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원용 서
5 years ago
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enzyme 측정빈도증가 The National Health and Nutrition Examination Survey 연구집단의

1 간기능장애단계별진단과치료 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 발표순서 간기능검사의평가비알코올성지방간알코올성지방간만성 B형간염독성간염 비정상간기능검사의평가 Elevated LFT in primary care Primary care 에서 Liver enzyme 측정빈도증가 The National Health and Nutrition Examination Survey 연구집단의 8.9% 에서 elevated LFT 확인 Mildly elevated Liver Transaminase 정상상한치의 5 배이하로상승된경우 57

대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 Alkaline phosphatase 상승 Bilirubin 상승 Intrahepatic or extrahepatic obstruction Cholestasis from medication Infiltrative disease 주요원인 Hepatobiliary disease Hemolysis

2 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 Alkaline phosphatase 상승 Bilirubin 상승 Intrahepatic or extrahepatic obstruction Cholestasis from medication Infiltrative disease 주요원인 Hepatobiliary disease Hemolysis 경증의 indirect hyperbilirubinemia Gilbert 증후군 : 인구의 5% 미국무증상성인의 4% 3 세이전 : hepatitis 75% 6 세이후 : extrahepatic obstruction 5% Diagnostic Evaluation STEP 1. HISTORY, PHYSICAL EXAMINATION, & REPEAT TESTING History taking : 음주력, 투약력등 모든음주, 약물중단후 lab 재시행 3% 이상이재검사시 LFT 정상화 (mean time =17.5 일 ) Metabolic syndrome 의심시 fasting lipid profile / glucose level 과거 HBV/HCV 검사여부 ( 결과 ) 확인 Diagnostic Evaluation STEP 2: R/O COMMON CAUSES 바이러스표지자검사 hepatitis B, hepatitis C hepatitis A: 4 세이하 다른원인배제된무증상 LFT 증가환자 약 9% 에서 NAFLD 인자들과관련 BMI, 복부둘레, hypertg, fasting insulin, low HDL US, liver synthesis function. -platelet count, PT, albumin Diagnostic Evaluation STEP 3: OBSERVE with PERIODIC REEVALUATION or CONSIDER LESS COMMON CAUSES Etiology 58

Fatty liver 지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 비알코올성지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 정의 Hepatic steatosis, either by imaging or histology + No causes such as alcohol, medication

3 Fatty liver 지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 비알코올성지방간 Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 정의 Hepatic steatosis, either by imaging or histology + No causes such as alcohol, medication or hereditary ds Subtypes hepatic steatosis 더흔하고좋은예후 nonalcoholic steatohepatitis LC, HCC 진행위험 주요원인 비만인구의증가로점차증가 당뇨병, 고중성지방혈증, 대사증후군 진단 US, CT, MRI NASH 확진 : Biopsy Alcoholic Liver Disease (ALD) 알코올성지방간 / 간염 적정음주 NIAAA 남성 14잔 /wk ( 여성, 65세 : 7잔 ) 1회최대 4잔 ( 여성, 65세 : 3잔 ) 과음 : 15잔 /wk ( 여성, 65세 : 8잔 ) 폭음 : 5잔 /2hr ( 여성, 65세 : 4잔 ) 표준 1잔 : 알코올 14 g ALD 의위험요인 음주량 : 남자 4-8g/d, 여자 2g/d, 2년이상 음주습관 : 매일, 폭음, 여러종류 / 횟수, 음식없이, 이른나이 여성 : 남성보다 2배위험 영양결핍 : 엽산, 티아민, 피리독신, 비타민 A/E 결핍 비만 : 간손상의중증도, LC, mortality HCV 감염 : 간손상을가속화 유전적요인 : genetic polymorphism(adh, ALDH) 흡연 ADH(alcohol dehydrogenase), ALDH(aldehyde dehy)drogenase 59

4 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 ALD 의진단 : 검사실검사 ALD 의진단 : 초음파검사 GGT (gamma-glutamyl transferase) Most sensitive & specific CDT (carbohydrate-deficient transferrin) Less sensitive, more specific than GGT AST (aspartate-amino transferase) 수치가 2-7배, AST/ALT ratio>1( 보통 2 이상 ) ALT (alanine-amino transferase) MCV (mean corpuscular volume) 기타 : 중성지방, 고지혈증, 고요산증, 빌리루빈 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 GGT>MCV>CDT>AST>ALT Fatty infiltration 으로진단 간의크기를평가 중증간손상평가 : portal HTN, ascites, intra-abdominal collaterals 알코올사용장애 : 선별검사 권고사항 CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye opener) AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Tests) WHO, 1문항 MAST (Michigan Alcohol Screening Test) 25문항 AUC 면적 (ROC 곡선 ) 순위 AUDIT=.99>CAGE=.98>MAST=.96 Sensitivity 순위 AUDIT=89%>MAST=86%>CAGE=75% Specificity 순위 CAGE=86%>AUDIT=75%>MAST=57%> AUDIT-K>25 이면 전문가에게상담을의뢰. 환자의금주동기가분명하다면항갈망제처방. 알코올사용장애 : 치료 항갈망제 Anticravings 금주 영양보충 : 칼로리, 단백질, 비타민 B, 엽산 Hepatotonic (?) 항갈망제 Naltrexone: Opioid receptor antagonist로서음주후 opioids 로인한기분좋은느낌 ( 음주의긍정적강화효과 ) 을차단함 Acamprosate: GABA agonist로서금주후 GABA가감소하여초래되는기분나쁜느낌 ( 금주의부정적강화효과 ) 를차단함 SSRI: Serotonergic activity가감소할때음주충동을느끼는것을차단함. ( 우울증이동반된환자에서추천 ) Acamprosate Naltrexone 작용기전 GABA agonist Opioid Antagonist 효과 부정적강화차단 ( 약간불분명 ) 긍정적강화차단 대사 신장배설 간에서대사 부작용 설사 간기능이상, 오심, 두통 복용법 1일 2-3회복용 (4-6정) 1일 1회 1정 비고유럽에서시작미국에서시작 알코올간질환에서주의 6

5 HBV 감염의진단기준 Chronic Hepatitis B 만성 B 형간염 HBsAg(+) > 6 개월 HBV-DNA > 2, IU/mL(1 5 copies/ml): eag(+) AST/ALT 상승 > 2, IU/mL(1 4 copies/ml): eag(-) B 형간염 HBeAg (+) HBeAg (-) B 형간염치료목표 HBV 증식억제, 염증완화, 섬유화방지간경변증 / 간세포암발생예방간질환사망낮추고생존율향상 HBsAg 혈청소실 HBeAg 소실 HBV DNA 미검출 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBeAg 혈청소실혹은전환 HBsAg 혈청소실혹은전환 정상 ALT HBV DNA 미검출 HBsAg 혈청소실혹은전환 B 형간염치료기준 HBV DNA Level ALT HBeAg (+) >2, IU/mL > 2X ALT HBeAg (-) >2, IU/mL > 2X ALT 대상성간경변증 >2, IU/mL 무관 비대상성간경변증 Detectable 무관 항바이러스치료에대한평가 항바이러스제초치료 1. 생화학적반응 : ALT 정상화 2. 바이러스반응 : HBV-DNA 소실 (PCR검사) HBeAg 소실 3. 조직학적반응 4. 완전반응 : 1+2+HBsAg 소실 B 형간염환자초치료는내성발현율이적은 항바이러스제를권장한다. 61

대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 제제별초치료내성발생률 8 1 st generation 67 7 6 Patients

Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir <3 copies/ml <1 <3 <3

<3 copies/ml Telbivudine <3 copies/ml Tenofovir <4 copies/ml Patients achieving

93 78 76 Patients achieving undetectable HBV DNA (%) 1 8 6 4 2 99 99 99 96 98 92 93

5 1 2* 1 2 3 4 5 1 2* 1 2 3* 4* 5* 1 2* 3** 4** 5**.

Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir PegIFN α-2a 2 Patients

6 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 제제별초치료내성발생률 8 1 st generation Patients (%) nd generation 29 3 rd generation ??? LAM ADV LDT ETV TDF HBeAg(+) 환자에서 HBV DNA 소실율 HBeAg(-) 환자에서 HBV DNA 소실율 Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir <3 copies/ml <1 <3 <3 <3 <4 Lamivudine <3 copies/ml Adefovir <1 copies/ml Entecavir <3 copies/ml Clevudine <3 copies/ml Telbivudine <3 copies/ml Tenofovir <4 copies/ml Patients achieving undetectable HBV DNA (%) N/A Patients achieving undetectable HBV DNA (%) N/A N/A N/A 1 2* * 1 2* 3**.5 1 2* * 1 2 3* 4* 5* 1 2* 3** 4** 5**.5 1 2* Treatment duration (years) Treatment duration (years) HBsAg 소실율 Lamivudine Adefovir Entecavir Clevudine Telbivudine Tenofovir PegIFN α-2a 2 Patients (%) N/A N/A N/A <1 N/A N/A N/A * 3 4** ** 2** 3** 4** 5** End of FU(Wk 72) Treatment duration (years) Asian race (Genotype B/C): 3 patients No Asian patients (% HBsAg loss in Genotype C) 62

7 항바이러스제 Entecavir ( 바라크루드 ) 용량 :.5mg/D, 5878원 /T, 공복시복용 1mg/D 라미부딘내성환자 효과 : HBeAg 혈청전환 41%/ 5Y HBsAg 소실 5%/2Y 바라크루드내성발생률 2년 :.5% 내성발생 3년 : 1.2% 헵세라보다적다. 5년 : 1.2% 라미부딘내성환자에서바라크루드내성발생증가 1년 6%, 2년 8%, 3년 18% 항바이러스제 Tenofovir ( 비리어드 ) 용량 : 3mg/D, 5285 원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 4%/5Y, HBsAg 소실 11%/5Y 내성발현 : 5년간내성발현없음 부작용 : 신독성 대책 : egfr 3-49 : 1*/2d egfr 1-29 : 1*/3-4d hemodialysis : 1*/7d egfr검사 : 매 4주 /1Y, 이후매 12주 특징 : 임신부에게권장 (B) 항바이러스제 Telbivudine ( 세비보 ) 내성발생률 용량 : 6mg/D, 3349원 /T 효과 : HBeAg 혈청전환 3%/2Y, HBsAg 소실 1.3%/2Y 내성발현 : 라미부딘보다낮으나장기치료시문제 부작용 : 간독성 근육병증 : CK 상승, 근육통, 근무력 6.3% 에서발생 특징 : 임신부에게권장 (B) 1 년 : % 2 년 : 11-25% 페그인터페론 항바이러스제 용량 : 페가시스 : 18μg/W*48주 효과 : HBeAg 혈청전환 3%, HBsAg 소실 3% 부작용 : 감기몸살, 피로, 식욕부진, 체중감소, 모발감소백혈구감소, 혈소판감소, 불안, 안절부절, 우울증 기간 : HBeAg 양성 48주, HBeAg 음성최소 1년 내성환자치료지침 (KASL 214) HBeAg 음성만성 B 형간염 Lamivudine-R Telvivudine-R Clevudine-R Adefovir-R Entecavir-R 다약제내성 Switch to TDF(A1)/ Peg-IFN(B2) Add TDF(A1)/ADV(A2) Switch to TDF, TDF+ETV(B1) Switch to TDF+LVD(B2) Add ETV (B2) Switch to TDF(B1) Add TDF(B1)/ADV(B2) Switch to TDF, TDF+ETV(B1) ADV+ETV(B2) 특징 나이가많고, 남성에흔함. 임상경과는진행성이며심하다.( 진단시 25-4% 간경변증 ) 간경변진행 (4배) 과간암발생이높다. 치료 치료종료시점결정이어렵다. 인터페론치료 : 12-24개월간, 치료반응높지않다. 항바이러스치료 : 24개월이상장기간치료, 치료반응높으나내성발현가능. 63

대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 HBV 항바이러스경구치료종료 만성 B 형간염항바이러스치료 : 요약 HBeAg 양성간염 HBeAg 음전후최소 1년이후 HBeAg 음성간염 HBsAg 음전때까지간경변증 치료지속 1. 대상자선정을명확히한다.

초치료 : 엔테카비어, 테노포비어, 인터페론 LVD/ADV/ETV 내성 : TDF 대체, 병용요법 다약제내성 : TDF 대체, TDF+ETV 3. 간암선별검사를 6-12개월간격으로한다.

8 대한임상건강증진학회 대한가정의학회서울지회 215 춘계합동학술대회 HBV 항바이러스경구치료종료 만성 B 형간염항바이러스치료 : 요약 HBeAg 양성간염 HBeAg 음전후최소 1년이후 HBeAg 음성간염 HBsAg 음전때까지간경변증 치료지속 1. 대상자선정을명확히한다. ALT>8 IU HBV-DNA (+) >1 5 copies/ml(eag+), 1 4 (eag-) 중증도 : 대상성 vs 비대상성 2. 적절한항바이러스제를선택한다. 초치료 : 엔테카비어, 테노포비어, 인터페론 LVD/ADV/ETV 내성 : TDF 대체, 병용요법 다약제내성 : TDF 대체, TDF+ETV 3. 간암선별검사를 6-12개월간격으로한다. MEDICATIONS 의심이되면, 한약, 건강식품포함모든약물의중단 독성간염 MEDICATIONS MEDICATIONS Acetaminophen 대량복용시 life-threatening hepatotoxicity 가능 치료용량복용시에도가능 음주시간독성증가 4g/day * 5-1 days 이상복용 58% 의건강한비음주자에서 LFT 상승의원인 Statins LFT 상승의흔한원인이나, evidence는부족 Placebo군과 LFT 상승비율비슷 Statin복용지속시 7% 에서 LFT상승이저절로관해 chronic Liver disease에서안전하게사용가능 NAFLD 환자의 LFT 낮춤 64

9 지질저하제의간독성 스타틴의간독성의종류 스타틴의간기능이상발생률 스타틴에의한간독성 : 조치 무증상 ALT상승은 class effect이지간장애진단은아님 스타틴으로인한중증의간부전 ( 입원등 ) 은매우드물다 투여중단시 ALT 회복 스타틴복용환자에게일상적인 LFT는권고하지않는다 만성간염이나경증간경화 (child s A) 에서스타틴은금기가아님 비알콜성지방간에서고지혈증치료에스타틴권장 65

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< C0D3BBF3B0C7B0AD20C3E1B0E8C7D0BCFAB4EBC8B82DBFACBCF6B0ADC1C22E687770> 연수강좌 소강당 일차의료에서만성간질환의관리 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 Elevated LFT in primary care 비정상간기능검사의평가 Primary care 에서 Liver enzyme 측정빈도증가 The National Health and Nutrition Examination Survey 연구집단의 8.9% 에서 elevated LFT