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1 간기능장애단계별진단과치료 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 발표순서 간기능검사의평가비알코올성지방간알코올성지방간만성 B형간염독성간염 비정상간기능검사의평가 Elevated LFT in primary care Primary care 에서 Liver enzyme 측정빈도증가 The National Health and Nutrition Examination Survey 연구집단의 8.9% 에서 elevated LFT 확인 Mildly elevated Liver Transaminase 정상상한치의 5 배이하로상승된경우 57

2 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 Alkaline phosphatase 상승 Bilirubin 상승 Intrahepatic or extrahepatic obstruction Cholestasis from medication Infiltrative disease 주요원인 Hepatobiliary disease Hemolysis 경증의 indirect hyperbilirubinemia Gilbert 증후군 : 인구의 5% 미국무증상성인의 4% 3 세이전 : hepatitis 75% 6 세이후 : extrahepatic obstruction 5% Diagnostic Evaluation STEP 1. HISTORY, PHYSICAL EXAMINATION, & REPEAT TESTING History taking : 음주력, 투약력등 모든음주, 약물중단후 lab 재시행 3% 이상이재검사시 LFT 정상화 (mean time =17.5 일 ) Metabolic syndrome 의심시 fasting lipid profile / glucose level 과거 HBV/HCV 검사여부 ( 결과 ) 확인 Diagnostic Evaluation STEP 2: R/O COMMON CAUSES 바이러스표지자검사 hepatitis B, hepatitis C hepatitis A: 4 세이하 다른원인배제된무증상 LFT 증가환자 약 9% 에서 NAFLD 인자들과관련 BMI, 복부둘레, hypertg, fasting insulin, low HDL US, liver synthesis function. -platelet count, PT, albumin Diagnostic Evaluation STEP 3: OBSERVE with PERIODIC REEVALUATION or CONSIDER LESS COMMON CAUSES Etiology 58

3 Fatty liver 지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 비알코올성지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 정의 Hepatic steatosis, either by imaging or histology + No causes such as alcohol, medication or hereditary ds Subtypes hepatic steatosis 더흔하고좋은예후 nonalcoholic steatohepatitis LC, HCC 진행위험 주요원인 비만인구의증가로점차증가 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군 진단 US, CT, MRI NASH 확진 : Biopsy Alcoholic Liver Disease (ALD) 알코올성지방간 / 간염 적정음주 NIAAA 남성 14잔 /wk ( 여성, 65세 : 7잔 ) 1회최대 4잔 ( 여성, 65세 : 3잔 ) 과음 : 15잔 /wk ( 여성, 65세 : 8잔 ) 폭음 : 5잔 /2hr ( 여성, 65세 : 4잔 ) 표준 1잔 : 알코올 14 g ALD 의위험요인 음주량 : 남자 4-8g/d, 여자 2g/d, 2년이상 음주습관 : 매일, 폭음, 여러종류 / 횟수, 음식없이, 이른나이 여성 : 남성보다 2배위험 영양결핍 : 엽산, 티아민, 피리독신, 비타민 A/E 결핍 비만 : 간손상의중증도, LC, mortality HCV 감염 : 간손상을가속화 유전적요인 : genetic polymorphism(adh, ALDH) 흡연 ADH(alcohol dehydrogenase), ALDH(aldehyde dehy)drogenase 59

4 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 ALD 의진단 : 검사실검사 ALD 의진단 : 초음파검사 GGT (gamma-glutamyl transferase) Most sensitive & specific CDT (carbohydrate-deficient transferrin) Less sensitive, more specific than GGT AST (aspartate-amino transferase) 수치가 2-7배, AST/ALT ratio>1( 보통 2 이상 ) ALT (alanine-amino transferase) MCV (mean corpuscular volume) 기타 : 중성지방, 고지혈증, 고요산증, 빌리루빈 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 GGT>MCV>CDT>AST>ALT Fatty infiltration 으로진단 간의크기를평가 중증간손상평가 : portal HTN, ascites, intra-abdominal collaterals 알코올사용장애 : 선별검사 권고사항 CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye opener) AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Tests) WHO, 1문항 MAST (Michigan Alcohol Screening Test) 25문항 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 AUDIT=.99>CAGE=.98>MAST=.96 Sensitivity 순위 AUDIT=89%>MAST=86%>CAGE=75% Specificity 순위 CAGE=86%>AUDIT=75%>MAST=57%> AUDIT-K>25 이면 전문가에게상담을의뢰. 환자의금주동기가분명하다면항갈망제처방. 알코올사용장애 : 치료 항갈망제 Anticravings 금주 영양보충 : 칼로리, 단백질, 비타민 B, 엽산 Hepatotonic (?) 항갈망제 Naltrexone: Opioid receptor antagonist로서음주후 opioids 로인한기분좋은느낌 ( 음주의긍정적강화효과 ) 을차단함 Acamprosate: GABA agonist로서금주후 GABA가감소하여초래되는기분나쁜느낌 ( 금주의부정적강화효과 ) 를차단함 SSRI: Serotonergic activity가감소할때음주충동을느끼는것을차단함. ( 우울증이동반된환자에서추천 ) Acamprosate Naltrexone 작용기전 GABA agonist Opioid Antagonist 효과 부정적강화차단 ( 약간불분명 ) 긍정적강화차단 대사 신장배설 간에서대사 부작용 설사 간기능이상, 오심, 두통 복용법 1일 2-3회복용 (4-6정) 1일 1회 1정 비고유럽에서시작미국에서시작 알코올간질환에서주의 6

5 HBV 감염의진단기준 Chronic Hepatitis B 만성 B 형간염 HBsAg(+) > 6 개월 HBV-DNA > 2, IU/mL(1 5 copies/ml): eag(+) AST/ALT 상승 > 2, IU/mL(1 4 copies/ml): eag(-) B 형간염 HBeAg (+) HBeAg (-) B 형간염치료목표 HBV 증식억제, 염증완화, 섬유화방지간경변증 / 간세포암발생예방간질환사망낮추고생존율향상 HBsAg 혈청소실 HBeAg 소실 HBV DNA 미검출 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBeAg 혈청소실혹은전환 HBsAg 혈청소실혹은전환 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBsAg 혈청소실혹은전환 B 형간염치료기준 HBV DNA Level ALT HBeAg (+) >2, IU/mL > 2X ALT HBeAg (-) >2, IU/mL > 2X ALT 대상성간경변증 >2, IU/mL 무관 비대상성간경변증 Detectable 무관 항바이러스치료에대한평가 항바이러스제초치료 1. 생화학적반응 : ALT 정상화 2. 바이러스반응 : HBV-DNA 소실 (PCR검사) HBeAg 소실 3. 조직학적반응 4. 완전반응 : 1+2+HBsAg 소실 B 형간염환자초치료는내성발현율이적은 항바이러스제를권장한다. 61

6 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 제제별초치료내성발생률 8 1 st generation Patients (%) nd generation 29 3 rd generation ??? LAM ADV LDT ETV TDF HBeAg(+) 환자에서 HBV DNA 소실율 HBeAg(-) 환자에서 HBV DNA 소실율 Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir <3 copies/ml <1 <3 <3 <3 <4 Lamivudine <3 copies/ml Adefovir <1 copies/ml Entecavir <3 copies/ml Clevudine <3 copies/ml Telbivudine <3 copies/ml Tenofovir <4 copies/ml Patients achieving undetectable HBV DNA (%) N/A Patients achieving undetectable HBV DNA (%) N/A N/A N/A 1 2* * 1 2* 3**.5 1 2* * 1 2 3* 4* 5* 1 2* 3** 4** 5**.5 1 2* Treatment duration (years) Treatment duration (years) HBsAg 소실율 Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir PegIFN α-2a 2 Patients (%) N/A N/A N/A <1 N/A N/A N/A * 3 4** ** 2** 3** 4** 5** End of FU(Wk 72) Treatment duration (years) Asian race (Genotype B/C): 3 patients No Asian patients (% HBsAg loss in Genotype C) 62

7 항바이러스제 Entecavir ( 바라크루드 ) 용량 :.5mg/D, 5878원 /T, 공복시복용 1mg/D 라미부딘내성환자 효과 : HBeAg 혈청전환 41%/ 5Y HBsAg 소실 5%/2Y 바라크루드내성발생률 2년 :.5% 내성발생 3년 : 1.2% 헵세라보다적다. 5년 : 1.2% 라미부딘내성환자에서바라크루드내성발생증가 1년 6%, 2년 8%, 3년 18% 항바이러스제 Tenofovir ( 비리어드 ) 용량 : 3mg/D, 5285 원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 4%/5Y, HBsAg 소실 11%/5Y 내성발현 : 5년간내성발현없음 부작용 : 신독성 대책 : egfr 3-49 : 1*/2d egfr 1-29 : 1*/3-4d hemodialysis : 1*/7d egfr검사 : 매 4주 /1Y, 이후매 12주 특징 : 임신부에게권장 (B) 항바이러스제 Telbivudine ( 세비보 ) 내성발생률 용량 : 6mg/D, 3349원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 3%/2Y, HBsAg 소실 1.3%/2Y 내성발현 : 라미부딘보다낮으나장기치료시문제 부작용 : 간독성 근육병증 : CK 상승, 근육통, 근무력 6.3% 에서발생 특징 : 임신부에게권장 (B) 1 년 : % 2 년 : 11-25% 페그인터페론 항바이러스제 용량 : 페가시스 : 18μg/W*48주 효과 : HBeAg 혈청전환 3%, HBsAg 소실 3% 부작용 : 감기몸살, 피로, 식욕부진, 체중감소, 모발감소백혈구감소, 혈소판감소, 불안, 안절부절, 우울증 기간 : HBeAg 양성 48주, HBeAg 음성최소 1년 내성환자치료지침 (KASL 214) HBeAg 음성만성 B 형간염 Lamivudine-R Telvivudine-R Clevudine-R Adefovir-R Entecavir-R 다약제내성 Switch to TDF(A1)/ Peg-IFN(B2) Add TDF(A1)/ADV(A2) Switch to TDF, TDF+ETV(B1) Switch to TDF+LVD(B2) Add ETV (B2) Switch to TDF(B1) Add TDF(B1)/ADV(B2) Switch to TDF, TDF+ETV(B1) ADV+ETV(B2) 특징 나이가많고, 남성에흔함. 임상경과는진행성이며심하다.( 진단시 25-4% 간경변증 ) 간경변진행 (4배) 과간암발생이높다. 치료 치료종료시점결정이어렵다. 인터페론치료 : 12-24개월간, 치료반응높지않다. 항바이러스치료 : 24개월이상장기간치료, 치료반응높으나내성발현가능. 63

8 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 HBV 항바이러스경구치료종료 만성 B 형간염항바이러스치료 : 요약 HBeAg 양성간염 HBeAg 음전후최소 1년이후 HBeAg 음성간염 HBsAg 음전때까지간경변증 치료지속 1. 대상자선정을명확히한다. ALT>8 IU HBV-DNA (+) >1 5 copies/ml(eag+), 1 4 (eag-) 중증도 : 대상성 vs 비대상성 2. 적절한항바이러스제를선택한다. 초치료 : 엔테카비어, 테노포비어, 인터페론 LVD/ADV/ETV 내성 : TDF 대체, 병용요법 다약제내성 : TDF 대체, TDF+ETV 3. 간암선별검사를 6-12개월간격으로한다. MEDICATIONS 의심이되면, 한약, 건강식품포함모든약물의중단 독성간염 MEDICATIONS MEDICATIONS Acetaminophen 대량복용시 life-threatening hepatotoxicity 가능 치료용량복용시에도가능 음주시간독성증가 4g/day * 5-1 days 이상복용 58% 의건강한비음주자에서 LFT 상승의원인 Statins LFT 상승의흔한원인이나, evidence는부족 Placebo군과 LFT 상승비율비슷 Statin복용지속시 7% 에서 LFT상승이저절로관해 chronic Liver disease에서안전하게사용가능 NAFLD 환자의 LFT 낮춤 64

9 지질저하제의간독성 스타틴의간독성의종류 스타틴의간기능이상발생률 스타틴에의한간독성 : 조치 무증상 ALT상승은 class effect이지간장애진단은아님 스타틴으로인한중증의간부전 ( 입원등 ) 은매우드물다 투여중단시 ALT 회복 스타틴복용환자에게일상적인 LFT는권고하지않는다 만성간염이나경증간경화 (child s A) 에서스타틴은금기가아님 비알콜성지방간에서고지혈증치료에스타틴권장 65

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