용법ㆍ용량 주입방법이약은희석하여별도의전용관을써서정맥점적주입하며, 외래환자의치료에적합하다. 매회이약점적투여 분전에해열제 ( 아세트아미노펜등 ) 및항히스타민제 ( 디펜히드라민등 ) 를투여하여야한다. 비호지킨림프종및만성림프구성백혈병환자의치료계획중글루코코르티코이드가

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1 주 ( 리툭시맙 ) 단클론항체, 유전자재조합 ) / 전문의약품 원료약품및그분량 이약 1 밀리리터중 주성분 : 리툭시맙 ( 별규 ) mg 안정 ( 화 ) 제 : 폴리소르베이트 mg 완충제 : 시트르산나트륨 등장화제 : 염화나트륨 ph 조정제 : 수산화나트륨 ph 조정제 : 염산 용제 : 주사용수 성상 무색또는미황색용액이충전된바이알주사제 효능ㆍ효과 림프종 - 재발성또는화학요법내성인여포형림프종 (B 세포비호지킨림프종 IWF 분류중 B, C, D 형 ) - 이전에치료받은적이없는여포형림프종에서화학요법과병용투여 - 여포형림프종에서유도요법실시후유지요법 - CD20 양성의미만형대형 B 세포비호지킨림프종 (DLCL)[CHOP 화학요법 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone 으로 구성, 8 주기투여 ) 과병용하여투여해야한다.] 만성림프구성백혈병 - 이전에치료받은적이없거나재발성 / 불응성인만성림프구성백혈병에서화학요법과병용투여 류마티스관절염 - 1 회이상의 TNF 길항제요법에대해반응이불충분한중등도내지중증활성형류마티스관절염에서메토트렉세이트와병용요법 - 메토트렉세이트와병용하여, 관절손상진행속도감소 (X-ray 측정 ) 및신체기능개선. 베게너육아종증및현미경적다발혈관염 성인의베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 에서글루코코르티코이드와병용투여 Page 1 of 16

2 용법ㆍ용량 주입방법이약은희석하여별도의전용관을써서정맥점적주입하며, 외래환자의치료에적합하다. 매회이약점적투여 분전에해열제 ( 아세트아미노펜등 ) 및항히스타민제 ( 디펜히드라민등 ) 를투여하여야한다. 비호지킨림프종및만성림프구성백혈병환자의치료계획중글루코코르티코이드가포함되어있지않은경우전처치를고려해보아야한다. 1 차주입 초기주입속도는시간당 50 mg 이권장되며 30 분마다 50 mg/h 씩속도를높여최고시간당 400 mg 까지증가할수있다. 류마티스관절염의경우이주입속도로투여할경우 4 시간 15 분이소요된다. 이후주입 이후이약의주입속도는시간당 100 mg 에서시작하여 30 분마다 100 mg/h 씩증가시켜최고시간당 400 mg 까지높일수있다. 류마티스관절염의경우이주입속도로투여할경우 3 시간 15 분이소요된다. 류마티스관절염에한하여이전주입에서심각한주입관련반응이발생하지않았다면이후주입에서 4 mg/ml 농도로이약 250 ml 를 120 분간주입할수있다. 처음 30 분동안주입속도는시간당 250 mg 이고, 그다음 90 분동안주입속도는시간당 600 mg 이다. 120 분주입에내약성을보일경우, 다음주입및코스에 120 분주입을적용할수있다. 부정맥을포함하여임상적으로유의한심혈관계질환이있는환자또는이약또는생물의약품투여후심각한주입관련반응이발생한경험이있는환자는 120 분주입을해서는안된다. 1. 림프종 치료기간중용량조정 감량은바람직하지않다. 이약을표준화학요법과병용투여하는경우화학요법제의감량지침을적용하도록한다. 1) 여포형비호지킨림프종 병용요법 - 이전에치료받은적이없거나재발성 / 불응성인여포형비호지킨림프종환자에서유도요법으로화학요법과병용할경우이약의권장용량은체표면적 m 2 당 375 mg 이며 8 주기까지투여한다. - 이약은글루코코르티코이드정맥투여후 ( 해당되는경우만 ), 매화학요법투여주기제 1 일에투여한다. 유지요법 - 이전에치료받은적이없는여포형림프종유도요법에반응하는환자에게 2 개월에한번씩체표면적 m 2 당 375 mg 을질환진행시까지또는최대 2 년간유지요법으로투여한다 ( 유도요법최종투여로부터 2 개월후유지요법시작 ). - 재발성 / 불응성여포형림프종환자 유도요법에반응하는환자에게 3 개월에한번씩체표면적 m 2 당이약 375 mg 을질환진행시까지또는최대 2 년간유지요법으로 투여한다 ( 유도요법마지막투여로부터 3 개월후유지요법시작 ). 단독요법 - 재발성 / 불응성여포형림프종 화학요법불응성또는화학요법후재발한환자에서유도요법으로이약을단독투여할경우성인환자에대한이약의권장용량은체표면적 m 2 당 375 mg 이며매주 1 회씩 4 주에걸쳐정맥점적주입한다. 재투여 : 1 차치료시이약에반응했던환자가재발한경우이약을재투여하였으며이때반응률은처음과유사하였다. 성인환자에대한이약의권장용량은체표면적 m 2 당 375 mg 이며매주 1 회씩 4 주에걸쳐정맥점적주입한다. 2) 미만형대형 B 세포비호지킨림프종 CHOP 화학요법과병용하여투여한다 [ 다른화학요법과의병용투여에대한안전성및유효성은확인된바없다 ]. 권장용량은체표면적 m 2 당 375 mg 이며매화학요법투여주기의제 1 일에투여한다. 화학요법구성약물들은이약주입후에투여해야한다. 2. 만성림프구성백혈병만성림프구성백혈병환자에서종양용해증후군의위험을감소시키기위해치료시작 48 시간전적절한수분공급및요산생성억제제투여를통한예방요법이권장된다. 림프구수가 25x10 9 /L 초과인만성림프구성백혈병환자의경우급성주입반응및 / 또는사이토카인분비증후군의발생률및그정도를감소시키기위해프레드니손 / 프레드니솔론 100 mg 을이약주입직전에투여하는것이권장된다. 이전에치료받은적이없거나재발성 / 불응성인만성림프구성백혈병환자에서화학요법과병용시체표면적 m 2 당이약 375 mg 을첫번째투여주기의 0 일에투여하고이후체표면적 m 2 당 500 mg 을각투여주기제 1 일에총 6 주기동안투여한다. 화학요법은이약투여후실시해야한다. 3. 류마티스관절염 - 이약은 1 회 1000 mg 씩 2 주간격으로 2 번정맥점적주입하며이를 1 코스로한다. - 이전코스후 24 주에추가코스필요성을평가해야한다. 재투여는잔류질병의활성이남아있는시점에서투여해야하며, 그이외의경우에는질병활성이있을때까지재투여를연기해야한다. - 대부분첫코스 주이내에임상반응이있는것으로나타났다. 이기간동안치료학적이점이없는환자는치료의지속여부를신중하게재검토해야한다. Page 2 of 16

3 - 주입관련이상반응의정도및발생률감소를위해이약투여 30 분전에메칠프레드니솔론 100 mg 정맥투여또는이에준하는 글루코코르티코이드의투여가권장된다. 4. 베게너육아종증및현미경적다발혈관염 - 이약의권장용량은체표면적 m 2 당 375 mg 이며, 매주 1 회씩 4 주에걸쳐정맥점적주입한다. - 중증혈관염증상치료는메칠프레드니솔론을 1 일 1000 mg 또는이에준하는글루코코르티코이드용량으로 1 3 일간정맥투여한후프레드니손 1 mg/kg/day(1 일 80 mg 을초과하지않으며필요에따라감량한다 ) 을경구투여하는것이권장된다. 이용법은이약개시전 14 일이내에시작하거나이약의투여와함께시작하며이약의투여중과 4 주코스이후에도투여될수있다. - 이약의추가코스치료의유효성및안전성은확립되지않았다. - 베게너육아종증및현미경적다발혈관염환자에서이약투여기간중및투여후최소 6 개월간주폐포자충폐렴 (PCP) 에대한적절한예방이권장된다. 사용상의주의사항 1. 경고 1) 진행성다초점백색질뇌증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) 전문의는류마티스관절염치료를위하여이약을투여받는환자에게감염위험의증가, PML 에관한안전성정보를알려주어야한다. 이약의투여는 PML 위험의증가를수반할수있다. PML 과관련된신경학적증상및징후가새롭게발생하였거나악화되었는지정기적으로모니터해야한다. PML 이의심되면 PML 이아닌것으로확인될때까지투여를중단해야한다. 전문의는나타난증상이신경학적장애를나타내는것인지를확인하고, 확인된경우이증상이 PML 과관련된것인지를평가해야한다. 임상적으로필요시신경전문의의진료를고려해야한다. PML 이의심될경우 MRI scan( 되도록이면조영제를투여하여 ), JC viral DNA 에대한 CSF testing, 반복신경학적평가가고려되어야한다. 전문의는환자가인지하지못한 PML 관련증상에대해특히주의해야한다 ( 예 : 인지, 신경계또는정신계증상 ). 환자가인지하지못하는증상을주변사람이인지할수있으므로환자는주변사람에게이약의치료에대해알려야한다. PML 이나타난환자에서는이약의투여를영구적으로중단해야한다. 면역억제된 PML 환자에서면역계회복후안정화또는결과의개선이나타났다. PML 의조기발견및이약의중단이유사한안정화또는결과의개선을나타내는지는알려지지않았다. 다음은각효능 효과별경고사항이다. 림프종및만성림프구성백혈병 1) 주입관련반응 1 만성림프구성백혈병환자와같이종양부하가높거나혈중종양세포수가높은 ( /L 초과 ) 환자는중증사이토카인분비증후군의위험이보다크므로매우주의해서투여해야한다. 이러한환자들은 1 차주입이이루어지는동안계속면밀히관찰해야한다. 이와같은환자들에대해서는첫주입시점적주입속도를낮추거나첫주기및림프구수가여전히 /L 를초과하는경우에이후주기에서도이틀에걸쳐분할투여하는것이고려되어야한다. 2 중증사이토카인분비증후군은중증호흡곤란 ( 기관지연축및저산소증을수반하는경우가많음 ), 발열, 오한, 경직, 두드러기및혈관부종을특징으로한다. 이증후군은고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 급성신부전, LDH 증가와같은종양용해증후군의일부증상과급성호흡부전및사망을수반할수있다. 급성호흡기부전은간질성폐침윤이나부종을수반할수가있는데이는흉부 X 선촬영으로확인가능하다. 이증상은최초주입으로부터 1 2 시간이내에주로발생한다. 폐기능부전병력이있거나종양의폐침윤이있는환자는예후가좋지않을위험이더크기때문에치료시주의를기울여야한다. 중증사이토카인분비증후군이발생한환자는약물주입을즉시중지하고적극적인대증요법을실시하여야한다. 임상증상이초기에는호전되었다가다시악화될수있으므로이러한환자들은종양용해증후군및폐침윤이소실또는치유될때까지면밀히관찰해야한다. 징후및증상이완전히소실된후에치료받은환자에서중증사이토카인분비증후군의재발은드물었다. 3 모든종류의주입관련이상반응은이약을투여한 77% 의환자에서나타났다 ( 저혈압및기관지연축을수반한사이토카인분비증후군등의주입관련반응이이약을투여받은환자의 10% 에서나타났다 ). 이증상들은보통이약주입의중단, 해열제, 항히스타민제, 때때로산소, 식염수주사, 기관지확장제, 필요한경우글루코코르티코이드투여시가역적이다. 4 단백질제제의정맥투여후에는아나필락시스및기타과민반응이발생할수있다. 사이토카인분비증후군과달리순수과민반응은통상적으로주입개시후수분내에발생한다. 아나필락시스의임상증상은상기사이토카인분비증후군의임상증상과비슷할수있다. 과민반응에속하는반응은사이토카인분비로인한것보다덜빈번하게보고되었다. 2) 심혈관계 Page 3 of 16

4 1 심근경색, 심방세동, 폐부종및가역적혈소판감소증이일부환자에서보고되었다. 2 이약주입중저혈압이발생할수있으므로이약주입 12 시간전에항고혈압약물투여중단을고려하여야한다. 3 협심증, 심방조세동과같은심부정맥, 심부전, 심근경색이이약투여환자에서발생하였다. 따라서심장질환병력이있거나심장독성화학요법을받은경험이있는환자는면밀히모니터해야한다. 3) 혈구수모니터링이약단독요법시골수억제작용이없지만호중구수 1.5x10 9 /L 미만이거나혈소판수가 75x10 9 /L 미만인경우임상경험이제한적이므로주의가필요하다. 자가골수이식을받은환자 21 명및골수독성은없으나골수기능저하가추정되는기타위험군환자들에이약을사용한경험이있다. 이약을투여하는동안호중구및혈소판수치를포함하는전혈구수를정기적으로측정해야한다. 4) 감염치명적인경우를포함한중대한감염이이약치료중발생할수있다. 활동성및 / 또는중증감염 ( 예 : 결핵, 패혈증, 기회감염 ) 이있는환자에게는이약을투여하지말아야한다. 재발성, 만성감염또는중대한감염을일으킬수있는기저질환이있는환자의경우이약의투여시주의를기울여야한다. 5) 전격성간염과관련된 B 형간염재활성화 1 이약을투여받은일부혈액종양환자에서일부치명적인전격성간염, 간기능부전, 사망등과관련된 B 형간염바이러스의재활성화가보고되었다. 대다수환자는화학요법과병용하여이약을투여받았고간염진단시기는이약투여시작후약 4 개월, 마지막투여후약 1 개월이었다. 이보고는기존질환및세포독성화학요법에의한것이모두포함되어있다. 2 모든환자는이약을투여하기전에 B 형간염바이러스 (HBV) 스크리닝을해야한다. 최소한 HBsAg 와 HBcAg 검사를포함해야하며국내가이드라인에따라다른적절한지표들로보완할수있다. 활성 B 형간염환자에게이약을투여해서는안된다. 혈청검사결과 B 형간염양성인환자는이약을투여하기전에간질환전문가의자문을구하고 B 형간염재활성화를예방하기위해국내치료표준지침에따라모니터링및관리한다. 3 바이러스성간염이발생한환자는이약과병용하는화학요법사용을중단하고항바이러스치료를포함한적절한치료가시작되어야한다. HBV 재활성화로간염이발생한환자에서이약치료재개에대하여는안전성자료가충분하지않다. 6) 진행성다초점백색질뇌증 (PML) 비호지킨성림프종및만성림프구성백혈병에대한이약의시판후조사에서매우드물게 PML 이보고되었다. 대부분의환자는이약을화학요법과병용하거나조혈모세포이식의일부로투여받았다. 7) 비호지킨성림프종및만성림프구성백혈병환자에서이약치료후백신접종, 특히생바이러스백신접종에대한안전성은연구된바없다. 백신에대한일차또는이차체액성면역반응도연구된바없다. 8) 이약투여환자의약 50% 에서점적주입과관련한이상반응이발생하며이러한반응들은대체로경미하고인플루엔자양반응과유사하지만환자의 10% 정도에서저혈압, 호흡곤란및기관지경축으로인해중증으로진행될수있다. 이약점적주입을중지하고해열제및항히스타민제를투여하면회복될수있다. 때때로산소, 생리식염수점적투여, 기관지확장제및코르티코스테로이드가필요할수있다. 9) 피부반응중증점액피부반응이이약을투여한특정군의환자에서보고되었는데일부는치명적인결과를일으켰다. 이러한반응은치료개시후 1 13 주사이에발생하였다. 이러한반응이발생한환자는이약의투여를중지하고즉시검사를받아야한다. 다른피부반응과구분하고후속치료법을결정하기위해피부생검이유용하다. 점액피부반응으로보고된이상반응으로는방종양성천포창, 스티븐스-존슨증후군, 태선성피부염, 대소수포성피부염및중독성표피괴사증이있다. 이중이약재투여시안전성과관련된사항은없다. 중독성표피괴사증및스티븐스-존슨증후군과같은중증피부반응이이약의시판후조사에서보고되었으며일부는치명적이었다. 이러한경우에는이약과연관성이의심되면치료를영구중단해야한다. 류마티스관절염, 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 1) 투여에따른유익성-위험성관계가확립되지않았으므로메토트렉세이트투여경험이없는류마티스관절염환자에는이약의투여가권장되지않는다. 2) 주입관련반응이약의투여시주입관련반응 (IRR) 이수반될수있으며이는사이토카인및 / 또는다른화학전달물질방출과관련이있을수있다. 이약투여전, 진통제 / 해열제및항히스타민제를전투약해야한다. 류마티스관절염환자에서주입관련반응의빈도및중증도를감소시키기위하여이약투여이전에글루코코르티코이드를전투약해야한다. 류마티스관절염환자를대상으로한임상시험에서대부분의주입관련반응은경증 중등도였다. 치명적인결과를보인중증의주입관련반응이시판후조사에서보고되었으며심폐이상반응의병력이있는환자, 기저질환으로심장증상이있는환자는면밀하게 Page 4 of 16

5 모니터해야한다. 가장흔한증상은두통, 가려움, 인후자극감, 홍조, 발진, 두드러기, 고혈압, 발열과같은알레르기반응이었다. 일반적으로주입반응을경험한환자비율은각치료코스의 2 차주입이후보다 1 차주입이후에더높게나타났다. 다음코스가진행될수록주입관련반응의발생이감소하였다. 보고된이상반응은일반적으로이약의주입속도감소또는주입중단및해열제, 항히스타민제의투여, 때때로산소, 정맥용생리식염수, 기관지확장제투여그리고필요한경우글루코코르티코이드투여에따라가역적이었다. 주입관련반응중증도및중재적치료의필요여부에따라일시적또는영구적으로이약의투여를중단한다. 대부분의경우증상이완전히소실되었을때속도를절반으로감소시켜 ( 예 : 100 mg/h 에서 50 mg/h) 주입을재개할수있다. 이약투여중알레르기반응발생시신속한치료를위해에피네프린 ( 아드레날린 ), 항히스타민, 글루코코르티코이드와같은과민반응치료제가구비되어있어야한다. 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서나타난주입관련반응은류마티스관절염환자를대상으로한임상시험의경우와유사하였다. 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자는이약과병용하여고용량글루코코르티코이드를투여받아주입관련반응의빈도와중증도를감소시킬수있다. 3) 심혈관계중등도심장질환 (NYHA class III) 또는중증의, 조절되지않는심혈관질환을가진환자에대한이약의안전성자료는없다. 이약으로치료받은환자에서기존의허혈성심장질환이협심증또는심방조세동과같은증후성으로발현되는것이관찰되었다. 이약으로치료받은환자에서심방조세동, 심장기능상실, 심근경색과같은심장부정맥, 협심증이발생하였다. 그러므로기지의심장병력이있는환자는이약투여전주입관련반응으로인한심혈관계합병증의위험을고려해야하며투여중주의깊게모니터해야한다. 이약주입중저혈압이발생할수있으므로이약주입 12 시간이전에는항고혈압약물의투여중단을고려해야한다. 4) 감염치명적인경우를포함한중대한감염이이약치료중발생할수있다. 활동성및 / 또는중증감염 ( 예 : 결핵, 패혈증, 기회감염 ) 이나중증면역장애환자 ( 예 : CD4 또는 CD8 수치가매우낮은경우 ) 에게는이약을투여하지않는다. 재발성또는만성감염이있거나중대한감염, 저감마글로불린혈증을일으킬수있는기저질환이있는환자의경우이약의투여시주의를기울여야한다. 이약투여후감염의증상및징후가보고된환자는즉시평가및적절한치료를받아야한다. 이약의다음코스투여전, 감염에대한잠재위험에대해재평가해야한다. 류마티스관절염및전신홍반성루푸스, 혈관염등의자가면역질환치료를위해이약투여시매우드물게치명적인 PML 이보고되었다. 이약을투여받은류마티스관절염환자, 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서 B 형간염재활성화가보고되었다. 5) B 형간염이약을투여받은류마티스관절염환자및 WG, MPA 환자에서 B 형간염재활성화가보고되었으며일부는치명적이었다. 모든환자는이약을투여하기전에 B 형간염바이러스 (HBV) 스크리닝을해야한다. 최소한 HBsAg 와 HBcAg 검사를포함해야하며국내가이드라인에따라다른적절한지표들로보완할수있다. 활성 B 형간염환자에게이약을투여해서는안된다. 혈청검사결과 B 형간염양성인환자는이약을투여하기전에간질환전문가의자문을구하고, B 형간염재활성화를예방하기위해국내치료표준지침에따라모니터링및관리한다. 6) 예방접종류마티스관절염환자에서전문의는이약으로치료받을환자의예방접종상태를점검하고감염성질환에대한국내성인예방접종지침을따라야한다. 예방접종은이약의초회투여최소 4 주전에완료되어야한다. 이약투여후생바이러스백신사용의안전성은연구되지않았다. 그러므로생바이러스백신은이약투여중또는 B 세포가고갈된환자에게권장되지않는다. 이약을투여받은환자에는생백신이아닌백신을투여할수있다. 그러나생백신이아닌백신에대한반응률은감소할수있다. 무작위연구에서이약과메토트렉세이트를투여받은류마티스관절염환자는메토트렉세이트단독으로투여한환자와비교하여이약투여후 6 개월이지났을때파상풍백신에대한양성반응률이유사하였고 (39% vs. 42%), 폐렴구균다당질백신에대한반응률이감소하였으며 ( 적어도두개의폐렴구균항체혈청형에대해 (43% vs. 82%), KLH 신생항원에대한반응률 (34% vs. 80%) 이감소하였다. 혹시이약치료기간동안생백신이아닌백신투여가필요하다면, 다음코스시작전적어도 4 주전에는백신투여를완료해야한다. 류마티스관절염환자에서이약을 1 년이상반복투여한전체적인경험상폐렴연쇄상구균, 인플루엔자, 볼거리, 풍진, 수두, 파상풍독소에대한양성항체역가를지닌환자의비율은기처지비율과대체로유사하였다. 7) 다른 DMARD 와의병용 / 연속투여이약과류마티스관절염적응증및용법에명시되지않은항류마티스약물과의병용은권장되지않는다. 임상시험자료는이약투여후다른 DMARD(TNF 길항제포함 ) 의사용에대한안전성을평가하기에는불충분하다. 이약투여후생물의약품및 / 또는 DMARD 사용시감염징후에대해면밀히관찰해야한다. Page 5 of 16

6 8) 악성종양면역조절약물은악성종양의위험을증가시킬수있다. 비록현재까지의자료를근거로할때악성종양의위험증가가예상되지않지만, 류마티스관절염환자에서반복투여를포함하여이약의사용경험이제한적이므로현재시점에서고형종양발생의위험가능성을배제할수는없다. 9) 피부반응중독성표피괴사증및스티븐스-존슨증후군과같은중증피부반응이이약의시판후조사에서보고되었으며일부는치명적이었다. 이러한경우에는이약과연관성이의심되면치료를영구중단해야한다. 2. 다음환자에는사용하지말것 1) 이약의구성성분이나설치동물유래단백질에대한과민증이있는환자 2) 활동성, 중증감염환자 3) 중증면역장애환자 4) 활성 B 형간염환자 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 감염증 ( 패혈증, 폐렴, 바이러스감염등 ) 을동반하고있는환자 ( 면역억제작용에의해상태가악화될수있다. HBs 항체양성환자에게이약을 투여한후 HBs 항체가음성인급성 B 형간염이발병한예가보고되어있다 ) 2) 심질환 ( 예 : 협심증, 부정맥또는심부전 ) 의병력이있는환자 ( 투여중또는투여후에부정맥, 협심증등이악화또는재발될수있다 ) 3) 폐침윤, 폐기능장애환자또는그병력이있는환자 ( 투여중또는투여직후에기관지경련이나저산소증을수반하는급성호흡기장해가 나타나고폐기능이악화될수있다 ) 4) 중증의골수기능저하가있는환자또는종양세포의골수침윤이있는환자 ( 호중구감소및혈소판감소를더욱악화시켜증세가더악화될수 있다 ) 5) 혈압강하제를복용중인환자 ( 이약투여중에일과성저혈압이나타날수있다 ) 6) 약물과민증의병력이있는환자 7) 알레르기의소인이있는환자 8) 호중구수가 1.5x10 9 /L 미만및 / 또는혈소판수 75x10 9 /L 미만인환자 4. 이상반응 림프종및만성림프구성백혈병 비호지킨림프종및만성림프구성백혈병에대한이약의전체안전성양상은임상시험및시판후조사를근거로한다. 이환자들은주로이 약단독요법 ( 유도요법또는유도후유지요법 ) 또는화학요법과병용하여치료를받았다. 이약을투여한환자에서가장빈번하게발생된이상반응은주입관련반응으로대부분이초회주입중발생하였다. 주입관련증상의발생률은 이후주입시훨씬감소했으며이약의 8 회투여후 1% 미만이었다. 감염 ( 주로세균및바이러스 ) 은비호지킨림프종환자에대한임상시험중약 % 및만성림프구성백혈병환자에대한임상시험중약 30~50% 의환자에서발생했다. 가장빈번하게발생된중대한이상반응은다음과같다. 주입관련반응 ( 사이토카인분비증후군, 종양용해증후군 ) 감염 심혈관계이상반응 Page 6 of 16

7 보고된기타중대한이상반응으로는 B 형간염재활성화및 PML 이있었다. 이약단독또는화학요법과병용투여시보고된이상반응의발생빈도가다음표에요약되어있다. 발생빈도별그룹내에서이상반응은중대한순서대로나열되었다. 발생빈도는매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100~<1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000~<1/100) 으로정의되었다. 시판후조사에서만보고되었거나그빈도가불명확한경우에는 빈도불명 항에포함되었다. 표 1. 이약단독요법또는유지요법을받은비호지킨성림프종및만성림프구성백혈병환자에서임상시험및시판후조사중보고된이상반응 매우흔함 흔함 흔하지않음 빈도불명 패혈증, + 폐렴, + 발열성감염, + 대상포진, 세균감염, 바이러스감염, + 호흡기감염, 감염 + 기관지염 진균감염, 미지의원인에 심각한바이러스감염 2, 의한감염 + 급성기관지염, + 부비강염, B 형간염 1 혈액및림프계 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, + 발열성호중구감소증, + 범혈구감소증 + 혈소판감소증 + 과립구감소증 응고장애, 재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 림프절병증 지연형호중구감소증 3, 일시적인혈청 IgM 치상승 3 면역계 주입관련반응, 혈관부종 과민반응 종양용해증후군 4, 사이토카인 분비증후군 4, 혈청병, 아나필락시스 고혈당증, 체중감소, 대사및영양 말초부종, 안면부종, LDH 증가, 저칼슘혈증 정신계 우울증, 신경과민 신경계 감각이상, 감각저하, 초조, 불면, 혈관확장, 현기증, 불안 미각이상 뇌신경병증, 말초신경병증, 안면신경마비 5, 기타감각 상실 4 눈 유루장애, 결막염 중증시력상실 5 귀및미로 이명, 귀의통증 청력상실 5 + 심근경색 4,6, + 좌심실부전, 심장 부정맥, + 심방세동, 빈맥, + 심장장애 + 심실위빈맥, + 심실빈맥, + 협심증, 심부전 4,6, 중증심장이상반응 4,6 + 심근허혈, 서맥 혈관 고혈압, 기립성저혈압, 저혈압 혈관염 ( 주로피부 ), 백혈구파괴혈관염 호흡기, 흉부및종격 기관지연축 4, 호흡기질환, 흉통, 호흡곤란, 기침증가, 비염 천식, 폐쇄세기관지염, 폐장애, 저산소증 호흡부전 4, 폐침윤, 간질성폐렴 위장관계 오심 구토, 설사, 복통, 연하곤란, 구내염, 변비, 소화불량, 복부비대 위장관천공 7 식욕부진, 후두자극 통증피부및피하조직 소양증, 발진, + 탈모 두드러기, 발한, 야간발한, 중증수포성피부반응, 중독성 + 피부장애표피괴사 7 근골격계, 결합조직, 뼈 긴장항진, 근육통, 관절통, 요통, 경부통, 통증 신장및비뇨기계 신부전 4 종양통, 홍조, 권태, 감기 전신및주입부위상태 발열, 오한, 무력, 두통 증후군, + 피로, + 떨림, 주입부위 + 다기관부전 3 연구 IgG 수치감소 + 표시는중증반응 (NCI 일반독성기준 3 이상 ) 만을근거로한것이며이외에는모든등급의이상반응발생률을나타낸것이다 ( 경증에서중증 ). 각시험에서가장높은발생률이보고되었다. 1 재활성화및일차감염포함 : 재발성 / 불응성만성림프구성백혈병환자에대한 R-FC 요법에서의빈도 2 2) 감염참조 3 3) 혈액학적이상반응참조 Page 7 of 16

8 4 1) 주입관련반응참조. 드물게치명적사례가보고됨 5 뇌신경병증의징후및증상이이약치료종료후수개월까지발생됨 6 이전에심장질환이있었거나심장독성화학요법을받았던환자에서주로발생되었으며대부분이주입관련반응과연관되어있었음 7 치명적인사례포함 임상시험중이약투여군에서대조군과비슷하거나더낮은비율로보고된이상반응으로는혈액독성, 호중구감소성감염, 요로감염, 감각장애, 발열이있다. 1) 주입관련반응 임상시험에서주입관련반응의증상및징후가 50% 이상의환자에서보고되었으며주로초회주입후 1~2 시간내에나타났다. 이증상은주로발열, 오한및경직이었다. 이외에홍조, 혈관부종, 기관지경축, 구토, 오심, 두드러기 / 발진, 피로, 두통, 인후자극, 비염, 소양증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력, 종양용해증후군양상을포함한다. 중증주입관련반응 ( 기관지경축, 저혈압 ) 이최대 12% 의환자에서나타났다. 일부의환자에서심근경색, 심방세동, 폐부종, 급성가역성혈소판감소증이보고되었다. 협심증, 울혈성심부전또는중증심장반응 ( 심부전, 심근경색, 심방세동 ) 과같은기존의심장상태악화, 폐부종, 다기관부전, 종양용해증후군, 사이토카인분비증후군, 신부전, 호흡부전이낮은빈도또는빈도불명으로보고되었다. 주입관련반응의발생률은이후주입시점차감소되었으며이약의 8 차주입시 1% 미만이었다. 2) 감염 이약은환자의 70 80% 에서 B 세포고갈을유발하지만소수의환자에서만혈청면역글로불린의감소를초래하였다. 대상포진, 국소성칸디다감염증이이약투여군에서더높은발생률을나타내었다. 이약단독요법시중증감염이약 4% 의환자에서보고되었다. 2 년간이약유지요법시 3 4 등급감염을포함한총감염이대조군에비해더빈번하게발생하였다. 2 년치료기간중감염으로축적된독성은없었다. 일부치명적인새로운, 재활성화된또는악화된중대한바이러스감염이이약투여시보고되었다. 대부분의환자가화학요법과병용하였거나조혈모세포이식의한부분으로이약을투여받았다. 이러한중대한바이러스감염에는헤르페스바이러스 ( 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두대상포진바이러스, 단순헤르페스바이러스 ), JC 바이러스 (PML), C 형간염바이러스에의한것이있다. 임상시험에서질병진행및재치료이후치명적인 PML 이보고된경우가있었다. B 형간염의재활성화가보고되었으며대부분이이약과세포독성화학요법을병용한환자에서발생했다. 재발성 / 불응성만성림프구성백혈병환자에서 3 4 등급 B 형간염 ( 재활성화및일차감염 ) 의발생률은 R-FC 군에서 2%, FC 군에서 0% 였다. 기존에카포시육종이있는환자에서이약투여시카포시육종의진행이발생하였다. 이는허가받지않은적응증에사용시발생된것으로대부분의환자가 HIV 양성이었다. 3) 혈액학적이상반응 4 주간이약단독요법임상시험중소수의환자에서혈액학적이상이나타났으나대개경증이었고가역적이었다. 중증 (3 4 등급 ) 호중구감소증은 4.2%, 빈혈은 1.1%, 혈소판감소증은 1.7% 의환자에서보고되었다. 2 년간이약유지요법중백혈구감소증 (5% vs. 2%, 3 4 등급 ), 호중구감소증 (10% vs. 4%, 3 4 등급 ) 이대조군과비교하여더높은비율로보고되었다. 혈소판감소증의발생률은낮았으며 (<1%, 3 4 등급 ) 두치료군간차이가없었다. 이약을화학요법과병용투여한시험에서치료코스중 3 4 등급백혈구감소증 (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. FC 12%), 호중구감소증 ( R-CVP 24% vs. CVP 14%/R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, 이전에치료받은적이없는만성림프구성백혈병환자의경우 R-FC 30% vs. FC 19%), 범혈구감소증 ( 이전에치료받은적이없는만성림프구성백혈병환자의경우 R-FC 3% vs. FC 1%) 은화학요법만투여받은군과비교시일반적으로더높은빈도로보고되었다. 이약과화학요법병용시호중구감소증발생률이높았으나화학요법만투여받은군과비교시높은감염발생률과는관련이없었으며이약과화학요법을병용한투여군에서호중구감소증이지속되지는않았다. 이전에치료받은적이없는재발성 / 불응성만성림프구성백혈병환자를대상으로한시험결과이약과 FC 병용투여군 (R- FC) 일부환자에서지연형또는투여후늦게발병하는호중구감소증이보고되었다. 빈혈의발생률에는차이가없었다. 만성림프구성백혈병에대한 1 차요법임상시험에서 Binet stage C 인환자는 FC 군과비교했을때 R-FC 군에서이상반응발생률이더높았다 (R-FC 83% vs. FC 71%). 재발성 / 불응성만성림프구성백혈병환자를대상으로한시험에서 3 4 등급혈소판감소증이 R-FC 군의 11%, FC 군의 9% 환자에서보고되었다. 일부환자에서이약마지막주입후 4 주이상이지나서지연형호중구감소증이보고되었다. 발덴스트롬마크로글로불린혈증환자에대한임상시험에서치료시작후혈청 IgM 치가일시적으로상승하였으며고점도및관련증상을수반할 수있다. 일시적인 IgM 상승은보통 4 개월이내에적어도치료전수치로회복되었다. 4) 심혈관계반응 이약단독요법임상시험에서심혈관계반응은치료기간중 18.8% 에서보고되었으며가장빈번하게보고된이상반응은저혈압및고혈압이었다. 이약주입중 3 4 등급의부정맥 ( 심실성및심실상성빈맥포함 ) 및협심증이보고되었다. 유지요법중 3 4 등급심장이상반응의발생률은이약투여군및대조군에서비슷했다. 심장이상반응은대조군에서 1% 미만인것에비해이약투여군의 3% 환자에서중대한이상반응으로보고되었다 ( 심방세동, 심근경색, 좌심실부전, 심근허혈 ). 이약과화학요법의병용투여를평가하는시험에서주로빈맥및심방조동 / 세동과같은심실상부정맥위주인 3 4 등급심부정맥발현율은 CHOP 군 (3 명, 1.5%) 에비해 R-CHOP 군 (14 명, 6.9%) 에서더높았다. 여기서부정맥은모두이약의점적투여와관련하여발생하였거나발열, 감염증, 급성심근경색과같은질병소인혹은호흡기계및심혈관계원질환에의한것들이었다. 기타심부전, 심근질환및관상동맥질환등의 3 4 등급심장질환발생률은 R-CHOP 군과 CHOP 군간에차이가없었다. CLL 에대한시험에서 3 4 등급의심장장애총발생률은일차요법시험 (R-FC 4%, FC 3%) 및재발성 / 불응성환자를대상으로한시험 (R-FC 4%, FC 4%) 모두에서낮았다. 5) 신경계반응 Page 8 of 16

9 치료기간중 R-CHOP 군환자 4 명 (2%) 이 1 차투약주기동안혈전색전혈관발작 ( 뇌졸중 ) 을경험하였는데모두심혈관성위험인자를지닌환자들이었다. 기타혈전색전증발현율에있어서는치료군간차이가없었다. 반면 CHOP 군환자 3 명 (1.5%) 이뇌혈관이상반응을나타내었는데모두추적기간중발생하였다. CLL 에대한시험에서 3 4 등급의신경계장애총발생률은일차요법시험 (R-FC 4%, FC 4%) 및재발성 / 불응성환자를대상으로한시험 (R-FC 3%, FC 3%) 모두에서낮았다. 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES)/ 가역적후백질뇌병증증후군 (RPLS) 이일부환자에서보고되었다. 증후및증상은고혈압과관련이있거나 없는경우에서다음과같은시력장애, 두통, 발작및정신상태의변화를포함하였다. PRES/RPLS 의진단은뇌영상으로확진한다. 질병, 고혈압, 면역억제치료및 / 또는화학요법중에있는환자는 PRES/RPLS 의위험인자로보고되었다. 6) 위장관계반응 이약을투여한비호지킨림프종환자에서위장관천공이발생하였으며일부는사망했다. 대부분의경우이약을화학요법과병용하여 투여하였다. 7) IgG 수치 재발성 / 불응성여포형림프종에서이약유지요법에대한임상시험에서 IgG 중앙값은대조군및이약투여군모두에서유도요법후정상최저한계치 (lower limit of normal, LLN) 미만 (<7 g/l) 이었다. IgG 중앙값은이후대조군에서 LLN 이상으로증가되었으나이약치료군에서는그대로유지되었다. LLN 미만의 IgG 수치를가진환자의비율은이약투여군에서 2 년치료기간에걸쳐약 60% 였고반면대조군에서는감소되었다 (2 년후 36%). 8) 하위군 1 이약단독요법 - 고령환자 (65 세이상 ) 전체이상반응및 3 4 등급이상반응의발생률은고령환자와젊은환자 (65 세미만 ) 에서유사했다. - 거대종양 (bulky disease) 거대종양환자의경우비거대종양환자에비해 3 4 등급이상반응발생률이더높았다 (25.6% vs. 15.4%). 전체이상반응의발생률은두 군에서유사했다. - 재투여 이약의재투여시전체이상반응및 3 4 등급이상반응이나타난환자의비율은최초투여시와유사했다. 2 이약병용요법 - 고령환자 (65 세이상 ) 이전에치료받지않았거나재발성 / 불응성인만성림프구성백혈병에서 3 4 등급혈액및림프계이상반응의발생률은젊은환자 (65 세 미만 ) 와비교했을때고령환자에서더높았다. 9) 국내시판후조사결과 - 국내에서 6 년동안림프종환자 675 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 47.7%(322 명 /675 명, 1,007 건 ) 이었고, 약물과의인과관계를배제할수없는유해사례 ( 약물유해반응 ) 발현율은 37.5%(253 명 /675 명, 720 건 ) 이었다. - 약물유해반응은호중구감소 18.2%(123 명 /675 명, 266 건 ), 백혈구감소증 8.6%(58 명 /675 명, 105 건 ), 발열성호중구감소 3.4%(23 명 /675 명, 27 건 ), 발열 2.8%(19 명 /675 명, 29 건 ), 혈소판감소증 2.7%(18 명 /675 명, 27 건 ), 욕지기 2.5%(17 명 /675 명, 21 건 ), 오한 2.4%(16 명 /675 명, 18 건 ), 구토, 식욕부진각 2.1%, 무력 1.6%, 변비 1.3%, 근육통, 복통, 설사, 입안염, 점막염, 빈혈, 폐렴각 1.2% 였으며, 그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는간독성작용, 간염, 간효소증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 당뇨병, 얼굴부종, 저칼슘혈증, 종양용해증후군, 체중감소, 혈액젖산탈수소효소증가, 대상포진, 패혈성쇼크, 패혈증, 폐포자충감염, 심방잔떨림, 고혈압, 저혈압, 요로감염, 복막염, 위쪽복통, 소화불량, 혀통증, 가슴통증, 과민, 다리부기, 등통증, 상태악화, 인플루엔자유사증후군, 통증, 피로, 불면증, 불안, 감각이상, 두통, 신경병증, 어지러움, 얼굴마비, 연조직염, 주사부위감염, 가려움, 두드러기, 발진, 탈모, 피부장애, 홍조, 기관지염, 기침, 목구멍자극, 상기도감염, 호흡곤란이보고되었다. - 중대한약물유해반응은 3.9%(26 명 /675 명, 33 건 ) 로발열성호중구감소 14 건, 호중구감소 6 건, 패혈증, 폐렴각 2 건, 저혈압, 요로감염, 구토, 복막염, 다리부기, 오한, 얼굴마비, 연조직염, 혈소판감소증각 1 건이었다. - 예상하지못한약물유해반응은총 26 건으로점막염 9 건, 간효소증가 5 건, 당뇨병 3 건, 연조직염 2 건, 간독성작용, 간염독성, 폐포자충감염, 복막염, 혀통증, 상태악화, 주사부위감염각 1 건이었다. Page 9 of 16

10 류마티스관절염 임상시험에서 3,100 명이상의환자가최소 1 치료코스를투여받았으며 6 개월에서 5 년이상추적관찰되었다. 약 2,400 명의환자가 2 코스 이상을투여받았으며, 1,000 명이상의환자가 5 코스이상을투여받았다. 이약의시판후조사과정중수집된안전성정보는이약의 류마티스관절염환자에대한임상시험에서나타난이상반응양상을반영하고있다. 환자들은이약 2 x 1000 mg 을 2 주간격으로분할하여투여받았으며추가로메토트렉세이트를투여받았다 (10 25 mg/week). 메칠프레드니솔론 100 mg 정맥주입후이약을주입하였으며환자들은또한 15 일간경구로프레드니손을투여받았다. 이상반응이다음표에나열되어있다. 발생빈도는매우흔함 ( 1/10), 흔함 ( 1/100 <1/10), 흔하지않음 ( 1/1,000 <1/100), 매우 드묾 (<1/10,000) 으로정의되었으며발생빈도별그룹내에서이상반응은중대한순서로나열되었다. 이약투여로인해발생한것으로사료되는가장빈번한이상반응은주입관련반응이었다. 임상시험에서주입관련반응 (IRR) 의전체발생률은 1 차주입시 23% 였고다음주입이계속됨에따라감소하였다. 중대한주입관련반응은흔하지않았고 ( 환자의 0.5%), 초회코스중대부분 발생하였다. 류마티스관절염환자를대상으로한임상시험에서나타난이상반응이외에, PML 및혈청병유사반응이시판후사용경험으로보고되었다. 표 2. 류마티스관절염환자를대상으로한 2 상및 3 상임상시험중발생한이상반응 신체기관매우흔함흔함흔하지않음매우드묾 감염 상기도감염, 요도감염 기관지염, 굴염, 위창자염, 족부백선 진행성다초점백질뇌증 (PML), B 형간염재활성화 혈액및림프계 혈청병유사반응 면역계 * 주입관련반응 ( 고혈압, 구역, 발진, 발열, 가려움, 두드러기, 인후자극감, 안면홍조, 저혈압, 비염, 전신및주사부위경직, 빈맥, 피로, 입인두통증, 말초부종, 홍반 ) * 주입관련반응 ( 전신부종, 기관지연축, 천명, 후두부종, 맥관신경증성부종, 전신가려움, 아나필락시스, 아나필락시스유사반응 ) 대사및영양 신경계 피부및피하조직 두통 고콜레스테롤혈증지각이상, 편두통, 어지러움, 좌골신경통탈모 정신계 우울증, 불안 위장관계 소화불량, 설사, 위식도역류, 구강궤양, 상복부통증 근골격계 관절통 / 근골격통, 골관절염, 윤활낭염 * 주입중또는주입후 24 시간이내에발생한이상반응. 아래주입관련반응참조. 주입관련반응은과민성및 / 또는약리기전의결과로발생할 수있다. 1) 반복투여 (multiple course) 류마티스관절염환자에게반복투여시나타난이상반응양상은최초투여시와유사한것으로나타났다. 이약의 1 차투여후이상반응의 비율은최초 6 개월간가장높았으며그후에는감소하였다. 대부분주입관련반응 (1 회투여코스중가장빈번함 ), 류마티스관절염악화, 감염이었으며이들모두최초 6 개월간가장빈번하게발생하였다. 2) 주입관련반응 임상시험에서이약투여후가장흔히발생한이상반응은주입관련반응 (IRR) 이었다. 이약을투여한 3,189 명의환자중 1,135 명 (36%) 은 적어도 1 번이상의주입관련반응을경험하였고 3,189 명중 733 명 (23%) 은이약의 1 차주입후주입관련반응을경험하였다. 주입관련반응의 Page 10 of 16

11 발생은다음주입이진행됨에따라감소하였다. 임상시험에서 3,189 명중 17 명의환자 (1% 미만 ) 가중대한주입관련반응을경험하였다. 임상시험에서 CTC 4 등급환자는없었으며주입관련반응으로인한사망도없었다. CTC 3 등급, 투여중단에이른주입관련반응의비율은코스가진행됨에따라감소하였고 3 코스이후에는드물게나타났다. 정맥글루코코르티코이드전투여시주입관련반응의발생빈도및정도가현저히감소되었다. 류마티스관절염환자를대상으로이약 120 분주입의안전성을평가한임상시험에서 1 차주입동안또는 24 시간이내에중대한주입관련이상반응을경험하지않은중등도 중증활성류마티스관절염환자들이이약 120 분주입을받았다. 생물의약품주입후중대한주입관련반응이발생한경험이있는환자는제외되었다. 주입관련반응의발생빈도, 종류, 중증도는기존에관찰된정보와유사하였다. 중대한주입관련반응은관찰되지않았다. 3) 감염 감염률은이약을투여받은환자에서인년당약 0.94 건이었다. 감염은대부분경미하거나중등도였으며대부분상기도감염및요로감염이었다. 중증또는항생제정맥투여가요구되었던, 임상적으로유의한감염발생률은이약투여군에서인년당 0.04 건이었다. 이약을반복코스로투여한후중대한감염의비율은유의하게높아지지않았다. 임상시험에서하기도감염 ( 폐렴포함 ) 이보고되었으나이약 투여군에서의발생률은대조군과유사하였다. 이약을자가면역질환 ( 류마티스관절염및허가사항이외에전신홍반성루푸스, 혈관염을포함한다 ) 치료에사용한후치명적인 PML 이 보고되었다. 보고된모든예에서기저질환또는장기간면역억제제또는화학요법제의사용을포함한 PML 에대한여러가지위험인자가있었다. 화학요법과병용하여이약을투여받은비호지킨림프종환자에서, B 형간염재활성화가보고되었다. 이약을투여받은류마티스관절염 환자에서도 B 형간염재활성화가매우드물게보고되었다. 4) 심혈관계 이약을투여받은환자에서중대한심장이상반응이인년당 건발생하였으며위약투여군에서도인년당 건으로발생하였다. 이 약을반복코스로투여한후심장이상반응 ( 모두또는중증 ) 을경험한환자의비율은증가하지않았다. 5) 신경계반응 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES)/ 가역적후백질뇌병증증후군 (RPLS) 이일부환자에서보고되었다. 증후및증상은고혈압과관련이있거나 없는경우에서다음과같은시력장애, 두통, 발작및정신상태의변화를포함하였다. PRES/RPLS 의진단은뇌영상으로확진한다. 고혈압, 면역억제치료및 / 또는동반된치료를받는환자는 PRES/RPLS 의위험인자로보고되었다. 6) 국내시판후조사결과 - 국내에서류마티스관절염환자 220 명을대상으로실시한시판후사용성적조사결과유해사례발현율은 15.5%(34 명 /220 명, 56 건 ) 이었고, 이약과인과관계를배제할수없는약물유해사례발현율은 14.1%(31 명 /220 명, 51 건 ) 이며, 발진 2.7%(6 명 /220 명, 6 건 ), 발열 2.3%(5 명 /220 명, 5 건 ), 대상포진, 두드러기각 1.8%(4 명 /220 명, 4 건 ), 호흡곤란 1.4%(3 명 /220 명, 3 건 ) 이었으며그밖에 1% 미만의약물유해반응으로는패혈성관절염, 백혈구감소증, 심방세동, 저혈압, 상복부불쾌감, 상복부통증, 오심, 가슴긴장감, 가슴불쾌, 아나필락시스, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 감각이상, 어지러움, 가려움증, 기침, 부비동염, 숨참, 인후자극, 후두부종이보고되었다. 이중중대한약물유해사례는 1.8%(4 명 /220 명, 5 건 ) 로패혈성관절염, 저혈압각 2 건, 호흡곤란 1 건이었다. - 예상하지못한약물유해반응은총 22 건발생하였으며, 이중중대하고예상하지못한약물유해반응은총 2 건으로모두패혈성관절염이었다. 중대하지않았으나예상하지못한약물유해반응은총 20 건으로대상포진 4 건, 백혈구감소증, 상복부불쾌감, 가슴불쾌, 부비동염각 2 건, 패혈성관절염, 오심, 가슴긴장감, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 기침, 숨참각 1 건이었다. 7) 실험실수치이상 - 이약을투여받은류마티스관절염환자에서저감마글로불린혈증 (IgG 또는 IgM 수치가정상범위의하위한계보다낮음 ) 이관찰되었다. 낮은 수치의 IgG 또는 IgM 이관찰된후에도전반적인감염또는중대한감염의발생비율은증가하지않았다. - 류마티스관절염환자를대상으로한임상시험에서이약의초회코스투여후에이약과연관성이있는호중성구감소증이관찰되었다. 대부분 일시적이었고경증 중등도였으며, 이약투여후몇개월이지난이후에도호중구감소증이발생할수있다. - 위약-대조군임상시험기간에이약투여군의 0.94% (13/1382), 위약투여군의 0.27% (2/731) 의환자에서중증의호중구감소증 (3/4 등급 ) 이나타났다. 이러한임상시험에서중증의호중구감소증의발생비율은초회코스투여후각각 100 인년당 1.06 건, 100 인년당 0.53 건이었고, 다회코스투여후에는각각 100 인년당 0.97 건, 100 인년당 0.88 건으로나타났다. 따라서호중구감소증은초회코스투여에대한이상반응으로고려될수있다. 이약투여후호중구감소증발생까지의시간은가변적이다. 임상시험에서, 호중구감소증은관찰된중대한감염의증가와는연관성이없었으며대부분의시험대상자는호중구감소증이발생한후에도이약의추가코스투여를지속하였다. 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 임상시험에서 99 명의환자가이약 ( 주 1 회 375 mg/m 2 용량으로 4 주간투여 ) 및글루코코르티코이드를투여받았다. Page 11 of 16

12 이약투여군에서 10% 이상 ( 매우흔함 ) 발생한약물이상반응이다음표에나열되어있다. 표 3. 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자를대상으로최대 6 개월간의임상시험에서매우흔하게 ( 10%) 발생한 약물이상반응 이상반응 이약투여군 (n =99) 사이클로포스파미드 (n=98) 감염 감염 a 61 (61.6%) 46 (46.9%) 위장관계 구역 설사 18 (18.2%) 17 (17.2%) 20 (20.4%) 12 (12.2%) 신경계 두통 17 (17.2%) 19 (19.4%) 근골격계및결합조직근육연축관절통혈액및림프계빈혈백혈구감소증전신및주사부위말초부종피로정신계 17 (17.2%) 13 (13.1%) 16 (16.2%) 10 (10.1%) 16 (16.2%) 13 (13.1%) 15 (15.3%) 9 (9.2%) 20 (20.4%) 26 (26.5%) 6 (6.1%) 21 (21.4%) 불면증 14 (14.1%) 12 (12.2%) 연구관련 ALT 상승 13 (13.1%) 15 (15.3%) 호흡기, 흉부및종격 기침 코피 호흡곤란 13 (13.1%) 11 (11.1%) 10 (10.1%) 11 (11.2%) 6 (6.1%) 11 (11.2%) 혈관 고혈압 12 (12.1%) 5 (5.1%) 면역계 피부및피하조직 주입관련반응 b 12 (12.1%) 11 (11.2%) 발진 10 (10.1%) 17 (17.3%) * 본임상디자인에따르면, 의학적판단에따라교차치료가허용되었으며각치료군의 13 명시험대상자는 6 개월간의임상연구기간내 2 차 치료를받았다. a 이약투여군에서가장흔하게발생한감염은상기도감염, 요로감염, 대상포진을포함하였다. b 이약투여군에서가장흔하게발생한이상반응은사이토카인분비증후군, 홍조, 인후자극, 진전을포함하였다. 1) 주입관련반응 임상시험에서주입관련반응 (IRR) 은주입후 24 시간이내에발생한이상반응중연구자가주입과연관된것으로판단한이상반응으로정의된다. 이약을투여한 99 명의환자중 12% 는적어도 1 번이상의주입관련반응을경험하였으며모두 CTC 1 등급또는 2 등급이었다. 가장흔하게발생한주입관련반응은사이토카인분비증후군, 홍조, 인후자극, 진전이었다. 이약과병용하여글루코코르티코이드를정맥투여하여이상반응의빈도및중증도를감소시켰다. 2) 감염 이약을투여받은 99 명의환자에서, 전체적인감염발생률은 100 인년당 210 건인것으로나타났다 (95% 신뢰구간 100 인년당 건 ). 감염은거의경증 중등도였으며대부분상기도감염, 대상포진, 요로감염이었다. 심각한감염비율은 100 인년당 25 건으로나타났고, 이약 투여군에서가장흔하게발생한중대한감염은폐렴으로 4% 빈도였다. 3) 악성종양 임상시험에서이약을투여받은환자중악성종양의발생은 100 인년당 2.05 건으로나타났다. 이러한결과는표준화된발생률을기초로했을 때베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서이전에보고된비율과유사하였다. 4) 신경계반응 Page 12 of 16

13 가역적후두부뇌병증증후군 (PRES)/ 가역적후백질뇌병증증후군 (RPLS) 이일부환자에서보고되었다. 증후및증상은고혈압과관련이있거나 없는경우에서다음과같은시력장애, 두통, 발작및정신상태의변화를포함하였다. PRES/RPLS 의진단은뇌영상으로확진한다. 고혈압, 면역억제치료및 / 또는동반된치료를받는환자는 PRES/RPLS 의위험인자로보고되었다. 5) 실험실수치이상 - 이약을투여받은베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서저감마글로불린혈증 (IgA, IgG 또는 IgM 수치가정상범위의하위한계보다낮음 ) 이관찰되었다. 치료시작시면역글로불린수치가정상이었던환자중에서 6 개월시점의 IgA, IgG, IgM 수치가낮은환자비율은이약투여군에서각각 27%, 58%, 51% 이었고, 사이클로포스파미드투여군에서각각 25%, 50%, 46% 로나타났다. 낮은수치의 IgA, IgG 또는 IgM 이발생한시험대상자에서전반적인감염또는중대한감염의발생비율은증가하지않았다. - 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서이약의비열등성을입증하기위한활성-대조군, 무작위배정, 이중눈가림, 다기관임상시험에서 18 개월시점에이약투여군 ( 단회코스 ) 의 24%, 사이클로포스파미드투여군의 23% 에서 CTC 3 등급이상의호중구감소증이발생하였다. 호중성구감소증은이약투여군에서관찰된중대한감염의증가와는연관성이없었다. 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서이약의다회코스투여가호중구감소증발생에미치는영향은임상시험에서연구되지않았다. 5. 일반적주의 1) 생물학적제제등의추적가능성을향상시키기위하여투여된제품의제품명을환자파일에명확히기재해야한다. 2) 적절한심폐소생술장비가구비되어있는장소에서혈액종양학전문가의감독하에점적투여하도록한다. 호흡기계증상이나저혈압이 발생한환자는 24 시간이상관찰해야한다. 3) 사이토카인분비증후군이발생하는지를면밀히관찰해야하며중증반응의징후, 특히중증의호흡곤란, 기관지경축또는저산소증이나타난환자의경우점적주사를일시중단해야한다. 이러한환자에대해서는종양용해증후군의징후가있는지를적절한임상병리검사를통해확인하여야하며폐기능부전이나폐부위로의종양침윤이있었던환자는흉부 X 선촬영을실시하여야한다. 모든증상이완전소실되고임상병리검사치들이정상으로회복되기까지는이약의투여를재개해서는안된다. 다시점적주사를시작할때는종전의투여속도의 1/2 이하로재개할수있다. 동일한중증이상반응이두번째발생한경우에는투약중단을고려해야한다. 4) 이약단독요법시정기적으로혈소판수를포함한전혈구수를측정하는것을고려해야한다. 이약을 CHOP 또는 CVP 화학요법과병용할 경우통상적인의료지침에따라정기적으로전혈구수를측정해야한다. 5) 이약투여중발생하는알레르기반응에대해즉각사용할수있도록과민반응처치용약물 ( 아드레날린, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 ) 이구비되어있어야한다. 6) 이약이운전및기계조작에영향을미치는지의여부는알려져있지않으며현재까지보고된약리활성과이상반응으로는이런영향이 우려되지는않는다. 7) 류마티스관절염환자에대한재투여 : 재투여에대한안전성및유효성은비교임상시험에서평가된바없으며비비교임상시험에서제한적인 수의환자들이 2 5 코스 ( 코스당 2 회점적주입 ) 를추가로투여받았다. 임상시험에서첫투여후 16 주이내에는어떤환자도 2 번째코스를 시작하지않았다. 대부분환자가이전약물투여완료후 24 개월에추가로약물을투여받았다. 8) 이전 TNF 길항제에반응이불충분하지않은환자에대한투여 : 이약의효과는이전비생물학적항류마티스제 (non-biological DMARD) 에 반응이불충분한환자를대상으로한 2 개의비교임상시험에서입증되었으나 TNF 길항제에반응이불충분하지않은환자에서의위험 / 유익성 관계는확립되지않았다. 따라서하나이상의 TNF 길항제에불충분한반응을보이지않은류마티스관절염환자에대한투여는권장되지않는다. 9) 이약을비호지킨림프종에사용한시판후조사에서매우드물게 PML 이보고되었다. 대부분의환자들은이약을화학요법과병용하였거나 조혈모세포이식의한부분으로투여받았다. 비호지킨림프종을치료하는전문의는신경계증상을보고하는환자에대한감별진단시 PML 여부를고려하여야하며임상적으로필요시신경전문의의진료도고려하여야한다. 10) 자가면역질환치료를위해이약투여시치명적인 PML 이보고되었다. 보고된사례의경우기저질환, 장기간의면역억제요법실시또는화학요법등 PML 에대한여러가지위험인자를지니고있었다. 또한이약을투여받지않은자가면역질환환자에서도 PML 이보고된바있다. 자가면역질환환자를진료하는전문의는신경계증상을보고하는환자에대한감별진단시 PML 여부를고려하여야하며임상적으로필요시신경전문의의진료도고려하여야한다. 11) 류마티스성관절염, 베게너육아종증 (WG) 및현미경적다발혈관염 (MPA) 이외의다른자가면역질환에서이약의안전성및유효성은 확립되지않았다. 12) 만성림프구성백혈병환자에서이전에이약을포함한단클론항체요법을투여받은적이있거나이약과병용투여시저항성인환자의 안전성및유효성에대한자료는제한적이다. 6. 상호작용 Page 13 of 16

14 1) 이약의약물상호작용과관련한자료는제한적이다. 2) 만성림프구성백혈병환자에서이약의병용투여는플루다라빈또는사이클로포스파미드의약물동태에영향을미치지않았으며플루다라빈 및사이클로포스파미드도이약의약물동태에영향을미치지않았다. 3) 사람항설치동물항체 (HAMA) 또는사람항키메릭항체 (HACA) 를지닌환자들에서는기타진단용이나치료용단클론항체투여시알레르기 반응내지과민반응이발생할수있다. 4) 류마티스관절염환자에이약과병용투여된메토트렉세이트나싸이클로포스파미드는이약의약물동태에어떤영향도미치지않았다. 5) 예방접종 1 비호지킨림프종 이약투여후생바이러스백신투여에대한안전성은연구된바없으므로생바이러스백신에의한예방접종은권장되지않는다. 이약을투여받는환자에게생백신이아닌백신을접종할수있으나, 생백신이아닌백신에대한반응률이감소될수있다. 이약을단독으로투여받은재발성저등급비호지킨림프종환자는이약을투여받지않은건강한사람과비교하여파상풍면역항원 (16% vs. 81%), Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH) 신생항원 (4% vs. 76%, 2 배초과증가된항체가로평가 ) 에대해더낮은반응률을나타내었다. 항원패널 ( 폐렴구균, 인플루엔자 A, 유행성이하선염, 풍진, 수두 ) 에대한치료전평균항체가는이약투여후최소 6 개월간지속되었다. 2 류마티스관절염 전문의는이약투여전환자의예방접종상태를검토하고최근예방접종지침을따라야한다. 이약최초투여일로부터최소 4 주전에 예방접종을완료해야한다. 이약투여후생바이러스백신접종에대한안전성은연구된바없으므로이약투여중또는말초 B 세포고갈상태에서생바이러스백신접종은 권장되지않는다. 이약을투여받는환자에게생백신이아닌백신을접종할수있으나, 생백신이아닌백신에대한반응률이감소될수있다. 이약과메토트렉세이트를투여받은류마티스관절염환자는메토트렉세이트만투여받은환자와비교하여이약투여일로부터최소 6 개월후접종한백신에대해파상풍면역항원에대해서는동등한반응을나타내었고 (39% vs. 42%), 폐렴구균다당류백신 (43% vs. 82%, 최소 2 가지폐구균항체 ( 혈청형에대한반응 ) 및 KLH 신생항원 (47% vs. 93%) 에대해더낮은반응률을나타내었다. 이약치료중생백신이아닌백신접종이필요한경우, 이약의다음치료를시작하기최소 4 주전에완료되어야한다. 1 년간이약을반복 투여했을때폐렴구균, 인플루엔자, 유행성이하선염, 풍진, 수두, 파상풍톡소이드에대한항체가양성을나타낸환자의비율은일반적으로 치료전에서와유사했다. 6) 류마티스관절염환자에대한연구에서 283 명의환자가이약투여후생물학적 DMARD 를투여받았다. 이환자들에서이약투여중 임상적으로관련이있는감염의비율은 100 인년당 6.01 건이었으며생물학적 DMARD 치료후에는 4.97 건이었다. 7) 이약과염화폴리비닐또는폴리에틸렌재질의수액백이나점적주입기구와의부적합성은확인되지않았다. 7. 임부및수유부에대한투여 1) 면역글로불린 IgG 는태반관문을통과하는것으로알려져있다. 이약을투여받은모체에서태어난신생아에대한 B 세포수치는임상시험에서연구된바없다. 임부에대한적절하고잘비교된시험으로부터 얻은자료는없으나임신중이약을투여받은모체에서태어난유아일부에서일시적인 B 세포고갈및림프구감소증이보고되었다. 그러므로 유익성이위험성을상회하지않는한이약을임부에게투여해서는안된다. B 세포고갈환자에서이약의잔류기간이길기때문에가임여성은이약투여기간및투여종료후 12 개월까지적절한피임법을강구하여야 한다. cynomolgus 원숭이에대해실시된발생독성시험에서자궁내배자독성은나타나지않았다. 이약을투여한원숭이모체로부터태어난자손에서 출생후 B 세포고갈이보고되었다. 2) 이약이사람의모유중으로이행되는지의여부는알려진바없다. 단, 모체의 IgG 가모유중으로유입되며원숭이의모유에서리툭시맙이 검출되었으므로이약을투여받고있거나이약으로치료받은후 12 개월동안수유해서는안된다. 8. 소아에대한사용 Page 14 of 16

15 소아에대한안전성및유효성은확립되지않았다. 이약을투여한소아환자에서저감마글로불린혈증이관찰되었으며일부는중증이었고 장기적인면역글로불린대체요법이요구될수있다. 소아환자에서장기적인 B 세포고갈의결과는알려지지않았다. 9. 고령자에대한투여 1) 이약을단독요법으로투여한임상시험에등록된환자 331 명중 24% 가 65 세에서 75 세였으며 5% 는 75 세이상이었다. 반응률은 65 세 이상에서더높았으나 ( 각 52% 와 44%) 카플란 - 마이어로평가한결과반응의기간은젊은사람에서보다고령자에서더짧았다 ( 각 11.4 개월과 10.1 개월 ). 그러나이차이는유의적이지않다. 빈도, 중증정도및이상반응의타입은두군간유사하였다. 2) 류마티스관절염환자를대상으로한 3 상임상시험에서 517 명중 16% 가 65 세에서 75 세이었으며 2% 는 75 세이상이었다. 이약의 ACR20 반응은 65 세이상환자군과 65 세미만환자군간에유사하였다 (53% vs. 51%). 이상반응의발생률, 정도및형태도두군간에유사하였다. 10. 과량투여 사람을대상으로한임상시험에서과량투여가이루어진예는없었으며, 자가면역질환환자를대상으로하는대조임상시험에서 1 회 1000 mg 을초과하여시험한예는없었다. 현재까지만성림프구성백혈병환자에서 5g 을투여한것이가장고용량이었다. 어떠한추가적인안전성 신호는확인되지않았다. 과량투여한환자는즉시주입을중단해야하고주의깊게모니터링해야한다. 시판후조사에서이약과량투여는 5 건이보고되었다. 3 건은이상반응이보고되지않았다. 2 건에서보고된이상반응은이약 1.8 g 투여 환자에서감기유사증상, 이약 2 g 투여환자에서치명적인호흡기능상실이었다. B 세포가고갈된환자의경우정기적인혈구수모니터링이필요하며감염위험의증가를고려해야한다. 11. 적용상의주의 1) 이약은희석하지않은채로정맥주사하거나점적투여용액으로조제한상태에서 bolus 주입해서는안된다. 2) 이약은멸균, 무보존제, 비발열성의단회투여용주사바이알에든무색투명한액이다. 무균조건하에서이약을필요한양만큼취하여멸균, 비발열성, 0.9% 생리식염수주사액이나 5% 포도당액이들어있는주입백에서이약을 농도 1 4 mg/1ml 가되게희석한다. 용액혼화시주입백을조심스럽게뒤집어거품발생을방지한다. 이약은항균성보존제나정균제가 들어있지않으므로무균조작을하여야한다. 주사용의약품을투여하기에앞서이물또는변색이있는지육안으로검사하여야한다. 12. 보관및취급상의주의 1) 바이알은 2 8 에서보관한다. 2) 빛으로부터보호하기위해투여전까지외부포장그대로보관한다. 3) 조제된주입액은 2 8 에서 24 시간동안및이후실온에서 12 시간동안물리화학적으로안정하다. 미생물학적인측면을고려하여조제된 주입액은즉시사용해야한다. 즉시사용하지않을경우사용전대기시간및보관조건에대한책임은사용자에게있으며검증된무균조건하에서 희석하지않은경우대개 2 8 에서 24 시간을초과하여보관하지는않는다. 저장방법 밀봉용기, 직사광선을피해 2-8 도보관 포장단위 맙테라주 ml 2 바이알, 50 ml 1 바이알 사용기한또는유효기한이경과되었거나변질, 변패, 오염되거나손상된의약품은약국개설자및의약품판매업자에한하여교환하여 드립니다. Page 15 of 16

16 이첨부문서작성일자 (2015 년 07 월 17 일 ) 이후변경된내용은한국로슈웹사이트 ( 또는의약정보실에서확인할수 있습니다. 약은어린이의손이닿지않도록보관하십시오. 최초작성년월일 : 2003 년 11 월 21 일개정년월일 : 2015 년 07 월 17 일 제조원전공정위탁제조 ( 제조의뢰자 ) Roche Pharma (Schweiz) Ltd. Schoenmattstrasse 2 CH-4153 Reinach, Switzerland 일부공정위탁제조 ( 제조자 ) ( 원료의약품 ) Genentech Inc New Horizons Way, Vacaville CA95688, USA Genentech Inc. 1 Antibody Way, Oceanside, CA92056, USA ( 완제의약품 ) F. Hoffmann-La Roche Ltd. Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse116 D Mannheim, Germany Genentech Inc NW Brookwood Parkway, Hillsboro, OR , USA (2 차포장 ) Roche Diagnostics GmbH Sandhofer Strasse116 D Mannheim, Germany F. Hoffmann-La Roche Ltd. Wurmisweg CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland 수입ㆍ판매자 서울시서초구서초대로 411 (Tel, ) Page 16 of 16