변비 68 (17) 0 53 (14) 1 (0) 구역 60 (15) 1 (0) 39 (10) 3 (1) 전신및투여부위장애피로 109 (28) 21 (5) 104 (27) 20 (5) 8

9 KRd 군 (N = 392) n (%) Rd 군 (N = 389) n (%) 기관계별이상반응 모든등급 Grade 3 이상 모든등급 Grade 3 이상 발열 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (0) 말초부종 63 (16) 2 (1) 57 (15) 2 (1) 무력증 53 (14) 11 (3) 46 (12) 7 (2) 감염증상기도감염 85 (22) 7 (2) 52 (13) 3 (1) 비인두염 63 (16) 0 43 (11) 0 기관지염 54 (14) 5 (1) 39 (10) 2 (1) 폐렴 a 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7) 대사및영양장애저칼륨혈증 78 (20) 22 (6) 35 (9) 12 (3) 저칼슘혈증 55 (14) 10 (3) 39 (10) 5 (1) 고혈당증 43 (11) 18 (5) 33 (9) 15 (4) 근골격계및결합조직장애근육경련 88 (22) 3 (1) 73 (19) 3 (1) 신경계장애 기타분류되지않는말초신경병증 b 43 (11) 7 (2) 37 (10) 4 (1) 정신과장애불면증 63 (16) 6 (2) 50 (13) 8 (2) 호흡기, 흉부및종격장애기침 c 91 (23) 2 (1) 52 (13) 0 호흡곤란 d 70 (18) 9 (2) 58 (15) 6 (2) 피부및피하조직장애발진 45 (12) 5 (1) 53 (14) 5 (1) 혈관계장애 정맥색전증및혈전증 e 49 (13) 16 (4) 22 (6) 9 (2) 고혈압 f 41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1) KRd = 이약및레날리도마이드및덱사메타손 ; Rd = 레날리도마이드및덱사메타손 a 폐렴은폐렴과기관지폐렴 b 말초신경병증은말초신경병증, 말초감각신경변증, 말초운동신경병증을포함 c 기침은기침, 젖은기침포함 d 호흡곤란은호흡곤란, 운동성호흡곤란포함 e 정맥색전증및혈전성반응은심부정맥혈전증, 폐색전증, 표재성혈전성정맥염, 혈전성정맥염, 사지정맥혈전증및혈후증후군, 정맥혈전증을포함 9

10 f 고혈압은고혈압, 고혈압위기를포함 12주기이상투여받은 KRd군환자는 274명 (70%) 이었다. 이후치료주기에서나타난임상적으로관련된새로운이상반응은없었다. 10% 미만으로발생한이상반응 혈액및림프계장애 : 열성호중구감소증, 림프구감소증 심장장애 : 심정지, 심부전, 울혈성심부전, 심근경색, 심근허혈, 심낭삼출 안과장애 : 백내장, 시야흐림 위장관장애 : 복통, 상복부통증, 소화불량, 위장관출혈, 치통 전신및투여부위장애 : 오한, 주입부위반응, 다장기부전, 통증 감염증 : 인플루엔자, 폐감염, 비염, 패혈증, 요로감염, 바이러스감염 대사및영양장애 : 탈수, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저나트륨혈증, 종양용해증후군 근골격계및결합조직장애 : 근육약화, 근육통 신경계이상 : 지각감퇴, 두개내출혈, 감각이상, 난청 정신과장애 : 불안, 섬망 신장및비뇨계장애 : 신부전, 급성신부전, 신장애 호흡기, 흉부및종격장애 : 발성장애, 비출혈, 인두통증, 페색전증, 폐부종, 폐출혈 피부및피하조직장애 : 홍반, 다한증, 가려움증 혈관계장애 : 심부정맥혈전증, 출혈, 저혈압 1~12주기동안발생한 3 등급이상의이상반응에서두치료군사이에실질적인차이 (2% 이상 ) 는호중구감소증, 혈소판감소증, 저칼륨혈증, 및저인산혈증이었다. 임상검사치이상병용요법으로투여받은 KRd군환자중 10% 이상에서보고된 3~4등급임상검사치이상은표 6에나타내었다. 10

11 표 6. 1~12 주기에서 Grade 3~4 의임상검사치이상 (KRd 군에서 10% 이상보고됨 ) ( 레날리도마이드및덱사메타손과의병용에서 20/27 mg/m 2 요법 ) 임상검사치이상 KRd (N = 392) n (%) Rd (N = 389) n (%) 림프구감소 182 (46) 119 (31) 절대호중구수감소 152 (39) 140 (36) 인감소 122 (31) 106 (27) 혈소판감소 101 (26) 59 (15) 총백혈구수감소 97 (25) 71 (18) 헤모글로빈감소 58 (15) 68 (18) 칼륨감소 41 (11) 23 (6) KRd = 이약및레날리도마이드및덱사메타손 ; Rd = 레날리도마이드및덱사메타손 1.2) 다발성골수종환자에대한덱사메타손과이약의병용요법에서안전성덱사메타손과이약의병용요법에서이약의안전성이재발성다발성골수종환자를대상으로공개, 무작위임상시험에서평가되었다. 임상시험투여에대한상세사항은 12. 전문가를위한정보 2.2항에기술되어있다. 환자들이투여받은중앙기간 (median duration) 은이약 / 덱사메타손 (Kd) 군에서 40주및보르테조밉 / 덱사메타손 (Vd) 군에서 27주이었다. 최종투여후 30일이내에이상반응으로인한사망이 Kd군에서 22/463 (5%), Vd 군에서 21/456 (5%) 발생하였다. 양쪽군 (Kd군대비 Vd군 ) 의환자에서발생한사망의원인은심장 7 (2%) 대비 5 (1%), 감염 5 (1%) 대비 8 (2%), 질병진행 6 (1%) 대비 4 (1%), 폐 3 (1%) 대비 2 (< 1%), 신장 1 (< 1%) 대비 0 (0%) 및기타이상반응 2 (< 1%) 대비 2 (< 1%) 이었다. 중대한이상반응은 Kd군에서 48%, Vd군에서 36% 로보고되었다. 양쪽군에서폐렴이가장흔하게보고된중대한이상반응이었다 (6% 대비 9%). 이상반응으로인한중단은 Kd 군에서 20%, Vd군에서 21% 이었다. 중단하게된가장흔한반응은 Kd군에서심부전 (n = 6, 1.3%) 이며 Vd군에서는말초신경병증 (n = 19, 4.2%) 이었다. 흔한이상반응 ( 10%) Kd 군에서투여첫 6개월에서 10% 이상발생한이상반응을표 7에나타내었다. 11

12 표 7. 1~6개월에서발생한가장흔한이상반응 (Kd군에서 10% 이상보고됨 ) ( 덱사메타손과병용에서 20/56 mg/m 2 요법 ) Kd (N = 463) n (%) Vd (N = 456) n (%) 기관계별이상반응모든등급 Grade 3 이상모든등급 Grade 3 이상 혈액및림프계장애빈혈 160 (35) 57 (12) 112 (25) 43 (9) 혈소판감소증 a 127 (27) 46 (10) 112 (25) 64 (14) 위장관장애설사 111 (24) 14 (3) 150 (33) 26 (6) 구역 69 (15) 4 (1) 66 (15) 3 (1) 변비 58 (13) 1 (0) 109 (24) 6 (1) 구토 45 (10) 5 (1) 32 (7) 3 (1) 전신및투여부위장애피로 112 (24) 13 (3) 124 (27) 25 (6) 발열 102 (22) 9 (2) 52 (11) 3 (1) 말초부종 75 (16) 3 (1) 73 (16) 3 (1) 무력증 71 (15) 9 (2) 66 (14) 13 (3) 감염증상기도감염 66 (14) 4 (1) 54 (12) 3 (1) 기관지염 54 (12) 5 (1) 26 (6) 2 (0) 비인두염 45 (10) 0 (0) 42 (9) 1 (0) 근골격계및결합조직장애근육경련 66 (14) 1 (0) 22 (5) 3 (1) 요통 60 (13) 8 (2) 60 (13) 8 (2) 신경계장애두통 68 (15) 4 (1) 38 (8) 2 (0) 말초신경병증 b, c 54 (12) 7 (2) 167 (37) 23 (5) 정신과장애불면증 103 (22) 5 (1) 113 (25) 10 (2) 호흡기, 흉부및종격장애호흡곤란 d 123 (27) 23 (5) 66 (15) 8 (2) 기침 e 91 (20) 0 (0) 61 (13) 2 (0) 12

13 Kd (N = 463) n (%) Vd (N = 456) n (%) 기관계별이상반응모든등급 Grade 3 이상모든등급 Grade 3 이상 혈관계장애 고혈압 f 80 (17) 29 (6) 33 (7) 12 (3) Kd = 이약및덱사메타손 ; Vd = 보르테조밉및덱사메타손 a 혈소판감소증은혈소판수감소및혈소판감소증을포함 b 말초신경병증은말초신경병증, 말초감각신경병증, 말초운동신경병증을포함 c 임상연구참조 (12, 2.2항참조 ) d 호흡곤란은호흡곤란, 운동성호흡곤란을포함 e 기침은기침, 젖은기침을포함 f 고혈압은고혈압, 고혈압위기, 고혈압성위기, 고혈압성응급증을포함 2등급이상의말초신경병증은 Kd 군에서 6% (95% CI: 4, 8), Vd 군에서 32% (95% CI: 28, 36) 발생하였다. 10% 미만으로발생한이상반응 혈액및림프계장애 : 열성호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 혈전성미세혈관병증, 혈전성혈소판감소성자반증 심장장애 : 심방세동, 심정지, 심부전, 울혈성심부전, 심근경색, 심근허혈, 심계항진, 빈맥 안과장애 : 백내장, 시야흐림 위장관장애 : 복통, 상복부통증, 소화불량, 위장관출혈, 치통 전신및투여부위장애 : 흉통, 오한, 주입부위반응 ( 감염, 통증및홍반포함 ), 통증 간담도장애 : 담즙울혈, 간장애, 고빌리루빈혈증 면역계장애 : 약물과민반응 감염증 : 기관지폐렴, 인플루엔자, 폐감염, 폐렴, 비염, 패혈증, 요로감염, 바이러스감염 대사및영양장애 : 식욕감소, 탈수, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 종양용해증후군 근골격계및결합조직장애 : 근육약화, 근골격성흉통, 근골격성통증, 근육통 신경계장애 : 뇌혈관사고, 현기증, 지각감퇴, 감각이상, 가역적후백질뇌병증증후군 13

14 정신과장애 : 불안 신장및비뇨계장애 : 신부전, 급성신부전, 신장애 호흡기, 흉부및종격장애 : 급성호흡곤란증후군, 연하곤란, 비출혈, 간질성폐질환, 인두통증, 폐색전증, 폐부종, 폐고혈압, 천명 피부및피하조직장애 : 홍반, 다한증, 가려움증, 발진 혈관계장애 : 심부정맥혈전증, 홍조, 저혈압 임상검사치이상 Kd군에서 10% 이상에서보고된 3~4등급임상검사치이상은표 8에나타내었다. 표 8. 1~6개월에서 Grade 3~4의임상검사치이상 (10% 이상에서보고됨 ) ( 덱사메타손과병용에서 20/56 mg/m 2 요법 ) 임상검사치이상 Kd (N = 463) Vd (N = 456) n (%) n (%) 림프구감소 248 (54) 180 (40) 요산증가 243 (53) 198 (43) 헤모글로빈감소 79 (17) 68 (15) 혈소판감소 85 (18) 77 (17) 인감소 73 (16) 61 (13) 크레아티닌청소율 a 감소 65 (14) 49 (11) 칼륨증가 55 (12) 21 (5) Kd = 이약및덱사메타손 ; Vd = 보르테조밉및덱사메타손 a Cockcroft-Gault 공식을이용하여계산 2) 시판후경험다음과같은추가의이상반응이시판후경험에서보고되었다. 용혈요독증후군 (HUS), 위장관천공, 심낭염의반응들은불특정규모의집단에서자발적으로보고되므로사용빈도또는약물노출과의인과관계를추정하는것이항상가능한것은아니다. 3. 일반적주의 1) 심장독성이약투여에따른심부전 ( 예, 울혈성심부전, 폐부종, 박출계수감소 ), 제한심장근육병증, 사망을포함한심근허혈및심근경색의새로운발생또는기존질환의 14

15 악화가발생하였다. 몇몇의반응은정상적베이스라인심실기능을보이는환자에게서발생하였다. 이약에대한임상시험에서이러한반응들은보통이약치료주기전반에걸쳐발생하였다. 심정지로인한사망은이약투여당일에발생하였다. 레날리도마이드및덱사메타손과의이약의병용요법 (KRd) 대비레날리도마이드및덱사메타손과의병용요법 (Rd) 을평가하기위한무작위, 공개다기관임상시험에서심부전의발생은 KRd 군에서 6%, Rd 군에서 4% 였다. 덱사메타손과이약의병용요법 (Kd) 대비보르테조밉과덱사메타손병용요법 (Vd) 에대한무작위, 공개, 다기관임상시험에서심부전반응의발생은 Kd 군에서 8%, Vd 군에서 3% 였다. 심부전또는심근허혈의임상적징후또는증상에대해환자를모니터링한다. 심독성이의심된다면즉시평가한다. Grade 3 또는 4의심장관련이상반응에대해회복시까지이약의투여를중지하고이익 / 위험평가를기반으로 1용량수준으로감량하여투여재개를고려한다. 첫주기에서각용량투여전에적절한수분공급이필요하며, 모든환자에서용적과부하에대해모니터링하여야하고특히심부전환자에서는모니터링이중요하다. 총수액량은임상적요구에따라베이스라인에서심부전또는심부전의위험이있는환자에서조절되어야한다. 75세미만환자와비교하여 75세이상환자에서심부전의위험이증가한다. 약물로조절되지않는뉴욕심장협회심기능분류 III 및 IV의심부전, 최근심근경색, 전도이상, 협심증, 부정맥환자는임상시험에부적합하였다. 이러한환자들은심장합병증의위험이크며이약으로치료하기전에포괄적인의학적평가 ( 혈압및체액관리포함 ) 를받아야하며이를면밀히추적관찰한다. 2) 급성신부전이약을투여받은환자에서급성신부전사례가발생하였다. 신부전이상반응 ( 신부전포함 ) 은이약을투여받은환자의약 10% 에서발생하였다. 급성신부전은이약을단독요법으로투여받은진행성재발및불응성다발성골수종환자에게서더욱빈번하게보고되었다. 이러한위험은베이스라인에서추정크레아티닌청소율이감소한환자 (Cockcroft-Gault 방정식에따라산출 ) 에게서더크게나타났다. 15

16 혈청크레아티닌또는추정크레아티닌청소율의정기적인검사로신기능을모니터링해야한다. 적절히용량을감량하거나투여를중지한다. 3) 종양용해증후군이약을투여받은환자들에게서치명적인경우를포함한종양용해증후군 (TLS) 이보고되었다. 다발성골수종환자및높은종양부하량을보이는환자들은종양용해증후군에큰위험도가있을수있다. 이약의첫주기투여전에환자의수분공급이적절한지확인하고, 이후의주기에서도필요시수분공급을시행한다. 종양용해증후군의위험이있는환자들에게는요산저하제의투여를고려해야한다. 치료중에종양용해증후군의징후를모니터링하고종양용해증후군이해소될때까지이약투여중단을포함한즉각적인관리를시행한다. 4) 폐독성급성호흡곤란증후군 (ARDS), 급성호흡기능상실, 폐렴및간질성폐질환과같은급성미만성침윤성폐질환이이약을투여받은환자의 1% 미만에서발생하였으며몇몇증례에서는치명적이었다. 약물유도폐독성인경우, 이약의투여를중지해야한다. 5) 폐동맥고혈압폐동맥고혈압은이약을투여받은환자의약 1% 에서보고되었으며환자의 1% 미만이 3등급또는그이상에해당하였다. 심장영상또는지시되는다른검사들을통하여평가해야한다. 폐동맥고혈압이해소되거나베이스라인으로회복될때까지이약의투여를중지하고이익 / 위험평가를기반으로투여재개를고려한다. 6) 호흡곤란호흡곤란은이약을투여받은환자의 28% 에서보고되었으며환자의 4% 가 3등급이상에해당하였다. 심부전및폐증후군을포함하는심폐조건을제외하여호흡곤란을평가한다. 3등급또는 4등급의호흡곤란이해소되거나베이스라인으로회복될때까지이약의투여를중지하고이익 / 위험평가를기반으로투여재개를고려한다. 7) 고혈압고혈압위기및고혈압성응급증을포함하는고혈압이이약을투여받은환자에 16

17 서관찰되었다. KRd 대비 Rd 와이약과의병용요법에서이약을평가하기위한무작위, 공개, 다기관임상시험에서고혈압발생률은 KRd 군에서 16%, Rd 군에서 8% 였다. Kd 대비 Vd 군에대한무작위, 공개, 다기관임상시험에서고혈압발생율은 Kd 군에서 26%, Vd 군에서 10% 였다. 몇몇증례에서는치명적이었다. 모든환자들에서혈압을정기적으로모니터링하여야한다. 만일고혈압이적절하게조절되지않는다면, 이약의투여를중지하고평가한다. 이익 / 위험평가를기반으로투여재개를고려한다. 8) 정맥혈전증정맥혈전색전증 ( 심부정맥혈전증및폐색전증을포함 ) 이이약을투여받은환자에서관찰되었다. KRd 대비 Rd 군평가의무작위, 공개, 다기관임상시험 ( 양쪽군에서항응고요법이사용됨 ) 에서첫 12주기에서의정맥혈전색전증의발생율은이약 KRd군에서 13%, Rd군에서 6% 였다. Kd 대비 Vd 에대한무작위, 공개, 다기관임상시험의첫 1~6개월에서의정맥혈전색전증의발생율은 Kd군에서 9%, Vd 군에서 2% 였다. 덱사메타손또는레날리도마이드및덱사메타손과이약의병용요법을투여받은환자들에게항응고요법이권장된다. 항응고요법은환자들의기저위험의평가를기반으로시행되어야한다. 혈전증위험과관련한경구피임또는호르몬피임제를사용하는환자들은덱사메타손또는레날리도마이드및덱사메타손과이약의병용요법을실시하는동안효과적인대체피임방법을고려해야한다. 9) 주입반응이약을투여받은환자에서생명을위협하는반응을포함한주입반응이발생하였다. 증상은열, 오한, 관절통, 근육통, 안면홍조, 안면부종, 구토, 쇠약, 호흡곤란, 저혈압, 실신, 가슴통증또는협심증이었다. 이러한반응은이약의투여직후부터 24시간까지발생할수있다. 주입반응의발생이나강도의감소를위해이약투여전에덱사메타손을투여한다. 환자에게위험성및증상에대한정보를알려야하며주입반응증상이발생한경우의사에게즉시연락하도록한다. 17

18 10) 출혈이약을투여받은환자에서치명적이거나중대한출혈이보고되었다. 출혈사례는위장관출혈, 폐출혈, 두개내출혈, 비출혈을포함한다. 출혈은자발적일수있으며, 두개내출혈은외상없이발생하였다. 출혈은낮은또는정상혈소판수치를나타내는환자에서보고되었다. 출혈은항혈소판혹은항응고치료를받고있지않은환자에서도보고되었다. 즉시출혈의증상및징후를평가하여야한다. 적절히용량을감량하거나투여를중지한다. 11) 혈소판감소증이약은각 28일주기중 8일또는 15일사이에혈소판수치가최저로되어혈소판감소증을일으키고보통다음주기시작전까지베이스라인수준으로회복된다. 혈소판감소증은이약임상시험환자의약 40% 에서보고되었다. 이약치료중혈소판수치를자주모니터링하여적절히용량을감량하거나투여를중지해야한다. 출혈이발생할수있다. 12) 간독성및간부전이약투여중치명적인경우를포함한간부전이보고되었다 (< 1%). 이약은혈청아미노전이효소를증가시킬수있다. 베이스라인수준에관계없이간효소수치를정기적으로모니터링하고적절히용량을감량하거나투여를중단한다. 13) 혈전성미세혈관병증이약을투여받은환자에게서혈전성혈소판감소성자반증 / 용혈요독증후군 (TTP/HUS) 을포함한혈전성미세혈관병증이보고되었다. 이러한반응중몇몇은치명적이었다. TTP/HUS의징후및증상에대해모니터링해야하며, 의심되는경우이약을중단하고평가한다. 진단결과 TTP/HUS의가능성이없다면이약투여를재개할수있다. 이전에 TTP/HUS를경험한환자들에게서의이약투여재개에대한안전성은알려지지않았다. 14) 가역성후두부뇌병증증후군이약을투여받은환자에게서가역성후두부뇌병증증후군 (PRES) 이보고되었다. 이전에가역적후백질뇌병증증후군 (RPLS) 으로알려진 PRES는신경계질환으로신경-방사선영상 (MRI) 을통해확진되며, 고혈압과함께발작, 두통, 졸음증, 혼란, 실명, 의식변화, 그밖의시각및신경학적장애를발생시킬수있다. 18

19 만일 PRES가의심될경우이약투여를중지하고평가해야한다. 이전에 PRES를경험한환자들에서의이약투여재개에대한안전성은알려지지않았다. 15) 새롭게진단된이식이불가능한다발성골수종환자에서의멜팔란및프레드니손과의병용요법에서치명적이고중대한독성의증가임상시험에서 955명의새롭게진단된이식이불가능한다발성골수종환자가이약 ( 매 6주주기중 4주동안, 20/36 mg/m 2 를주 2회 30분간정맥내주입 ), 멜팔란및프레드니손병용군 (KMP군) 또는보르테조밉, 멜파란및프레드니손병용군 (VMP군) 에무작위배정되어각각 6주로구성된 9주기동안투여받았다. VMP군환자에비해 KMP군환자에서치명적인이상반응 (7% 대 4%) 및중대한이상반응 (50% 대 42%) 이각각더높은발생률을보였다. KMP군환자는심부전 (11% 대 4%), 고혈압 (25% 대 8%), 급성신부전 (14% 대 6%) 및호흡곤란 (18% 대 9%) 과관련된모든등급의이상반응에서더높은발생률을보였다. 이임상시험은 KMP군의무진행생존기간 (PFS) 의우월성을평가하는 1차목표를충족하지못하였다. 새롭게진단된이식이불가능한다발성골수종환자에서의이약과멜팔란, 프레드니손의병용요법은허가되지않았다. 16) 배태자독성이약은작용기전과동물시험결과로볼때임신한여성에게투여시태아독성을보일수있다. 이약을임산부에사용한통제된임상시험결과는없다. 가임여성은이약을투여받는동안임신을피해야한다. 남성은이약을투여받는동안배우자가임신하는것을피해야한다. 임신중이약을사용하거나이약투여중에임신한여성에게태아에대한잠재적위험성을알려야한다. 19

20 4. 간장애환자에서의투여경증또는중등도의간장애환자에서이약의용량을 25% 감량한다. 중증의간장애환자에서는평가되지않았다. 진행된악성종양환자중정상간기능환자, 또는경증 ( 빌리루빈 > 1 ~ 1.5ⅹ정상상한선 (ULN) 또는 AST > 정상상한선 (ULN)), 중등도 ( 빌리루빈 > 1.5 ~ 3ⅹ정상상한선 (ULN)), 또는중증 ( 빌리루빈 > 3ⅹ정상상한선 (ULN)) 의간장애환자를대상으로이약의약동학및안전성을평가하였다. 카르필조밉의 AUC는정상간기능환자와비교시경증및중등도간장애환자에서약 50% 증가하였다. 중증의간장애환자에서의약동학데이터는수집되지않았다. 중대한이상반응은정상간기능환자 (3/11 또는 27%) 와비교하여경증, 중등도, 중증간장애환자통합군 (22/35 또는 63%) 에서높게나타났다. 기저검사치와관계없이, 간효소를정기적으로모니터링하고, 독성에따라용량을조절한다. 5. 신장애환자에서의투여경증, 중등도및중증의신장애환자또는만성적으로혈액투석을받는환자에게서시작용량조절이필요하지않다. 임상 2상시험에서정상신기능환자와경증, 중등도또는중증신장애환자, 만성적으로혈액투석을받는환자를대상으로이약의약동학및안전성을평가하였다. 또한, 정상신기능환자와말기신부전증 (ESRD) 환자에서약동학연구가수행되었다. 이러한임상시험에서이약의약동학은투석환자를포함하여베이스라인신장애상태에서영향을받지않았다. 이약농도의투석청소율에대한연구는진행된바없으므로이약의투여는혈액투석이후에이루어져야한다. 6. 임부및수유부에대한투여 1) 임부위험성요약이약은동물시험결과와이약의작용기전에근거하여투여시태아독성을야기할수있다. 이약을임산부에사용한통제된임상시험결과는없다. 가임여성은이약을투여받는동안임신을피해야한다. 남성은이약을투여받 20

21 는동안배우자가임신하는것을피해야한다. 이약을임산부에처방시이약의이익 / 위험과태아에가해질수있는위험성을고려해야한다. 이약을임신중사용하거나환자가이약을투여중에임신하게된다면, 환자에게태아에위험이있음을알려야한다. 동물시험결과이약을임신한랫트와토끼의기관형성기동안랫트에는 2 mg/kg/ 일용량, 토끼에는 0.8 mg/kg/ 일용량까지정맥투여하였을때모든시험용량에서기형발생을나타내지않았다. 토끼에서는 0.4 mg/kg/ 일용량이상에서착상전소실증가가일어났으며 0.8 mg/kg/ 일의모계독성용량에서는조기흡수및착상후소실증가와태아체중감소가관찰되었다. 토끼에서의 0.4 및 0.8 mg/kg/ 일용량은각각체표면적을기준으로사람에서의 27 mg/m 2 상당권장용량의약 20% 와 40% 에해당한다. 2) 수유부위험성요약이약의모유중존재여부, 수유받은신생아및영아에대한영향, 및모유생성에대한영향은알려져있지않다. 모유수유의발달및건강상유익은이약에대한모체의임상적필요와이약으로인하거나기저모성병태로인하여모유영양아에미칠잠재적인유해작용에따라고려되어야한다. 3) 가임여성및남성피임이약은태아독성을야기할수있다. 가임여성은이약치료중이나치료종료후최소 30일동안임신을방지하기위해효과적인피임법을사용하거나금욕하여야한다. 이약으로치료받는남성환자는이약치료중이나치료후최소 90 일동안효과적인피임법을사용하거나금욕하여야한다. 7. 소아에대한투여소아에서의이약의안전성과유효성은확립되지않았다. 8. 고령자에대한투여이약 20/27 mg/m 2 의용량을 10분동안정맥내주입의단독요법의임상시험에서 21

22 598명의환자중 49% 는 65세이상, 16% 는 75세이상이었다. 중대한이상반응의발생율은 65세미만환자에서 44%, 65~74세환자에서 55%, 75세이상환자에서 56% 였다. 이약의 20/27 mg/m 2 용량단독요법의단일군, 다기관임상시험 [PX 시험 (n = 266)] 에서고령자와젊은환자들간효과에대한전반적인차이는관찰되지않았다. 레날리도마이드및덱사메타손과의병용요법으로이약을투여받은 392명의환자중 47% 는 65세이상이며 11% 는 75세이상이었다. 중대한이상반응의발생율은 65세미만환자에서 50%, 65~74세환자에서 70%, 75세이상환자에서 74% 였다. 고령자와젊은환자들간효과에대한전반적인차이는관찰되지않았다. 이약과덱사메타손의병용요법의임상시험에서이약 20/56 mg/m 2 의용량을 30분동안정맥내주입으로투여받은 463명의환자중 52% 는 65세이상이며, 17% 는 75세이상이었다. 중대한이상반응의발생율은 65세미만환자에서 44%, 65~74세환자에서 50%, 75세이상환자에서 57% 였다. 고령자와젊은환자들간효과에대한전반적인차이는관찰되지않았다. 9. 과량투여시의처치이약 200 mg 용량투여오류로인해오한, 저혈압, 신부전, 혈소판감소증, 림프구감소증의급성발병이보고되었다. 이약의과량투여에대한명확한해독제는알려진바없다. 과량투여가발생한경우특히알려진이상반응에대한모니터링을실시한다. 10. 적용상의주의정맥투여를위한재구성및조제방법이약이든바이알은보존제를포함하지않으므로일회용으로사용한다. 이약의미개봉바이알은 2 C~8 C에서원래의포장상태를유지하여보관하며, 보관시명시된사용기간까지안정하다. 재구성액은카르필조밉 2 mg/ml를포함한다. 재구성하기전조제방법을숙지하여야한다. 비경구약물은용액및용기에대해투여전에미립자및변색에대해육안으로의확인이필요하다. 22

23 재구성 / 조제방법 : 1 사용전냉장보관상태에서바이알을꺼낸다. 2 이약의필요한용량 (mg/m 2 ) 및바이알수는환자의베이스라인체표면적 (BSA) 을이용하여계산한다. 체표면적이 2.2 m 2 보다큰환자는체표면적 2.2 m 2 에해당하는용량을투여한다. 체중변화가 20% 이하일경우용량조절은필요하지않다 게이지 (gauge) 또는더큰게이지의주사침 (0.8 mm 또는더작은바깥지름의주사침 ) 을사용하여거품발생을최소화하기위해 USP 멸균주사용수 29 ml (60 mg/ 바이알의경우 ) 또는 15 ml (30 mg/ 바이알의경우 ) 을마개를통해바이알의한쪽면에직접닿게천천히주입하여각바이알을무균상태에서재구성한다. 4 약 1분가량또는완전히용해될때까지바이알을천천히돌리거나위아래로뒤집어준다. 거품발생을방지하기위해절대로흔들지않는다. 거품발생시에는거품이가라앉아용액이투명해질때까지바이알에있는용액을약 5분간정치시킨다. 5 투여전에미립자물질및변색의상태를육안으로확인한다. 재구성한제품은무색투명한액이며변색이나미립자가관찰될경우투여해서는안된다. 6 바이알에남은미사용용액은폐기한다. 바이알에남은미사용용액을모으지않는다. 한바이알에서 1회용량이상사용하지않는다. 7 이약은 IV백을이용하여투여할수있다. 8 IV백을이용하여투여할경우, 21 게이지또는더큰게이지의주사침 (0.8 mm 또는더작은바깥지름의주사침 ) 을사용하여바이알에서계산된용량을취해 USP 5% 포도당주사액을함유하는 50 ml 또는 100 ml IV백에희석하여사용한다 ( 계산된총용량및주입시간에근거 ). 여러온도및용기조건에서의재구성된이약의안정성은표 9 과같다. 23

24 표 9. 재구성된이약의안정성 저장조건 용기별안정성 a 바이알주사기 IV 백 (D5W b ) 냉장보관 (2 C~8 C) 24 시간 24 시간 24 시간 실온보관 (15 C~30 C) 4 시간 4 시간 4 시간 a 재구성하여투약까지 24시간을초과해서는안됨 b USP 5% 포도당주사액 11. 보관및취급상의주의사항미개봉바이알은반드시냉장보관 (2 C~8 C) 해야하며, 차광을위해원래의포장상태를유지한다. 12. 전문가를위한정보 1) 약동학적정보이약의 27 mg/m 2 을 2~10 분동안투여에따른평균 (CV%) Cmax 및 AUC는각각 4232 ng/ml (49%) 및 379 ng hr/ml (25%) 이었다. 이약 15 및 20 mg/m 2 에서반복투여에따른전신노출 (AUC) 및반감기는첫번째주기의 1일, 15일또는 16일에유사하였으며이는이약의전신축적이없음을보여준다. 56 mg/m 2 의용량을 30 분동안투여에따른평균 (CV%) AUC 는 948 ng hr/ml (34%) 로이약 27 mg/m 2 의용량을 2~10 분동안투여에서관찰된평균 AUC (CV%) 인 379 ng hr/ml (25%) 의약 2배이었다. 이약 27 mg/m 2 의용량을 2~10 분동안투여에따른평균 Cmax (CV%) 4232 ng/ml (49%) 과비교하여 56 mg/m 2 의용량을 30 분동안투여에따른평균 Cmax (CV%) 는 2079 ng/ml (44%) 로낮은값을보였다. 20 mg/m 2 과 56 mg/m 2 용량간, 각투여시간에서노출에대해용량의존적증가가있었다. 분포 : 이약 20 mg/m 2 용량의분포의평균항정상태용적은 28 L 이었다. In vitro 에서사람혈장단백질과이약의결합은 0.4~4 μm 의농도범위로평균 97% 이었다. 24

25 대사 : 이약은빠르고광범위하게대사된다. 사람혈장및뇨에서측정하고사람간세포에의해 in vitro 로생성된주대사물은이약의 peptide fragments 와 diol 으로, 이는펩티드분해효소분해와에폭시드가수분해가주요대사경로임을보여준다. 이약의전대사에서사이토크롬 P450-매개대사는미미한역할을한다. 대사물에대한생물학적활성은알려진바없다. 배설 : 15 mg/m 2 이상용량을정맥내투여후, 첫번째주기의 1일에 1시간이하의반감기로이약은전신순환에서빠르게제거된다. 전신청소율은 151 ~ 263 L/ 시간에걸쳐간혈류를초과하며이는이약이간외적으로주로제거됨을보여준다. 24 시간에서이약의투여량중약 25% 는대사체로서뇨로배설된다. 모화합물의뇨및변배설은미미한수준이었다 ( 총량의 0.3%). 특정집단나이, 성별, 인종 : 이약의약동학에서나이 (35~88 세 ), 성별, 인종에따른임상적으로유의한차이는관찰되지않았다. 간장애환자 : 정상간기능대비경증 ( 빌리루빈 > 1 ~ 1.5ⅹ정상상한선 (ULN) 또는 AST > 정상상한선 (ULN)) 또는중등도 ( 빌리루빈 > 1.5 ~ 3ⅹ정상상한선 (ULN)) 만성간장애를가진재발성또는진행성악성종양환자에서카르필조밉의약동학을연구하였다. 정상간기능환자에비하여, 경증및중등도의간장애환자에서카르필조밉의 AUC 는약 50% 높았다. 중증간장애환자 ( 빌리루빈 > 3ⅹ정상상한선 (ULN) 및모든 AST) 에서의카르필조밉의약동학은평가되지않았다. 신장애환자 : 카르필조밉의약동학은정상신기능 ; 경증, 중등도또는중증신장애 ; 및혈액투석을요하는말기신부전증 (ESRD) 을가진재발성다발성골수종환자에서연구되었다. 경증, 중등도, 중증신장애환자에서의카르필조밉의노출 (AUC 및 Cmax) 은정상신기능환자에서의노출도와유사하였다. 정상신기능환자에비하여, 혈액투석을하는말기신부전증 (ESRD) 환자에서카르필조밉의 AUC 는약 33% 높았다. 기저신장애환자에서시작용량조절은필요하지않다. 약물상호작용 25

26 이약은펩티드분해효소와에폭시드가수분해효소활성을통해대사되며, 그결과이약의약동학적프로파일은사이토크롬 P450 저해제나유도제와의병용투여에영향을거의받지않는다. 이약은다른약물들의노출에영향을줄것으로예상되지않는다. 사이토크롬 P450: 사람의간마이크로솜을사용한 in vitro 시험에서이약은사람사이트크롬 CYP3A4/5 의시간의존적억제 (Ki = 11 micromolar) 및중등도의직접적억제 (Ki = 1.7 micromolar) 를나타냈다. In vitro 시험에서배양된신선한사람간세포에서이약이사람 CYP1A2 및 CYP3A4 을유도하지않는것으로나타났다. 사이토크롬 P450-매개의기전은이약의전반적인대사에서미미한역할을한다. CYP3A probe 으로경구미다졸람을사용한 17 명에서의임상시험에서미다졸람의약동학이이약병용투여에의한영향을받지않았음을보여주었다. 이약은 CYP3A4/5 활성을억제및 / 또는 CYP3A4/5 기질에대한노출에영향을미치지않을것으로보인다. P-gp: 이약은 P-glycoprotein (P-gp) 기질이다. In vitro 에서이약은 Caco-2 monolayer system 에서 P-gp substrate digoxin 의방출수송 (efflux transport) 을 25% 억제하였다. 그러나이약이정맥으로투여되며광범위하게대사된다는점을고려하면이약의약동학은 P-gp 억제제또는유도제에의한영향을받을가능성은없다. 2) 임상시험정보 2.1) 재발또는불응성다발성골수종환자치료를위한레날리도마이드와덱사메타손병용요법 (Study 1) Study 1은 1~3차요법의약물을투여받은경험이있는재발또는불응성다발성골수종환자를대상으로이약의레날리도마이드및덱사메타손 (KRd) 과병용요법대레날리도마이드와덱사메타손 (Rd) 요법을평가한무작위, 공개, 다기관우월성시험이었다 ( 재발또는진행성질환과같은유효성결여로인한중단없이치료요법은계획된치료경과 [ 순차적유도, 이식, 공고및 / 또는유지를포함 ] 를보임 ). 이시험에서다음과같은환자들은제외되었다 : 가장최근요법에서보르테조밉에반응하지않은경우, 가장최근요법에서레날리도마이드와덱사메타손에반응하지않은경우, 이전어떠한요법에반응하지않은경우, 크레아티닌청소율이 50 ml/ 분미만, ALT/AST가정상 26

27 상한선 (ULN) 의 3.5 배초과하며빌리루빈이정상상한선 (ULN) 의 2배초과, 뉴욕심장협회심기능분류 III 내지 IV의울혈성심부전또는최근 4개월이내에심근경색증을경험. KRd 군에서이약 20 mg/m 2 의시작용량으로, 첫주기, 8일및그이후에 27 mg/m 2 로증량하여이약을평가하였다. 이약은첫번째주기에서 12주기까지각 28일주기의 1, 2, 8, 9, 15 및 16일에 10분동안투여되었다. 이약은 13주기에서 18주기까지각 28일주기의 1, 2, 15 및 16일에투여되었다. 덱사메타손 40 mg을각주기의 1, 8, 15 및 22일에경구또는정맥투여하였다. 레날리도마이드 25 mg을각 28일주기의 1일에서 21일까지경구로투여하였다. Rd 투여군에서레날리도마이드와덱사메타손의용법은 KRd 군과사용한것과동일하였다. 질병이진행되거나수용하지못할독성발생으로인한조기중단하지않는경우, 이약은최대 18주기동안투여되었다. 질병이진행되거나수용하지못할독성이발생할때까지레날리도마이드와덱사메타손투여는지속하였다. 항응고요법과프로톤펌프억제제의동시사용이양쪽군에서요구되었다. 항바이러스예방이 KRd군에서요구되었다. Study 1에서 792명의환자가 KRd 군또는 Rd 군으로 1:1 무작위배정되었다. 인구학적정보및기저선특징은양쪽군간비슷하였다 ( 표 10참고 ). 이환자들중 53% 에대해서만유전변이에대한시험을실시하였다 ; 고위험유전변이가 KRd 군에서 12% 의환자, Rd 군에서 13% 의환자에서확인되었다. 표10. Study 1에서인구학적정보및베이스라인특징 ( 재발또는불응성다발성골수종에대한병용요법 ) KRd 병용요법 특징 KRd 군 (N = 396) Rd 군 (N = 396) 나이, 중앙, 년 ( 최소, 최대 ) 64 (38, 87) 65 (31, 91) 나이 75 세, n (%) 43 (11) 53 (13) 남성, n (%) 215 (54) 232 (59) 인종, n (%) 백인 377 (95) 377 (95) 흑인 12 (3) 11 (3) 기타, 보고되지않음 7 (2) 8 (2) 이전에받은치료요법수, n (%) (46) 157 (40) 27

28 KRd 병용요법 KRd 군특징 (N = 396) Rd 군 (N = 396) (30) 139 (35) 3 a 92 (23) 100 (25) 이전이식경험 217 (55) 229 (58) ECOG 활동상태 (Performance Status) (42) 175 (44) (48) 186 (47) 2 40 (10) 35 (9) 임상시험베이스라인에서 ISS Stage, n (%) I 167 (42) 154 (39) II 148 (37) 153 (39) III 73 (18) 82 (21) 알수없음 (unknown) 8 (2) 7 (2) 크레아티닌청소율 (CrCL), ml/ 분, 79 (39, 212) 79 (30, 208) 중앙 ( 최소, 최대 ) 30 to < 50, n (%) 19 (5) 32 (8) 50 to < 80, n (%) 185 (47) 170 (43) 마지막치료에대해반응을보이지 110 (28) 119 (30) 않은환자수, n (%) 다음의요법에서반응을보이지않은환자수, n (%): 보르테조밉 (Bortezomib) 60 (15) 58 (15) 레날리도마이드 (Lenalidomide) 29 (7) 28 (7) 보르테조밉 (Bortezomib) + 면역조절제 24 (6) 27 (7) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; CrCL= creatinine clearance; IgG = immunoglobulin G; ISS = International Staging System; KRd= 키프롤리스, 레날리도마이드, 덱사메타손 ; Rd= 레날리도마이드, 덱사메타손 a 이전에 4 가지요법을받은 2 명의환자를포함 Standard International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) 반응기준을사용하여독립적심사위원회 (Independent Review Committee (IRC)) 평가에서, KRd 군에서환자들은 Rd 군의환자들에비해개선된무진행생존기간 (PFS) 를보였다 (Hazard Ratio, HR=0.69, 양측검정 P- value = ). PFS 중앙값은 KRd 군에서 26.3 개월, Rd 군에서 17.6 개월이었다 ( 표 11 및그림 1 참고 ). 28

29 중간분석에서전체생존기간 (OS) 결과는유의하게다르지않았다 ( 그림 2). PFS b 표 11. Study 1 에서유효성결과 ( 재발또는불응성다발성골수종에대한병용요법 ) a KRd 군 (N = 396) 병용요법 Rd 군 (N = 396) 중앙 c, 개월 (95% CI) 26.3 (23.3, 30.5) 17.6 (15.0, 20.6) HR (95% CI) d 0.69 (0.57, 0.83) P-value ( 양측검정 ) e 전체반응, n (%) b 345 (87) 264 (67) 반응분류, n (%) 엄격한완전반응 (scr) 56 (14) 17 (4) 완전반응 (CR) 70 (18) 20 (5) 매우좋은부분반응 (VGPR) 151 (38) 123 (31) 부분반응 (PR) 68 (17) 104 (26) CI = 신뢰구간 (confidence interval); CR = 완전반응 (complete response); KRd = 키프롤리스, 레날리도마이드, 덱사메타손 ; PFS = 무진행생존기간 (progression-free survival); Rd = 레날리도마이드, 덱사메타손 ; scr = stringent CR; VGPR = very good partial response a 적합한환자들은이전에 1 3 가지의치료 (line) 을받은적있음 b 독립적심사위원회 (Independent Review Committee) 에의한평가 c Kaplan Meier 추정치를근거로함 d stratified Cox s model 을근거로함 e stratified log-rank test 을사용하여 P-value 를얻음 KRd 군에서반응을보인 345 명의환자들에서반응지속기간의중앙값 (duration of response, DOR) 은 28.6 개월 (95% CI: 24.9, 31.3), Rd 군에서반응을보인 264 명의환자들에서 21.2 개월 (95% CI: 16.7, 25.8) 이었다. KRd 군에서반응이나타나기까지걸린기간의중앙값은 1 개월 (1 14 개월 ), Rd 군에서는 1개월 (1 16 개월 ) 이었다. 29

30 그림 1. Study 1 에서무진행생존기간 (PFS) 의 Kaplan-Meier Curve CI = 신뢰구간 (confidence interval); EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = hazard ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = 키프롤리스, 레날리도마이드, 덱사메타손군 ; mo = 개월 (months); PFS = 무진행생존기간 ; Rd = 레날리도마이드, 덱사메타손군참고 : 반응및 PD 결과는표준및객관적인 IMWG/EBMT 반응기준을사용하였다 30

31 그림 2. Study 1에서중간전체생존기간 (interim overall survival) 에대한 Kaplan- Meier Curve KRd = 키프롤리스, 레날리도마이드, 덱사메타손군 ; NE = 평가할수없음 (not estimable); OS = 전체생존기간 (overall survival); PFS = 무진행생존기간 (progression-free survival); Rd = 레날리도마이드, 덱사메타손군참고 : 전체생존기간에대한중간분석은전체생존기간에대해임상시험계획서에서지정된조기종료기준을만족하지않았다 2.2) 재발또는불응성다발성골수종환자를대상으로덱사메타손과병용요법 (Study 2) Study 2 는이전에 1~3 가지치료요법을받은적이있는재발또는불응성다발성골수종환자를대상으로이약과덱사메타손 (Kd) 대보르테조밉과덱사메타손 (Vd) 의, 무작위, 공개, 다기관우월성시험이었다. 총 929 명의환자가등록되었으며무작위배정되었다 (Kd 군에서 464 명 ; Vd 군에서 465 명 ). 무작위는프로테아좀억제제요법 (proteasome inhibitor therapy, 예대아니오 ), 이전에받은치료요법차수 (1 대 2 또는 3), 현재 International Staging System stage(1 대 2 또는 3), 예정된보르테조밉투여경로에따라층화하였다. 다음의환자는제외되었다 ; 이전의모든요법이부분반응 (PR) 보다낮은결과를보인경우 ; 크레아티닌청소율이 15 ml/ 분미만, 간아미노전이효소가정상상한치 (ULN) 의 3배이상 ; 또는좌심실박출계수가 40% 미만또는기타유의한심장상태. 이시험은 20 mg/m 2 의초기용량, 이후첫번째주기, 8 일째에 56 mg/m 2 으로증량하여이약을평가하였다. 이약은각 28 일주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16 일에 30 분동안투여로 31

32 매주 2회투여되었다. 덱사메타손 20 mg 은각주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23 일에경구또는정맥으로투여되었다. Vd 군에서보르테조밉 1.3 mg/m 2 이 21 일주기의 1, 4, 8, 11 일에정맥또는피하로덱사메타손 20 mg 이각주기의 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 일에경구또는정맥으로투여되었다. 항응고제와의병용은선택적이었으며항바이러스제와프로톤펌프억제제로예방하는것이요구되었다. Vd 군에서 465 명의환자중 381 명의환자들이피하로투여받았다. 질병이진행되거나수용하지못할독성이발생하기전까지치료를지속하였다. 인구학적정보및베이스라인특징은표 12 에요약되었다. 표 12. Study 2 에서인구학적정보및기저선특징 ( 재발또는불응성다발성골수종에대한병용요법 ) 특징 Kd 군 (N = 464) Vd 군 (N = 465) 나이, 년중앙 ( 최소, 최대 ) 65 (35, 89) 65 (30, 88) < 65, n (%) 223 (48) 210 (45) 65 74, n (%) 164 (35) 189 (41) 75, n (%) 77 (17) 66 (14) 성별, n (%) 여성 224 (48) 236 (51) 남성 240 (52) 229 (49) 인종, n (%) 백인 348 (75) 353 (76) 흑인 8 (2) 9 (2) 아시안 56 (12) 57 (12) 기타또는보고되지않음 52 (11) 46 (10) ECOG 활동상태 (Performance Status), n (%) (48) 232 (50) (46) 203 (44) 2 32 (7) 30 (6) 크레아티닌청소율 (ml/ 분 ) 중앙 ( 최소, 최대 ) 73 (14, 185) 72 (12, 208) < 30, n (%) 28 (6) 28 (6) 30 < 50, n (%) 57 (12) 71 (15) 50 < 80, n (%) 186 (40) 177 (38) 80, n (%) 193 (42) 189 (41) 32

33 FISH, n (%) 특징 Kd 군 (N = 464) Vd 군 (N = 465) 고위험 97 (21) 113 (24) 표준위험 284 (61) 291 (63) 알려지지않은위험 83 (18) 61 (13) 임상시험기저선에서 ISS Stage, n (%) ISS I 212 (46) 205 (44) ISS II 138 (30) 151 (33) ISS III 114 (25) 109 (23) 이전에받은치료요법수 (50) 232 (50) (34) 145 (31) 3 75 (16) 87 (19) 4 0 (0) 1 (0) 이전에받은치료요법, n (%) 464 (100) 465 (100) 보르테조밉 (Bortezomib) 250 (54) 252 (54) 다발성골수종으로인한이식 266 (57) 272 (59) 탈리도마이드 (Thalidomide) 211 (46) 247 (53) 레날리도마이드 (Lenalidomide) 177 (38) 177 (38) 보르테조밉 (Bortezomib) + 면역조절제 158 (34) 167 (36) 이전마지막치료에대해반응을보이지않은환자수, n (%) a 184 (40) 188 (40) ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; FISH = Fluorescence in situ hybridization; ISS = International Staging System; Kd = 키프롤리스, 덱사메타손군 ; Vd = 보르테조밉, 덱사메타손군 a 불응성 = 최소반응 (MR) 이상의반응을보이지않은질병, 투여하는동안진행또는투여종료후 60일 이내에진행된경우 이약의유효성은 IMWG 반응기준을사용한 IRC 의결정에따라무진행생존기간 (PFS) 에의해평가되었다. 이시험에서 PFS 중앙값은 Kd 군에서 18.7 개월, Vd 군에서 9.4 개월을보였다 ( 표 15 및그림 3 참고 ). 33

34 그림 3: Study 2 에서무진행생존기간 (PFS) 에대한 Kaplan-Meier Plot HR = hazard ratio; Kd = 키프롤리스, 덱사메타손 ; PFS = 무진행생존 (progression-free survival); Vd = 보르테조밉, 덱사메타손 다른평가변수로전체생존기간 (OS) 및전체반응율 (ORR) 을포함하였다. 분석시점에서 OS 는완전히평가되지않았다. 전체반응율 (ORR) 은 Kd 군에서 77% 의환자, Vd 군에서 63% 의환자에서보였다 ( 표 13 참고 ). 표 13. Study 2 에서주요결과요약 ( 투여환자, Intent-to-Treat Population) a Kd 군특징 (N = 464) Vd 군 (N = 465) 무진행생존기간 (PFS) b 중앙 c, 개월 (95% CI) 18.7 (15.6, ) 9.4 (8.4, 10.4) Hazard Ratio (Kd/Vd) (95% CI) d 0.53 (0.44, 0.65) P-value ( 단측 ) e < 전체반응 (OR) b 반응을보인환자수 전체반응율 (ORR) (%) (95% CI) f 77 (73, 81) 63 (58, 67) P-value ( 단측 ) g <

35 반응분류, n (%) 특징 Kd 군 (N = 464) Vd 군 (N = 465) 엄격한완전반응 (scr) 8 (2) 9 (2) 완전반응 (CR) 50 (11) 20 (4) 매우좋은부분반응 (VGPR) 194 (42) 104 (22) 부분반응 (PR) h 105 (23) 158 (34) CI = confidence interval; CR = complete response; Kd = 키프롤리스, 덱사메타손군 ; ORR = overall response rate; PFS = progression-free survival; scr = stringent CR; Vd = 보르테조밉, 덱사메타손군 ; VGPR = very good partial response a 이전에 1 3 가지의치료 (line) 을받은적있는환자들이적합하였음 b PFS 및 ORR 은 Independent Review Committee 에서결정한바에따름 c Kaplan Meier 추정치를근거로함 d stratified Cox s model 을근거로함 e stratified log-rank test 을사용하여 P-value 를얻음 f 정확한신뢰구간 g Cochran Mantel Haenszel test 을사용하여 P-value 를얻음 h 최상의반응이아닌부분반응으로확정된각군에서한명의환자를포함한다 부분반응 (PR) 또는그이상의반응을보인환자들에서반응지속기간의중앙값 (DOR) 은 Kd 군에서 21.3 개월 (95% CI: 21.3, 평가할수없음 ), Vd 군에서 10.4 개월 (95% CI: 9.3, 13.8) 이었다. 반응이나타나기까지걸린기간의중앙값은양쪽군에서 1개월 (1 개월미만에서 8개월 ) 이었다. 3) 약리작용및독성시험정보이약 3 mg/kg( 체표면적기준으로사람의 27 mg/m 2 에서의권장용량의약 1.3 배 ) 을단독으로일시 (bolus) 정맥주사한원숭이에서저혈압, 심박수증가, 트로포닌-T 의혈청증가가나타났다. 임상적으로사용된용량투여스케쥴과유사하게랫트에서이약 2 mg/kg/dose 이상으로, 원숭이에서 2 mg/kg/dose 로반복하여일시정맥투여한결과, 심혈관계 ( 심부전, 심장섬유증, 심낭액축적, 심출혈 / 변성 ), 위장관계 ( 괴사 / 출혈 ), 신장 ( 사구체성신증, 세뇨관괴사 / 장애 ) 및폐 ( 출혈 / 염증 ) 에발생하는독성으로인한치사율을보였다. 랫트에서 2 mg/kg/dose 의용량은체표면적기준으로사람의 27 mg/m 2 의권장용량의약 0.5 배에해당한다. 원숭이에서 2 mg/kg/dose 의용량은체표면적기준으로사람의 27 mg/m 2 의권장용량과동등하다. [ 저장방법 ] 밀봉용기, 차광하여냉장 (2~8 C) 보관. 35

36 [ 포장단위 ] 이약 1 바이알 [ 사용기한 ] 외부포장기재참조 [ 제조원 ] 제조의뢰자 Onyx Pharmaceuticals, Inc. Thousand Oaks, CA , USA 위탁제조자 Patheon Manufacturing Services LLC 5900 Martin Luther King Jr. Highway, Greenville, NC 27834, USA Sharp Corporation (60 mg/ 바이알 ) 7451 Keebler Way, Allentown, PA 18106, USA Amgen Manufacturing Ltd State Rd 31 Km 24.6, Juncos, Puerto Rico 00777, USA [ 수입원 ] 암젠코리아 ( 유 ) 대한민국서울특별시강남구테헤란로 203 서울인터내셔널타워 14층 제품이분해, 변질, 손상, 오염, 또는유효기간이지난경우구입한약국, 의원, 병원또는도매상에서교환할수있습니다. 구입처에서교환또는환불받으시기바랍니다. 소비자피해보상규정에따라소비자피해보상을받을수있습니다. 식품의약품안전처온라인의약도서관 ( 또는암젠코리아 ( 유 ) 웹사이트 ( 에서개정된최신제품설명서를확인하실수있습니다. 암젠코리아 ( 유 ) 연락처 : ( 수신자부담 ) / / medinfo.japac@amgen.com 36

37 개정일자 : 개정번호 : KRKYPPI04 키프롤리스 는 Amgen Inc., Amgen의자회사및지사가소유하거나라이센스받은상표입니다. 37