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이연 은
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바이러스간질환의간이식전후관리 서경석 현재간이식은말기간질환환자의거의유일하고효과적치료법으로서인정받고있으며많은다양한질환들이간이식을통해치료되고있다. 바이러스간염은대표적인간이식적응증이며특히우리나라에서는 B형간염관련간질환이가장큰비중을차지하고있다.

1 바이러스간질환의간이식전후관리 서경석 현재간이식은말기간질환환자의거의유일하고효과적치료법으로서인정받고있으며많은다양한질환들이간이식을통해치료되고있다. 바이러스간염은대표적인간이식적응증이며특히우리나라에서는 B형간염관련간질환이가장큰비중을차지하고있다. B 형간염 서울대학교병원의 1993 년부터 2005 년까지의간이식통계를보면 B형간염관련간질환이전체간이식예의 79% 를차지하였다. B형간염관련간질환은 90년대초까지만하더라도상대적인금기증으로생각되었었다. B형간염의재발을막는특별한치료가없었던시절에는 B형간염의이식후재발률이 80% 를넘었으며빠르게진행하여이식편부전과사망으로이어졌다. 그러나, B형간염면역글로불린 (HBIG) 과 lamivudine 이도입되면서지난 15년간이식후 B형간염의재발률은현저히떨어졌고현재는다른간질환의이식성적과비슷하거나오히려우월한결과를보이게됨으로써 B형간염관련간질환은간이식의대표적인적응증이되었다. Figure 1. Causes of liver transplantation in SNUH. The number of LT for HBV infection was 203 among 404 LTs Since 1993.

서경석 바이러스간질환의간이식전후관리 1. 이식전예방요법 이식당시의혈중 HBV DNA 의역가가높을수록이식후 B형간염재발률이높은것으로보고되고있다. 따라서, HBV DNA 가양성인환자에대해서는이식전에 lamivudine 을 4주이상사용함으로써 HBV DNA 를음성으로전환하거나역가를최대한억제하고이식을시행하도록추천하고있다.

2 서경석 바이러스간질환의간이식전후관리 1. 이식전예방요법 이식당시의혈중 HBV DNA 의역가가높을수록이식후 B형간염재발률이높은것으로보고되고있다. 따라서, HBV DNA 가양성인환자에대해서는이식전에 lamivudine 을 4주이상사용함으로써 HBV DNA 를음성으로전환하거나역가를최대한억제하고이식을시행하도록추천하고있다. 하지만, lamivudine 의장기간사용은약제내성바이러스출현을유발하고고가의비용이소요되는등의단점이있으며수술후시행되는 HBIG 과 lamivudine 병합예방요법의효과가뛰어나기때문에수술전 lamivudine 의필요성에대해서는이견이있을수있다. 2. 이식후예방요법 이식후의 B형간염의예방요법은 HBIG 혹은 lamivudine 의단독치료나두약제의병합치료방식으로이루어진다 년대초반부터세계의여러간이식센터에서서로다른프로토콜로 B형간염예방요법을시행하고발전시켜왔으며아직까지도이에대한연구는계속되고있고한가지정립된예방프로토콜은없다고할수있다. 단, 현재까지는 HBIG 과 lamivudine 의병합요법이가장효과적인것으로받아들여지고있는추세이며서울대학교병원에서도병합요법을시행하고있다. Lamivudine 은수술당일부터 1년간매일복용하게되며, HBIG 은이식시무간기에 단위, 이후 1주일간매일 단위를정주한후수술후 1달이지날때까지매주 단위를정주한다. 그리고그후부터는혈중 anti-hbs 의역가를측정하여이식후 1년간은 350 IU/mL 이상, 그이후로는 IU/mL 이상이유지될수있도록매달 단위를정주하게된다. 이러한예방프로토콜로서울대학교병원에서 HBV 의 2년재발률은 6.6% 였다. 그러나이러한병합요법의가장큰단점은고가의치료비가필요하고번거롭다는것이다. 이러한문제점을극복하기위해대체예방법들을적극적으로연구하고있으며그중한가지가 HBV 능동면역이다. Figure 2. Protocol for the prevention at the posttransplantation HBV infection.

3 3. HBV 능동면역 국내에서는물론본센터에서도공여장기의부족으로불가피하게 anti-hbc 양성인공여자를이식에이용하고있다. 이런이식편을이식받는경우, 수혜자가 B형간염보균자가아닌경우에도이식후 B형간염의감염위험성이 25-95% 까지보고되고있기때문에, B형간염의예방이필요하다. B형간염수혜자에서의재발방지와마찬가지방법으로 HBIG 혹은 lamivudine 을사용할수있는데, 이러한 B형간염예방법은비용이많이들고, 불편하며, B형간염바이러스돌연변이의출현을유도할수있다. 서울대학교병원에서는이러한경우 B형간염예방접종을이용한능동적면역요법을시행하여 anti-hbc 양성이식편을받은소아수혜자의 77.8% 에서 B형간염항체를유도하는데에성공하였다. 능동면역요법은비용과환자의편리성면에서다양한이점을가지고있기때문에, 현재는 B형간염수혜자에서도조심스럽게시도하고있다. 독일과스페인그룹에서는재발저위험군을대상으로단독면역억제제를사용하는시점에서항원보강제를이용하거나백신용량과투여간격을조절하는방법을시도하여 64-80% 까지양성반응을보고하였다. 그러나이후많은다른연구기관에서는저조한성적을보고하였기때문에 B형간염이없는수혜자에비해 B형간염환자에서의능동면역은아직그효과를정립하기힘든실정이다. 특히우리나라에서는항원보강제가실용화되어있지않기때문에능동면역요법이보편화되기에는시행은좀더시간이걸릴것으로생각된다. Table 1. Studies of HBV Vaccination in LT Recipients with Pretransplant HBV Infection Authors Sanchez-Fueyo Angelico Bienzle Stärkel Patients Time to vaccination 33 (18-76) 48 (25-85) 78 (24-156) >36 (months after LT) Delay HBIG 2 weeks (1-4) 4.5 months (2-8) Continued Adminstered only prophylaxis during the vaccination under a titer of less Trial than 150 IU/L Vaccination protocol IM recombinant IM recombinant Group 1 (n=10) 40 äg HBsAg, 100 HBV vaccine HBV vaccine 20 äg HBsAg, 50 äg äg MPL 40 äg/dose 40 äg/dose MPL, 50 äg QS 21 IM 0, 4, 8 weeks, 0, 1, 6 months 0, 1, 2, ± months Group 2 (n=10) booster 26, 52 1 or 2 courses for non responders: 100 äg HBsAg, weeks Combination with 10 äg intradermally 100 äg MPL, lamivudine, n=14 every 15 days x6 100 äg QS 21 then 40 äg IM IM 0, 2, 4, 16, 18 weeks monthly x3 ±3 doses bimonthly Combination with lamivudin, n=17 Vaccination response 63.6% 17.6% NA 50% >10 IU/L anti-hbs (%) Vaccination response 23.5% 11.8% NA 40% >100 IU/L anti-hbs (%) Vaccination response 9.1% 5.9% 80% 40% >500 IU/L anti-hbs (%)

4 서경석 바이러스간질환의간이식전후관리 4. B 형간염환자의이식성적 서울대학교병원에서 1999년 1월부터 2004 년 8월까지 B형간염관련간질환으로간이식을받은환자는 210 명이었다. 병원사망을제외하고 6개월이상추적관찰한 187 명을대상으로조사하였을때, 36.0±21.4 개월 ( 평균 ± 표준편차 ) 동안 21명이사망하여 5년누적생존율은 87.1% 였다. 추적관찰기간동안 19명 (10.2%) 이재발하였으며 2년 B형간염재발률은 6.6%, 5년 B형간염재발률은 19.3% 였다. 성별및나이, 수술전 HBV DNA, HBeAg 의양성여부, 공여자의종류, 간세포암의동반여부, 이식후스테로이드펄스치료유무등과 B형간염재발과는상관관계가없었다. 단, 이식후간세포암이재발한환자에서는 B형간염이 27.8% 에서재발하여그렇지않은환자의경우 8.3% 에서재발한것에비해유의하게재발률이높았다 (P=0.023). 특히간세포암이재발하여항암화학요법을시행한환자에서는 40% (10 명중 4명 ) 가재발하였고간세포암이재발하였어도항암화학요법을시행하지않은환자에서는 12.5% (8명중 1명 ) 가재발하여항암화학요법과 B형간염재발과의상관관계를시사하였다. C 형간염 일본이나서구에비해우리나라에서는 C형간염관련간질환의빈도가높지않다. 서울대학교병원의 1993 년부터 2005 년까지의간이식통계에서 C형간염관련간질환은약 3% 정도였다. 그러나 C형간염은이식후거의모든환자에서재발하고 60-80% 의환자에서이식편의만성 C형간염이진행하기때문에이식후의바이러스치료가예후에중요한의미를가질수있다. 이식후의 C형간염의경과는일반적으로이식전보다빨라서이식후 5년에평균 25% 의환자에서간경변증이발생하게된다. 따라서질병의진행을막기위해서적절한항바이러스치료가요구된다. 그러나 C형간염환자에대한치료의결정은쉬운문제가아니다. HCV 에대한치료의근간은 interferon( 최근에는합성된 interferon 인 pegylated interferon 이많이쓰임 ) 과 ribavirin 의병합치료이지만용혈성빈혈을비롯한심각한합병증들로인해치료를견뎌내기힘든경우가많고, 지속적인바이러스반응률은 45% 를넘지않으며 20-30% 의환자에서는가벼운간염으로서서히진행하기때문에치료가필요하지않을수도있다. 따라서치료의시기, 치료의기간등에대해서는아직도논란의여지가많은상태다. 이식직후부터예방적치료를시행할것인지아니면급성간염이발생했을때부터치료를할것인지, 또만성간염시에지속적으로치료를할것인지, 아니면심한급, 만성간염시에만국한하여치료할것인지등에대해서는아직정립된프로토콜이없다. 전세계적으로가장중요한간이식원인질환이며우리나라에서도 C형간염관련간질환과그에대한간이식증례가늘어가고있음을고려할때, C형간염에대한새로운치료약제의개발및적합한치료방침의확립이시급하다하겠다. 요약 바이러스간질환은간이식의대표적인적응증이다. 그러나이러한간질환은이식후재발률이높고재발시간손상의진행이빠르기때문에재발여부가이식후예후에절대적인영향을미친다. 90년대초까지이식의상대적인금기로까지여겨지던 B형간염관련간질환은 HBIG 과 lamivudine 이도입되면서괄목할만한성적의

5 향상을이루어현재는 HBIG 과 lamivudine 의복합예방요법으로 2년재발률을 10% 미만으로낮추었다. 하지만이러한복합치료는고가의비용이들고번거로워능동면역등새로운예방치료방법들이적극적으로연구되고있다. HCV 관련간질환은외국에비해우리나라에서빈도가낮은편이기는하지만이식후거의모든환자에서재발하고우리나라에서도서서히빈도가증가하고있어관심이고조되고있는분야이다. C형간염관련간질환은 pegylated interferon 과 ribavirin 이치료의중심이나아직합병증이많고치료성적도 HBV 에비해떨어져만족스럽지못한상태다. 따라서이식후 C형간염의진행을최대한억제할새로운약제의개발과치료시기및치료기간을포함하여최적의치료방침을확립하는것이시급하다.

정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 양급여를인정받을것으로예상된다. 이중라미부딘은 2012년 9월 1일부터라미부딘제제보다높은유전적장벽 (genetic barrier) 이있는다른항바이러스제를사용할수없거나적절하지않은경우에한하며, 투여소견서를첨부하여야급여를인정받을수있게되었다

정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 양급여를인정받을것으로예상된다. 이중라미부딘은 2012년 9월 1일부터라미부딘제제보다높은유전적장벽 (genetic barrier) 이있는다른항바이러스제를사용할수없거나적절하지않은경우에한하며, 투여소견서를첨부하여야급여를인정받을수있게되었다 간질환보험급여기준의현재와미래 B 형간염의치료약제의아시아각국의보험급여현황과우리나라의실정및전망 아주대학교의과대학소화기내과학교실 정재연 Chronic hepatitis B (CHB) is a serious health problem in Korea and other Asian countries. In the last years, treatment of CHB has