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범수 연
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1 병원약사회지 (2014), 제 31 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 31, No. 2, 744 ~ 749 (2014) 학술강좌 간염치료제의현황과미래 최은영울산대학교병원약제팀 간염이란간세포조직에염증이생기는질환을뜻하며, 원인중하나가바이러스에의한것이다. 한국인에서가장흔한감염은 B형간염바이러스 (hepatitis B virus : HBV) 가원인이되는 B형간염이며 C형간염바이러스 (hepatitis C virus : HCV) 로인한 C형간염도많이발생한다. 바이러스에의한간염에대한대책은간염을일으키는바이러스의전염환경을개선하는것이가장효과적인방법이며, 그다음으로는백신에의한예방이고, 감염후에는항바이러스제를사용한치료이다. 1) 그러나 C형간염은아직백신이없으며, B형간염백신은국가필수예방접종항목으로분류되어있다. 1. B형간염치료제 B형간염의치료를위해 interferon과경구항바이러스제로 NUCs(nucleos(t)ide analogues) 를사용한다. NUCs는크게 nucleoside 유사체인 cyclopentane 계열 (entecavir), L-nucleoside 유사계열 (lamivudine, telbivudine, clevudine) 과 nucleotide 유사체인 acyclic phosphonate 계열 (adefovir, tenofovir) 으로분류된다. 이항바이러스제들은 hepatitis B virus(hbv) 가핵내로 integration 하기때문에세포내바이러스가 cdna, cccdna로남아있어, 바이러스를완전히박멸하기보다는그증식을억제하는약물이 라는제한점이있다. 1) Interferon Interferon α는 1970년대이후만성 B형간염의치료제에효능이입증된최초의약제로항바이러스효과, 항증식효과및면역조절기능이있는약제이다. 그러나 interferon α는 peginterferon보다효과가떨어지고, 주 3회주사해야하는불편함으로인해 peginterferon으로대체되었다. Peginterferon(Peg IFN) α는기존의 interferon α에 polyethylene glycol (PEG) 분자가결합된것으로반감기가길어져투여횟수가주 1회로줄고, 사용이수월하며치료효과또한 interferon α에비해높아졌다. 2) Interferon 치료의장점은치료기간이정해져있고, 치료종료이후에도바이러스반응유지가경구용항바이러스제보다상대적으로오랫동안유지가된다는점이다. 하지만모든환자에서 Peg IFN가성공적으로반응하는것은아니며치료시점에바이러스농도가낮고 (HBV-DNA PCR 10 7 IU/ml), 혈청 ALT 수치가높고, 젊은사람에서반응이좋은것으로알려져있다. 가장많이사용되는약제로는 peginterferon α- 2a(Pegasys ) 가있으며, 180 μg를주 1회투여하며, 48주동안피하주사한다. 다른제제로 interferon

2 최은영 : 간염치료제의현황과미래 α-2b(intron A multidose pen ) 이있으나, 격일로피하주사하고, Peg IFN 보다치료효과가낮아현재는잘사용하지않는다. 이상반응으로는독감유사증상 (flu-like symptoms) 이환자의약 37% 이상정도에서발생하는데, 적절한해열진통제투여로증상을완화시킬수있으며, 대부분치료 4주나 6주후에는이러한증상이약화된다. 2) NUCs (Nucleoside/ nucleotide analogues) Nucleoside/nucleotides(NUCs) 유사체로 HBV reverse transcriptase를억제하는 lamivudine이개발되어사용해왔으나, adefovir dipivoxil, entecavir, tenofovir, telbivudine의새로운항바이러스제가개발되었다. 이항바이러스제들은바이러스자체에직접작용하여바이러스의번역과증식을억제함으로직접작용하는항바이러스제 (direct acting antiviral, DAA) 라고도하며, 비교적부작용이적은편이다. 그러나한가지약제만을장기간사용하게되면내성이발현되므로환자의성별, HBeAg의상태, HBV DNA, HBV 유전자형또는변형 (variant) 과감염기간을고려하여이들항바이러스제를단독또는 Peg IFN과복합제로임상에서사용하고있다. 또한, 내성이발생한경우에는 nucleoside와 nucleotide 서로간교체하는것이도움이되기도한다. (1) Lamivudine(Zeffix ) B형간염치료제로처음승인된 NUCs로 HBV의 reverse transcriptase를억제한다. Lamivudine은위장관에서흡수가잘되고반감기는 8시간이지만세포내에서는 17~19 시간으로상당히길어서 1일 1회복용 (100 mg/1정 ) 이가능하다. 이약제는임상적또는검사결과에서발생하는이상반응이심하지않다고알려져있지만, 장기간치료시 HBV DNA polymerase의 YMDD motif에서돌연변이가발생한다. Methionine이 valine으로또는 isoleucine으로치환되며, 주로 YMDD motif의 204번아미노산에서치환이나타난다. 매년 15~30% YMDD 돌연변이가나타나며, 매년발생률은증가하여 5년치료시 70% 에달하고이로인한약제내성때문에현재는 1차치료제에서제외되었다. 하 지만 lamivudine은 interferon이금기인비대상성만성 B형간염환자에서사용할수있으며, 간경변증환자에서는비대상성변화의발생빈도를감소시킨다. 3) (2) Adefovir(Hepsera ) 주로간세포내에서 diphosphate 형태로 HBV DNA polymerase와결합하는 datp와경쟁함으로써 polymerase 작용을차단하여바이러스증식을억제한다. 하루 10 mg 용량으로투여하며, 처음치료환자에서다른치료제에비해내성발현이적으나항바이러스효과가강하지않아서, 타약제내성발현시사용할수있는치료제이며다른약제와의병합치료에효과적이다. (3) Telbivudine(L-dT, Sebivo ) HBV에는특이적인효과를보이나, HIV 등다른인체바이러스에는항바이러스효과가없으며, lamivudine 과는달리두번째가닥의 HBV DNA를특이하게선택적으로억제한다. Lamivudine보다항바이러스효과가강력하고, 안전성이확보되어임산부가복용할수있는약물 (FDA pregnancy category B) 이다. 하지만 lamivudine보다는내성발생률이적으나장기치료시에는내성발생률이높아져, 단기간의치료가계획된경우를제외하고는 1차치료제로선호되지않는다. (4) Clevudine(L-FMAU, Levovir ) 국내에서개발되어 2007년출시된 NUCs로 HBV 증식을강력하게억제하며, 투여종료후에도억제력이장기간유지되는효과를보인다. 하지만 lamivudine과같은계열항바이러스제로약제내성도 lamivudine과유사하게발생하고, 18 개월이상투여한환자에서근위부하지근력저하가특징인근육병이발생할수있는데, 이는근육내미토콘드리아의 DNA 손상에기인한것으로알려졌다. (5) Entecavir(Baraclude ) NUCs 중가장강력한항바이러스제로, HBV polymerase의시동 (priming), pregenomic RNA로부터 HBV DNA 음성가닥으로의 reverse transcription, HBV DNA 양성가닥합성의세단계에서 HBV 증식을억제한다. 3) 또한처음치료환자에서는장기간에걸친

3 JKSHP, VOL.31, NO.2 (2014) 조직소견의호전및항바이러스효과가우수하며내성발현율도낮다. (6) Tenofovir(Viread ) Tenofovir는 HIV/HBV가동시감염된 lamivudine 내성환자에게 HBV에대해우수한치료효과를나타내고, adefovir와유사한구조와비슷한작용구조를가지고있으나, 신독성을상당히개선시킨약제이다. Pregnancy category B로분류되어임산부에게도처방이가능하다. 2. B형간염과특수질환군 1) 중복감염을지닌환자군 HBV/HCV 중복감염이있는환자는우선적으로 Peg IFN α-2a를기본으로하는 ribavirin 병합요법 (P/R) 을시도한다. HBV/HIV 중복감염이있는환자의경우, 환자의 HIV의감염상태가당장혹은조만간치료를요하는상황이아니라면우선만성 B형간염에대한표준치료를적용하되, 치료약제의선택은향후 HIV 증식상태에영향을미치지않는약제로 (interferon, adefovir, telbivudine) 를선택한다. 반대로 HIV와 HBV에대한동시치료가필요한상황이라면두바이러스모두에효과가있는약제 (lamivudine, tenofovir, emtricitabine) 를치료에포함시킨다. 2) 2) 가임기여성환자가임기여성의임신전만성B형간염치료약제선택에있어서 Peg IFN은치료기간이정해져있다는장점으로인해 NUCs보다더선호된다. 그러나 IFN 는기형을유발할수있으므로치료기간중임신은금기이며임신중인여성에서도사용되지말아야한다 (pregnancy category C). 임신중처음치료를시작할때엔임산부투여안정성등급 B 약제인 telbivudine, tenofovir, 혹은 emtricitabine 중하나를사용하도록한다. NUCs은발생단계에있는태아의안전성면에서미토콘드리아 DNA 복제를억제하여미토콘드리아독성을일으킬수있기때문에특히임신초반기에 NUCs을투약하지않는것이현재로서가장안전하다고할수있겠으나, 임신전이미 NUCs를투약중인여성이임신을하게되었을때약제복용을중단할것인지는산모개개인의상태에따라개별화되어야한다. 2) 3) 소아청소년환자소아청소년초치료약제로는 lamivudine 또는 IFN α, 16세이상에서는 entecavir를고려하고, lamivudine 치료중내성이발생하면 lamivudine 에 adefovir를추가한다. 2) 3. C형간염치료제 HCV 유전자형에는 1, 2, 3, 4, 5, 6형이알려져있으며세계적으로 1, 2, 3형이흔하고 4, 5, 6형은일부지역에국한되어있다. 이 HCV 유전자형은항바이러스치료반응을예측하는주요인자로 C형감염치료에서중요한치료기준이된다. 주로 1형의경우 2, 3형에비해치료반응이낮은것이잘알려져있으며, 안타깝게도우리나라에서흔한 HCV 유전자형은 1b형과 2a형이다. C형감염치료의최종목표는 HCV를박멸하는것으로, 치료종료시점과치료종료후 6개월에 HCV RNA 가검출되지않는지속적바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 을높이려하고있다. 우리나라에서는 Peg INF-α와 ribavirin 병합요법 (P/R) 이 2013 년현재만성 C형간염표준치료이다. 4) 1) 유전자형 1형, 4형 P/R요법을 48주간하는것이권장하며, 선택하는 Peg IFN의종류에따라 ribavirin의투여용량이달라진다. Peg IFN α-2a는체중에관계없이 180 μg 을주 1회피하주사하고, ribavirin은 75 kg 이하이면 1,000 mg(500 mg, 하루 2회 ), 75kg을초과하면 1,200 mg(600 mg, 하루 2회 ) 을매일경구투여한다. Peg IFN α-2b는 1.5 μg/kg로주 1회피하주사하고, ribavirin은 65 kg 미만은 800 mg(400 mg, 하루 2회 ), 65~85 kg은 1,000 mg(500 mg, 하루 2 회 ), 85~105 kg은 1,200 mg(600 mg, 하루 2회 ), 105 kg을초과하면 1,400 mg(700 mg, 하루 2회 ) 을

최은영 : 간염치료제의현황과미래 경구투여한다. 이전에치료한경험이있는환자에서재발했거나치료무반응인경우에는 P/R 병합요법으로재치료를고려할수있으나, P/R 병합요법에실패한경우에는같은약제로재치료하는것은권장되지않는다. 4) 2) 유전자 2형, 3형 P/R 요법으로 24주간투여하고, 이때 Peg IFN α-2a는 180 μg 을, Peg IFN α-2b는 1.

4 최은영 : 간염치료제의현황과미래 경구투여한다. 이전에치료한경험이있는환자에서재발했거나치료무반응인경우에는 P/R 병합요법으로재치료를고려할수있으나, P/R 병합요법에실패한경우에는같은약제로재치료하는것은권장되지않는다. 4) 2) 유전자 2형, 3형 P/R 요법으로 24주간투여하고, 이때 Peg IFN α-2a는 180 μg 을, Peg IFN α-2b는 1.5 μg/kg을주 1회피하주사한다. Ribavirin은체중에관계없이 800 mg을매일경구투여한다. 재발또는치료무반응인경우 P/R요법으로재치료할수있으나, 동일한약제에실패한경우에는권장하지않는다. 4) 4. C형간염치료제의미래 C형간염치료제는 HCV life cycle과 HCV를구성하는단백질의구성요소가밝혀지면서 HCV translation 과 replication에관여하는단백질합성과효소를억제 하는항바이러스제가계속개발되고있다 (Fig. 1). 5) Direct-acting antiviral(daa) 는바이러스생활사의특정부위에작용하는데그작용부위에따라 NS3/4A protease inhibitor(pi), NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제등이있고, 현재가장유망한약제는 PI이다. 숙주에작용하는약제 (host-targeting antiviral agents) 에는 cyclophylline A 억제제, mir-122 억제제등다양한약물들이개발되고있으며기존의표준치료에추가하여 3제또는 4제요법으로치료하거나 Peg IFN α가포함되지않고경구약제들만의병합요법도가능할것으로예상된다. 4) 1) Interferon Albumin과 interferon α-2b를결합시켜 Peg IFN보다반감기를증가시킨 albinterferon, 일정하게 interferon α-2b를방출되어 2주간격으로주사가가능한제형인 locteron 등이있으며, 기존약제에비해부작용이적고편리하다는장점이있으나치료효과면에서기대에미치지못하는것으로밝혀지 Fig. 1 Life cycle of the hepatitis c virus (HCV) and targets of therapy

5 JKSHP, VOL.31, NO.2 (2014) 고있다. 2) Targeting Treatment HCV는바이러스효소 (NS2/3와 NS3/4A protease) 와세포신호펩티드분해효소에의하여 10개부분의구조단백질및비구조단백질부분으로구성되어있는데, 바이러스증식에는비구조단백질인 NS3, NS4A, NS4B, NS5A와 NS5B 등이관여한다. NS3/4A serine protease는촉매반응물이반응할수있는활성부위로이루어져있어서 telaprevir나 boceprevir 같은 1세대약물뿐아니라 2세대약물들인 asunaprevir, danoprevir, vaniprevir, simeprevir 등도이부위를표적으로개발중에있다. 6) Telaprevir(Incivek ) 의사용이가능한지역에서는유전자형 1형에서의치료제로승인되어 750 mg 하루 3회의용법으로 P/R 치료와함께사용될수있다. 첫 12주동안 P/R 및 telaprevir의삼제치료를하다가이후의 36주간은 P/R 치료를시행할수있다. Boceprevir(Victrelis ) 는 2011년유전자형 1형에대해 FDA 승인되었고, 첫 4주동안 P/R 치료후나머지 44주동안 P/R 및 boceprevir를하루 3번 800 mg씩복용하는삼제치료로사용할수있다. Simeprevir(Olysio ) 역시유전자형 1형에대해승인되었고, P/R 치료와함께삼제치료로사용한다. NS5A 영역 Ⅰ은 RNA가결합하는아연결합부위를포함하고있고, 영역 Ⅱ는 cyclophilin A과의반응을통하여 RNA 결합을촉진시키는것으로알려져있으며, 영역 Ⅲ은바이러스생성을조절하는것으로최근밝혀졌다. NS5A inhibitors로서 daclatasvir 는영역Ⅰ을표적으로한첫번째NS5A 억제제로다양한유전자형에서강한항바이러스효과를보여주었고임상제1/2상연구에서도그효과가관찰되었다. Daclatasvir은 asunaprevir(ns3/4a serine protease inhibitor) 와병합요법으로 interferon 없이경구약제로만으로 HCV 증식을억제하는것으로보고되고있다. 6) NS5B 억제제중, cyclophilin A 결합물질인 alisporivir는가장진행되어연구된 host-targeting agents로서, 이는유전형 1형에서 4형까지다양 하게강한항바이러스효과를보여주었다. 6) NS5B RNA-dependent RNA polymerase inhibitors로는 sofosbuvir(sovaldi ) 가 2013년 12월 FDA 승인되었으며, 유전자형 1형 ( 이전 IFN 치료를받지않은경우 ) 과 4형에서 interferon없이사용가능하며 ribavirin과병용하여 400 mg씩하루한번복용한다. 참고문헌 1) Kim C.S. : Drugs for the Treatment of Viral Hepatitis. Yakhak Hoeji, 57(1), (2013) 2) 대한간학회 : 만성B형간염진료가이드라인, 도서출판진기획, 서울, (2011) 3) Heo J. : Anti-viral therapy, short & long term efficacy. The Korean Association for the Study of the Liver 제19차추계학술대회, 서울, November 21 (2013) 4) 대한간학회 : C형간염진료가이드라인, 도서출판진기획, 서울, (2013) 5) Liang T.J., Ghany M.G. : Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. N Engl J Med, 368(20), (2013) 6) Chung W.J. : New Paradigm for Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection. Korean J Gastroenterol, 62(1), (2013)

6 최은영 : 간염치료제의현황과미래 문제 1. 다음 HBV NUCs 중화학구조상동일계열이아닌것은? A) Entecavir B) Lamivudine C) Tenofovir D) Telbivudine 2. HBV와 HIV에대해동시치료가필요한환자에게사용할수있는약제는? A) Entecavir B) Tenofovir C) Interferon D) Telbivudine 3. 다음중 HBV 치료기간중의임신이나임신중인여성에서사용이금지되어있는약제는 (pregnancy category C)? A) Peginteferon α-2a B) Tenofovir C) Telbivudine D) Clevudine 4. 만성 C형간염유전자 2,3형의치료는 peginterferon과 ribavirin의병합요법을표준치료로한다. 다음중 ribavirin의투여용량은? A) 600 mg씩하루 2회 B) 400 mg씩하루 2회 C) 아침 400 mg, 저녁 600 mg D) 500 mg씩하루 2회 제 31 권 1 호정답 1. D) 2. E) 3. D) 4. B) 5. A) 회지 31 권 1 호회원학술보고 2(614p) 영문제목정정안내 회지 31 권 1 호 (2014 년 2 월 28 일발간 ) 회원학술보고 [ 투석환자에서고인산혈증치료를위한경구용인산염결합제의임상결과비교연구 ] 의영문제목을다음과같이정정합니다. 양해부탁드립니다. 정정전 Comparative Study of Oral Phosphate Binders for the Management of Hyperphosphatemia in Dialysis Patient 정정후 Comparative Study of Oral Phosphate Binders for the Management of Hyperphosphatemia in Dialysis Patients

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