Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B Table 1. Comparison of recommendations of AASLD, KASL, EASL guideline, and th

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유정 용
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1 Pharmacotherapeutics J Korean Med Assoc 2014 January; 57(1): pissn / eissn 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 고순영 최원혁 건국대학교의학전문대학원내과학교실 Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B Soon Young Ko, MD Won Hyeok Choe, MD Department of Internal Medicine, Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea The goal of antiviral therapy for chronic hepatitis B virus (HBV) infection is to eliminate or suppress HBV with the aim of preventing the devastating complications of cirrhosis, hepatic failure, and hepatocellular carcinoma. Oral antiviral agents suppress but do not eradicate HBV, therefore long-term treatment is necessary to achieve the sustained suppression of viral replication. To optimize the treatment response, treatment should be initiated at an appropriate time with the best available drugs. The indications for treatment are generally based on HBeAg status, serum HBV-DNA level, serum alanine aminotransferase, and the severity of the liver disease. Patients with clinical evidence of active viral replication either with liver inflammation or potentially evolving to cirrhosis should be treated. Nowadays, lamivudine, adefovir, clevudine, telbivudine, entecavir, and tenofovir have been approved for chronic hepatitis B (CHB). Among these, tenofovir and entecavir are potent HBV inhibitors with a high genetic barrier to resistant mutants, so they are recommended by the current treatment guidelines as preferred first-line monotherapies. Failure of antiviral therapy for CHB results in a partial virological response and virological breakthrough, which are related to antiviral-resistant mutants. If genotypic resistance is confirmed, rescue therapy should be initiated, and the regimen should include a potent drug without cross-resistance to prior antiviral agents to minimize the risk of emergence of multiple drug-resistant mutants. This article reviews the current developments in oral antiviral agents, recommendations in CHB treatment guidelines, the medical insurance policy of Korea s National Health Insurance, and the optimal strategies for using these drugs in clinical practice. Key words: Hepatitis B virus; Antiviral agents 서론 전세계적으로약 3 억 5 천만명이 B 형간염바이러스 (hepa- titis B virus, HBV) 에감염되어있으며, 3/4 가량이아시 Received: December 6, 2013 Accepted: December 19, 2013 Corresponding author: Won Hyeok Choe @kuh.ac.kr Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 아에밀집되어있다. 이중상당수는만성간질환환자로이행되는데, 그이유는주산기또는영유아때 HBV에감염되어만성화하기때문이다 [1]. 우리나라는높은 HBV 감염률을보이는지역이었으나예방접종사업등적극적인감염관리로 2000년대국내 HBV 양성률은약 3.7% 이며이수치는 1980년대에비해절반이하로감소되었지만, 아직도간경변증, 간세포암종의약 70% 는 HBV 감염자로부터이환한다는점을감안하면, 우리나라에서만성B형간염의적절한치료는여전히주요한과제이다 [2]. 1999년경구용항바이러스제로는처음으로라미부딘 (lamivudine) 이국내에시판되었으며간편한복용법과적은 60 대한의사협회지

2 Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B Table 1. Comparison of recommendations of AASLD, KASL, EASL guideline, and the medical insurance policy of Korea s National Health Insurance regarding indications for CHB treatment without histologic evidence AASLD (2009) KASL (2011) EASL (2012) Korea s National Health Insurance Non-LC HBeAg-positive HBV-DNA >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL >20,000 IU/mL 20,000 IU/mL ALT >2 X ULN >2 X ULN >2 X ULN 80 IU/L a) HBeAg-negative HBV-DNA >20,000 IU/mL >2,000 IU/mL >20,000 IU/mL 2,000 IU/mL ALT >2 X ULN >2 X ULN >2 X ULN 80 IU/L a) LC Compensated HBV-DNA >2,000 IU/mL >2,000 IU/mL Any detectable 2,000 IU/mL ALT Regardless of ALT levels Regardless of ALT levels Regardless of ALT levels 1 X ULN a) Decompensated HBV-DNA Any detectable Any detectable Any detectable 2,000 IU/mL ALT Regardless of ALT levels Regardless of ALT levels Regardless of ALT levels 1 X ULN a) AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; KASL, Korean Association for the Study of the Liver; EASL, European Association for the Study of the Liver; CHB, chronic hepatitis B; LC, liver cirrhosis; ALT, alanine aminotransferase; HBV, hepatitis B virus; ULN, upper limit of normal. a) Not only ALT level but also alanine aminotransferase level could be available to decide indications for treatment. 부작용, 그리고상당한초기항바이러스효과로만성B형간염치료의새지평을열었다 [3]. 그러나장기간투약시나타나는약제내성문제와제한된요양급여인정기준으로치료에실패한환자들이증가하면서한때는경구용항바이러스제에대한회의적인시선도있었다 [4]. 하지만내성발생이극히적고강력한효능을지닌새로운경구용항바이러스제가차츰보급되면서이제는만성B형간염의치료제로확실히자리잡았으며 [5], 이들약제의치료성적을근거로한 만성B형간염진료가이드라인 이국내에서발표되면서건강보험심사평가원에서도 요양급여인정기준 을치료기준에맞게일부수정보완하게되었다. 본논고는 2011년대한간학회 만성B형간염진료가이드라인 개정판에서권고한치료지침 [2] 과최근건강보험심사평가원에서제시한 요양급여인정기준 [6] 을정리하였으며, 진료일선에서실질적인도움이되도록 요양급여인정기준 을우선적으로기술하였다. 며, 항바이러스제를장기간투약하여바이러스를지속적으로억제하는것이최선의방법이다 [7]. 하지만오랫동안항바이러스제를복용할경우발생할수있는약제내성, 약물의부작용, 비용-효과등을고려할때모든 HBV 감염자를치료하는것은바람직하지않으며, 적절한치료대상의선정과치료시점을결정할필요가있다. 우리나라요양급여인정기준은혈청 HBV-DNA 정량검사수치, HBeAg 양성 / 음성여부, alanine aminotransferase (AST)/aspartate aminotransferase (ALT) 수치, 간경변증또는간암의유무에따라대상환자를크게 HBeAg 양성만성간염, HBeAg 음성만성간염, 간경변증 ( 또는간암 ) 환자로나누어적용하고있다 (Table 1). 하지만국내외진료지침은이기준이외에도경우에따라간생검을실시하여간손상정도, 만성간질환의중증도를직, 간접적으로평가한후치료대상환자를선정하도록권고하고있으며최근에발간된권고안일수록치료적응증을확대하는경향을보인다 [2,8,9]. 누구를치료할것인가? 만성B형간염의궁극적인치료목표는간부전의악화, 간경변증의진행, 간세포암종의발생등을방지함으로써, 결과적으로삶의질을높이고생존율을향상시키는데있다. 이를위해 HBV를완전히제거하는것이가장이상적이지만현재의경구용항바이러스제로는이를기대하기어려우 1. HBeAg 양성만성간염요양급여인정기준은혈청 HBV-DNA가 20,000 IU/mL ( 약 100,000 copies/ml) 이상이고 AST 또는 ALT가 80 IU/L 이상이면보험급여를인정한다. 대한간학회진료지침은이들이외에도혈청 HBV-DNA가 20,000 IU/mL 이상이고 ALT가 80 IU/L 미만인경우치료결정을위해간생검을실시할수있으며병리학적으로중등도이상의염증괴사소견이나뚜렷한섬유화소견이관찰되면항바이러 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 61

3 J Korean Med Assoc 2014 January; 57(1): 스제치료를권장한다. 2012년에발표된유럽간학회진료지침에는 HBeAg 여부보다는간의병리학적소견에중점을두어혈청 HBV-DNA가 2,000 IU/mL 이상, ALT 수치가정상상한치이상, 그리고간생검소견에서중등도이상의염증이나섬유화가관찰되면항바이러스제치료를권고하고있다. 2. HBeAg 음성만성간염요양급여인정기준은혈청 HBV-DNA가 2,000 IU/mL ( 약 10,000 copies/ml) 이상이고 AST 또는 ALT가 80 IU/L 이상이면보험급여를인정한다. HBeAg 음성간염은만성간염의자연경과중주로후반부에해당하기때문에간암, 간경변증등을동반하는경우가많고, 비교적적은혈청 HBV- DNA 양이라도저절로관해되는경우가드물다. 따라서대부분의진료지침은 HBeAg 음성만성간염의치료시점 (cutoff level) 을 HBeAg 양성만성간염에비해 HBV-DNA 양이상대적으로적은 2,000 IU/mL로정하고있다. 대한간학회진료지침은혈청 HBV-DNA가 2,000 IU/mL 이상이면 ALT가 80 IU/L 이하라도치료결정을위해간생검을고려하며병리소견에서중등도이상의염증과뚜렷한섬유화가관찰되면치료를권고한다. 유념할점은 HBeAg 음성만성간염의경우혈청 HBV-DNA 양과 ALT 수치의변동폭이심하다는점이다. 즉 HBeAg 음성만성간염환자라도혈청 HBV-DNA양과 ALT 수치가낮을때측정하면예후가양호한비활동성보유자 (inactive carrier) 로오인할수있다. 따라서낮은혈청 HBV-DNA양과정상범위의 ALT 수치를보이더라도비활동성보유자로단정짓지말고변화하는소견이있는지정기적인추적검사가필요하다. 3. 간경변증또는간세포암종요양급여인정기준은간경변증의경우 HBeAg 양성 / 음성여부와상관없이혈청 HBV-DNA 양이 2,000 IU/mL 이상이고 AST 또는 ALT 수치가정상상한치이상인경우보험급여를인정하며, 간경변증의중증도, 즉대상성이냐비대상성이냐에따라별도의치료기준을적용하지않는다. 하지만대한간학회진료지침은대상성간경변증의경우혈청 HBV-DNA 양이 2,000 IU/mL 이상이면 ALT 수치와상관없이치료를시작할것을권장하며, 비대상성의경우혈청 HBV-DNA 양과상관없이측정한계치이상으로소량이라도검출되기만하면즉각치료할것을권고한다. 최근유럽간학회진료지침은치료적응증을더확대하여대상성간경변증인경우에도혈청 HBV-DNA가측정한계치이상으로검출되면 ALT 수치와상관없이치료할것을권장하고있다. 간암환자의경우요양급여인정기준은간경변증과동일한조건으로보험급여를인정한다. 어떤경구용항바이러스제를선택할것인가? 현재만성B형간염치료제로시판되는경구용항바이러스제는라미부딘아데포비어, 클레부딘, 텔비부딘, 엔테카비어, 테노포비어가있으며, 이들항바이러스제로는 HBV- DNA의재생을억제할뿐 HBV를완전히제거할수없다. 따라서지속적으로바이러스를억제하기위해서는장기간의약물복용이불가피하다 [7]. 하지만항바이러스제치료경험이없는초치료환자 (treatment naive patient) 에게항바이러스효능이떨어지거나내성발현율이높은약제를사용하면장기간의치료도중에바이러스가충분히억제되지않고경우에따라내성바이러스가출현하여치료실패의원인이된다. 따라서이를방지하기위해서초치료환자는반드시강력한항바이러스제효능과내성발현이적은약제를선택해야한다. 현재요양급여인정기준에는초치료제로비교적자유로운선택을할수있지만, 대한간학회등에서제시하는진료지침은테노포비어또는엔테카비어를우선적으로선택할것을권고하고있다 (Table 2) [2,8,9]. 1. 라미부딘라미부딘은경구용항바이러스제로는가장먼저소개된약제로하루한번 100 mg을투여한다. 비교적효과적인초기치료반응과달리장기간사용시높은내성발현 (5년간약 70%) 을보여더이상 B형간염의초치료제로추천되지않고있다 [10]. 요양급여인정기준도다른항바이러스제를초 62 대한의사협회지

4 Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B Table 2. Approved therapeutic agents for chronic hepatitis B Lamivudine Adefovir Clevudine Entecavir Telbivudine Tenofovir Approval for chronic hepatitis B in US (yr) Approval for chronic hepatitis B in Korea (yr) Undetectable HBV-DNA in HBeAg-positive patients at 1 year (%) Undetectable HBV-DNA in HBeAg-negative patients at 1 year (%) Incidence of genotypic resistance at 4 years (%) a) Guideline recommendations for 1st line therapy No No No Yes No Yes Food and Drug Administration category C C C C B B HBV, hepatitis B virus. a) The cumulative rate at 3 years for virological breakthrough. 치료제로사용할수없는경우에만라미부딘을선택하도록제한하고있다. 다만상대적으로저렴한가격으로요양급여가인정되지않는특수한상황에서라미부딘치료를고려해볼수있다 [11]. 하지만이런경우라도 6개월간의라미부딘치료에바이러스가충분히억제되지않으면내성발생가능성이높으므로다른약제로교체하도록한다. 2. 아데포비어처음에는사람면역결핍바이러스치료를목적으로개발된약물로초기용량은 120 mg이었으나, 고용량에서신장독성이발생하여그용량을 10 mg로대폭낮추어시판하였다. 라미부딘내성바이러스의억제효과는있지만약의용량이충분치않은만큼항바이러스효능도매우떨어지며이로인해초치료제로사용해도적지않은환자에서내성이발생한다 [12,13]. 과거요양급여인정기준에는라미부딘내성환자에서만처방하도록제한하였지만, 최근수정된요양급여인정기준은초치료제로도사용할수있다. 그럼에도불구하고충분치않은용량으로인한낮은역가 (potency) 는이약의최대단점이며, 대한간학회등진료지침에는초치료제로권장하지않는다. 3. 클레부딘사실상국내제품이라할수있는클레부딘은하루에한번 30 mg의용량을복용한다. 강력한항바이러스효능과투여중단후에도그효과가상당기간동안지속되는특징이있다. 하지만적지않은환자에서약물투여후근병증 (myopathy) 사례가보고되었다 (1년투약시약 5% 환자에서발 생 )[14]. 근병증은보통가역적이어서투약을중단하면호전되지만, 간혹심한증상을나타내기도하므로주의해야한다. 초치료의경우 4년투약시약 30% 환자에서내성바이러스가발생한다는점도이약의단점이다 [15]. 현재요양급여기준에는초치료제로인정받지만, 대부분의진료지침에는초치료제로권장하지않는다. 이약제는라미부딘과교차내성을보이므로과거라미부딘에저항성을보였던환자에게클레부딘단독처방은피해야한다. 4. 텔비부딘하루한번 600 mg을복용하는약제로라미부딘에비해초기항바이러스효과가좋고내성발현율이낮은편이지만, 비슷한시기에승인된엔테카비어에비해서는항바이러스효능이떨어지며내성발생률도높다 [16]. 따라서대부분의진료지침에서권장되는초치료제는아니다. 다만가격이저렴하다는점과치료전혈청 HBV-DNA 양이낮은환자는내성발현이적다는점을감안하여경우에따라치료를고려할수있다. 라미부딘과교차내성이있기때문에라미부딘에저항성을보였던환자에게텔비부딘단독처방은바람직하지않으며, 이약도클레부딘처럼근병증이생길수있어주의가필요하다 [17]. 미국식품의약품안전청약물태아위해성분류 B (Food and Drug Administration [FDA] category B) 에해당하여임신에대한안정성은인정받고있으며가임여성이나임신 2기후반또는 3기의산모에처방이가능하다 [18]. 하지만모유수유중에약물안정성은확립되어있지않아출산후에도텔비부딘을복용한다면모유수유는하지말것을권고한다. 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 63

5 J Korean Med Assoc 2014 January; 57(1): 엔테카비어 대한간학회를비롯한대부분진료지침에서테노포비어와 더불어만성B형간염의초치료제로권장하는약제이다. 강력한항바이러스효과뿐아니라내성발생을차단하는높은유전장벽은이약제의특성으로장기간복용해도내성발현없이지속적으로바이러스를억제할수있다 [19]. 하루한번 0.5 mg을식사 2시간후또는 2시간이전에복용하도록한다. 부작용은거의없지만주로공복에복용해야하므로약물복용시간이불규칙한환자는약에대한순응도 (compliance) 가떨어질수있다. 항바이러스제치료경험이없는초치료환자에게는매우강력한약제이지만, 이전에라미부딘에저항성을보였던환자는엔테카비어내성도쉽게생기므로라미부딘을복용한과거력이있는지확인한후이전치료에서라미부딘에잘반응하지않았다면엔테카비어처방은신중을기해야한다. 6. 테노포비어사람면역결핍바이러스치료제로상용되었다가최근에야 HBV 치료제로승인된이약제는대부분진료지침에서엔테카비어와함께우선적으로권장하는초치료제이다. 아데포비어와유사하지만고용량에도신장독성이적어하루 300 mg 을복용하며, 두약제의생체이용률이비슷하다는가정하에 10 mg의아데포비어에비해거의 30배에가까운용량이라고추정한다면얼마나강력한약제인지가늠할수있다 [20]. 테노포비어는라미부딘내성뿐아니라다약제내성바이러스에도효과적이며, 또한 FDA pregnancy category B로가임여성이나임산부에도안전하게사용할수있다 [18]. 부분반응을보이거나내성이발생한경우어떻게치료할것인가? 우리나라는만성 B 형간염유병률이높다보니상대적으로 라미부딘을일찍부터사용했으며, 이로인해라미부딘내성환자가많은편이다. 이후라미부딘내성을치료하기위해보급된아데포비어는약의역가가매우낮지만당시에는다 른선택의여지가없어이약제를사용하는경우가많았다. 더구나이들약제의임상결과가충분치않은상황에서요양급여인정기준도라미부딘과아데포비어의병합요법을제한하였기에아데포비어단독요법으로사용하는경우가많았으며, 결과적으로라미부딘내성뿐아니라아데포비어내성도있는다약제내성바이러스의출현을조장하게되었다 [21]. 이런상황에서이후에승인된텔비부딘, 클레부딘등은라미부딘과교차내성이있으므로라미부딘내성치료에전혀도움이되지못하였고, 엔테카비어 1.0 mg 역시라미부딘내성바이러스를치료하기에는매우부적절한약제여서내성환자를치료하는데혼선만가중시켰다 [22]. 또한불과몇년전까지만해도요양급여로인정하는치료기간을제한하다보니자의또는타의로항바이러스치료를중단하는환자가적지않았으며, 이런여러요인들이우리나라내성환자의발생비율을높인원인이라할수있다. 다행히최근에는내성바이러스치료에탁월한테노포비어를시판하면서치료의선택폭이넓어졌으며, 요양급여기준도두가지항바이러스제의병용요법을인정하면서부터환자의치료비용을절감할수있게되었다. 1. 일차무반응환자대한간학회에서는항바이러스제를 24주간투여후에도혈청 HBV-DNA가 2 log10 IU/mL 이상감소하지않는경우를일차무반응군 (primary non-responder) 이라고정의한다 [2]. 최근유럽간학회진료지침에는그평가를좀더앞당겨항바이러스제를 12주간투여후에도혈청 HBV- DNA가 1 log10 IU/mL 이상감소하지않으면일차무반응군이라정의한다 [9]. 진료지침에서초치료제로권장하는테노포비어와엔테카비어는일차무반응을보이는경우가거의없다. 따라서테노포비어또는엔테카비어복용중에무반응을보이면복약순응도가떨어지는환자일가능성이높으므로매일약물을복용하고있는지여부부터평가해야한다. 2. 부분바이러스반응환자충분한기간동안항바이러스제투약에도불구하고혈 64 대한의사협회지

6 Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B 청 HBV-DNA가 real-time polymerase chain reaction (PCR) 검사법으로검출되는경우를부분바이러스반응 (partial virological response) 으로정의하며, 이런경우내성바이러스가발생할수있으므로치료약물의교체를고려할수있다 [2,8,9]. 충분한투약기간에대한정의는약제마다다른데, 요양급여인정기준에서는라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘, 아데포비어는 24주이상투약후에도바이러스가검출되면부분바이러스반응으로판단하며, 엔테카비어, 테노포비어는 48주동안투약후에도바이러스가검출되면부분바이러스반응으로판단하여치료약물을교체할수있다. 항바이러스제를교체할때에는교차내성이없는약제를선택하며, 최근에발표한유럽간학회진료지침도동일한기준으로판단하고있다 [9]. 이런점을감안하여라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘에대한부분바이러스반응군은테노포비어나아데포비어를선택할수있지만, 이중강력한항바이러스효능을지닌테노포비어가더적합하다. 아데포비어부분바이러스반응군은테노포비어와엔테카비어를선택할수있지만, 우리나라에서아데포비어복용환자의대부분이라미부딘에저항성이있었기때문에아데포비어를쓴경우가많고, 그렇다면엔테카비어에도내성이발생할가능성이있으므로역시테노포비어가적합하다 [23]. 엔테카비어와테노포비어는강력한역가를지닌약제로부분바이러스반응을보이는경우가흔치않으며, 이런경우어떻게치료할지에대해서도정립되어있지않다 [9]. 최근연구결과두약제모두 48주에부분바이러스반응을보이더라도투약을지속하면대부분의환자에서완전반응 (virological response, realtime PCR 검사법에서혈청 HBV-DNA가검출되지않는경우 ) 을보인다고보고된다 [20,24]. 다만엔테카비어에부분바이러스반응을보인환자의과거병력을다시확인해보면이전에라미부딘등에노출된경우가적지않으며, 이런경우엔테카비어에대한내성도발생할수있으므로테노포비어로변경하는것이적절하다. 항바이러스제에대해부분바이러스반응을보이는경우외국의진료지침에는병용요법도고려하지만, 우리나라요양급여기준에서는부분바이러스반응에대한구조요법으로단일약제로의교체투여만인정하므 로효과-비용등의측면을고려하였을때병용요법은바람직하지않다. 3. 바이러스돌파를보인환자바이러스돌파 (virological breakthrough) 는항바이러스치료도중가장낮게측정된혈청 HBV-DNA보다바이러스양이 10배이상증가하였을경우로정의하며약제내성과밀접한관련이있다 [2,9]. 바이러스돌파현상이발생하면우선복약순응도를확인한후복약순응도가좋다면내성바이러스발생했는지확인하기위해혈청에서유전자형내성 (genotypic resistance) 검사를실시한다. 약제내성이발현되면혈청바이러스양이적을때구조요법을실시하는것이바이러스를효과적으로억제할수있으므로적극적인치료약제의교체를고려한다. 내성바이러스발현시치료전략은진료지침에따라약간씩다르지만, 큰틀은첫째교차내성이없는강력한항바이러스제로교체할것을권고하며, 둘째유전장벽이낮은약제 ( 라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘 ) 나역가가낮은약제 ( 아데포비어 ) 를구조요법으로선택할때에는병합요법으로치료하는데이는추후에발생할수있는다약제내성을방지하기위함이다. 현재의요양급여인정기준역시이러한진료지침을토대로수정보완되어서과거에비해구조요법을선택할수있는폭이상당히넓어졌다. 하지만적용기준이상당히복잡하고세분화되어있는반면구체적으로명시되어있지않아임상적용에혼선이있을수있으며, 적절한구조요법을선택하는데유연성을떨어뜨리는측면이없지않다. 현재요양급여기준에는몇가지원칙이있는데, 우선구조요법으로항바이러스제를교체하기위해서는현재부분바이러스반응을보이거나바이러스돌파현상이있어야한다는점이다. 반대로말하면, 현재약제에완전반응을보이면비록과거에내성바이러스가발현되었다고하더라도특수한상황 ( 부작용발생, 임신여부, 복약순응도에심각한영향을주는경우등 ) 을제외하고약제교체를인정하지않는다. 둘째, 구조요법으로어떤약제로교체할지는현재발현된내성바이러스의기준에따라교체하며, 과거에발생한내성바이러스도참조할수있다. 예를들면과거에라미부딘복용중라미부딘내성이발생하여현재아데포 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 65

7 J Korean Med Assoc 2014 January; 57(1): Table 3. Rescue therapy for chronic hepatitis B patients with suboptimal response or resistance to antiviral agents in clinical practice Response to antiviral agents 비어와라미부딘병합치료를하는환자에서이병합치료에부분바이러스반응을보이고현재발현되는내성바이러스가없는경우과거에발생했던라미부딘내성에준하여교체투여가가능하다. 만일아데포비어내성바이러스가발현되면과거라미부딘내성과현재아데포비어내성에대한다약제내성에준하여병합요법으로교체투여한다. 또한현재요양급여는엔테카비어내성은다약제내성으로간주하므로엔테카비어내성이발현되면반드시병합요법으로교체해야한다. Table 3은각진료지침과요양급여기준을참조하여각단계별로본저자들이선호하는약제를정리하였다. 결론 Antiviral resistance Treatment-native No antiviral resistance TDF or ETV PVR or VT to LMV, Presence of LMVr TDF LdT, CLV Absence of LMVr TDF PVR or VT to ADV, ADV+LMV Presence of ADVr and previous LMVr Presence of ADVr without previous LMVr Absence of ADVr and previous LMVr Absence of ADVr without previous LMVr TDF Preferred antiviral agents in clinical practice Monotherapy TDF or ETV 제거할수없기때문에지속적으로바이러스를억제하기위해서는장기적인항바이러스제의복용이불가피하다. 따라서장기간의항바이러스제투약으로인해발생할수있는내성바이러스출현, 약물의부작용등을고려하여적절한치료환자의선택과치료시기를결정해야한다. 현재요양급여기준에는 HBeAg 양성만성간염에서혈청 HBV-DNA가 20,000 IU/mL 이상이고 AST 또는 ALT가 80 IU/L 이상인경우, HBeAg 음성만성간염에서 HBV-DNA 가 2,000 IU/mL 이상이고 AST 또는 ALT가 80 IU/L 이상인경우, 간경변증또는간암환자에서혈청 HBV-DNA가 2,000 IU/mL 이상이고 AST 또는 ALT 가정상상한치이상인경우보험급여를인정하고있다. 진료지침의기준은이들이외에도간생검을실시하여병리소견에서중등도이상의염증과섬유화가관찰되면항바이러스제치료를권고하며, 특히최근에는간경변증환자의경우좀더적극적으로치료할것을권고한다. 또한항바이러스효능이강력하고내성발생이적은테노포비어또는엔테카비어를초치료제로선택하도록권장한다. 항바이러스제를복용중에부분바이러스반응을보이거나, 바이러스돌파현상이발생한다면항바이러스제를교체할수있으며, 발현되는내성바이러스에따라적절한구제요법을선택할수있다. 현재요양급여기준에서구제요법으로선택할수있는약제와조합은다양해졌지만, 이중가장적절한구제요법을판단하기위해서는여러진료지침을충분히숙지하고최신의연구결과에도꾸준히관심을가질필요가있다. Combination therapy TDF+LMV or TDF+ETV (1.0 mg) TDF+LMV or TDF+ETV (1.0 mg) PVR or VT to ETV Presence of ETVr TDF+ETV (0.5 mg/1.0 mg) a) (0.5 mg/1.0 mg) a) Presence of LMVr without TDF TDF+LMV ETVr Absence of ETVr or LMVr TDF or extension of ETV PVR or VT to TDF No antiviral resistance ETV or extension of TDF TDF, tenofovir; ETV, entecavir; PVR, partial virological response; VT, virological breakthrough; LMV, lamivudine; LdT, telbivudine; CLV, clevudine; LMVr, lamivudine resistance; ADV, adefovir; ADVr, adefovir resistance; ETVr, entecavir resistance. a) According to the medical insurance policy of Korea s National Health Insurance, the ETV resistant patients taking 0.5 mg of ETV should be treated with combination therapy containing 0.5 mg of ETV, and the ETV resistant patients taking 1.0 mg of ETV should be treated with combination therapy containing 1.0 mg of ETV. 경구용항바이러스제로바이러스를효과적으로억제하면간의염증과섬유화진행을줄일수있으며장기적으로간암발생과간경변의진행을억제하고예방할수있다. 하지만현재의경구용항바이러스제로는바이러스를완전히 찾아보기말 : B 형간염바이러스 ; 항바이러스제 REFERENCES 1. Liaw YF. Antiviral therapy of chronic hepatitis B: opportunities and challenges in Asia. J Hepatol 2009;51: 대한의사협회지

8 Ko SY Choe WH Oral antiviral agents for treatment of chronic hepatitis B 2. Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2012;18: Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Wu PC, Dent JC, Barber J, Stephenson SL, Gray DF. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med 1998;339: Yuen MF, Fung J, Wong DK, Lai CL. Prevention and management of drug resistance for antihepatitis B treatment. Lancet Infect Dis 2009;9: Scaglione SJ, Lok AS. Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology 2012;142: e1. 6. Health Insurance Review and Assessment Service.org [Internet]. General principles of oral anti-viral agents for chronic hepatitis B [updated 2013 June 1]. Available from: Liaw YF. Impact of therapy on the long-term outcome of chronic hepatitis B. Clin Liver Dis 2013;17: Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update Hepatology 2009;50: European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012;57: Lok AS, Lai CL, Leung N, Yao GB, Cui ZY, Schiff ER, Dienstag JL, Heathcote EJ, Little NR, Griffiths DA, Gardner SD, Castiglia M. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003; 125: Fung J, Lai CL, Seto WK, Yuen MF. Nucleoside/nucleotide analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J Antimicrob Chemother 2011;66: Lampertico P, Viganò M, Manenti E, Iavarone M, Lunghi G, Colombo M. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005;42: Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Sievert W, Tong M, Arterburn S, Borroto-Esoda K, Frederick D, Rousseau F. Longterm efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48: Ko SY, Kwon SY, Choe WH, Kim BK, Kim KH, Lee CH. Clinical and virological responses to clevudine therapy in chronic hepatitis B patients: results at 1 year of an openlabelled prospective study. Antivir Ther 2009;14: Choung BS, Kim IH, Jeon BJ, Lee S, Kim SH, Kim SW, Lee SO, Lee ST, Kim DG. Long-term treatment efficacy and safety of clevudine therapy in naïve patients with chronic hepatitis B. Gut Liver 2012;6: Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL, Heathcote EJ, Manns M, Bzowej N, Niu J, Han SH, Hwang SG, Cakaloglu Y, Tong MJ, Papatheodoridis G, Chen Y, Brown NA, Albanis E, Galil K, Naoumov NV; GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009;136: Zou XJ, Jiang XQ, Tian DY. Clinical features and risk factors of creatine kinase elevations and myopathy associated with telbivudine. J Viral Hepat 2011;18: Pan CQ, Lee HM. Antiviral therapy for chronic hepatitis B in pregnancy. Semin Liver Dis 2013;33: Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, Lee SS, Coelho HS, Carrilho FJ, Poordad F, Halota W, Horsmans Y, Tsai N, Zhang H, Tenney DJ, Tamez R, Iloeje U. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010;51: Marcellin P, Gane E, Buti M, Afdhal N, Sievert W, Jacobson IM, Washington MK, Germanidis G, Flaherty JF, Schall RA, Bornstein JD, Kitrinos KM, Subramanian GM, McHutchison JG, Heathcote EJ. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet 2013;381: Park MS, Kim BK, Kim KS, Kim JK, Kim SU, Park JY, Kim do Y, Baartarkhuu O, Han KH, Chon CY, Ahn SH. Antiviral efficacies of currently available rescue therapies for multidrug-resistant chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2013;19: Choe WH, Hong SP, Kim BK, Ko SY, Jung YK, Kim JH, Yeon JE, Byun KS, Kim KH, Ji SI, Kim SO, Lee CH, Kwon SY. Evolution of hepatitis B virus mutation during entecavir rescue therapy in patients with antiviral resistance to lamivudine and adefovir. Antivir Ther 2009;14: Yim HJ, Hwang SG. Options for the management of antiviral resistance during hepatitis B therapy: reflections on battles over a decade. Clin Mol Hepatol 2013;19: Ko SY, Choe WH, Kwon SY, Kim JH, Seo JW, Kim KH, Lee CH. Long-term impact of entecavir monotherapy in chronic hepatitis B patients with a partial virologic response to entecavir therapy. Scand J Gastroenterol 2012;47: Peer Reviewers Commentary 본논문은만성B형간염치료의기본이되는경구용항바이러스제의사용을가이드라인에입각하여구체적으로치료방침을기술하고있다. 특히, 국내의실정에맞게건강보험심사평가원에서제시한 요양급여인정기준 을같이제시함으로써실제임상현장에서대부분의환자에게적용가능한자료를제시하였다. 또한국내가이드라인과미국간학회치료가이드라인및유럽간학회치료가이드라인을같이비교하여현재 B형간염치료의방향성을제시하였으며, 국내의 요양급여인정기준 이라는특수한상황에서치료하기쉽지않은내성환자, 무반응및부분반응환자의치료원칙도제시하여이해를도울수있게하였다. 국내의만성B형간염환자의초치료및내성바이러스에대한적절한구제요법을시행할수있는근거를구체적으로기술했다는점에서의의가있는논문이라판단된다. [ 정리 : 편집위원회 ] 만성 B 형간염치료를위한경구용항바이러스제 67

KOL Slidekit (Sep 2005)

KOL Slidekit (Sep 2005) 만성 B 형간염의치료 - 증례토의 2013.5.20 성균관의대내과학교실삼성서울병원소화기내과곽금연 치료대상 2004 2007 2011 HBeAg 양성 / 음성 HBV DNA 10 5 copies/ml ALT 2 ULN HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL AST/ALT 2 ULN 간생검이상 HBeAg 양성 HBV DNA 20,000 IU/mL