제파티어정

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1 제파티어정 ( 엘바스비르 / 그라조프레비르 ) 원료약품및분량 1정 (1548 mg) 중, 주성분 : 엘바스비르 ( 별규 ) mg 주성분 : 그라조프레비르 ( 별규 ) mg 성상 베이지색의타원형정제로서한면에 770 이새겨져있다. 효능 효과 성인에서유전자형 1 형및 4 형만성 C 형간염의치료 용법 용량 1. 권장용량이약은 1 정중엘바스비르 50 mg 와그라조프레비르 100 mg 의 2 가지성분을포함하는복합제이다. 이약의권장용량은성인에서 1 일 1 회 1 정으로, 음식과관계없이경구투여한다. 권장치료요법및치료기간을아래표 1 에나타내었다. 이약 12주이약 12주표 1: 간경변이없거나대상성간경변을포함한만성 C형간염의치료를위한이약의권장 치료요법및치료기간 환자군 1) 치료요법 치료기간 유전자형 1a 이전치료경험이없는환자또는 이전 PegIFN/RBV 치료경험이있는환자 2) 이전 PegIFN/RBV/PI 치료경험이있는환자 3) 이약 + 리바비린 4) 12주 유전자형 1b 이전치료경험이없는환자또는 이전 PegIFN/RBV 치료경험이있는환자 2) 이전 PegIFN/RBV/PI 치료경험이있는환 이약 + 리바비린 4) 12주 자 3) 유전자형 4 5) 이전치료경험이없는환자 이약 12주 이전 PegIFN/RBV 치료경험이있는환자 2) 이약 + 리바비린 4) 16주 1) 사람면역결핍바이러스 (Human Immunodeficiency Virus, HIV) 동시감염환자포함 2) 이전페그인터페론알파 + 리바비린 (PegIFN/RBV) 치료에실패한환자 3) 이전페그인터페론알파 + 리바비린 +HCV NS3/4A 단백분해효소억제제 ( 보세프레비르, 시메프레비르또는텔라프레비르 ) (PegIFN/RBV/PI) 치료에실패한환자 4) 크레아티닌청소율이분당 50 ml 초과인환자에대한리바비린의권장용량은체중에비례하여산정 1/25 페이지

2 하며 (66 kg 미만은 1 일 800 mg, kg 은 1 일 1000 mg, kg 은 1 일 1200 mg, 105 kg 초과는 1 일 1400 mg), 1 일용량을 2 회로나누어음식과함께투여한다. 크레아티닌청소율이분당 50 ml 이하인환자 ( 혈액투석을받는환자포함 ) 에대한리바비린의권장용량은리바비린의허가사항을참조한다. 5) 유전자형 4 형에서이전페그인터페론알파 + 리바비린 +HCV NS3/4A 단백분해효소억제제 (PegIFN/RBV/PI) 치료에실패한환자에대한이약의안전성및유효성은평가되지않았다. 임상시험에서의혈장 HCV RNA 측정시정량한계에대한정보는 [ 사용상주의사항 11. 임상시험항 ] 을참조한다. 만약이약의복용을누락하였다면, 이약의평소복용시각으로부터 16 시간이내일경우환자는가능한한빨리누락된용량을복용하고다음번부터평소복용시각에복용을지속하도록해야한다. 만약이약의평소복용시각으로부터 16 시간이상경과하였을경우, 환자가누락된용량은복용하지않고다음번부터평소복용시각에복용을지속하도록안내해야한다. 환자가한번에 2 배용량을복용하지않도록안내해야한다. 2. 신장애환자경증, 중등도또는중증의신장애환자에서이약의용량을조절할필요는없다 ( 혈액투석을받는환자포함 ). 크레아티닌청소율이분당 50 ml 이하인환자에대한리바비린의용량은리바비린의허가사항을참조한다. 3. 간장애환자경증의간장애환자 (Child-Pugh A) 에서이약의용량조절은권장되지않는다. 중등도 (Child- Pugh B) 또는중증 (Child-Pugh C) 의간장애환자에는이약을투여하지않는다 [ 사용상의주의사항, 2. 다음환자에는투여하지말것항및 5. 4) 간장애환자항참조 ]. 간이식대기중인환자또는간이식수여자에서이약의안전성과유효성은입증되지않았다 [ 사용상의주의사항, 2. 다음환자에는투여하지말것항참조 ]. 사용상의주의사항 1. 경고 1) HCV/HBV 동시감염환자에서의 B 형간염바이러스 (HBV) 재활성화위험 HCV/HBV 동시감염환자중, HCV 직접작용항바이러스제 (Direct Acting Antivirals, DAA) 로치료중또는치료를완료하였으나, HBV 치료를받지않은환자에서 HBV 재활성화가보고되었다. 일부사례는전격성간염, 간부전및사망을야기하였다. HBV 재활성화는 HBsAg 양성및 HBV 감염의혈청학적증거 ( 예, HBsAg 음성및 anti-hbc 양성 ) 가있는환자에서보고되었다. 또한면역억제제또는화학요법제를투여받은환자에서도 HBV 재활성화가보고되었다. 이러한환자에서 HCV 직접작용항바이러스제치료와관련된 HBV 재활성화위험성이증가될수있다. HBV 재활성화는갑작스러운 HBV 복제증가로인해혈청 HBV DNA 수치가급격하게증가한다. HBV 감염이회복된환자에서 HBsAg 재출현이나타날수있다. HBV 복제의재활성화는간염이동반될수있으며 ( 예, 아미노전이효소수치상승 ) 중증사례의경우빌리루빈수치상승, 간부전, 사망이발생할수있다. 이약으로 HCV 치료를시작하기전에모든환자에서 HBsAg 및 anti-hbc 를측정하여현재또는이전의 HBV 감염증거를검사해야한다. HBV 감염의혈청학적증거가있는환자는이약의치료기간및치료후추적관찰기간동안간염의급성악화 (hepatitis flare) 및 HBV 재활성화의임상적및실험실적징후 ( 예, HBsAg, HBV DNA, ALT, 빌리루빈등 ) 를주기적으로모니터링해야한다. HBV 감염에대한임상적인징후가나타난다면적절한환자관리를시작해야한다. 2) ALT 상승위험증가이약의임상시험기간중리바비린과의병용여부와상관없이, 통상치료시작 8 2/25 페이지

3 주차또는그이후시점에 <1% 의환자에서 ALT 가정상상한치 (ULN) 보다 5 배초과상승하는것을경험하였다. ALT 상승은일반적으로는무증상이었으며치료도중또는치료완료후완화되었다. 후기 ALT 상승은여성 (2% [11/652]), 아시아인 (2% [4/165]) 및 65 세이상환자 (2% [3/187] 에서더높게발생하였다 [4. 이상반응, 1) 임상시험에서의경험항참조 ]. 치료시작전, 치료 8 주차및임상적지시에따라실험실적간검사를수행해야한다. 16 주치료요법대상환자의경우, 치료 12 주차에추가로실험실적간검사를수행해야한다. 만약환자에게피로, 쇠약, 식욕결핍, 오심, 구토, 황달또는대변변색이나타날 경우지체하지말고의료전문가에게상담하도록해야한다. 만약 ALT 수치가정상상한치 (ULN) 의 10 배초과로지속적으로상승할경우, 이 약의투여중단을고려해야한다. 만약 ALT 수치상승과함께간염의증상또는징후, 포합빌리루빈, 알칼리인산 분해효소또는 INR 의증가등이나타날경우, 이약의투여를중단한다. 3) 리바비린병용으로인한위험이약을리바비린과병용할경우, 임부에대한경고를포함한리바비린과관련된경고사항및주의사항이이약과의병용요법에도적용된다. 리바비린투여와관련된경고사항및주의사항은리바비린의허가사항을참조한다. 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소이약은특정약물과병용투여했을때이미알려져있거나잠재적으로유의한약물상호작용을초래할수있으며, 이중일부는다음과같은결과를유발할수있다 : - 병용약물또는이약의구성성분의노출증가로인해임상적으로유의한이상반응이발생할수있음. - 엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가유의하게감소하여이약의치료효과가감소하거나내성이생길수있음. 표 2 및표 6 에이미알려져있거나잠재적으로유의한약물상호작용을방지하거나관리하기위한절차와용량조절권장사항을나타내었다 [2. 다음환자에는투여하지말것항및 6. 상호작용항참조 ]. 2. 다음환자에는투여하지말것 1) 이약은엘바스비르, 그라조프레비르또는이약의성분에과민한환자에는투여하지않는다. 2) 중등도또는중증의간장애환자 (Child-Pugh B 또는 C) 에서는그라조프레비르의혈장농도가유의하게증가하고 ALT 상승위험이증가할것으로예상되기때문에이약을투여하지않는다. [5. 4) 간장애환자항참조 ]. 3) 이약을그라조프레비르의혈장농도를유의하게증가시키는것으로알려져있는유기음이온전달단백질 (organic anion transporting polypeptide 1B1/3, OATP1B1/3) 억제제와이약의혈장농도를유의하게감소시키는것으로알려져있는시토크롬 P450 3A (CYP3A) 의강한유도제및에파비렌즈와병용투여하지않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소항및 6. 상호작용항참조 ]. 4) 이약을리바비린과병용할경우, 리바비린의투여금기사항이이약과의병용요법에도적용된다. 리바비린투여와관련된금기사항은해당허가사항을참조한다. 아래표 2 에이약과병용투여하지않는약물의목록을예시로제시하였다 [6. 상호작용항참조 ]. 표 2: 병용금기약물 ( 예시 ) 3/25 페이지

4 약물계열 계열내금기약물 비고 * 항경련제 페니토인 강력한 CYP3A 유도작용으로 카르바마제핀 인해엘바스비르와그라조프레 비르의혈장농도가유의하게감 소하여이약의바이러스학적 반응을감소시킬수있다. 항미코박테리아제 리팜핀 강력한 CYP3A 유도작용으로 인해엘바스비르와그라조프레 비르의혈장농도가유의하게감 소하여이약의바이러스학적 반응을감소시킬수있다. 생약제제 St. John s Wort (Hypericum perforatum) 강력한 CYP3A 유도작용으로인해엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가유의하게감소하여이약의바이러스학적반응을감소시킬수있다. HIV 치료제에파비렌즈 강력한 CYP3A 유도작용으로인해엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가유의하게감소하여이약의바이러스학적반응을감소시킬수있다. HIV 치료제 아타자나비르다루나비르로피나비르사퀴나비르티프라나비르 OATP1B1/3 억제작용으로인해그라조프레비르의혈장농도가유의하게증가하여 ALT 상승위험을증가시킬수있다. 면역억제제시클로스포린 OATP1B1/3 억제작용으로인해그라조프레비르의혈장농도가유의하게증가하여 ALT 상승위험을증가시킬수있다. * 이표가강력한 CYP3A 유도작용을갖는약물모두를포함하지는않는다. 이표에서그라조프레비르혈장농도를유의하게증가시키는모든 OATP1B1/3 억제제를포함하고있지않을수있다. 에파비렌즈는강력한 CYP3A 유도제로, 이약과병용시그라조프레비르노출이 80% 수준까지감소된다. 5) 이약은유당을함유하고있으므로, 갈락토오스불내성 (galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는포도당 - 갈락토오스흡수장애 (glucose-galactose malabsorption) 등의유전적인문제가있는환자에게는투여하면안된다. 3. 다음환자에는신중히투여할것 1) 유전자형 1a 형에감염된환자에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 아미노산에하나또는그이상의유전다형이존재하는경우이약 12 주요법의유효성을감소시키는것과관련이있었으며, 이는이전치료경험유무나대상성간경변상태와무관하였다. 2 상및 3 상임상시험에서이약 12 주요법으로치료시, HCV 유전자형 1a 형에감염된환자중기저시점에서이들위치의 NS5A 유전다형이없는경우 SVR12 는 98% (441/450) 이었으나, 이들위치의 NS5A 유전다형이있는경우 SVR12 는 70% (39/56) 이었다. 특히유전자형 1a 형에감염된환자에서엘 4/25 페이지

5 4. 이상반응 바스비르활성을 5 배넘게감소시키는특정 NS5A 유전다형인 M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, 및 Y93C/H/N 에대해서는, 이약 12 주요법으로치료시이들특정 NS5A 유전다형이없는경우 SVR12 는 97% (464/476), 이들특정 NS5A 유전다형이있는경우 SVR12 는 53% (16/30) 이었다. 2 상및 3 상임상시험에서이약과리바비린을병용한 16 주요법으로치료시, HCV 유전자형 1a 형에감염된환자중기저시점에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 NS5A 유전다형이없는경우 SVR12 는 100% (49/49) 이었으며, 비록자료가제한적이기는하나이들위치의 NS5A 유전다형이있는경우에도 6 명중 6 명의환자에서 SVR12 에도달하였다 ( 표 8 및표 9 참조 ). 따라서유전자형 1a 형에감염된환자에서이약투여전 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 유전다형검사를고려해야한다. 기저시점에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 유전다형이있는경우이약과리바비린을병용하여 16 주요법을고려할수있다. 1) 임상시험에서의경험성인임상시험은다양한조건에서수행되기때문에한약물의임상시험에서관찰된이상반응비율은다른약물의임상시험에서관찰된이상반응의비율과직접적으로비교할수없으며, 실제사용에서관찰되는비율을반영하지않을수있다. 이약을리바비린과병용할경우, 리바비린과관련된약물이상반응은리바비린의허가사항을참조한다. 이약의안전성은 2 건의위약 - 대조임상시험과 7 건의비 - 대조 2 상및 3 상임상시험을통해약 1800 명의대상성간질환이있는 ( 간경변유무와무관한 ) 만성 C 형간염환자에서평가되었다. 이전치료경험이없는환자에서이약의약물이상반응 C-EDGE TN 임상시험은이전치료경험이없는 (treatment-naïve, TN) HCV 감염환자 421 명에게이약또는위약을 1 일 1 회 1 정씩 12 주간투여한무작위배정, 위약 - 대조 3 상임상시험이었다. C-EDGE TN 임상시험에서이약으로 12 주간치료한환자중 5% 이상에서발생한약물이상반응 ( 모든중증도 ) 을아래표 3 에나타내었다. 이약으로치료받은후약물이상반응을보고한환자중 73% 는경증에해당하였다. 대상성간경변환자에서보고된약물이상반응의종류및중증도는간경변이없는환자와동등하였다. 이약또는위약으로치료한환자중중대한약물이상반응은발생하지않았다. 이약또는위약으로치료한환자중약물이상반응으로인해치료를영구중단한환자의비율은두군에서각각 1% 이었다. 표 3: C-EDGE TN 임상시험에서이약으로 12 주간치료한치료경험이없는만성 C 형간염환자의 5% 이상에서보고된약물이상반응 ( 모든중증도 ) 이약 N=316 % 12 주 C-EDGE TN 위약 N=105 % 12 주 피로 11% 10% 두통 10% 9% 5/25 페이지

6 C-EDGE COINFECTION 임상시험은이전치료경험이없는 HCV/HIV 동시감염환자 218 명에게이약을 1 일 1 회 1 정씩 12 주간투여한 3 상공개 - 라벨임상시험이었다. C- EDGE COINFECTION 임상시험에서이약으로 12 주간치료한환자중 5% 이상에서발생한약물이상반응 ( 모든중증도 ) 은피로 (7%), 두통 (7%), 오심 (5%), 불면증 (5%) 및설사 (5%) 이었다. 중대한약물이상반응이나약물이상반응으로인해치료를중단한사례는보고되지않았다. 혈장 HIV-1 RNA 가억제되지않아항레트로바이러스치료요법을변경한환자도없었다. 12 주치료종료시점에관찰된 CD4+ T-cell 수치증가량의중앙값은 31 cells/mm 3 이었다. 이전치료경험이있는환자에서리바비린과의병용투여여부와무관한이약의약물이상반응 C-EDGE TE 임상시험은이전치료경험이있는 (treatment-experienced, TE) 환자에서의무작위배정, 공개 - 라벨 3 상임상시험이었다. C-EDGE TE 임상시험에서이약을 1 일 1 회 1 정씩 12 주간투여받은환자또는이약 1 일 1 회 1 정을리바비린과병용하여 16 주간치료받은환자중 2% 이상에서보고된중등도또는중증의약물이상반응을아래표 4 에나타내었다. 리바비린없이이약을 12 주간투여받은환자중중대한약물이상반응이나약물이상반응으로인해치료를중단한사례는보고되지않았다. 리바비린과병용하여이약을 16 주간투여받은환자중중대한약물이상반응을보고한환자의비율은 1% 이었다. 리바비린과병용하여이약을 16 주간투여받은환자중약물이상반응으로인해치료를영구중단한환자의비율은 3% 이었다. 대상성간경변환자에서의약물이상반응종류및중증도는간경변이없는환자에서와동등하였다. 표 4: C-EDGE TE 임상시험에서이약으로 12 주또는이약과리바비린을병용하여 16 주간치료한이전페그인터페론 / 리바비린치료경험이있는만성 C 형간염환자의 2% 이상에서보고된약물이상반응 ( 중등도또는중증 ) 이약 N=105 % 12 주 C-EDGE TE 이약 + 리바비린 N=106 % 16 주 빈혈 0% 8% 두통 0% 6% 피로 5% 4% 호흡곤란 0% 4% 발진또는가려움증 0% 4% 과민성 1% 3% 복통 2% 2% 우울증 1% 2% 관절통 0% 2% 설사 2% 0% 이전치료경험이있는 HCV/HIV 동시감염환자 10명에게리바비린병용투여여부와무관하게이약을투여하였을때보고된약물이상반응의종류및중증도는 HIV 동시감염이없는환자에서와동등하였다. 12주간의이약단독투여치료종료시점에관찰된 CD4+ T-cell 수치증가량의중앙값은 32 cells/mm 3 이었다. 16주간의이약과리바비린병용투여치료종료시점에관찰된 CD4+ T-cell 수치감소량의중앙값은 135 cells/mm 3 이었다. 혈장 HIV-1 RNA가억제되지않아항레트로바이러스치료요법을변경한환자는없었다. AIDS-관련기회감염을경험한환자도없었다. 6/25 페이지

7 C-SALVAGE 임상시험은이전페그인터페론 / 리바비린 / 단백분해효소저해제치료경험이있는환자 79 명을대상으로한 2 상공개 - 라벨임상시험이었다. C-SALVAGE 임상시험에서이약 1 일 1 회 1 정을리바비린을병용하여 12 주간치료받은환자중 2% 이상에서보고된중등도또는중증의약물이상반응은피로 (3%) 및불면증 (3%) 이었다. 중대한약물이상반응이나약물이상반응으로인해치료를중단한사례는보고되지않았다. 혈액투석을받는환자를포함하여중증의신장애환자에서이약의약물이상반응 C-SURFER 임상시험은중증의신장애 ( 혈액투석을받는환자를포함하여 4 기또는 5 기만성신질환환자 ) 를가지는대상성간질환 ( 간경변유무와무관 ) 의만성 C 형간염바이러스감염환자 235 명에서엘바스비르와그라조프레비르의안전성을위약과비교한임상시험이었다 [11. 임상시험, 4) 혈액투석을받는환자를포함하여중증의신질환을앓고있는유전자형 1 형 HCV 감염환자를대상으로한임상시험항참조 ]. 이약으로 12 주간치료한환자중 5% 이상에서발생한약물이상반응 ( 모든중증도 ) 을아래표 5 에나타내었다. 이약으로치료받은후약물이상반응을보고한환자중 76% 는경증에해당하였다. 이약또는위약으로치료한환자중중대한약물이상반응은각투여군의 1% 미만이었으며, 약물이상반응으로인해치료를영구중단한환자의비율은두군에서각각 1% 미만및 3% 이었다. 표 5: C-SURFER 임상시험에서 4 기또는 5 기만성신질환을가지면서이약으로 12 주간치료한, 치료경험이없거나페그인터페론 / 리바비린치료경험이있는만성 C 형간염환자의 5% 이상에서보고된약물이상반응 ( 모든중증도 ) 이약 N=122 % 12 주 위약 N=113 % 12 주 구역 11% 8% 두통 11% 5% 피로 5% 8% 리바비린과의병용투여여부와무관하게이약투여환자에서의검사치이상혈청후기 ALT 상승이약의임상시험기간중리바비린과의병용여부나투여기간과상관없이, 통상치료시작 8 주차 ( 평균발병시간은 10 주이며 6-12 주범위 ) 또는그이후시점에 <1%(13/1690) 의환자에서 ALT 가정상상한치 (ULN) 보다 5 배초과상승하는것을경험하였다. 이러한후기 ALT 상승은일반적으로는무증상이었으며치료도중또는치료완료후완화되었다 [1. 경고, 2) ALT 상승위험증가항참조 ]. 후기 ALT 상승빈도는그라조프레비르혈장농도가높은환자에서더빈번하게발생하였다 [6. 상호작용, 1) 다른약물이이약에미치는영향항참조 ]. 후기 ALT 상승의발생률은투여기간에의해영향을받지않았다. 간경변은후기 ALT 상승의위험인자가아니다. 혈청빌리루빈상승이약의임상시험기간중리바비린과의병용여부나투여기간과상관없이, 이약과리바비린을병용투여한환자의 6%, 이약단독투여한환자의 <1% 에서빌리루빈이정상상한치 (ULN) 의 2.5 배초과상승한것이관찰되었다. 이러한빌리루빈의상승은상당히간접적이며일반적으로리바비린과의병용투여와관련된것으로관찰되었다. 빌리루빈상승은일반적으로혈청 ALT 상승과는관련이없었다. 헤모글로빈감소 7/25 페이지

8 이약의임상시험기간중리바비린과의병용여부와상관없이, 헤모글로빈수치의기저치로부터의평균변화량은이약으로 12 주치료한환자에서 0.3 g/dl, 이약과리바비린을병용하여 16 주간치료한환자에서는약 2.2 g/dl 이었다. 헤모글로빈은치료시작후첫 8 주간감소하다가, 이후잔여치료기간동안낮은수치로유지되었고, 치료후추적기간중기저치로정상화되었다. 이약과리바비린을병용투여한환자의 1% 미만에서치료중헤모글로빈수치가 8.5 g/dl 미만까지감소하였다. 이약을단독투여한환자중헤모글로빈수치가 8.5 g/dl 미만까지감소한경우는없었다. 5. 일반적주의 1) 성별남성에비해여성에서엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가높게관찰되었다. 임상시험에서후기 ALT 상승은여성에서더높은비율로나타났다 [1. 경고, 2) ALT 상승위험증가항참조 ]. 그러나성별에따른이약의용량조절은권장되지않는다. 2) 인종백인에비해아시아인에서엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가높게관찰되었다. 임상시험에서후기 ALT 상승은아시아인에서더높은비율로나타났다 [1. 경고, 2) ALT 상승위험증가항참조 ]. 그러나인종 / 민족에따른이약의용량조절은권장되지않는다. 3) 신장애환자경증, 중등증또는중증의신장애환자에서이약의용량조절은필요하지않다 ( 혈액투석을받는환자포함 ). 크레아티닌청소율이분당 50 ml 이하인환자에대한리바비린의용량은리바비린의허가사항을참조한다 [ 용법용량, 2. 신장애환자참조 ]. 4) 간장애환자경증의간장애환자 (Child-Pugh A) 에서이약의용량조절은권장되지않는다. HCV 에감염된중등도의간장애환자 (Child-Pugh B) 에서는이약의임상적안전성및유효성자료가충분하지않기때문에이약을투여하지않으며, 중증의간장애환자 (Child-Pugh C) 에서는 HCV 에감염되지않은 Child-Pugh C 환자에서그라조프레비르의노출이약 12 배정도유의하게증가하였기때문에이약을투여하지않는다 [ 용법용량, 3. 간장애환자및사용상의주의사항 2. 다음환자에는투여하지말것항참조 ]. 간이식을기다리고있는환자또는간이식수여자에서이약의안전성과유효성은입증되지않았다. 5) 다른 HCV 유전자형 HCV 유전자형 2 형, 3 형, 5 형및 6 형에감염된환자들에대한이약의유효성은입증되지않았다 [ 효능효과항참조 ]. 6) HCV/HBV (B 형간염바이러스 ) 동시감염환자 HCV/HBV 동시감염환자에서이약의안전성및유효성은연구되지않았다. 6. 상호작용 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소항및 2. 다음환자에는투여하지말것항을함께참조한다 ] 이약은엘바스비르와그라조프레비르를포함하고있기때문에, 이들개별성분에서확인된상호작용이이약투여후에도나타날수있다. 1) 잠재적인약물상호작용 8/25 페이지

9 그라조프레비르는 OATP1B1/3 약물수송체의기질이다. 따라서그라조프레비르의혈장농도를유의하게증가시키는것으로알려져있는 OATP1B 억제제와이약을병용투여하지않는다 [2. 다음환자에는투여하지말것항참조 ]. 엘바스비르와그라조프레비르는 CYP3A 와 P-gp 의기질이지만, 장내 P-gp 가엘바스비르와그라조프레비르의흡수에미치는영향은미미한것으로나타났다. 이약을 CYP3A 의중등도또는강한유도제와병용했을때엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도를감소시킬수있으며, 이로인해이약의치료효과의감소를야기할수있다. 따라서이약을강한 CYP3A 유도제또는에파비렌즈와병용하지않는다 [2. 다음환자에는투여하지말것항및표 2 참조 ]. 이약을중등도의 CYP3A 유도제와병용하는것은권장되지않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소항및표 6 참조 ]. 이약을강력한 CYP3A 의억제제와병용했을때엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도를증가시킬수있다. 이약을특정 CYP3A 의강한억제제와병용하는것은권장되지않는다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소항및표 6 참조 ]. 2) 이약이다른약물에미치는영향엘바스비르와그라조프레비르는사람의장내의유방암저항단백질 (breast cancer resistance protein, BCRP) 약물수송체의억제제이며, 병용투여된 BCRP 의기질의혈장농도를증가시킬수있다. 엘바스비르는 in vitro 에서 CYP3A 의억제제가아니며, 그라조프레비르는사람에서 CYP3A 의약한억제제이나임상적으로는의미가없다. 따라서이약을 CYP3A 의기질과병용투여했을때용량조절은필요하지않다. 엘바스비르는사람의장내의 P-gp 에대한약한억제활성을나타내며, 그라조프레비르는 in vitro 에서 P-gp 의억제제가아니다. 따라서이약을 P-gp 의기질과병용했을때용량조절없이투여할수있다. 엘바스비르와그라조프레비르는사람에서 OATP1B 의억제제가아니다. 이약이다른 CYP 효소, UGT1A1, 에스터라아제 (CES1, CES2 및 CatA), 유기음이온수송체 (organic anion transporter; OAT) 1 및 OAT3, 유기양이온수송체 (organic cation transporter; OCT) 2 의억제제로서나타나는임상적으로유의한상호작용은예상되지않으며, in vitro 자료를근거로엘바스비르또는그라조프레비르의반복투여는 CYP 아형에의해대사되는약물의대사를유도하지않을것으로생각된다. 이약을투여하는동안간기능에변화가생길수있으므로, 비타민 K 길항제를투여하는환자에서는 INR 수치의면밀한모니터링이권장된다. 3) 확인된약물상호작용및기타잠재적으로유의한약물상호작용이약치료로인해병용투여약물의용량을조절했다면, 이약의투여가완료된이후해당약물의용량은재조절해야한다. 이미확인되었거나잠재적으로임상적으로유의할수있는약물상호작용을표 6 에나타내었다. 제시된약물상호작용정보는이약으로수행된임상시험또는개별성분으로서이약의주성분 ( 엘바스비르 [EBR] 및그라조프레비르 [GZR]) 으로수행된임상시험을근거로기술되었거나, 또는이약투여후발생가능한약물상호작용을예상하여기술되었다 [1. 경고, 4) 약물상호작용으로인한약물이상반응의위험또는치료효과의감소항참조 ]. 표 6: 잠재적으로유의한약물상호작용 : 약물상호작용임상연구결과또는예상되는 상호작용을근거로용량조절이권장될수있는경우 * 병용약물계열 : 약물명 약물농도에미치 임상적조언 는영향 항생제 : 나프실린 EBR GZR 이약을중등도 CYP3A 유도제인나프실린과병용투여했을때, 엘바 9/25 페이지

10 항진균제케토코나졸 엔도텔린길항제 : 보센탄 EBR GZR EBR GZR 스비르와그라조프레비르의농도를낮출수있으며, 이로인해이약의치료효과의감소를야기할수있다. 병용투여는권장되지않는다. 이약을전신성케토코나졸과병용투여했을때그라조프레비르의노출이증가하고간독성의위험을전반적으로높일수있다 ; 케토코나졸과의병용투여는권장되지않는다. 이약을중등도 CYP3A 유도제인보센탄과병용투여했을때, 엘바스비르와그라조프레비르의농도를낮출수있으며, 이로인해이약의치료효과의감소를야기할수있다. 병용투여는권장되지않는다. 면역억제제 : 타크로리무스 타크로리무스 이약을전신성타크로리무스와병용투여했을때타크로리무스의농도가증가한다. 타크로리무스의전혈농도, 신기능의변화및병용투여시작후타크로리무스와관련된약물이상반응을자주모니터링할것이권장된다. HIV 치료제 : 에트라비린 엘비테그라비르 / 코비시스타트 / 엠트리시타빈 / 테노포비르 ( 디소프록실푸마레이트또는알라페나미드 ) EBR GZR EBR GZR 이약을중등도 CYP3A 유도제인에트라비린과병용투여했을때, 엘바스비르와그라조프레비르의농도를낮출수있으며, 이로인해이약의치료효과의감소를야기할수있다. 병용투여는권장되지않는다. 이약을코비시스타트를포함하는이들요법과병용투여했을때엘바스비르와그라조프레비르의농도가증가했거나증가할수있다. 이약과의병용투여는권장되지않는다. HMG-CoA 환원효소억제제 # : 아토르바스타틴 아토르바스타틴 엘바스비르와그라조프레비르를아토르바스타틴과병용투여했을때아토르바스타틴의농도가증가한다. 이약과병용투여할때아토르바스타틴의용량은 1일 20 mg을초과해서는안된다 #. 로수바스타틴 로수바스타틴 엘바스비르와그라조프레비르를로수바스타틴과병용투여했을때로수바스타틴의농도가증가한다. 이약과병용투여할때로수바스타틴의용량은 1일 10 mg을초과해서는안된다 #. 플루바스타틴로바스타틴 플루바스타틴 로바스타틴 이약을열거된스타틴과병용투여한연구는수행되지않았으나, 이들 10/25 페이지

11 심바스타틴 심바스타틴 스타틴의농도를증가시킬수있다. 근육병증과같은스타틴관련이상반응은면밀히모니터링되어야한다. 이약과병용투여할때는필요한최소용량을사용하여야한다 #. 인산화효소억제제 : 수니티닙 각성촉진제 : 모다피닐 상호작용은연구되지않음. 예상되는영향 : 수니티닙 ( 장내 BCRP 억제에의한것으로예상됨 ) EBR GZR 이약을수니티닙과병용투여했을때수니티닙의농도가증가할수있으며, 이로인해수니티닙관련이상반응의위험이높아질수있으므로주의하여투여한다. 수니티닙의용량조절이필요할수있다. 이약을중등도의 CYP3A 유도제인모다피닐과병용투여했을때, 엘바스비르와그라조프레비르의농도를낮출수있으며, 이로인해이약의치료효과의감소를야기할수있다. 병용투여는권장되지않는다. * 이표는모든사례를다포함하지않는다. = 감소, = 증가. 건강한성인에서의약물상호작용연구가수행되었다. # 이약과임상적으로의미있지않은상호작용을가지는 HMG Co-A 환원효소억제제의목록은사용상의주의사항, 6. 상호작용, 4) 이약과임상적으로유의한상호작용이없는약물항을참조한다. 4) 이약과임상적으로유의한상호작용이없는약물임상시험에서다음열거된약물과이약의구성성분 ( 엘바스비르또는그라조프레비르 ) 또는이약과의상호작용을평가하였으며, 다음열거된개별약물과이약을병용투여할때용량조절은필요하지않다 : 위산분비억제제 ( 수소펌프억제제, H2 저해제, 제산제 ), 부프레노르핀 / 나록손, 디곡신, 돌루테그라비르, 메타돈, 미코페놀레이트모페틸, 경구피임제, 인결합제, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 프레드니손, 랄테그라비르, 리바비린, 릴피비린, 테노포비르디소프록실푸마르산염, 소포스부비르. 이약을아바카비르, 엠트리시타빈, 엔테카비르및라미부딘과병용투여했을때임상적으로의미있는약물상호작용은없을것으로예상된다. 7. 임부, 수유부, 소아, 고령자에대한투여이약을리바비린과병용할경우, 피임, 임신검사, 임신, 수유및수태능과관련된리바비린의정보가이약과의병용요법에도적용된다 ( 추가정보는병용약물의허가사항을참조한다 ). 1) 임부임부를대상으로한이약의적절하고잘통제된임상연구는수행되지않았다. 사람에서의임상권장용량보다높은용량의엘바스비르또는그라조프레비르를랫트또는토끼에투여했을때배아 - 태아발달에미치는영향은없었다. 동물에서의생식발생연구가항상사람에서의반응을예측하는것은아니기때문에, 이약은태아에대한잠재적인유익성이잠재적인위해성보다상회할경우에한해임부에게사용되어야한다. 2) 수유부이약이사람의모유로분비되는지여부를평가한임상자료는없다. 엘바스비르와그라조프레비르는수유중인랫트의유즙으로분비되었다. 랫트에서모체의혈장농도와비교했을때엘바스비르의농도는유즙에서더높았으며, 그라조프레비르의 11/25 페이지

12 농도는유즙에서더낮았다. 수유중인어미랫트가엘바스비르또는그라조프레비르에노출되었을때수유중인랫트에서출산후발달에미치는영향은없었다. 모유수유를통한발달및건강상의유익성은, 산모에대한이약의임상적필요성과유아에대한이약또는산모의기저상태로인한잠재적인유해사례를함께고려하여야한다. 3) 수태능사람에서의수태능에대한엘바스비르와그라조프레비르의자료는없다. 사람에서의임상권장용량보다높은용량의그라조프레비르와엘바스비르에노출된성인랫트에서수컷또는암컷수태능에대한영향은관찰되지않았다. 4) 소아 18 세미만소아에서의이약의안전성과유효성은입증되지않았다. 5) 고령자리바비린병용여부와관계없이이약의임상시험은 65 세이상의환자 187 명을포함하였다. 65 세이상의환자에서엘바스비르와그라조프레비르의혈장농도가증가하는것이관찰되었다. 임상시험에서후기 ALT 상승은 65 세이상의환자에서더높은비율로나타났다 [1. 경고, 2) ALT 상승위험증가항참조 ]. 그러나고령자에서의용량조절은권장되지않는다. 8. 과량투여시의처치사람에서이약의과량투여경험은제한적이다. 이약의과량투여에대한특별한대책은없다. 과량투여한경우, 환자에서약물이상반응의증상이나징후를관찰하고적절한대증요법을시행한다. 엘바스비르와그라조프레비르는혈장단백질과높은비율로결합하기때문에, 혈액투석으로는엘바스비르또는그라조프레비르가제거되지않는다. 9. 보관및취급상의주의사항 1) 어린이의손이닿지않는곳에보관할것 2) 이약은습기를피하기위해사용전까지원래의블리스터용기에보관할것 10. 임상약리학 1) 작용기전이약은 C 형간염바이러스에대한직접 - 작용항바이러스제제인엘바스비르와그라조프레비르의고정용량복합약물이다 [10. 임상약리학, 2) 약물동력학, (2) 미생물학참고 ]. 2) 약물동력학 (1) 심장전기생리학 (Cardiac Electrophysiology) 엘바스비르와그라조프레비르에대한 Thorough QT 시험이수행되었다. 42 명의건강한대상자를대상으로한무작위배정, 단회투여, 위약대조및활성대조 ( 목시플록사신 400 mg), 3- 기간교차단회투여 thorough QT 시험에서엘바스비르 700 mg 이 QTc 간격에미치는영향을평가하였다. 치료혈장농도의 3 4 배에해당하는혈장농도에서, 엘바스비르는 QTc 를임상적으로의미있는수준까지연장시키지않았다. 41 명의건강한대상자를대상으로한무작위배정, 단회투여, 위약대조및활성대조 ( 목시플록사신 400 mg), 3- 기간교차 thorough QT 시험에서그라조프레비르 1600 mg( 허가용량의 16 배 ) 이 QTc 간격에미치는영향을평가하였다. 치료농도의 40 배에해당하는농도에서, 그라조프레비르는 QTc 를임상적으로의미있는수준까지연장시키지않았다. 12/25 페이지

13 (2) 미생물학 1 작용기전이약은 HCV 바이러스의생명주기단계중여러곳을표적으로하기위해, 서로다른작용기전을가지며서로겹치지않는내성양상을나타내는두개의직접 - 작용항바이러스약물의복합제이다. 엘바스비르는 HCV NS5A 의억제제로서, HCV NS5A 는바이러스 RNA 복제와비리온 (virion) 구성에필수적이다. 엘바스비르의작용기전은세포배양항바이러스활성시험과약물내성맵핑시험을토대로규명되었다. 그라조프레비르는 HCV NS3/4A 단백분해효소억제제로서, HCV NS3/4A 단백분해효소는 HCV 로부터만들어진다단백 (polyprotein) 의단백분해성절단을담당하며 ( 절단후성숙형태의 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질을형성 ) 바이러스복제에필수적이다. 생화학적활성시험에서그라조프레비르는재조합 HCV 유전자형 1a, 1b, 4a 의 NS3/4A 단백분해효소의단백분해활성을억제하였고, 이때 IC 50 는각각 7 pm, 4 pm 및 62 pm 이었다. 2 항바이러스활성 HCV replicon 분석에서유전자형 1a, 1b, 4 에서의 full-length replicon 에대한엘바스비르의 EC 50 은각각 4 pm, 3 pm, 및 0.3 pm 이었다. 임상시험분리물에서얻은 NS5A 서열을인코딩하는 chimeric replicon 에대한엘바스비르의 EC 50 중앙값은유전자형 1a 에대해 5 pm ( 범위 3 9 pm; N=5), 유전자형 1b 에대해 9 pm ( 범위 5 10 pm; N=4), 유전자형 4a 에대해 0.2 pm ( 범위 pm; N=2), 유전자형 4b 에대해 3,600 pm ( 범위 17 34,000 pm; N=3), 유전자형 4d 에대해 0.45 pm ( 범위 pm, N=2), 유전자형 4f 에대해 1.9 pm (N=1), 유전자형 4g 에대해 36.3 pm ( 범위 pm, N=2), 유전자형 4m 에대해 0.6 pm ( 범위 pm; N=2), 유전자형 4o 에대해 2.2 pm (N=1), 유전자형 4q 에대해 0.5 pm (N=1) 이었다. HCV replicon 분석에서, 유전자형 1a, 1b, 4 에서의 full-length replicon 에대한그라조프레비르의 EC 50 은각각 0.4 nm, 0.5 nm 및 0.3 nm 이었다. 임상시험분리물에서얻은 NS3/4A 서열을인코딩하는 chimeric replicon 에대한그라조프레비르의 EC 50 중앙값은유전자형 1a 에대해 0.8 nm ( 범위 nm; N=10), 유전자형 1b 에대해 0.3 nm ( 범위 nm; N=9), 유전자형 4a 에대해 0.3 nm (N=1), 유전자형 4b 에대해 0.16 nm ( 범위 nm; N=2), 유전자형 4g 에대해 0.24 nm ( 범위 nm; N=2) 이었다. 3 병용시항바이러스활성그라조프레비르또는리바비린과병용투여된엘바스비르에대한평가결과, replicon 세포에서 HCV RNA 수치감소효과에대한길항작용은관찰되지않았다. 리바비린과병용투여된그라조프레비르에대한평가결과, replicon 세포에서 HCV RNA 수치감소효과에대한길항작용은관찰되지않았다. 4 내성세포배양유전자형 1a, 1b, 4 에대한세포배양에서엘바스비르와그라조프레비르에대한감수성이저하되어있는 HCV replicon 이선택되었으며, 여기에는 NS5A 또는 NS3 각각에서내성관련아미노산치환이발현되어있었다. 세포배양에서선정되었거나 2b 상및 3 상임상시험에서확인된 NS5A 또는 NS3 에서의아미노산치환의대부분은유전자형 1a, 1b 또는 4 replicon 에서표현형으로분석되었다. 엘바스비르의경우, HCV 유전자형 1a replicon 에서 NS5A 의단일치환인 13/25 페이지

14 M28A/G/T, Q30D/E/H/K/R, L31M/V, H58D 및 Y93C/H/N 은엘바스비르의항바이러스활성을 1.5 배에서 2000 배까지감소시켰다. 유전자형 1b replicon 에서는 NS5A 의단일치환인 L28M, L31F, Y93H 가엘바스비르의항바이러스활성을 2 배에서 17 배까지감소시켰다. 유전자형 4 replicon 에서는 NS5A 의단일치환인 L30S, M31V, Y93H 가엘바스비르의항바이러스활성을 3 배에서 23 배까지감소시켰다. 전반적으로, HCV 유전자형 1a, 1b, 4 복제단위에서엘바스비르내성과관련된치환들이조합되면서엘바스비르의항바이러스활성이추가로저하되었다. 그라조프레비르의경우, HCV 유전자형 1a replicon 에서 NS3 의단일치환인 Y56H, R155K, A156G/T/V 및 D168A/E/G/N/S/V/Y 는그라조프레비르의항바이러스활성을 2 배에서 81 배까지감소시켰고, V36L/M, Q80K/R 또는 V107I 단일치환은세포배양에서그라조프레비르의항바이러스활성에영향을미치지않았다. 유전자형 1b replicon 에서는 NS3 의단일치환인 F43S, Y56F, V107I, A156S/T/V, D168A/G/V 가그라조프레비르의항바이러스활성을 1.5 배에서 375 배까지감소시켰다. 유전자형 4 replicon 에서는 NS3 의단일치환인 D168A/V 가그라조프레비르의항바이러스활성을 110 배에서 320 배까지감소시켰다. 전반적으로, HCV 유전자형 1a, 1b, 4 replicon 에서그라조프레비르내성과관련된치환들이조합되면서그라조프레비르의항바이러스활성이추가로저하되었다. 임상시험제 2 상과제 3 상임상시험에서리바비린과의병용여부와상관없이, 이약또는엘바스비르 + 그라조프레비르를포함하는요법으로치료받은시험대상자에대한통합분석에서바이러스반응실패를경험한환자중서열분석데이터가확보된 50 명의시험대상자에대해두가지약물표적에서의내성분석이수행되었다 (6 명은치료중바이러스반응실패, 44 명은치료종료후재발 ). 이환자들의바이러스집단에서관찰된치료후나타난치환들을 HCV 유전자형및아형별로표 7 에나타내었다. 치료후나타난 NS5A 치환은유전자형 1a 환자 30 명 /37 명 (81%), 유전자형 1b 환자 7 명 /8 명 (88%), 유전자형 4 환자 5 명 /5 명 (100%) 에서검출되었다. 유전자형 1a 환자에서치료후나타난 NS5A 치환중에는 Q30 (n=22) 가가장흔하게나타났다. 치료후나타난 NS3 치환은유전자형 1a 환자 29/37 명 (78%), 유전자형 1b 환자 2/8 명 (25%), 유전자형 4 형환자 2/5 명 (40%) 에서검출되었다. 유전자형 1a 환자에서치료후나타난 NS3 치환중에는 D168 (n=18) 이가장흔하게나타났다. 치료후나타난치환은두가지 HCV 약물표적모두에서검출되었으며, 유전자형 1a 환자 23/37 명 (62%), 유전자형 1b 환자 1/8 명 (13%) 및유전자형 4 형환자 2/5 명 (40%) 에서검출되었다. 표 7: 리바비린과의병용여부와상관없이, 제 2 상과제 3 상시험에서이약투여의통합분석결과치료에실패한환자에서치료후나타난아미노산치환 Target Genotype 1a N = 37 Genotype 1b N = 8 Genotype 4 N = 5 NS5A M28A/G/T, Q30H/K/R/Y, L31F/M/V, H58D, Y93H/N/S L28M, L31F/V, Y93H L28S/T, M31I/V, P58D, Y93H 14/25 페이지

15 NS3 V36L/M, Y56H, V107I, R155I/K, A156G/T/V, V158A, D168A/G/N/V/Y Y56F, V107I, A156T A156M/T/V, D168A/G, V170I 5 교차내성 NS5A 억제제와 NS3/4A 단백분해효소억제제사이에계열로인한교차내성이발생할수있다. 엘바스비르와그라조프레비르는 NS5B 억제제에내성을유발하는치환을갖는바이러스집단에대해완전한활성을보인다. C-SALVAGE 임상시험에서, 이전에보세프레비르 (n=28), 시메프레비르 (n=8) 또는텔라프레비르 (n=43) 와페그인터페론 + 리바비린의병용치료에실패한유전자형 1 형감염환자에게엘바스비르 50 mg 1 일 1 회 + 그라조프레비르 100 mg 1 일 1 회 + 리바비린요법을 12 주동안투여하였다. 기존페그인터페론 + 리바비린 + HCV 단백분해효소억제제치료경험이있는환자에게이약과리바비린을투여했을때기저시점의 HCV NS3 내성관련치환으로인한영향을판단할수있는자료는많지않다. 기저시점의 NS3 내성관련치환이검출되었던유전자형 1a 및유전자형 1b 감염환자의 88% (21/24 명 ) 에서 SVR 에도달하였다. 기저시점에서관찰된특정 NS3 치환체는다음중하나또는그이상을가지고있었다 : V36L/M (n=8), T54S (n=4), S122G/T (n=9), R155K/T (n=9), A156S/T (n=1), 및 D168E/N (n=3). 기저시점의 NS3 내성관련치환이없었던환자의 100% (55/55) 에서 SVR 에도달하였다. 3 명의바이러스학적실패환자에서는기저시점에서다음의 NS3 또는 NS5A 치환체 / 유전다형을가지고있었다 : NS3 R155T/D168N, NS3 R155K 과 NS5A H58D, NS3 T54S 과 NS5A L31M. NS5A 억제제를포함하는다른치료요법에서실패한환자에대한이약의유효성은확립되지않았다. 6 내성관련치환의지속성 NS5A 와 NS3 에서각각엘바스비르및그라조프레비르치료후나타난아미노산치환의지속성은제 2 상및제 3 상임상시험에서치료후최소 24 주까지의자료가확보되어있으면서약물표적에서치료후나타난내성관련치환을가지는유전자형 1 형에감염된환자에서집단염기서열분석법 (population nucleotide sequence analysis) 을이용하여평가되었다. 치료후나타난 NS5A 내성관련치환들을가지는바이러스집단은대체로 NS3 내성관련치환들에비해더오래지속되었다. 유전자형 1a 형감염환자에서, NS5A 내성관련치환들이추적관찰 12 주시점에검출가능한수준까지지속된비율은 95% (35/37 명 ) 이었고, 추적관찰 24 주시점의자료가확보된환자에서는 100% (9/9 명 ) 이었다. 유전자형 1a 형감염환자에서, NS3 내성관련치환들이추적관찰 24 주시점에검출가능한수준까지지속된비율은 31% (4/13 명 ) 이었다. 유전자형 1b 형감염환자에서, NS3 내성관련치환들이추적관찰 24 주시점에검출가능한수준까지지속된비율은 50% (1/2 명 ) 이었다. 치료후나타난 NS5A 및 NS3 내성관련치환들이발생한유전자형 4 형감염환자의수가제한적이기때문에, 이들유전자형에서의치료후나타난치환들의지속성의경향은확립될수없었다. 내성관련치환체를포함하는바이러스가검출되지않은것이내성관련치환체를포함하는바이러스집단의양이치료전배경수준만큼감소하였다는것을의미하지는않는다. 이약에내성을나타내는치환체를포함하는바이러스가치료중나타나거나지속되었을경우에대한장기임상적영향은알 15/25 페이지

16 려지지않았다. 7 치료반응에대한기저시점 HCV 유전다형의효과이전치료경험이없거나이전치료경험이있는유전자형 1 형감염환자에서 NS5A 또는 NS3 아미노산유전다형과치료반응사이의상관관계를연구하기위한집단뉴클레오티드서열분석 (population nucleotide sequencing) 을수행하였다. 내성관련위치에서의기저시점 NS5A 유전다형 ( 대조아형대비 28, 30, 31 또는 93 위치에서의모든 NS5A 아미노산유전다형 ) 및 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 또는 175 위치에서의기저시점 NS3 유전다형을평가하였다. 바이러스학적실패와관계없는이유로 SVR12 에도달하지못한환자를제외하고, 2 상및 3 상임상시험에서이전에직접작용항바이러스제제를투여한경험이없으면서리바비린병용여부와무관하게이약을투여받은환자에서의 SVR12 비율을통합분석하였다. 유전자형 1a 유전자형 1a 형에감염된환자에서 M28, Q30, L31 또는 Y93 위치의 HCV NS5A 아미노산에하나또는그이상의유전다형이존재하는것은이약 12 주요법의유효성을감소시키는것과관련이있었으며 ( 표 8 및표 9 참조 ), 이는이전치료경험유무나대상성간경변상태와무관하였다. 유전자형 1a 형감염환자가운데이들중하나이상의위치에서유전다형이존재하였던비율은전반적으로 11%(62/561) 이었다. 이약 12 주요법으로치료시 M28V/T/L 유전다형을가지는환자 ( 각각 n=29, 3 및 1) 에서의 SVR12 는 88% (29/33), Q30H/R/L 유전다형을가지는환자 ( 각각 n=5, 3, 2) 에서의 SVR12 는 40% (4/10), L31M 유전다형을가지는환자에서의 SVR12 는 38% (5/13), Y93C/H/N/S 유전다형을가지는환자 ( 각각 n=3, 3, 1, 1) 에서의 SVR12 는 63% (5/8) 이었다. 비록자료가제한적이기는하나, 이들 NS5A 유전다형을가지는유전자형 1a- 감염환자중이약과리바비린을병용한 16 주요법으로치료받은경우, 6 명중 6 명의환자에서 SVR12 에도달하였다. 이약과리바비린을병용한 16 주요법으로치료받은환자에서관찰된 NS5A 유전다형은 M28V (n=2), Q30H (n=1), L31M (n=2) 또는 Y93C/H ( 각각 n=1) 을포함하였다. 표 8: HCV 유전자형 1a 형에감염된환자중기저시점에서 NS5A 유전다형존재여부에따른 SVR12 NS5A 유전다형존재여부 기저시점의 NS5A 유전다형이없는경우 (M28, Q30, L31 또는 Y93) 기저시점의 NS5A 유전다형이있는경우 (M28*, Q30*, L31* 또는 Y93*) * GT1a 대조서열대비모든치환 이약 12 주 SVR12% (n/n) 이약 + 리바비린 16 주 SVR12% (n/n) 98% (441/450) 100% (49/49) 70% (39/56) 100% (6/6) 표 9: HCV 유전자형 1a 형에감염된환자 중기저시점에서엘바스비르활성을 5 배넘게감소시키는특정 NS5A 유전다형존재여부에따른 SVR12 엘바스비르활성을 5 배넘게감소시키는 NS5A 유전다형존재여부 이약 12 주 SVR12% (n/n) 이약 + 리바비린 16 주 SVR12% (n/n) 기저시점의특정 NS5A 유전다형이없는 97% (464/476) 100% (51/51) 16/25 페이지

17 경우 (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, 및 Y93C/H/N) 기저시점의특정 NS5A 유전다형이있는경우 (M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D, 및 Y93C/H/N) 2 상및 3 상임상시험 53% (16/30) 100% (4/4) 기존페그인터페론알파 + 리바비린 +HCV 단백분해효소억제제치료경험이있고이약과리바비린을투여받은환자에서의 NS5A 유전다형에의한영향을판단할수있는자료는충분하지않다. 유전자형 1a 형감염환자에서 NS3 Q80K 유전다형은치료반응에영향을미치지않았다. 다른위치의 NS3 내성관련변이는흔하지않으며, 치료반응의감소와관련이없었다. 유전자형 1b 이약 12 주요법으로치료시유전자형 1b 형감염환자에서 28, 30, 31 또는 93 위치에하나또는그이상의 NS5A 유전다형이존재하거나존재하지않는경우, ( 바이러스학적실패가아닌경우를제외한 ) SVR12 는각각 94%(48/51) 과 99%(247/248) 이었다. 유전자형 1b 감염환자에서기저시점의 NS3 유전다형은치료반응에영향을미치지않았다. 유전자형 4 제 2 상과제 3 상임상시험에서리바비린과의병용여부와상관없이이약또는엘바스비르 + 그라조프레비르를포함하는요법으로치료받은시험대상자에대한통합분석에서 ( 바이러스학적실패가아닌경우를제외 ), 유전자형 4 형감염환자 (n=71) 의 HCV 서열을계통분석하여유전자형 4 형의 4 가지아형 (4a, 4d, 4k, 4o) 을확인하였다. 대부분의환자는아형 4a (42%) 또는 4d (51%) 에감염되었고, 1 명내지 2 명의환자가다른 2 가지유전자형 4 형아형에감염되었다. HCV 유전자형아형 4d 에감염된환자는 2 명이었으며, 이들은그라조프레비르 + 엘바스비르를포함한요법에서바이러스학적실패를경험한환자였다. 유전자형 4 형감염환자에서, 기저시점의 NS5A 유전다형 ( 집단뉴클레오티드서열분석시대조서열대비 28, 30, 31, 58 및 93 위치에서의모든 NS5A 아미노산치환 ) 을가지는경우 SVR12 은 100% (28/28), 기저시점의 NS5A 유전다형을가지지않는경우 SVR12 은 95% (41/43) 이었다. 유전자형 4 형감염환자에서, 기저시점의 NS3 유전다형 ( 집단뉴클레오티드서열분석시대조서열대비 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 및 175 위치에서의모든 NS3 아미노산치환 ) 을가지는경우 SVR12 은 100% (18/18), 기저시점의 NS3 유전다형을가지지않는경우 SVR12 은 96% (51/53) 이었다. 3) 약물동태학 (1) 서론엘바스비르와그라조프레비르의약물동태학적특성은 HCV- 비감염성인대상자와 HCV- 감염성인환자에서평가되었다. 엘바스비르의약물동태학은건강한대상자와 HCV- 감염환자에서유사하였고 1 일 1 회 mg 범위에걸쳐대략 17/25 페이지

18 용량 - 비례적이었다. 그라조프레비르의경구노출은건강한대상자에비교시, HCV- 감염환자에서대략 2 배높았다. HCV- 감염환자에서그라조프레비르의약물동태학은 1 일 1 회 mg 범위에걸쳐용량 - 비례보다더많이증가하였다. 이약과리바비린을병용투여했을때, 이약단독투여와비교하여엘바스비르와그라조프레비르의혈장 AUC 와 C max 에임상적으로유의한영향을미치지않았다. 간경변이없는 HCV- 감염환자에대한엘바스비르및그라조프레비르의정상상태약동학변수값의기하평균을아래표 10 에나타내었다. HCV- 감염환자에이약을 1 일 1 회투여하였을때, 엘바스비르와그라조프레비르는약 6 일내에정상상태에도달하였다. 표 10: 집단약동학모델링을통해예측한간경변이없는 HCV-감염환자에대한 엘바스비르와그라조프레비르의정상상태약동학변수값의기하평균 (90% 신뢰구간 ) 기하평균 (90% 신뢰구간 ) AUC 0-24 (ng hr/ml) C max (ng/ml) C 24 (ng/ml) 엘바스비르 1920 (1880, 1960) 121 (118, 123) 48.4 (47.3, 49.6) 그라조프레비르 1420 (1400, 1530) 165 (161, 176) 18.0 (17.8,19.9) (2) 흡수 1 흡수이약을 HCV- 감염환자에투여한후, 엘바스비르의최고혈장농도는 T max 중앙값인 3 시간째에관찰되었고 ( 범위 3 6 시간 ); 그라조프레비르의최고혈장농도는 T max 중앙값인 2 시간째에관찰되었다 ( 범위 30 분 3 시간 ). 절대생체이용률은엘바스비르의경우 32%, 그라조프레비르의경우 10 ~ 40 % 로추정된다. 2 음식에대한영향공복상태와비교했을때, 건강한대상자에이약을고지방식이 (900 kcal, 이중 500 kcal 는지방 ) 와함께투여한결과, 엘바스비르의 AUC 0-inf 와 C max 는각각약 11% 와 15% 감소하였으며, 그라조프레비르의 AUC 0-inf 와 C max 는각각약 1.5 배와 2.8 배증가하였다. 엘바스비르와그라조프레비르노출의이러한차이는임상적으로유의하지않다 ; 따라서이약은음식에관계없이투여할수있다. (3) 분포엘바스비르와그라조프레비르는사람혈장단백질에광범위하게결합 ( 각각 >99.9% 및 98.8%) 한다. 엘바스비르와그라조프레비르는둘다사람의혈청알부민과 α1- 산당단백질에결합한다. 집단약동학모델링을통해추정한엘바스비르와그라조프레비르의겉보기분포용적은각각약 680 L 및 1250 L 이다. 비임상분포시험에서엘바스비르는간을포함한대부분의조직내로분포하는반면, 그라조프레비르는 OATP1B1/3 간흡수수송체를통한능동수송에의해주로간으로분포한다. (4) 대사엘바스비르와그라조프레비르는주로 CYP3A 에의한산화성대사에의해부분적으로제거된다. 사람의혈장에서는엘바스비르나그라조프레비르의순환대사체가검출되지않았다. (5) 제거 HCV- 감염환자에서겉보기말단반감기의기하평균은엘바스비르 (50 mg) 에대해약 24 시간, 그라조프레비르 (100 mg) 에대해약 31 시간이다. 18/25 페이지

19 1 배설엘바스비르와그라조프레비르는주로대변으로제거되며, 방사성표지된투여량의거의대부분 (>90%) 이대변에서회수된것에비해소변에서는 1% 미만으로회수되었다. (6) 특수환자군 1 신장애환자집단약동학분석에서중증의신장애가없는대상자와비교했을때, 엘바스비르의 AUC 는투석을받는대상자에서 25% 더높았고중증신장애가있으며투석을받지않는대상자에서 46% 더높았다. HCV- 감염환자에서의집단약동학분석에서중증의신장애가없는환자와비교했을때, 그라조프레비르의 AUC 는혈액투석을받는환자에서 10% 더높았고중증신장애가있으며투석을받지않는환자에서 40% 더높았다. 엘바스비르와그라조프레비르는혈액투석으로제거되지않는다. 엘바스비르와그라조프레비르는둘다단백결합률이높기때문에복막투석으로제거될것으로예상되지않는다. 종합하면, 혈액투석을받고있거나받고있지않은 HCV- 감염신장애환자에서엘바스비르와그라조프레비르의노출변화는임상적으로유의하지않다. [5. 3) 신장애환자항참조 ]. 2 간장애환자경증의간장애 (Child-Pugh 분류 A [CP-A], 5 6 점 ), 중등도의간장애 (Child- Pugh 분류 B [CP-B], 7 9 점 ) 및중증간장애 (Child-Pugh 분류 C [CP-C], 점 ) 를가진 HCV- 비감염대상자에서엘바스비르와그라조프레비르의약동학이평가되었다. 또한대상성간경변을가지는경증의간장애 (CP-A) 의 HCV- 감염환자에서도엘바스비르와그라조프레비르의약동학이평가되었다. 정상간기능을가지는 HCV 비감염대상자와비교했을때, 경증, 중등증또는중증의간장애를가지는 HCV 비감염대상자에서관찰된엘바스비르의 AUC 값은임상적으로의미있는차이가관찰되지않았다. 집단약동학분석에서, 대상성간경변이있는 HCV 감염환자에서엘바스비르의정상상태 AUC 값은간경변이없는 HCV 감염환자에서와유사하였다. 정상간기능을가지는 HCV 비감염대상자와비교했을때, 경증, 중등증, 또는중증의간장애를가지는 HCV 비감염대상자에서관찰된그라조프레비르의 AUC 값은각각 1.7 배, 5 배및 12 배높았다. 집단약동학분석에서, 대상성간경변이있는 HCV 감염환자에서그라조프레비르의정상상태 AUC 값은간경변이없는 HCV 감염환자에비해 1.65 배높았다. 3 소아 18 세미만소아에서의이약의약동학은입증되지않았다. 4 고령자집단약동학분석에서, 엘바스비르와그라조프레비르의 AUC 는 65 세미만의환자에비해 65 세이상의환자에서각각 16% 와 45% 더높을것으로예측된다. 5 인종집단약동학분석에서엘바스비르와그라조프레비르의 AUC 는백인에비해아시아인에서각각 15% 와 50% 더높을것으로예측된다. 엘바스비르와그라조프레비르의노출에대한집단약동학적예측결과는백인과흑인 / 아프리카계미국인사이에유사하였다. 6 성별집단약동학분석에서엘바스비르와그라조프레비르의 AUC 는남성에비해여성에서각각 50% 와 30% 더높을것으로예측된다. 7 체중 /BMI 19/25 페이지

20 집단약동학분석에서, 체중이엘바스비르의약동학에미치는영향은없었다. 그라조프레비르의 AUC 는체중 77 kg 인환자에비해체중 53 kg 인환자에서 15% 더높을것으로추산된다. 11. 임상시험 1) 임상시험개요 2 건의위약대조임상시험과 4 건의비대조임상시험으로구성된 2 상및 3 상임상시험에서 ( 대상성간경변유무와관계없이 ) 대상성간질환이있는약 1401 명의유전자형 (GT) 1, 4, 또는 6 형만성 C 형간염 (CHC) 감염환자에서이약의안전성과유효성을평가하였다. 이들 6 건임상시험 (n=1373) 의개요를표 11 에제시하였다. C- EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-SCAPE 및 C-EDGE TE 임상시험에는유전자형 6 형환자도포함되어있었으나 (n=28), 이약은유전자형 6 형에서의적응증이없으므로유전자형 6 형환자에서의결과는본항에포함되지않았다. 표 11: 이약으로수행된임상시험 임상시험 대상환자군 투여군및치료기간 ( 치료환자수 ) C-EDGE TN ( 이중눈가림 ) C-EDGE COINFECTION ( 공개 - 라벨 ) C-SURFER ( 이중눈가림 ) C-SCAPE ( 공개-라벨 ) C-EDGE TE ( 공개-라벨 ) C-SALVAGE ( 공개 - 라벨 ) GT 1, 4 대상성간경변을동반또는동반하지않는 TN GT 1, 4 대상성간경변을동반또는동반하지않는 TN HCV/HIV-1 동시감염 GT 1 대상성간경변을동반또는동반하지않는 TN 또는 TE 혈액투석을포함하는중증의신장애환자 GT 4 간경변을동반하지않는 TN GT 1, 4 대상성간경변을동반또는동반하지않는 TE HCV/HIV-1 동시감염일부포함 GT 1 대상성간경변을동반또는동반하지않는, HCV 단백분해효소저해제요법 에대한 TE 이약 12 주 (N=306) 위약 12 주 (N=102) 이약 12 주 (N=217) EBR* + GZR* 12 주 (N=122) 위약 12 주 (N=113) EBR* + GZR* 12 주 (N=10) EBR* + GZR* + RBV 12 주 (N=10) 이약 12 또는 16 주 ( 각각 N=105 및 101) 이약 + RBV 12 또는 16 주 ( 각각 N=104 및 104) EBR* + GZR* + RBV 12 주 (N=79) GT = 유전자형 TN = 이전치료경험이없는환자 TE = 이전치료경험이있는환자 ( 인터페론 [IFN] 또는페그인터페론알파 [Peg-IFN] 을리바비린 (RBV) 과병용또는병용하지않고투여하는치료요법에실패했거나기존치료에내약성이좋지않았던환자 ) * EBR = 엘바스비르 50mg; GZR = 그라조프레비르 100mg; EBR + GZR = 단일성분의병용요법 이전에 peg-ifn + RBV 와함께보세프레비르, 텔라프레비르또는시메프레비르를투여 한치료에실패한환자 20/25 페이지

21 이약은이들임상시험에서 1 일 1 회경구로투여하였다. 리바비린 (RBV) 을투여받은환자들에서는, 리바비린용량은체중에비례하여산정하였고 (66 kg 미만은 1 일 800 mg, kg 은 1 일 1000 mg, kg 은 1 일 1200 mg, 105 kg 초과는 1 일 1400 mg), 1 일용량을 2 회로나누어음식과함께경구로투여하였다. 지속적바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 이모든임상시험의 1 차평가변수였으며이는치료종료후 12 주째에 HCV RNA 수치가정량하한 (lower limit of quantification, LLOQ) 미만인경우로정의되었다. 이들임상시험에서는 LLOQ 가 15 HCV RNA IU/mL 인 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사법 ( 버전 2.0) 을이용하여혈청 HCV RNA 수치를측정하였으나, 예외로 C-SCAPE 임상시험에서는 LLOQ 가 25 HCV RNA IU/mL 인분석법이사용되었다. 2) 이전치료경험이없는유전자형 1 형만성 C 형간염환자를대상으로한임상시험들 (C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION) C-EDGE TN 및 C-EDGE COINFECTION 임상시험에서, 대상성간경변유무와상관없이치료경험이없는유전자형 1 형만성 C 형간염감염환자에서의이약의유효성이입증되었다. C-EDGE TN 은이전치료경험이없고대상성간경변을동반하거나동반하지않는유전자형 1 형또는 4 형감염환자를대상으로하는무작위배정, 이중눈가림, 위약대조임상시험이었다. 환자들은 12 주동안이약을투여하는군 ( 즉시치료군 ) 또는 12 주동안위약투여후공개라벨의이약 12 주치료로전환하는군 ( 치료지연군 ) 에 3:1 의비로무작위배정되었다. 즉시치료군으로무작위배정된유전자형 1 형감염환자의연령중앙값은 55 세 ( 범위 세 ) 였고 ; 56% 가남성이었고 ; 61% 가백인 ; 20% 가흑인또는아프리카계미국인 ; 8% 가히스패닉또는라티노였으며 ; 체질량지수 (BMI) 평균은 26 kg/m 2 였고 ; 기저시점 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다높은환자가 72% 였으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 24%; 비 -C/C IL28B 대립유전자 (CT 또는 TT) 를가지는환자가 67% 였고 ; 55% 가유전자형 1a 형, 45% 가유전자형 1b 형만성 C 형간염에감염되어있었다. C-EDGE COINFECTION 은이전치료경험이없고대상성간경변을동반하거나동반하지않으며 HCV/HIV-1 에동시감염된유전자형 1 형또는 4 형감염환자를대상으로하는공개라벨, 단일군임상시험이었다. 환자들은 12 주동안이약을투여받았다. 환자의연령중앙값은 50 세 ( 범위 세 ) 였고 ; 85% 가남성이었고 ; 75% 가백인 ; 19% 가흑인또는아프리카계미국인 ; 6% 가히스패닉또는라티노였으며 ; 체질량지수 (BMI) 평균은 25 kg/m 2 였고 ; 기저시점 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다높은환자가 59% 였으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 16%; 비 -C/C IL28B 대립유전자 (CT 또는 TT) 를가지는환자가 65% 였고 ; 76% 가유전자형 1a 형, 23% 가유전자형 1b 형, 1% 가그외유전자형 1 형 HCV 에감염되어있었다. 표 12 에 C-EDGE TN ( 즉시치료군 ) 과 C-EDGE COINFECTION 임상시험에서치료경험이없는유전자형 1 형감염환자에서이약을투여하였을때의치료결과를나타내었다. 유전자형 4 형감염환자에서이약의치료결과는 [5) 유전자형 4 형 HCV 감염환자를대상으로한임상시험들 ] 항을참조한다. 표 12: C-EDGE TN과 C-EDGE COINFECTION: 대상성간경변유무와상관없이치료경험이없는유전자형 1형감염환자에서이약을 12주간투여하였을때의 SVR12 임상시험 C-EDGE TN ( 즉시치료군 ) C-EDGE COINFECTION (HCV/HIV-1 동시감염 ) 치료요법이약이약 21/25 페이지

22 12 주 12 주 N=288 N=189 유전자형 1 형에서의 SVR 95% (273/288) 95% (179/189) SVR 에도달하지못한피험자에서의결과 치료중바이러스학적실패 * <1% (1/288) 0% (0/189) 재발 3% (10/288) 3% (6/189) 기타 1% (4/288) 2% (4/189) 유전자형 1 형의아형에따른 SVR 유전자형 1a 형 92% (144/157) 94% (136/144) 유전자형 1b 형 98% (129/131) 96% (43/45) 대상성간경변유무에따른 SVR 간경변없음 94% (207/220) 94% (148/158) 간경변있음 97% (66/68) 100% (31/31) * 바이러스돌파현상을나타낸환자를포함. 약물이상반응으로인한투여중단, 추적소실, 또는임상시험철회를포함. 기저시점의 NS5A 유전다형에따른 SVR은 [10. 임상약리학 7 치료반응에대한기저시점 HCV 유전다형의효과 ] 항을참조. 1a 또는 1b 이외의유전자형 1 형의아형을포함. 3) 이전치료경험이있는유전자형 1 형만성 C 형간염환자를대상으로한임상시험들 이전 PegIFN 과 RBV 병용치료에실패한환자 (C-EDGE TE) C-EDGE TE 는이전 PegIFN + RBV 치료에실패했고대상성간경변을동반하거나동반하지않으며 HCV/HIV-1 동시감염이존재하거나존재하지않는유전자형 1 형또는 4 형감염환자를대상으로하는무작위배정, 공개라벨, 비교임상시험이었다. 환자들은다음치료군중하나에 1:1:1:1 의비로무작위배정되었다 : 12 주동안이약투여, 12 주동안이약 + RBV 투여, 16 주동안이약투여, 또는 16 주동안이약 + RBV 투여. 유전자형 1 형감염환자의연령중앙값은 57 세 ( 범위 세 ) 였고 ; 64% 가남성이었고 ; 67% 가백인 ; 18% 가흑인또는아프리카계미국인 ; 9% 가히스패닉또는라티노였으며 ; 체질량지수 (BMI) 평균은 28 kg/m 2 였고 ; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다높은환자가 78% 였으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 34%; 비 -C/C IL28B 대립유전자 (CT 또는 TT) 를가지는환자가 79% 였고 ; 60% 가유전자형 1a 형, 39% 가유전자형 1b 형, 1% 가유전자형 1 형의기타아형만성 C 형간염에감염되어있었다. 이약으로 12 주간치료또는이약 +RBV 으로 16 주간치료받은유전자형 1 형감염환자에서의치료결과를아래표 13 에나타내었다. 이약 +RBV 으로 12 주간치료또는이약단독으로 16 주간치료요법은이전 peg-ifn + RBV 치료경험이있는유전자형 1 형환자에서권장되는요법이아니기때문에치료결과를나타내지않았다. 유전자형 4 형감염환자에서이약의치료결과는 [5) 유전자형 4 형 HCV 감염환자를대상으로한임상시험들 ] 항을참조한다. 표 13: C-EDGE TE: 이전 PegIFN + RBV 치료에실패했고대상성간경변을동반하거나동반하지않으며 HCV/HIV-1 동시감염이존재하거나존재하지않는유전자형 1형감염환자를대상으로이약을 12주간치료또는이약 +RBV을 16주간투여하였을때의 SVR12 치료요법이약이약 + RBV 22/25 페이지

23 12 주 16 주 N=96 N=96 유전자형 1 형에서의 SVR 94% (90/96) 97% (93/96) SVR 에도달하지못한피험자에서의결과 치료중바이러스학적실패 * 0% (0/96) 0% (0/96) 재발 5% (5/96) 0% (0/96) 기타 1% (1/96) 3% (3/96) 유전자형 1 형의아형에따른 SVR 유전자형 1a 형 90% (55/61) 95% (55/58) 유전자형 1b 형 100% (35/35) 100% (38/38) 대상성간경변유무에따른 SVR 간경변없음 94% (61/65) 95% (61/64) 간경변있음 94% (29/31) 100% (32/32) 이전 HCV 치료에대한반응에따른 SVR 치료중바이러스학적실패 90% (57/63) 95% (58/61) 재발 100% (33/33) 100% (35/35) * 바이러스돌파현상또는반동현상을나타낸환자를포함. 약물이상반응으로인한투여중단, 추적소실, 또는임상시험철회를포함. 기저시점의 NS5A 유전다형에따른 SVR 은 [10. 임상약리학 7 치료반응에대한기저시점 HCV 유전다형의효과 ] 항을참조. 1a 또는 1b 이외의유전자형 1 형의아형을포함. 치료무반응자및부분반응자를포함. Peg-IFN + RBV + HCV 단백분해효소억제제치료에실패한이전치료경험이있는환자 (C-SALVAGE) C-SALVAGE 임상시험은이전 PegIFN+RBV 과함께보세프레비르, 시메프레비르또는텔라프레비르병용치료에실패했고대상성간경변을동반하거나동반하지않는유전자형 1 형감염피험자를대상으로한공개 - 라벨, 단일군임상시험이었다. C- SALVAGE 임상시험에서의환자는 EBR 50 mg 1 일 1 회 + GZR 100 mg 1 일 1 회 + RBV 요법으로 12 주간치료받았다. 환자의연령중앙값은 55 세 ( 범위 세 ) 였고 ; 58% 가남성이었고 ; 97% 가백인 ; 3% 가흑인또는아프리카계미국인 ; 15% 가히스패닉또는라티노였으며 ; 체질량지수 (BMI) 평균은 28 kg/m 2 였고 ; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다높은환자가 63% 였으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 43%; 비 -C/C IL28B 대립유전자 (CT 또는 TT) 를가지는환자가 97% 였고 ; 46% 가기저시점의 NS3 내성관련치환을가지고있었다. EBR + GZR + RBV 12 주투여환자들중 96% (76/79) 가전체 SVR 에도달했다. 4%(3/79) 의환자는재발이발생하여 SVR 에도달하지못했다. 치료결과는유전자형 1a 형환자와유전자형 1b 형환자사이에, 이전 HCV 치료에대한반응이나대상성간경변유무와상관없이일관되게나타났다. 특정 NS3 내성관련치환을가진환자에대한자료가제한적이기는하나, 치료결과는기저시점 NS3 내성관련치환의유무와도무관하게대체로일관되게나타났다 [10. 임상약리학, 2) 약물동력학, (2) 미생물학항참조 ]. 4) 혈액투석을받는환자를포함하여중증의신질환을앓고있는유전자형 1 형 HCV 감염환자를대상으로한임상시험 (C-SURFER) 23/25 페이지

24 C-SURFER 는혈액투석환자를포함하여만성신장질환 (chronic kidney disease, CKD) 4 기 (egfr ml/min/1.73 m 2 ) 또는 5 기 (egfr <15 ml/min/1.73 m 2 ) 에있고대상성간경변을동반하거나동반하지않으며이전치료경험이없거나이전 IFN 또는 PegIFN ± RBV 치료에실패한유전자형 1 형감염환자를대상으로하는무작위배정, 이중눈가림, 위약대조임상시험이었다. 환자들은다음치료군중하나에 1:1 의비로무작위배정되었다 : 12 주동안 EBR 50 mg 1 일 1 회 + GZR 100 mg 1 일 1 회투여 ( 즉시치료군 ) 또는 12 주동안위약투여후 12 주간의공개라벨 EBR + GZR 치료로전환 ( 치료지연군 ). 또한, 환자 11 명이추가로 12 주동안공개라벨 EBR + GZR 을투여받았다 ( 집중 PK 군 ). 즉시치료군과집중 PK 군으로무작위배정된환자의연령중앙값은 58 세 ( 범위 세 ) 였고 ; 75% 가남성이었고 ; 50% 가백인 ; 45% 가흑인또는아프리카계미국인 ; 11% 가히스패닉또는라티노였으며 ; 베이스라인 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 보다높은환자가 57% 였으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 6%; 비 -C/C IL28B 대립유전자 (CT 또는 TT) 를가지는환자가 72% 였다. 즉시치료군과치료지연군을통합하여이약으로 12 주간치료받은환자에서의치료결과를아래표 14 에나타내었다. 표 14: C-SUFFER: 혈액투석을받는환자를포함하여중증의신장애환자이면서, 치료경험이없으며이전 IFN 또는 PegIFN ± RBV 치료에실패했고대상성간경변을동반하거나동반하지않는유전자형 1형감염환자를대상으로이약을 12주간투여하였을때의 SVR12 EBR + GZR 12 주치료요법 ( 즉시치료군 ) N = 122 * 전체 SVR 94% (115/122) SVR 에도달하지못한피험자에서의결과 치료중바이러스학적실패 0% (0/122) 재발 <1% (1/122) 기타 5% (6/122) 유전자형에따른 SVR 유전자형 1a 형 97% (61/63) 유전자형 1b 형 92% (54/59) 대상성간경변유무에따른 SVR 간경변없음 95% (109/115) 간경변있음 86% (6/7) 이전 HCV 치료여부에따른 SVR 치료경험없음 95% (96/101) 치료경험있음 90% (19/21) 투석여부에따른 SVR 투석하지않음 97% (29/30) 투석함 93% (86/92) 만성신질환단계에따른 SVR 4 기 100% (22/22) 24/25 페이지

25 5 기 93% (93/100) * 집중 PK 군피험자 (n=11) 를포함 사전에정의된일차평가집단피험자의 99% (115/116) 가 SVR 에도달했으며, 이때최소 1 회이상의시험약치료누락및사망이나치료반응과무관한사유로인한시험조기중단에따른자료누락은제외 약물이상반응으로인한투여중단, 추적소실, 또는임상시험철회를포함 1a 또는 1b 이외의유전자형 1 형의아형을포함 5) 유전자형 4 형 HCV 감염환자를대상으로한임상시험들 C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-SCAPE 임상시험에서, 유전자형 4 형만성 C 형간염감염환자에서의이약의유효성이입증되었다. C-SCAPE 는치료경험이없고대상성간경변이없는유전자형 4 형감염환자를대상으로하는무작위배정, 공개라벨임상시험이었다. 환자들은이약 12 주투여군또는이약 + RBV 12 주투여군에 1:1 로무작위배정되었다. 유전자형 4 형감염환자를대상으로하는임상시험을통합하였을때, 64% 가치료경험이없었고 ; 66% 가남성 ; 87% 가백인 ; 10% 가흑인또는아프리카계미국인이었으며 ; 대상성간경변을동반한환자가 22%; HCV/HIV-1 동시감염환자가 30% 였다. C-SCAPE, C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION 임상시험을통합하였을때, 총 66 명의치료경험이없는유전자형 4 형환자가이약또는 EBR+GZR 을 12 주동안투여받았으며, 이때이약또는 EBR+GZR 12 주요법의 SVR12 는 97%(64/66) 였다. C-EDGE TE 임상시험에서총 37 명의치료경험이있는유전자형 4 형환자가 RBV 과병용또는병용하지않고이약을 12 주또는 16 주동안투여받았다. 이약 + RBV 을 16 주동안투여받도록무작위배정된환자에서의 SVR12 는 100%(8/8) 였다. 저장방법 기밀용기, 실온 (1-30 ) 보관 수입자 한국엠에스디 ( 유 ) 대표전화 02) 작성일자 : 2017 년 10 월 17 일 25/25 페이지