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- 빈우 선
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1 Korean J Gastroenterol Vol. 65 No. 1, pissn eissn ORIGINAL ARTICLE 약제내성만성 B 형간염환자에서테노포비어를포함한구원치료의효과 최강혁 *, 이한민 *, 전백규, 이세환, 김홍수, 김상균 1, 김영석 1, 김부성 1, 정승원 2, 장재영 2, 김영돈 3, 천갑진 3 순천향대학교의과대학천안병원, 부천병원 1, 서울병원 2, 울산대학교의과대학강릉아산병원 3 내과학교실 Efficacy of Tenofovir-based Rescue Therapy for Patients with Drug-resistant Chronic Hepatitis B Kanghyug Choi*, Han Min Lee*, Baek Gyu Jun, Sae Hwan Lee, Hong Soo Kim, Sang Gyune Kim 1, Young Seok Kim 1, Boo Sung Kim 1, Soung Won Jeong 2, Jae Young Jang 2, Young Don Kim 3 and Gab Jin Cheon 3 Departments of Internal Medicine, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, Cheonan, Bucheon Hospital, Bucheon 1, Seoul Hospital, Seoul 2, Soonchunhyang University College of Medicine, Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Gangneung Asan Hospital, Gangneung 3, Korea Background/Aims: Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) plays a pivotal role in the management of drug-resistant chronic hepatitis B. However, it remains unclear whether TDF-nucleoside analogue combination therapy provides better outcomes than TDF monotherapy. This study aimed to compare the efficacy of TDF monotherapy with that of TDF-nucleoside analogue combination therapy in patients with drug-resistant chronic hepatitis B. Methods: This retrospective cohort study included 76 patients receiving TDF-based rescue therapy for more than 12 months. Suboptimal response was defined as serum HBV-DNA level of >60 IU/mL during prior rescue therapy. Multi-drug resistance was defined as the presence of two or more drug resistance-related mutations confirmed by mutation detection assay. The relationship between baseline characteristics and virologic response (HBV DNA <20 IU/mL) at 12 months were evaluated using logistic regression analysis. Results: Fifty-five patients (72.4%) were suboptimal responders to prior rescue therapy, and 26 (34.2%) had multi-drug resistance. Forty-two patients (55.3%) received combination therapy with nucleoside analogues. Virologic response at 12 months was not significantly different between the TDF monotherapy group and TDF-nucleoside analogue combination therapy group (p=0.098). The serum HBV DNA level was reduced to 4.49±1.67 log 10 IU/mL in the TDF monotherapy group and to 3.97±1.69 log 10 IU/mL in the TDF-nucleoside analogue combination therapy group at 12 months (p=0.18). In multivariate analysis, female sex (p=0.032), low baseline HBV-DNA level (p=0.013), and TDF monotherapy (p=0.046) were predictive factors for virologic response at 12 months. Conclusions: TDF monotherapy showed similar efficacy to that of TDF-nucleoside analogue combination therapy in patients with drug-resistant chronic hepatitis B. (Korean J Gastroenterol 2015;65:35-42) Key Words: Hepatitis B; Drug resistance; Tenofovir; Virologic response Received August 24, Revised October 7, Accepted October 31, CC This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Gastroenterology. *These two authors have equally contributed to this work. 교신저자 : 이세환, , 천안시동남구순천향 6길 31, 순천향대학교천안병원간클리닉 Correspondence to: Sae Hwan Lee, Liver Clinic, Soonchunhyang University Cheonan Hospital, 31 Suncheonhyang 6-gil, Dongnam-gu, Cheonan , Korea. Tel: , Fax: , stevesh@sch.ac.kr Financial support: This work was supported by the Soonchunhyang University Research Fund. Conflict of interest: None. Korean J Gastroenterol, Vol. 65 No. 1, January
2 36 최강혁등. 약제내성시테노포비어의효과 서론 B형간염바이러스감염자는세계적으로약 4억명가량으로파악되며우리나라의경우 10세이상인구에서 B형간염항원양성률은약 3.7% 로조사되었다. 1,2 만성 B형간염은간경변증및간세포암종과같이치명적인질환을유발할수있어사회경제적인문제가된다. 3,4 라미부딘은 B형간염바이러스의증식을억제하는항바이러스제로우리나라에서는약 15 년전만성 B형간염환자의치료에도입되었으며만성간염뿐만아니라간경변증을동반한경우에도항바이러스효과와생존율향상이입증되었으나장기투여시약제내성변이바이러스의출현과이로인한바이러스돌파가임상적인문제로대두되었다. 5-7 이후출시된아데포비어와텔비부딘도 2년치료시약 17-25% 정도의환자에서약제내성변이바이러스의출현을경험하고있어장기치료시약제내성발생에서자유롭지못하다. 8,9 현재이러한약제내성치료의원칙은서로다른계열의약제를병합하여교차내성의발생을예방하는것이권유되고있지만라미부딘내성구원치료가도입되던시기에는아데포비어혹은엔테카비어단독요법이시도되었으며이로인한순차내성혹은다약제내성발생이문제가되고있다 최근만성 B형간염치료제로서허가를받은테노포비어는강력한항바이러스효과와함께장기간치료에도약제내성발생이없는것으로알려져있다. 13,14 또한, 항바이러스제내성변이바이러스에도우수한증식억제효과를나타내어구원치료로서의유용성이인정되었으나테노포비어단독요법과테노포비어와 nucleoside 유사체병합요법간의장기적인효과에대한논란은지속되고있으며단독요법과병합요법사이의항바이러스효과를비교한연구들에서는서로상이한결과들을보고하고있다. 15,16 더욱이테노포비어와같은 nucleotide 유사체로분류되는아데포비어내성변이가있는환자에서테노포비어단독요법이장기간치료시교차내성발생의가능성을높일것인가에대한연구는부족한실정이다. 이에저자들은약제내성만성 B형간염환자에서테노포비어단독요법과테노포비어-nucleoside 유사체병합요법간의항바이러스효과를비교하고자하였으며이차적으로약제내성변이바이러스종류에따른바이러스반응의차이를평가하고자하였다. 대상및방법 1. 연구설계및대상이연구는다기관연구로순천향대학교천안병원, 순천향대학교부천병원, 순천향대학교서울병원및아산재단강릉아 산병원에서바이러스돌파와함께약제내성변이가확인된후구원치료에불충분한바이러스반응을보이거나바이러스돌파와함께새로이약제내성변이가확인된환자들중에서 2012년 6월부터 2013년 6월까지테노포비어 (300 mg/day) 가포함된구원치료로변경되거나새로이테노포비어포함구원치료를받은환자들의의무기록을후향적으로조사하였다. 총 153명의환자중테노포비어도입시약제내성변이가확인되지않았거나 (26명) 테노포비어가포함된구원치료의기간이 12개월미만인환자들 (51명) 은제외한후최종 76명을대상으로분석하였다. 임상연구시행전각참여병원연구윤리심의위원회의승인을받았다. 2. 연구방법및정의대상환자들의인구학적변수와이전구원치료의유무및종류를조사하였으며테노포비어구원치료시작시의혈청생화학검사, HBeAg, anti-hbe, 혈청 HBV DNA 수치및약제내성변이의종류를조사하였다. 이후추적기간중 3-6개월간격으로시행된혈청생화학검사와바이러스검사결과를 12 개월까지조사하였다. 혈청 HBV DNA 수치는중합효소연쇄반응법 (PCR) 정량 (Amplicor HBV Monitor; Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) 으로측정하였고최소검출한도는 20 IU/mL였다. 약제내성변이검출을위한검사는순천향대학교천안병원에서는제한효소절편질량다형법 (restriction fragment mass polymorphism assay) 을이용하였고순천향대학교부천병원, 순천향대학교서울병원, 아산재단강릉아산병원에서는직접염기서열분석법 (direct sequencing) 을이용하였다. 바이러스돌파는항바이러스치료중가장낮게측정된혈청 HBV DNA보다 1 log 10 IU/mL 이상증가하였을경우로정의하였으며불충분한바이러스반응은 12개월이상의구원치료유지에도불구하고혈청 HBV DNA가지속적으로검출 (>60 IU/mL) 되는경우로하였다. 다약제내성은서로다른계열의두가지이상약제에대한내성변이를동시에나타내는경우로정의하였다. 17 완전바이러스반응은혈청 HBV DNA 음전 (<20 IU/mL) 으로정의하였으며생화학반응은혈청알라닌아미노전달효소가 40 IU/L 이하로감소됨으로하였다. 일차변수는테노포비어가포함된구원치료 12개월후의완전바이러스반응달성여부였으며이차변수로치료기간중평균 HBV DNA 감소율의차이를조사하였다. 3. 통계분석방법범주형자료인경우에는각범주의피험자수와전체피험자를기준으로한백분율을제시하고, chi-square test ( 또는 Fisher s exact test) 를이용하여두군을비교하였다. 연속형자료는평균, 표준편차, 최소, 최대치등의기술통계량을구하 The Korean Journal of Gastroenterology
3 Choi K, et al. Tenofovir for Drug-resistant Chronic Hepatitis B 37 Table 1. Baseline Characteristics of the Study Population Characteristic Total (n=76) TDF monotherapy (n=34) TDF-nucleoside analogues combination therapy (n=42) p-value Age (yr) 50 (20-74) 48 (33-65) 50 (22-74) Male 56 (73) 23 (41) 33 (58) Antiviral agents in naïve state Lamivudine 54 (71) 22 (65) 32 (76) Clevudine 7 (9) 2 (6) 5 (12) Telbivudine 5 (5) 3 (9) 2 (5) Entecavir 7 (9) 5 (14) 2 (5) Adefovir dipivoxil 3 (4) 2 (6) 1 (2) Prior rescue therapy 55 (72) 23 (67) 32 (76) Cirrhosis 14 (18) 8 (23) 6 (14) ALT (IU/L) 31 (13-417) 32 (13-332) 30 (15-417) Creatinine (mg/dl) 0.9 ( ) 0.9 ( ) 1 ( ) HBeAg-positivity 62 (81) 26 (42) 36 (58) HBV DNA (log 10 IU/mL) a 4.4 ( ) 4.76± ± Values are presented as median (range), n (%), or mean±sd. TDF, tenofovir disoproxil fumarate. 고, 각변수의분포의특성에따라독립 t-검정또는 Wilcoxon rank sum test로두군간의통계적유의성을분석하였다. 12개월째바이러스반응에영향을주는결과변수를확인하기위해서 logistic regression analysis를이용하였다. 유의수준 0.05 미만에서가설검정을실시하였으며모든통계분석은 SPSS version 14.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용해수행하였다. 결과 1. 대상환자의특성대상환자총 76명의초치료약제의분포는라미부딘 54명, 클레부딘 7명, 텔비부딘 5명, 엔테카비어 7명, 아데포비어 3 명이었다. 이전에다른구원치료를받은환자는 55명 (72.3%) 이었고이중 22명은 2종류이상의구원치료를경험하였다. 이전모든구원치료의기간은 50개월 (12-102개월) 이었다. 테노포비어가포함된구원치료이전의마지막구원치료의종류는아데포비어단독요법이 11명, 엔테카비어단독요법이 19명, 라미부딘과아데포비어병합요법이 9명, 텔비부딘과아데포비어병합요법이 3명, 엔테카비어와아데포비어병합요법이 13명이었다 (Table 1). 테노포비어-nucleoside 유사체병합요법을받은환자들은 42명 (55.3%) 이었으며 nucleoside 유사체의종류는엔테카비어 (1 mg/day) 26명, 라미부딘 (100 mg/day) 8명, 텔비부딘 (600 mg/day) 7명, 클레부딘 (30 mg/day) 1명이었다. 테노포비어가포함된구원치료를시작할때의기저약제내성은라미부딘내성이 38명 (50.0%), 아데포비어내성이 12명 (15.8%) 이었고다약제내성으로분류할수있었던환자는라미부딘과아데포비어동시내성 5명 Table 2. Baseline Mutation Patterns and Virologic Response Drug resistance Genotypic mutations n VR12 LAM, 38 (50.0) rt (78.9) rt204i 11 rt180+rt204i 5 rt180+rt204v 13 rt180+rt204i/v 5 ADV, 12 (15.8) rt181a 4 9 (75.0) rt181a+rt236t 8 LAM-ADV, 5 (6.6) LAM-ETV, 17 (22.4) LAM-ADV-ETV, 4 (5.3) rt180+rt181a 1 3 (60.0) rt180+rt181a+rt204v 3 rt181a+rt204i 1 rt204i+rtt (70.6) rt204vvrtt184 1 rt180+rt204v+rtt184 3 rt180+rt204i/v+rtt184 1 rt180+rt204i/v+rti169 1 rt180+rt204v+rtt184+rti169 3 rt180+rt204v+rts202 7 rt181a+rt204i+rtt (100) rt180+rt181a+rt204i/v+ 1 rtt184 rt180+rt181a+rt204v+ 1 rt236t+rts202+rtm250 Values are presented as n only or n (%). LAM, lamivudine; ADV, adefovir dipivoxil; ETV, entecavir; VR12, virological response at month 12. (6.6%), 라미부딘과엔테카비어동시내성 17명 (22.4%), 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어세가지약제모두에내성유전자돌연변이를가지고있던 4명 (5.0%) 이었다 (Table 2). 테노포비어단독요법군과테노포비어-nucleoside 유사체병합요법군에서라미부딘내성은각각 18명과 20명 (p=0.646), 아데포비어내성은 7명과 5명 (p=0.3), 라미부딘과아데포비어동 Vol. 65 No. 1, January 2015
4 38 최강혁등. 약제내성시테노포비어의효과 Table 3. Predictive Factors for Virological Response at 12 Months Factor Univariate Multivariate OR (95% CI) p-value OR (95% CI) p-value Age (>50 yr) 1.93 ( ) Gender (male) 0.12 ( ) ( ) Cirrhosis 4.91 ( ) ( ) Prior rescue therapy 0.44 ( ) Combination with nucleoside 0.38 ( ) ( ) Presence of adefovir dipivoxil 0.99 ( ) resistance-associated mutations Mutation on rt ( ) Multi-drug resistance 0.76 ( ) HBeAg-positive 0.24 ( ) ( ) HBV DNA (<4.3 log 10 IU/mL) 4.62 ( ) ( ) Fig. 1. Mean (95% CI) changes in serum HBV DNA levels between TDF monotherapy group and TDF-nucleoside analogue combination therapy group. Fig. 2. Mean (95% CI) changes in serum HBV DNA levels according to adefovir dipivoxil resistance-associated mutations. ADV-R, adefovir dipivoxil resistance-associate mutation. 시내성은테노포비어-nucleoside 유사체병합군에서만 5명, 라미부딘과엔테카비어동시내성 7명과 10명 (p=0.74), 세가지약제동시내성은각각 2명이었다. 대상환자모두테노포비어포함구원치료시작후분석이가능하였던 12개월까지 nucleoside의추가및중단혹은종류의변경은없었다. 2. Nucleoside 유사체병합여부에따른바이러스반응구원치료시작시기저약제내성에따른 12개월완전바이러스반응달성률은라미부딘내성에서 78.9%, 아데포비어내성에서 75.0%, 다약제내성에서는 73.1% 였다 (Table 2). 테노포비어단독요법군과테노포비어-nucleoside 유사체병합요법군의 12개월완전바이러스반응률을비교하였고테노포비어단독요법군에서는 85.2%, 테노포비어-necleoside 유사체병합요법군에서는 69.0% 로두군간에유의한차이를보이지않았다 (p=0.098, Table 3). 구원치료기간중테노포비어단독요법과테노포비어-necleoside 병합요법간의평균혈청 HBV DNA 감소를 Fig. 1에나타냈으며 12개월째평균 HBV DNA 감소는테노포비어단독요법군에서 4.49±1.67 log 10 IU/mL, 테노포비어-necleoside 병합요법군에서는 3.97±1.69 log 10 IU/mL로유의한차이는없었다 (p=0.18). 3. 아데포비어내성변이유무에따른바이러스반응전체대상환자를아데포비어내성변이의유무에따라나누어기저특성을비교하였으며성별 (p=0.759), HBeAg 양성여부 (p=0.807), 혈청 HBV DNA 수치 (p=0.977) 는각각에서유의한차이가없었다. 아데포비어내성유전자돌연변이유무에따른 12개월완전바이러스반응을비교하였고아데포비어내성이없는군에서 76.4% (42/55), 아데포비어내성군에서도 76.2% (16/21) 로차이가없었다 (p=0.987). 구원치료기간중아데포비어내성변이유무에따른평균혈청 HBV DNA 감소를 Fig. 2에나타내었으며 12개월째평균 HBV DNA 감소는아데포비어내성변이가없는군에서 4.18±1.74 log 10 The Korean Journal of Gastroenterology
5 Choi K, et al. Tenofovir for Drug-resistant Chronic Hepatitis B 39 IU/mL, 내성변이가있는군에서는 4.26±1.58 log 10 IU/mL로차이가없었다 (p=0.847). 아데포비어내성변이바이러스가검출된환자 21명을대상으로테노포비어단독요법 (9명) 과테노포비어-necleoside 병합요법 (12명) 의 12개월완전바이러스반응을비교하였을때테노포비어단독요법군에서는 9명모두, 테노포비어-necleoside 병합요법군에서는 7 명에서완전바이러스반응이달성되었으며 (p=0.027), 3개월과 6개월째평균 HBV DNA 감소는테노포비어단독요법군에서각각 3.31±1.29와 4.03±1.09, 테노포비어-necleo- side 병합요법군에서각각 2.89±1.05와 3.79±1.65로통계적으로유의한차이를보이지않았다 (p=0.434, p=0.647). 4. 임상변수와바이러스반응과의관계연령, 성별, 간경변증동반여부, 이전구원치료의유무, nucleoside 병합여부, 아데포비어내성변이유무, rt236 변이유무, 다약제내성유무, HBeAg 양성여부, 테노포비어포함구원치료도입시혈청 HBV DNA 수치를변수로하여 12개월완전바이러스반응달성과의연관성을찾기위한단변량분석결과여자 (p=0.047), 낮은혈청 HBV DNA 수치 (p=0.014) 가바이러스반응달성과연관이있었다. 다변량분석을위한변수의선택을위해서유의수준 0.2 미만 (p<0.2) 의변수를포함시켰으며여자 (p=0.032), 테노포비어단독요법 (p=0.046), 낮은혈청 HBV DNA 수치 (p=0.013) 가독립적인예측인자였다 (Table 3). 고찰 우리나라의경우과거라미부딘으로초치료를시작한환자들이축적되어있으며라미부딘의높은약제내성변이발생률로인해다양한구원치료를경험한환자들이많다. 그중아데포비어혹은엔테카비어단독요법후순차내성발생으로다약제내성을획득한경우가적지않고라미부딘과아데포비어의병합요법도완전바이러스반응을유도하려면장기간의치료가필요하다 약제내성환자들을대상으로한이번연구에서테노포비어가포함된구원치료의 12개월누적바이러스반응은 76.3% 였으며 nucleoside 유사체병합여부나기저약제내성변이의종류및다약제내성여부와관계없이비교적좋은바이러스반응을얻을수있었다. 최근약제내성만성 B형간염환자들에대한구원치료나이전항바이러스제에부분바이러스반응을보인환자들을대상으로테노포비어가포함된구원치료의효과에대한전향연구들이발표되었다. 15,21,22 이들연구에서공통적으로치료후 12개월째바이러스반응획득은 70% 를상회하였으며이는초치료환자들이대상이었던연구의치료의도자분석 (intention to treat analysis) 결과와크게다르지않았다. 23 항바이러스제를경험한환자들에서의이러한결과는테노포비어의강력한항바이러스효과와높은유전자장벽으로설명할수있다. 다양한연구들에서약제내성만성 B형간염환자에서테노포비어단독요법과테노포비어-necleoside 병합요법의바이러스반응을비교한결과들이보고되었다. 홍콩에서시행된전향코호트연구에서는테노포비어단독요법이테노포비어 -necleoside 병합요법에비해서 3년누적바이러스반응달성률이저조하였다. 16 하지만다른무작위배정전향연구들에서는테노포비어단독요법과테노포비어-necleoside 병합요법사이에바이러스반응달성률은차이가없었다. 15,21 금번연구에서테노포비어단독요법의 12개월바이러스반응달성률은테노포비어-necleoside 병합요법에비해오히려더높은것으로나타났으나통계적으로유의한차이는없었다. 테노포비어의사용이불가능하였던시기에약제내성만성 B형간염의구원치료의중추적인역할을담당하였던아데포비어는임상용량에서는바이러스증식억제효과에제한이있어종국에는교차내성의발생이문제가되었다. 24 이를막기위해다른계열인 nucleoside 유사체병합요법이추천되어왔고이로인해교차내성발생률은획기적으로감소하였으나병합된 nucleoside 유사체가지속적인선택압력으로작용하여내성변이바이러스의지속적인검출을유도하고장기간의치료에도불구하고부분바이러스반응의유지를초래하는원인중한가지였다. 25,26 테노포비어의경우여러연구들에서입증되었듯이약제내성환자에서도초기혈청 HBV DNA를효과적으로감소시키며장기간치료시에도완전바이러스반응달성과함께지속적인유지가가능하여약제내성만성 B형간염의구원치료로아데포비어만사용할수있었던때와는다른전략적접근이가능하겠으며테노포비어단독구원치료의효용성이인정된다. 테노포비어는항바이러스기전및내성획득의특성이아데포비어와매우유사하다고알려져있다. 이전항바이러스제를경험한환자들을대상으로테노포비어단독요법의효과에대한후향코호트연구결과테노포비어와같은 nucleotide 유사체인아데포비어내성환자들에서는라미부딘내성환자에비해바이러스반응달성률이통계적으로유의하게감소하였다는보고가있었다. 27 이후비슷한환자들을대상으로테노포비어가포함된구원치료의효과에대한연구들에서는아데포비어내성변이가있는경우에도장기누적바이러스반응달성률은유의한차이가없었지만치료초기, 6-12개월간의바이러스반응달성률은통계적으로유의하게감소하였다. 16,28 이러한초기치료반응의임상적유용성이여러연구들을통해강조되어왔으며이에따른치료전략의수정을고려할수있는데특히낮은유전자장벽을가지고있는라미부딘, 텔비부 Vol. 65 No. 1, January 2015
6 40 최강혁등. 약제내성시테노포비어의효과 딘과같은경우에는 24주째부분바이러스반응을보일경우약물의교체를감안할수있다. 29 또한여러연구들을통해서약제내성만성 B형간염의구원치료시에도초기치료반응의중요성이입증되었는데라미부딘내성환자들을대상으로한연구들에서아데포비어단독혹은병합요법의구원치료시작후 24주째바이러스반응의유무가장기바이러스반응달성의강력한예측인자라는것이알려졌다. 30,31 그러나높은유전자장벽을가진엔테카비어와테노포비어의경우에는초치료환자의경우 48주째부분바이러스반응의유무를판단하도록권고되고있으며최근한코호트연구결과비록일차무반응을보인경우에도엔테카비어지속투여시장기누적바이러스반응이일반적인좋은반응을보였던군과차이가없었다는보고가있었다. 32,33 이번연구에서도대상환자수가적어그결과의해석에제한이있지만아데포비어내성변이가있는환자들에서치료초기혈청 HBV DNA 감소율은테노포비어단독요법군과테노포비어-necleoside 병합요법군간에차이가없었으며 12개월완전바이러스반응달성률은테노포비어단독요법군에서통계적으로유의하게높았다. 더욱이최근아데포비어를경험한환자들을대상으로테노포비어단독요법과테노포비어와엠트리시타빈병합요법의효과를비교한무작위배정전향연구에서는아데포비어내성변이유무에따른누적바이러스반응달성률이나구원치료초기혈청 HBV DNA 감소율은차이가없었으며임상시험기간중단독요법군에서교차내성의발생도없었다. 22 이를종합해보면아데포비어내성변이가존재하는경우에도테노포비어단독요법이효과적인바이러스반응유지와함께교차내성발생에서자유로울가능성이크지만대규모전향연구들의결과가필요하다. 이번연구에서는약제내성유전자돌연변이가확인된환자들만을대상으로연구를진행하였고이전연구에서아데포비어내성변이중 rt236 변이가존재하는경우테노포비어구원치료의효과가감소한다는보고가있었으나금번연구에서는 12개월바이러스반응달성에는차이가없었다. 21 또한다변량분석결과 rt236 변이유무와다약제내성여부는 12 개월바이러스반응달성에영향을미치지못하였다. 이는이번연구에포함된다약제내성환자의 65.3% 가 nucleoside 유사체인라미부딘과엔테카비어내성환자들로테노포비어에투여시내성변이바이러스들을효과적으로억제할수있었던경우였던것이중요한이유로생각된다. 구원치료시작시높은혈청 HBV DNA 수치가 12개월바이러스반응을예측하는중요한인자로나타났으나앞서언급된전향연구들의결과를고려해보면강력하고높은유전자장벽을지닌테노포비어가포함된구원치료를유지할경우혈청 HBV DNA 수치에관계없이장기바이러스반응은유도될것으로생각된다. 또한단변량분석에서 p값이비교적낮았던 (0.2 이하 ) 변 수들을모두다변량분석에포함시켜분석한결과 nucleoside 유사체병합여부가완전바이러스반응달성예측의독립적인예측인자로확인되었으나이는두군의기저특성의차이 (HBeAg 양성환자의분포 ) 가다변량분석시영향을미쳤을가능성이있으며대상환자의수가적었던것과도연관있을것으로판단되어주의깊은해석이필요하다. 이번연구의제한점은후향연구로약제순응도평가가이루어지지못한것이며대상환자의수가적은것이다. 테노포비어가포함된구원치료시작시의내성변이를모두확인하여변이종류에따른바이러스반응달성유무를분석하고자하였으나대상환자가적고내성변이가매우다양하여각내성변이에따른치료효과의분석에한계가있었다. 마지막으로대상환자들의초치료약제의종류, 이전구원치료의종류와기간, 그리고테노포비어와병합된 necleoside의종류가매우다양하였던것도제한점이다. 결론으로약제내성만성 B형간염에서테노포비어가포함된구원치료의 12개월바이러스반응은우수하였다. 테노포비어단독요법은테노포비어-necleoside 병합요법에비해바이러스반응달성및혈청 HBV DNA 감소에차이가없었으며기저아데포비어내성변이의존재유무도바이러스억제에영향을미치지못했다. 향후테노포비어단독요법과아데포비어내성환자들에서의장기성적및교차내성발생여부에대한지속적인관찰이필요하다. 요약 목적 : 최근약제내성만성 B형간염의구조치료로테노포비어가중요한역할을하고있다. 하지만테노포비어-nucleoside 유사체병합요법이테노포비어단독요법보다더좋은효과를유도하는지는분명하지않다. 이연구는약제내성변이가확인된만성 B형간염환자들의구원치료로서테노포비어단독요법과테노포비어-nucleoside 유사체병합요법의효과를비교해보고자하였다. 대상및방법 : 이연구는 12개월이상테노포비어가포함된구원치료를받은 76명의환자들의의무기록을후향적으로조사하였다. 불충분한바이러스반응은이전구원치료유지에도불구하고혈청 HBV DNA가지속적으로검출 (>60 IU/mL) 되는경우로하였으며다약제내성은서로다른계열의두가지이상약제에대한내성변이가동시에검출되는경우로정의하였다. 환자의기저특성과 12개월완전바이러스반응 (HBV DNA <20 IU/ ml) 을 logistic regression analysis를이용하여분석하였다. 결과 : 대상환자총 76명중 55명 (72.4%) 의환자가이전구원치료에불충분한바이러스반응을보인경우였으며 26명 The Korean Journal of Gastroenterology
7 Choi K, et al. Tenofovir for Drug-resistant Chronic Hepatitis B 41 (34.2%) 의환자가다약제내성을가지고있었다. 테노포비어와 nucleoside 유사체병합요법을받은환자들은 42명 (55.3%) 이었다. 테노포비어단독요법과테노포비어-nucleo- side 유사체병합요법의 12개월완전바이러스반응률은두군간에유의한차이를보이지않았다 (p=0.098). 12개월혈청 HBV DNA 수치의감소는테노포비어단독요법군에서 4.49±1.67 log 10 IU/mL이었으며테노포비어-nucledoside 유사체병합요법군에서는 3.97±1.69 log 10 IU/mL였다 (p=0.18). 다변량분석에서는여성 (p=0.032), 낮은기저 HBV DNA 수치 (p=0.013), 그리고테노포비어단독요법 (p=0.046) 이 12개월바이러스반응의예측인자였다. 결론 : 약제내성만성 B형간염환자에서테노포비어단독요법은테노포비어-nucleoside 유사체병합요법과비슷한효과를보였다. 색인단어 : B형간염 ; 약제내성 ; 테노포비어 ; 바이러스반응 REFERENCES 1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: Ministry of Helalth & Welfare, Korea Centers for Disease Control and Prevention. The third Korea national health and nutrition examination survey (KNHANES III), 2005: health examination. Sejong: Ministry of Helalth & Welfare, 2006: Schiff ER. Prevention of mortality from hepatitis B and hepatitis C. Lancet 2006;368: Chu CM. 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8 42 최강혁등. 약제내성시테노포비어의효과 27. van Bömmel F, de Man RA, Wedemeyer H, et al. Long-term efficacy of tenofovir monotherapy for hepatitis B virus-monoinfected patients after failure of nucleoside/nucleotide analogues. Hepatology 2010;51: Petersen J, Ratziu V, Buti M, et al. Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients: an international multicenter cohort study. J Hepatol 2012;56: Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5: Shin JW, Jung SW, Park BR, et al. HBV DNA level at 24 weeks is the best predictor of virological response to adefovir add-on therapy in patients with lamivudine resistance. Antivir Ther 2012; 17: Lee JM, Park JY, Kim do Y, et al. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Antivir Ther 2010;15: Yang YJ, Shim JH, Kim KM, Lim YS, Lee HC. Assessment of current criteria for primary nonresponse in chronic hepatitis B patients receiving entecavir therapy. Hepatology 2014;59: European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50: The Korean Journal of Gastroenterology
제 21 차대한간학회추계학술대회 연구는대부분라미부딘경험이있거나복합요법을하는경우가많아다약제내성이상당수포함되며아 데포비어내성인 A181T/V 는라미부딘에도내성을가지고엔테카비어는그자체로다약제내성이므로본 고에서는내성치료의변천과각약제의내성에대한연구결과에대해정리해보고자한다. 본론
Clinical Hepatology Update: Hepatitis The change of treatment for multidrug resistant CHB patients 다약제내성만성 B 형간염치료의변화 김지훈 고려대학교구로병원소화기내과 서론 B형간염의역사는 1965년 Blumberg 등 1 이 Australian antigen을발견하면서시작되었고 1968년에
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2014 대한간학회 만성 B 형간염진료가이드라인업데이트 : 약제내성의치료 대한간학회 2014 대한간학회만성 B 형간염진료가이드라인업데이트 : 약제내성의치료 [ 권고사항 ] 라미부딘내성 1. 테노포비어단독또는뉴클레오시드유사체에테노포비어를병합치료한다 (A1). 2. 테노포비어를사용할수없는경우에는라미부딘과아데포비어를병합치료한다 (A2). 이외에아데포비어에엔테카비어또는다른뉴클레오시드유사체의병합치료를고려할수있다
211 년대한임상건강증진학회춘계통합학술대회 치료대상 치료대상 만성 B 형간염 간경변증 HBeAg (+) HBeAg (-) Compensated Decompensated KASL (27) 2 x UNL 2, 2 x UNL 2, APASL (28) 2 x UNL 2, 2
만성 B 형간염진단과치료 / 박상훈 소강당 만성 B 형간염의치료 박상훈 한림의대소화기내과 B 형간염의감염경로 치료목표 수평감염 수직감염 Goals 감염원 피감염자 산모 단기 : HBV 의증식을억제하여간염을완화, 섬유화를방지 장기 : 만성 B 형간염단계에서염증을완화시켜간경변증, 간기능부전, 혹은간암으로진행을방지 소아 - 소아오염된주사바늘성적접촉보건의료종사자수혈
정재연 B 형간염치료약제의보험급여현황 양급여를인정받을것으로예상된다. 이중라미부딘은 2012년 9월 1일부터라미부딘제제보다높은유전적장벽 (genetic barrier) 이있는다른항바이러스제를사용할수없거나적절하지않은경우에한하며, 투여소견서를첨부하여야급여를인정받을수있게되었다
간질환보험급여기준의현재와미래 B 형간염의치료약제의아시아각국의보험급여현황과우리나라의실정및전망 아주대학교의과대학소화기내과학교실 정재연 Chronic hepatitis B (CHB) is a serious health problem in Korea and other Asian countries. In the last years, treatment of CHB has
19차 간학회 추계학술대회_표지.indd
Clinical Symposium 3 B 형간염치료의실제 연세대학교의과대학내과학교실 박준용 서론현재사용되고있는항바이러스제는크게 nucleoside 유사체인 cyclopentane 계통 ( 엔테카비어 ), L-nucleoside 유사체계통 ( 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘 ) 과 nucleotide 유사체인 acyclic phosphonate 계통 ( 아데포비어,
012임수진
Received : 2012. 11. 27 Reviewed : 2012. 12. 10 Accepted : 2012. 12. 12 A Clinical Study on Effect of Electro-acupuncture Treatment for Low Back Pain and Radicular Pain in Patients Diagnosed with Lumbar
Lumbar spine
Lumbar spine CT 32 111 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.111 Lumbar Spine CT 32 Received : 10. 05. 23 Revised : 10. 06. 04 Accepted : 10. 06. 11 Key Words: Disc herniation, CT scan, Clinical analysis The Clinical
<303820BFF8C0FA B1E8B9FCC8F12DC0CCBAB4BCAE D E687770>
대한내과학회지 : 제 85 권제 2 호 2013 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2013.85.2.157 초치료만성 B형간염환자에서엔테카비어의장기치료효과및그예측인자 충남대학교의학전문대학원내과학교실 김범희 윤범용 박대화 이엄석 김석현 이병석 이헌영 Clinical Efficacy of Entecavir and Factors Predicting
03.본문-sms.hwp
대한간학회 Viral Hepatitis 만성 B형간염 아주대학교 의과대학 소화기내과학교실 조 성 원 Chronic Hepatitis B Sung Won Cho, M.D. Department of Gastroenterology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea The prevalence of chronic
untitled
대한소아소화기영양학회지 : 제 13 권제 1 호 2010 간ㆍ담도 라미부딘내성소아청소년만성 B 형간염에서 Entecavir 치료경험 경북대학교의학전문대학원소아과학교실 조승만ㆍ최병호ㆍ추미애ㆍ김정미 Experience with Entecavir Therapy for Lamivudine-Resistant Chronic Hepatitis B in Korean Children
untitled
대한소화기학회지 2010;56:365-372 DOI: 10.4166/kjg.2010.56.6.365 HBeAg 양성만성 B 형간염환자에서, 및 의초치료효과 동아대학교의과대학소화기내과학교실 배숙향ㆍ백양현ㆍ이성욱ㆍ한상영 Treatment Efficacy of, and in Treatment-naive Patients with HBeAg-Positive Chronic
Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B Table 1. Comparison of recommendations of AASLD, KASL, EASL guideline, and th
Pharmacotherapeutics J Korean Med Assoc 2014 January; 57(1): 60-67 pissn 1975-8456 / eissn 2093-5951 http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2014.57.1.60 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 고순영 최원혁 건국대학교의학전문대학원내과학교실 Oral antiviral
김범수
Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis
A 617
Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R
대한간학회 한국인 간질환백서 2부 한국인의 간질환 각론 1장 / B형간염 2장 / C형간염 3장 / A형간염 4장 / 알코올 간질환 5장 / 비알코올 지방간질환 6장 / 간암 7장 / 간이식 01 B형간염 B형간염바이러스 감염의 국내 현황 B형간염의 자연경과 및 질병 부담 B형간염의 진단 및 선별검사 국내 B형간염 관리 및 치료의 현주소 개선과제 및 해결전략
기관고유연구사업결과보고
기관고유연구사업결과보고 작성요령 2001 ~ 2004 2005 ~ 2007 2008 ~ 2010 2001 ~ 2004 2005 ~ 2007 2008 ~ 2010 1 2/3 2 1 0 2 3 52 0 31 83 12 6 3 21 593 404 304 1,301 4 3 1 8 159 191 116 466 6 11 (`1: (1: 16 33 44 106
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The Korean Journal of Hepatology 2007 ; 13 : 513-520 DOI: 10.3350/kjhep.2007.13.4.513 라미부딘투약후혈청 HBeAg 소실의인자로서투약후 HBV DNA 치 대구가톨릭대학교의과대학내과학교실, 의학통계학교실 1 정재권 이창형 김은영 정진태 최준혁한지민 진명인 조주연 김병석 신임희 1 Abstract
<C0D3BBF3B0C7B0ADC1F5C1F8C7D0C8B C3DFB0E8C7D0BCFAB4EBC8B82DBFACBCF6B0ADC1C22E687770>
만성 B 형간염증례별약물치료가이드 김영식 울산의대서울아산병원가정의학과 6세남자주소 : 피로감현병력 : 최근 개월전부터심해지는피로감으로내원과거력 : 0년전 B형간염보유자로판정가족력 : 어머니, 여동생이 B형간염보유자사회력 : 음주 (-), 담배 (-) 약물복용 : 없음 5 면역관용기 HBeAg 양성만성간염비활동성 B형간염바이러스보유기 HBeAg 음성만성간염 HBsAg
1..
Volume 12, Number 1, 6~16, Factors influencing consultation time and waiting time of ambulatory patients in a tertiary teaching hospital Jee-In Hwang College of Nursing Science, Kyung Hee University :
한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구
한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 한국성인에서초기황반변성질환과 연관된위험요인연구 - - i - - i - - ii - - iii - - iv - χ - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - 그림 1. 연구대상자선정도표 - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - 그림 2. 연구의틀 χ - 9 - - 10 - - 11 -
139~144 ¿À°ø¾àħ
2 139 DOI : 10.3831/KPI.2010.13.2.139 2 Received : 10. 04. 08 Revised : 10. 04. 26 Two Case Report on Wrist Ganglion Treated with Scolopendrid Pharmacopuncture Accepted : 10. 05. 04 Key Words: Wrist Ganglion,
( )Jkstro011.hwp
비인강암의방사선치료결과및생존율에관한예후인자분석 2005 2 1 2005 3 28. :, Tel: 053)250-7665, Fax: 053)250-7984 E-mail: jhkim@dsmc.or.kr 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 정영연외 2 인 : 비인강암의예후인자분석 Carcinoma of the nasopharynx treated by radiotherapy
레이아웃 1
대한위장관기질종양연구회 01 GIST 06 02 11 03 Imatinib 14 04 05 06 07 Sunitinib 32 40 44 48 GIST 6 01 7 GIST Guide book GIST 8 01 9 GIST Guide book GIST (CT) MRI FDG-PET 10 02 11 GIST Guide book 12 02 (Imatinib)
00약제부봄호c03逞풚
경희대학교 동서신의학병원 약품 정보지 2 0 0 7. S P R I N G. V O L. 0 1 신약 소개 02 Journal Review 03 Special Subject 04 복약 지도 06 의약품 안전성 정보 07 약제부 알림 07 약제부 업무 소개 08 E A S T - W E S T N E O M E D I C A L C E N T E R 본 약품
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B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 First line therapy in chronic hepatitis B: pegylated interferon alpha versus oral nucleos(t)ide analogues 순천향대학교의과대학내과학교실 김영석 The goal of therapy for hepatitis B is to enhance
untitled
Korean J Gastroenterol Vol. 63 No. 6, 335-340 http://dx.doi.org/10.4166/kjg.2014.63.6.335 pissn 1598-9992 eissn 2233-6869 REVIEW ARTICLE 만성 B 형간염에서 B 형간염표면항원정량의임상적의의 연종은 고려대학교의과대학내과학교실 Clinical Significance
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The Korean Journal of Hepatology 2008 ; 14 : 503-512 DOI: 10.3350/kjhep.2008.14.4.503 Abstract 라미부딘내성만성 B 형간염환자에서아데포비어단독치료의효과와아데포비어에대한유전자형내성의발생양상 부산대학교의학전문대학원내과학교실 문재현 조몽 윤기태 배정호허정 김광하 강대환 송근암 The efficacy
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대한내과학회지 : 제 79 권부록 2 호 2010 임상강좌 간염 : 최근발표된진료지침 인제대학교의과대학일산백병원내과 이준성 서론만성 B형및 C형간염은과거 10년간항바이러스효과가우수한약제들이개발되면서치료에큰진전을가져왔다. B 형간염은예방접종이시행된후현저히감소하였으나현재에도국민보건에큰위협이되는질병이며, C형간염감염자는전세계적으로약 1억 7천만명으로추정되며국내에서는보고자에따라약간차이가있으나약
386-390.hwp
386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon
- i - - ii - - iii - - iv - - v - - vi - - 1 - - 2 - - 3 - 1) 통계청고시제 2010-150 호 (2010.7.6 개정, 2011.1.1 시행 ) - 4 - 요양급여의적용기준및방법에관한세부사항에따른골밀도검사기준 (2007 년 11 월 1 일시행 ) - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 -
2018- PG Course편집.hwp
PG1 PG Course 2018 Current Management of Viral Hepatitis 만성 B 형간염에서언제항바이러스치료를시작하고종료할것인가? 전북대학교의과대학내과학교실 김인희 When to Start and Stop Antiviral Therapy in Chronic Hepatitis B? In Hee Kim Department of Internal
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대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호 2010 종설 (Review) B 형간염바이러스약제내성의기전과치료 제주대학교의학전문대학원내과학교실 송병철 The mechanism and treatment of anti-viral resistant hepatitis B virus Byung-Cheol Song, M.D. Department of Internal Medicine,
:,,.,. 456, 253 ( 89, 164 ), 203 ( 44, 159 ). Cronbach α= ,.,,..,,,.,. :,, ( )
:,,.,. 456, 253 ( 89, 164 ), 203 ( 44, 159 ). Cronbach α=.83.91.,.,,..,,,.,. :,, (402-751) 253 E-mail : yspark@inha.ac.kr ..,.,.,. Bandura(1997),.,,,,., (,,, 2009), (,,,, 2014).?.,,,.. Bandura (1995) (Resiliency
<30382EC0C7C7D0B0ADC1C22E687770>
대한내과학회지: 제 76 권 제 2 호 2009 의학강좌-개원의를 위한 모범처방(Current Clinical Practice) 간기능검사의 이해와 적용 인제대학교 의과대학 일산백병원 내과학교실 김 경 아 Understanding and application of liver function tests Kyung-Ah Kim, M.D. Department of
요약문 ( 한글 )
B 형간염치료환자코호트구축설계 Establishment of cohort for chronic hepatitis B patients with antiviral treatment 연구책임자 : 안상훈 주관연구기관 : 연세대학교산학협력단 질병관리본부 - 4 - 요약문 ( 한글 ) - 2 - - 3 - 요약문 ( 영문 ) - 4 - - 5 - 학술연구용역사업연구결과
03-서연옥.hwp
농업생명과학연구 49(4) pp.31-37 Journal of Agriculture & Life Science 49(4) pp.31-37 Print ISSN 1598-5504 Online ISSN 2383-8272 http://dx.doi.org/10.14397/jals.2015.49.4.31 국가산림자원조사 자료를 적용한 충남지역 사유림경영율 추정 서연옥
<283732372D3733312920B4D9C3CAC1A120BCD2C7C1C6AEC4DCC5C3C6AEB7BBC1EEC0C720B3EBBEC8C0C720BDC3B7C2BAB8C1A4BFA120B4EBC7D120C0AFBFEBBCBA20C6F2B0A1283035292E687770>
대한안과학회지 제 49 권 제 5 호 2008 J Korean Ophthalmol Soc 49(5):727-731, 2008 DOI : 10.3341/jkos.2008.49.5.727 다초점 소프트콘택트렌즈의 노안의 시력보정에 대한 유용성 평가 김현경 1 김효명 2 정성근 1 가톨릭대학교 의과대학 성모병원 안과학교실 1, 고려대학교 의과대학 안암병원 안과학교실
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탁원영 HBsAg 정량검사의임상적의의 HBsAg 정량검사의임상적의의 Clinical Significance of Serum HBsAg Titer 경북대학교의학전문대학원내과학교실 탁원영 Since its discovery in 1965, hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) is used as the hallmarker of
590호(01-11)
T H E K O R E A N D O C T O R S W E E K L Y www.docdocdoc.co.kr I N S I D E 38 3 5 6 7 10 13 28 29 30 31 38 41 42 2 Advertisement Government & Medicine 3 Government & Medicine 4 Government & Medicine Government
원위부요척골관절질환에서의초음파 유도하스테로이드주사치료의효과 - 후향적 1 년경과관찰연구 - 연세대학교대학원 의학과 남상현
원위부요척골관절질환에서의초음파 유도하스테로이드주사치료의효과 - 후향적 1 년경과관찰연구 - 연세대학교대학원 의학과 남상현 원위부요척골관절질환에서의초음파 유도하스테로이드주사치료의효과 - 후향적 1 년경과관찰연구 - 연세대학교대학원 의학과 남상현 원위부요척골관절질환에서의초음파 유도하스테로이드주사치료의효과 - 후향적 1 년경과관찰연구 - 지도김석원교수 이논문을석사학위논문으로제출함
자기공명영상장치(MRI) 자장세기에 따른 MRI 품질관리 영상검사의 개별항목점수 실태조사 A B Fig. 1. High-contrast spatial resolution in phantom test. A. Slice 1 with three sets of hole arr
Original Article pissn 1738-2637 J Korean Soc Radiol 2012;67(2):129-134 The Survey of Magnetic Resonance Imaging Quality according to in Korea 1 자기공명영상장치(MRI) 자장세기에 따른 MRI 품질관리 영상검사의 개별항목점수 실태조사 1 Hyun-Hae
Abstract Background : Most hospitalized children will experience physical pain as well as psychological distress. Painful procedure can increase anxie
Volume 12, Number 1, 92~102, An Intervention Study of Pain Reduction during IV Therapy in Hospitalized Children Myo-Jin Kim 1), Joung-Hae Bak 1), Won-Seok Seo 2) Mi-Young Kim 3), Sun-Kyoung Park 3), Jai-Soung
PowerPoint 프레젠테이션
HCC Incidence in Korea :Up or Down, What Is Real? 임영석울산의대서울아산병원소화기내과, 간센터 Metrics of Disease Burden 발병률 / 유병률 (Incidence/Prevalence) 원인 - 특이적사망률 (Cause-Specific Mortality) Cause-specific mortality is one
저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할
저작자표시 - 비영리 - 변경금지 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 변경금지. 귀하는이저작물을개작, 변형또는가공할수없습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우,
- iii - - i - - ii - - iii - 국문요약 종합병원남자간호사가지각하는조직공정성 사회정체성과 조직시민행동과의관계 - iv - - v - - 1 - - 2 - - 3 - - 4 - - 5 - - 6 - - 7 - - 8 - - 9 - - 10 - - 11 - - 12 - - 13 - - 14 - α α α α - 15 - α α α α α α
03-ÀÌÁ¦Çö
25 3 (2004 9 ) J Korean Oriental Med 2004;25(3):20-31 1), 2), 3) 1) 2) 3) Grope for a Summary Program about Intellectual Property Protection of Traditional Knowledge (TK)etc. Discussed in WIPO Hwan-Soo
. 45 1,258 ( 601, 657; 1,111, 147). Cronbach α=.67.95, 95.1%, Kappa.95.,,,,,,.,...,.,,,,.,,,,,.. :,, ( )
. 45 1,258 ( 601, 657; 1,111, 147). Cronbach α=.67.95, 95.1%, Kappa.95.,,,,,,.,...,.,,,,.,,,,,.. :,, (402-751) 253 E-mail : yspark@inha.ac.kr ,. (, 2011),, 1980 5 49.9%, 4 (20.3%). 1985, 5 (39.0%), 4 (25.3%).
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Suseong gu Council Daegu Metropolitan City www.suseongcouncil.daegu.kr Contents SUSEONG GU COUNCIL DAEGU METROPOLITAN CITY 10 www.suseongcouncil.daegu.kr 11 SUSEONG GU COUNCIL DAEGU METROPOLITAN CITY
<30312DC1A4BAB8C5EBBDC5C7E0C1A4B9D7C1A4C3A52DC1A4BFB5C3B62E687770>
Journal of the Korea Institute of Information and Communication Engineering 한국정보통신학회논문지(J. Korea Inst. Inf. Commun. Eng.) Vol. 19, No. 2 : 258~264 Feb. 2015 ID3 알고리즘 기반의 귀납적 추론을 활용한 모바일 OS의 성공과 실패에 대한
388 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 6. No COMMENT 1. (dysplastic nodule) (adenomatous hyperplasia, AH), (macroregenerative nodule, MR
6 3 2000 ; 387-392 (3) Dysplastic Nodule Young Nyun Park, M.D., Chanil Park, M.D. Department of Pathology, Yonsei University College of Medicine BRIEF HISTORY 56. AST/ALT 72/73 IU/L, total bilirubin 0.7
( )Kju269.hwp
만성세균성전립선염모델흰쥐에서 의항염효과 Anti-inflammatory Effect of Lycopene on Chronic Bacterial Prostatitis Rat Model Cho Hwan Yang, Dong Wan Sohn, Yong-Hyun Cho From the Department of Urology, The Catholic University
Abstract Musculoskeletal Symptoms and Related Factors for Nurses and Radiological Technologists Wearing a Lead Apron for Radiation Pro t e c t i o n Jung-Im Yoo, Jung-Wan Koo 1 ) Angio Unit, Team of Radiology,
DBPIA-NURIMEDIA
The e-business Studies Volume 17, Number 4, August, 30, 2016:319~332 Received: 2016/07/28, Accepted: 2016/08/28 Revised: 2016/08/27, Published: 2016/08/30 [ABSTRACT] This paper examined what determina
노인정신의학회보14-1호
제14권 1호 통권 제23호 www.kagp.or.kr 발행인 : 정인과 / 편집인 : 이동우 / 발행처 : 정인과 (152-703) 서울특별시 구로구 구로동 80번지 고려대학교 구로병원 정신과 / TEL : 02-818-6608 / FAX : 02-852-1937 발행일 : 2008년 4월 30일 / 제 작 : (주)엠엘커뮤니케이션 140-846 서울특별시
44-4대지.07이영희532~
A Spatial Location Analysis of the First Shops of Foodservice Franchise in Seoul Metropolitan City Younghee Lee* 1 1 (R) 0 16 1 15 64 1 Abstract The foodservice franchise is preferred by the founders who
페링야간뇨소책자-내지-16
야간뇨의진단과치료 - 실제적접근 - Reference 1. Choo MS, Ku JH, Park CH et al. Prevalence of Nocturia in a Korean Population Aged 40 to 89 Years. Neurourol Urodyn 2008; 27:60-64. 2. Weiss JP. Prevalence
<BFF8C0FA D B1E8B5BFC8AF2E687770>
대한내과학회지 : 제 78 권제 5 호 2010 만성 B 형간염치료에있어엔테카비어, 클레부딘의효과비교 국민건강보험공단일산병원내과 김동환 김선혜 김정호 박병규 서정훈 조용석 최종원 이천균 Comparison of entecavir and clevudine for treatment of chronic hepatitis B Dong Hwan Kim, M.D., Sun
Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ
Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract
패션 전문가 293명 대상 앙케트+전문기자단 선정 2010.1 Fashionbiz CEO Managing Director Creative Director Independent Designer
READY-TO-WEAR Fashionbiz 2010.1 패션 전문가 293명 대상 앙케트+전문기자단 선정 2010.1 Fashionbiz CEO Managing Director Creative Director Independent Designer READY-TO-WEAR Fashionbiz 2010.1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 9 2010.1 Fashionbiz
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초청연자특강 대구가톨릭의대의학통계학교실 Meta analysis ( 메타분석 ) 예1) The effect of interferon on development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection?? -:> 1998.1 ~2007.12.31 / RCT(2),
<35BFCFBCBA2E687770>
주요개념 : 컴퓨터음란물 접촉자, 성지식, 성태도 남자중학생의 컴퓨터음란물 접촉자와 비접촉자간의 성지식과 태도의 차이 김 영 혜* 이 화 자** 정 향 미*** 1. 연구의 필요성 한국은 I. 서 론 1960 년대 이후부터 시작된 돌진적 산업화 ( 한 상진, 1996) 로 인하여 경제적 부흥을 이루어 집집마다 TV 수상기를 가질 수 있게 되었고 최근에는 PC보급율
<31382D322D3420BDC5B1D4C8AF5FB3EDB9AE28C3D6C1BEBABB292E687770>
醫 史 學 제18권 제2호(통권 제35호) 2009년 12월 Korean J Med Hist 18ː57 72 18ː173-188 Dec. Dec. 2009 2009 C 大 韓 醫 史 學 會 ISSN ISSN 1225 505X 1225-505X 지방병 연구와 식민지배 : 1927년 영흥 및 해남지역 에메틴 중독사건을 중심으로 신 규 환* 1. 머리말 2. 일제의
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Clinical Symposium 3 B 형간염치료의실제 The monitoring and end point of treatment for chronic hepatitis B Ji Hoon Kim Korea University Guro Hospital, Seoul, Korea To prevent the development of liver cirrhosis,
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Received : 2011. 11. 16 Reviewed : 2011. 11. 25 Accpeted : 2011. 12. 5 A Case Report of Prescribing Yanghyeolgeopung-tang(yangxuequfeng-tang) to Two Patients with Cervical Disc Herniation and Headache
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200176 .,.,.,. 5... 1/2. /. / 2. . 293.33 (54.32%), 65.54(12.13%), / 53.80(9.96%), 25.60(4.74%), 5.22(0.97%). / 3 S (1997)14.59% (1971) 10%, (1977).5%~11.5%, (1986)
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http://kfaexpo.kr/ The 40th Korea Franchise Business Expo 2017 JUNE - Vol.23 2017 JUNE - Vol.23 2017 in Busan COVER STORY SPEACIAL REPORT GUIDE POST PEOPLE & STORY ASSOCIATION NEWS Ҷ
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The recent (2001-2010) changes on temperature and precipitation related to normals (1971-2000) in Korea* Kyoungmi Lee** Hee-Jeong Baek*** ChunHo Cho**** Won-Tae Kwon*****. 61 (1971~2000) 10 (2001~2010).
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Journal of Educational Innovation Research 2017, Vol. 27, No. 3, pp.181-212 DOI: http://dx.doi.org/10.21024/pnuedi.27.3.201709.181 (NCS) Method of Constructing and Using the Differentiated National Competency
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Purpose: Delayed massive hemorrhages from pseudoaneurysm rupture of the peripancreatic large arteries, after pancreaticoduodenectomy, are fatal. We reviewed the clinical course and outcome of bleeding
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대한마취과학회지 2008; 55: 190~6 Korean J Anesthesiol Vol. 55, No. 2, August, 2008 임상연구 대한민국의 마취통증의학 임상실습 현황 연세대학교 의과대학 마취통증의학교실 및 마취통증의학연구소 장동진ㆍ안소운ㆍ안지원ㆍ김종훈 The current status of anesthesiology clerkship in Korea
K O R E A C E N T E R S F O R D I S E A S E C O N T R O L & P R E V E N T I O N PHWR Vol. 5 No. 41 www.cdc.go.kr/phwr 2012 10 12 5 41 ISSN:2005-811X Comparison of drug-susceptibility test to the anti-tuberculosis
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Comparison of Laparoscopy and Exploration in the Distal Pancreatectomy BACKGROUND: To determine the benefits of laparoscopic surgery compared with exploration, the clinical outcomes of open and laparoscopic
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Recent Changes in Summer Precipitation Characteristics over South Korea Changyong Park* JaYeon Moon** Eun-Jeong Cha*** Won-Tae Yun**** Youngeun Choi***** 1958 2007 6 9 6 9 10 10 10 10 10 Abstract This
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서론 34 2
34 2 Journal of the Korean Society of Health Information and Health Statistics Volume 34, Number 2, 2009, pp. 165 176 165 진은희 A Study on Health related Action Rates of Dietary Guidelines and Pattern of
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174 The Korean Journal of Hepatology : Vol. 5. No Key Words : Chronic hepatitis B, Lamivudine, HBV DNA polymerase, YMDD mutant :, 134,
5 3 1999 ; 173 183 HBV,, 1 1 Abstract Emergence of YMDD Motif Mutant Hepatitis B Virus during Short-term Lamivudine Therapy Yong Han Paik, M.D., Kwang Hyub Han, M.D., Hyo Young Chung1 M.S. Chae Yoon Chon,
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C-II. 안전하고 완전한 대장내시경을 위하여 Room C 김 지 원 서울대학교 의과대학 내과학교실, 서울특별시 보라매병원 내과 Difficult Colonoscopy: How to Overcome? Ji Won Kim Department of Internal Medicine, Seoul National University oramae Hospital, Seoul
http://www.kbc.go.kr/pds/2.html Abstract Exploring the Relationship Between the Traditional Media Use and the Internet Use Mee-Eun Kang This study examines the relationship between
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Clinical Correlation of HER-2/neu Overexpression in Patients with Breast Cancer Sung Yong Kim, Tae Yoon Kim, Jae Jun Kim, Chang Ho Kim, Ok Pyung Song, Min Hyuk Lee, Eui Han Kim 1, and Moo Sik Cho Departments
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산전 초음파상 진단된 단독 대조확장증의 출생 후 예후 울산대학교 의과대학 서울아산병원 산부인과학교실 이유진 원혜성 박상민 조현진 정 의 김선권 심재윤 이필량 김 암 Yu-Jin Lee, M.D., Hye-Sung Won, M.D., Sang-Min Park, M.D., Hyun-Jin Cho, M.D., Eui Jung, M.D., Sun-Kwon Kim,
YI Ggodme : The Lives and Diseases of Females during the Latter Half of the Joseon Dynasty as Reconstructed with Cases in Yeoksi Manpil (Stray Notes w
497 의사학 제24권 제2호(통권 제50호) 2015년 8월 Korean J Med Hist 24 ː497-532 Aug 2015 c대한의사학회 http://dx.doi.org/10.13081/kjmh.2015.24.497 pissn 1225-505X, eissn 2093-5609 역시만필( 歷 試 漫 筆 ) 의 사례로 재구성한 조선후기 여성의 삶과 질병
KIM Sook Young : Lee Jungsook, a Korean Independence Activist and a Nurse during the 이며 나름 의식이 깨어있던 지식인들이라 할 수 있을 것이다. 교육을 받은 간 호부들은 환자를 돌보는 그들의 직업적 소
1 의사학 제24권 제1호(통권 제49호) 2015년 4월 Korean J Med Hist 24 ː1-34 Apr 2015 c대한의사학회 http://dx.doi.org/10.13081/kjmh.2015.24.1 pissn 1225-505X, eissn 2093-5609 간호부 이정숙의 독립운동 김숙영* 1. 서론 2. 본론 1) 출생에서 정신여학교 수학시절까지
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Journal of Educational Innovation Research 2019, Vol. 29, No. 2, pp DOI: 3 * Effects of 9th
Journal of Educational Innovation Research 2019, Vol. 29, No. 2, pp.357-378 DOI: http://dx.doi.org/10.21024/pnuedi.29.2.201906.357 3 * Effects of 9th Grade Students Participation in Career Curriculum Cluster
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Case Report J Sasang Constitut Med 2014;26(4):379-388 http://dx.doi.org/10.7730/jscm.2014.26.4.379 Abstract A Case Study of Soyangin Patient with Hyperhidrosis Treated Successfully with Hyungbangsabaek-san(
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3. 클라우드 컴퓨팅 상호 운용성 기반의 서비스 평가 방법론 개발.hwp
보안공학연구논문지 Journal of Security Engineering Vol.11, No.4 (2014), pp.299-312 http://dx.doi.org/10.14257/jse.2014.08.03 클라우드 컴퓨팅 상호 운용성 기반의 서비스 평가 방법론 개발 이강찬 1), 이승윤 2), 양희동 3), 박철우 4) Development of Service
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13 1 ( 24 ) 2004 6 Korean J Med Hist 13 1 19 Jun 2004 ISSN 1225 505X 1) * * 1 ( ) 2) 3) 4) * 1) ( ) 3 2) 7 1 3) 2 1 13 1 ( 24 ) 2004 6 5) ( ) ( ) 2 1 ( ) 2 3 2 4) ( ) 6 7 5) - 2003 23 144-166 2 2 1) 6)
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비임균성비뇨생식기감염에서 의진단적효용성 Usefulness of the Mycofast Test (MYCOFAST Evolution 2) for the Diagnosis of Nongonococcal Genitourinary Infections Hang Ro Park, Yang Hyun Kim, Ho Jae Lee, Jea Sang Oh, Hyoung Jin