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재홍 진
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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호 특집 (Special Review) - C 형간염의치료 경구 C 형간염치료제를이용한만성 C 형간염의치료 연세대학교의과대학 1 내과학교실, 2 소화기병연구소, 3 두뇌한국 21 플러스사업 이혜원 1 정규식 1 안상훈 1,2,3 Treatment of Chronic Hepatitis C Using Newly Developed Oral Antiviral Agents Hye Won Lee 1, Kyu Sik Jung 1, and Sang Hoon Ahn 1,2,3 1 Department of Internal Medicine, 2 Institute of Gastroenterology, Yonsei University College of Medicine, Seoul; 3 Brain Korea 21 Project of Medical Science, Seoul, Korea Standard care for chronic hepatitis C has been a combination of pegylated interferon-alpha and ribavirin, although this treatment has suboptimal antiviral efficacy and significant adverse events. The hepatitis C virus treatment landscape has been transformed recently by the development of direct-acting antiviral agents (DAAs) that target NS3 protease, NS5A protein, and NS5B polymerase. Several DAAs showed potent antiviral activity leading to increased rates of sustained virological response (SVR), even in difficult-to-treat patients such as older patients and those with advanced liver disease and prior failed peg-interferon/ribavirin treatment. Use of multiple DAAs without pegylated interferon has shown dramatically high SVR rates (up to nearly 100%) with negligible side effects. Interferon-free regimens are close to becoming the new standard of care for patients with chronic hepatitis C in USA and Europe. Similarly, several DAAs are near clinical use in Korea. This review discusses DAAs that have been approved or are under investigation for approval in Korea. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Chronic hepatitis C; Direct acting antivirals; Peginterferon 서론만성 C형간염은서구에서가장흔한만성간질환으로간경변증, 간문맥항진증, 간세포암의주요위험인자로알려져있다. 만성 C형간염의치료는페그인터페론과리바비린병합치료가주된치료법으로오랫동안사용되어왔다. 하지만고령환자나비대상성간경변증이동반되어있는경우는사용하기어렵고약제의부작용, 주사투약의복잡함, 48주라는긴치료기간등여러제한점이존재한다. 최근 C형간염바이러스의구조와생활사를기반으로직접바이러스에작용하는경구용항바이러스제의개발로, 인터페론주사없이도만성 C형간염을치료할수있는경구용약물들이개발되면서만성 C형간염의새로운시대가열리게되었다. 인터페론을사용하지않는새로운경구용항바이러스제는높은치료효과와안전성외에도짧은치료기간과간편한복용법등많은장점을가진다. 현재개발중인대부분의경구치료제 (direct-acting antiviral agents, DAA) 의경우처음에는페그인터페론 / 리바비린치료에추가함으로써 Correspondence to Sang Hoon Ahn, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , ahnsh@yuhs.ac Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 6, 항바이러스효과를높이고, 바이러스저항을낮추는동시에페그인터페론의용량을낮출목적으로개발되었다. 특히인터페론관련부작용으로인한간경변증또는이식환자의경우 C형간염의치료에여러어려움이있었는데, DAA 의경우높은항바이러스효과를가지며전신부작용이적어바야흐로인터페론을사용하지않는경구항바이러스시대가열리게되었다. 국내에는 2014년말에처음으로경구치료제인 boceprevir (NS3 protease inhibitor) 가소개되었다. Boceprevir는기존의페그인터페론 / 리바비린과병합하여 3제병합요법으로사용되어유전자 1형의 C형간염치료성공률을증가시킬수있었다. 그러나, 여전히인터페론이필요한치료방법일뿐만아니라빈혈이나발진등의약제부작용이심하고치료비용이매우비싸서 boceprevir/ 페그인터페론 / 리바비린의 3제병합요법은일부환자에서만제한적으로시도되고있다. 2015년 4월말에는국내처음으로인터페론없는경구치료법인 daclatasvir 와 asunaprevir 병합요법이승인되어주목을받고있고 10월경에는 sofosbuvir/ledipasvir와 sofosbuvir가추가승인받을것으로기대된다. 따라서인터페론없는다양한경구치료제병합은향후국내만성 C형간염치료의주치료법으로자리잡을것이다. 본고에서는국내승인되었거나승인예정인경구 C형간염치료제들에대해소개하고임상적유용성을살펴보고자한다. 본론 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 의구조와기능경구치료제들을분류하려면 C형간염바이러스의구조와 기능을이해하여야한다. C형간염바이러스는단일나선 RNA 바이러스로염기서열의동일성정도에따라일곱가지의유전형으로분류되며 1형이일반적으로가장많이나타난다. 간세포내로들어간바이러스유전자로부터약 3,000개의아미노산으로구성된다단백이형성되고이다단백으로부터숙주세포와바이러스자체의단백분해효소 (proteases: NS2/3, NS3/ NS4A) 들에의해구조단백과비구조단백들이잘려져나온다. 비구조단백중 NS2단백과 NS3단백은단백분해효소로작용하며 NS4A 와 NS5A 단백의기능은아직명확하게알려지지않았으며 NS5B 단백은 RNA 복제에서가장중요한중합효소이다. 경구 C형간염치료제들 (DAAs) DAA는작용기전과표적부위를기준으로구분되는데 NS3/NS4A단백분해효소억제제 (NS3/NS4A protease inhibitor) 는가장먼저개발된약제이다 (Table 1). 이부위를표적으로한약제로는 telaprevir, boceprevir 가있고이두약제는미국과유럽에서유전자 1형의만성 C형간염치료제로이미승인을받았다. 이어서 simeprevir가승인되었으며이외에도 asunaprevir, faldaprevir, ABT-450, vaniprevir, danoprevir 등이현재개발중이다. NS5A 억제제로는 daclastasvir가가장먼저개발되었고 ledipasvir, ABT-267, ACH-3102, IDX-719, MK-8742 등이개발중이다 [1]. NS5B 억제제는구조에따라뉴클레오시드중합효소억제제와비뉴클레오시드중합효소억제제두가지로구분되며 HCV 유전형에상관없이비교적동일한염기서열을가지고있어다양한 HCV 유전형에항바이러스효과를보인다. 뉴클레오시드중합효소억제제로는 sofosbuvir와 mercitabine Table 1. Classification of direct-acting antiviral agents Target structure NS3/4A protease NS4B NS5A NS5B polymerase Telaprevir a Asunaprevir Sovaprevir Clemizole Daclatasvir ACH-3102 Sofosbuvir a BI Setrobuvir VX-222 Boceprevir a Vaniprevir Vedroprevir ABT-267 IDX-719 Mercitabine, BMS PSI-7977 Drug Simeprevir a ABT-450 MK-5172 Ledipasvir MK-8742 VX-135 Lomibuvir Tegobuvir ANA598 a Telaprevir, boceprevir, simeprevir and sofosbuvir were approved by the U.S. Food and Drug Administration. Faldaprevir Danoprevir Neceprevir PPI-461 ABT-333 ABT-072 Filibuvir

3 - Hye Won Lee, et al. Recent treatment for chronic hepatitis C - 등이대표적이며, 비뉴클레오시드중합효소억제제에는 BMS , ABT-333, BI207127, deleobuvir, ABT-072, setrobuvir 등이속한다. 국내사용승인을받았거나준비중인경구치료제들기존페그인터페론 / 리바비린병합치료의경우치료에대한반응은치료를종료한 24주후의혈중바이러스소실 (sustained virological response, SVR24) 을기준으로평가하였으나최근신약들은치료종료 12주째혈중 HCV RNA의소실 (SVR12) 을기준으로한다. 2015년개정된미국간학회와유럽간학회 HCV 진료가이드라인의치료권고사항을표 2와표 3에간략하게정리하였다. Boceprevir (Victrelis R ) Boceprevir는 HCV 비구조단백 (nonstructural protein, NS) 중 NS3/4A를억제함으로써다단백의분리를억제하여바이러스증식을중단시킨다. 1세대단백분해효소억제제로서는최초로 2011년미국 Food and Drug Administration (FDA) 의승인 을받았다. 이후수년간미국간학회진료가이드라인에서 HCV 유전자 1형의경우페그인터페론 / 리바비린병합요법에 boceprevir 를추가하는치료가권고되었었다. 국내에서는 2014 년말에소개되어일부병원에서는이미사용되고있다. 그러나단독으로사용하는경우에는내성이매우쉽게발생하기때문에단독치료는권장되지않고페그인터페론, 리바비린과병용하여투여해야한다. HCV 유전자 1형서양인환자에서 4주간의페그인터페론 / 리바비린선행치료이후에 boceprevir를병합시킨 3제요법으로 44주간치료하였을때지속바이러스반응 (SVR) 이 75% 에서나타나기존의표준요법인페그인터페론 / 리바비린 48주치료와비교하여월등이높은치료성공률을보여주었다 [2]. 이전의페그인터페론 / 리바비린치료에반응이없었던환자들에서도 boceprevir를포함한 3 제요법으로 41% 의지속바이러스반응이유도됨을확인하였다. 하지만, 약제가추가됨으로인해서발생하는문제점, 특히면역억제제, 후천성면역결핍증, 고지혈증, 폐고혈압치료제등과같은약물상호작용에영향을끼칠수있으며발진 Table 2. AASLD guideline (2015) recommendations for patients initiating therapy for chronic hepatitis C infection HCV genotyping Regimens Duration (wk) Rating 1a Ledipasvir/sofosbuvir 12 Class I, level A Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir and RBV 12 or 24 a Class I, level A Sofosbuvir/simeprevir ± RBV 12 or 24 a Class IIa, level B 1b Ledipasvir/sofosbuvir 12 Class I, level A Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir 12 Class I, level A Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir plus dasabuvir + RBV (cirrhosis) 12 Class I, level A Sofosbuvir/simeprevir 12 or 24 a Class IIa, level B 2 Sofosbuvir/RBV 12 Class I, level A Sofosbuvir/RBV (cirrhosis) 16 Class IIb, level C 3 Sofosbuvir/RBV 24 Class I, level B Sofosbuvir/RBV/peg-IFN 12 Class IIa, level A 4 Ledipasvir/sofosbuvir 12 Class IIb, level B Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/RBV 12 Class I, level B Sofosbuvir/RBV 24 Class IIa, level B Sofosbuvir/RBV/peg-IFN 12 Class II, level B Sofosbuvir/simeprevir ± RBV 12 Class IIb, level B 5 Sofosbuvir/RBV/peg-IFN 12 Class IIa, level B Peg-IFN/RBV 48 Class IIb, level A 6 Ledipasvir/sofosbuvir 12 Class IIa, level B Sofosbuvir/RBV/peg-IFN 12 Class IIa, level B AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; HCV, hepatitis C virus; RBV, ribavirin; Peg-IFN, pegylated-interferon. a Duration for the patients with cirrhosis

4 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호통권제 658 호 Table 3. EASL guideline (2015) recommendations for patients initiating therapy for chronic hepatitis C infection HCV genotyping Regimens Duration (wk) Recommendation 1 Peg-IFN/RBV/sofosbuvir 12 A1 Peg-IFN/RBV/simeprevir + additional peg-ifn/rbv 12 + additional 12 a or 36 a A1 Sofosbuvir/ledipasvir 12 A1 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir/dasabuvir ± RBV 12 or 24 a A1 Sofosbuvir/simeprevir 12 A1 Sofosbuvir/daclatasvir 12 A1 2 RBV/sofosbuvir 12 A1 Peg-IFN/RBV/sofosbuvir 12 a B1 Sofosbuvir/daclatasvir 12 a B1 3 Peg-IFN/RBV/sofosbuvir 12 B1 RBV/sofosbuvir 24 A1 Sofosbuvir/daclatasvir 12 A1 4 Peg-IFN/RBV/sofosbuvir 12 B1 Peg-IFN/RBV/simeprevir + additional peg-ifn/rbv 12 + additional 12 a or 36 a B1 Sofosbuvir/ledipasvir 12 or 24 a A1/B1 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV 12 or 24 a B1 Sofosbuvir/simeprevir 12 B2 Sofosbuvir/daclatasvir 12 or 24 a B2 5 or 6 Peg-IFN/RBV/sofosbuvir 12 B1 Sofosbuvir/ledipasvir 12 or 24 a B1 Sofosbuvir/daclatasvir 12 B1 EASL, European Association for the Study of the Liver; HCV, hepatitis C virus; RBV, ribavirin; Peg-IFN, pegylated-interferon. a Duration for the patients with cirrhosis. 이나심한빈혈등으로치료를종결하지못하는경우가발생하기도하여현재미국이나유럽에서는권장되지않는다. Simeprevir (Olysio R ) Simeprevir 는 boceprevir 이후에개발되어현재미국과일본에서승인되어사용중인 2세대단백분해효소억제제 (NS3/ 4A억제제 ) 이다. HCV 유전자 1형초치료환자에서이약물을포함하여페그인터페론 / 리바비린의 3제요법으로 24주또는 48주간치료한 QUEST-1 과 QUEST-2 임상연구에서치료종료후 12주째혈중 HCV RNA 소실 (SVR12) 이 80%, 81% 로위약군의 50% 에비해유의하게높았다 [3,4]. 이전의인터페론치료에실패한환자에서 simeprevir 포함의 3제요법으로치료한 PROMISE 임상연구에서는무반응이었던환자의경우 38-59%, 부분반응이었던환자에서는 48-86%, 재발된환자에서는 77-89% 의 SVR12 를달성하였다 [5]. 부작용으로두통과가려움, 감기증상, 가역적인고빌리루빈혈증, 광과민성등이있으며 1세대단백분해효소억제제에비해치료율이높고부 작용이적으며초치료와치료경험환자에서모두효과적인것으로알려져있다. Asunaprevir (Sunvepra R ) Asunaprevir는 NS3 단백분해효소억제제로서페그인터페론 / 리바비린병합시 HCV 유전자 1형에서강력한항바이러스효과를보인다. 우선치료병력이없는유전자 1형환자에서초치료성적을살펴보면, 페그인터페론 / 리바비린와병용하여 asunaprevir 600 mg 2회투여시 92%, 200 mg 하루 2회투여시 83% 의 SVR을보였다 [6]. 이연구에서 asunaprevir 600 mg 2회투여시 transaminase의증가와같은부작용이빈번하여, 적절한용량은 200 mg 2회투여로결정되어현재대부분의연구들에서는 200 mg 2회혹은 100 mg 2회투여용량으로연구되고있다 [6]. 치료병력이없는환자에서 asunaprevir/ 페그인터페론 / 리바비린의 3제요법사용시 HCV 유전자 1형에서 64%, HCV 유전자 4형에서 89% 의 SVR이확인되어페그인터페론 / 리바비린 2제치료보다우월한성적을보였다. 최

5 - 이혜원외 2 인. 만성 C 형간염의최신치료 - 근에는 NS5A 억제제인 daclatasvir와 asunaprevir 병합치료에관한연구가많은주목을받고있다. Lok 등 [7] 은페그인터페론 / 리바비린치료에불응하는유전자 1형환자를대상으로 asunaprevir/daclatasvir/ 페그인터페론 / 리바비린 4제요법으로치료종료 24주에 90% 의 SVR을확인하였다. 그리고일본에서진행된 2상연구에서는페그인터페론 / 리바비린치료에불응하는유전자 1b형환자 10명을대상으로인터페론치료없이 asunaprevir/daclatasvir 병용요법을 6개월유지하였을때치료를끝까지진행한 9명의환자모두에서 SVR이획득되는것을확인하였다 [8]. 이후 HCV 유전자 1b형이면서페그인터페론 / 리바비린치료무반응환자와치료부적합환자를대상으로하여 24주간 asunaprevir/daclatasvir의병합치료를시행한 2개의연구에서, 각각무반응자의 90.5%, 87.4% 의환자에서, 치료부적합환자의 63.6%, 84.0% 의환자에서 SVR 이확인되었다 [9,10]. 다른연구들에서도이전페그인터페론 / 리바비린에무반응이었던유전자 1a형혹은 4형환자에서 asunaprevir/daclatasvir/ 페그인터페론 / 리바비린의 4제요법은거의모든환자에서효과적이었다 [11]. 이와같은연구결과는페그인터페론치료에불응하거나부작용등으로치료중단을한사람에게페그인터페론 / 리바비린과병합혹은병합하지않은 asunaprevir/daclatasvir 투여치료가좋은치료대안이될수있음을시사한다. 최근진행된 HALLMARK-DUAL study 에서는대규모 HCV 유전자형 1b 환자에서 asunaprevir/ daclatasvir 병합요법으로초치료환자의경우에는 90%, 이전치료불응자에게는 82%, 치료부적합자에게는 82% SVR 을보여주어앞선선행연구의결과들을다시한번확인시켜주었다 [12]. 최근인터페론없이경구약으로만구성된 asunaprevir/ daclatasvir/beclabuvir (BMS , NS5B inhibitor) 3제요법의 12주또는 24주치료로간경변증이없는 HCV 유전자 1형환자의 92% 에서 SVR이달성되어향후 interferon-free regimen 으로기대된다 [13]. 약제의부작용으로는설사, 인후두염, 두통, 고빌리루빈혈증과 transaminase 상승등이보고되었다. asunaprevir 200 mg 2회투여로심각한부작용은흔하게보고되지않는것으로되어있으나, 최근 asunaprevir/daclatasvir 병합치료후 immunoallergic hepatitis로생각되는증례가보고된바있다 [14]. Daclatasvir (Daklinza R ) Daclatasvir는 HCV NS5A를억제하는최초의경구약제로서매우강력한항바이러스효과가있을뿐아니라여러 HCV 유전자형에사용이가능하다. 특별한부작용이없는것역시장점이고하루 1회복용이가능하다. 하지만약제내성에대 한유전적장벽이낮은단점이있어서 daclatasvir는다른 NS3/ 4A나페그인터페론 / 리바비린, 또는 NS5B 억제제와병합하여사용하는것이추천된다 [15]. 우선페그인터페론 / 리바비린치료와의병합요법에대한성적을확인하면, 유전자 1형환자에서 daclatasvir 60 mg/ 페그인터페론알파-2a/ 리바비린을 24 주또는 48주치료한치료성적에서초치료환자의 90% 의환자에서 daclatasvir 60 mg/ 페그인터페론알파-2b/ 리바비린을 3 제요법을시행한 100% 에서 SVR이관찰되었다 [16,17]. 최근발표된 COMMAND-1 연구에서는 daclatasvir 60 mg/ 페그인터페론 / 리바비린의 3제병합치료시 HCV 유전자 1형의경우 59.6%, HCV 유전자 4형의경우 100% 의 SVR을보여페그인터페론 / 리바비린치료군보다유의하게높은 SVR을보여주었다 [18]. HCV 유전자 2형과 3형에서 daclatasvir와페그인터페론 / 리바비린 3제요법으로 12주또는 16주치료한경우 (early virological response가없는경우 24주까지연장치료 ), 유전자 2형의경우 12주, 16주치료군에서모두 83%, 유전자 3형의경우 69%, 67% 에서 SVR이관찰되었다. 이는 24주간치료하는페그인터페론 / 리바비린치료의 SVR (HCV 유전자 2형 63%, HCV 유전자 3형 59%) 에비해높아, daclatasvir 를추가함으로써전체치료기간을줄일수있음을시사하였다 [19]. Daclatasvir는인터페론치료와의병합이외에도 NS5B 억제제인 sofosbuvir 등과병합요법에대해많이연구되고있다. HCV 유전자형 1, 2, 3형환자 211명을대상으로 daclatasvir/ sofosbuvir의병합요법을시행한결과, HCV 유전자 1형에서는초치료환자와치료무반응자모두에서 98% 의환자에서 HCV 유전자 2형에서는 92%, 3형에서는 89% 의 SVR이확인되었다. 리바비린의병합유무는 SVR과무관하여병합요법에서반드시리바비린을사용할필요는없다는것을시사하였다 [20]. ALLY-3 연구에서는 HCV 유전자형 3형환자 152 명을대상으로 daclatasvir/sofosbuvir 병합요법을투여하였을때, SVR12 는초치료환자에서 90%, 이전치료실패환자에서 86% 였다 [21]. 이와같은연구결과를토대로유럽간학회진료가이드라인에서는 HCV 유전자형 1형의경우 daclatasvir/ sofosbuvir를 optimal treatment option으로권고하였다 [22]. 이외에도 daclatasvir와 simeprevir, asunaprevir 등의 NS3 억제제와의병용요법에대한연구들도현재진행중이다. Sofosbuvir (Sovaldi R ) Sofosbuvir 는 NS5B polymerase 억제제로간내에서인산화되어뉴클레오타이드와경쟁적으로 NS5B 중합효소부위에결합하여 HCV RNA 복제를중단시키는약물로서미국 FDA

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 6, 에서만성 C형간염에대한네번째 DAA로승인받았다. HCV 유전자 1, 2, 3, 4형환자들이치료대상이며간세포암으로간이식을기다리고있는경우, HIV에동시감염된경우에도치료가가능하다. Sofosbuvir 는주로인터페론혹은다른 DAA와의병합요법으로서연구되었으며, HCV 유전자 1, 2, 3, 4, 6형모두를포함한 2상임상시험에서 87% 이상의좋은 SVR12 를나타냈다 [23,24]. Sofosbuvir와페그인터페론 / 리바비린과의병합치료를연구한대표적인연구로는 NEUTRINO study가있다. 이연구에서는 HCV 유전자 1, 4, 5, 6형의초치료환자 327명을대상으로 sofosbuvir/ 페그인터페론 / 리바비린 3제치료를 12주간시행하였으며, 90% 의환자에서 SVR12 를확인하였다. 유전자형에따라 1a형은 92%, 1b형은 82%, 4 형은 96%, 5형과 6형은 100% 로나타났고, 간경변증이동반된환자에서는 80% 의환자에서 SVR12 를보였다. 이와같은결과는기존인터페론치료에실패한 HCV 유전자 1형의간경변증환자에서 sofosbuvir 병합치료가효과적일수있음을시사한다 [25]. 또한 FISSION 연구에서는 HCV 유전자 2, 3형환자에서 12주간의 sofosbuvir/ 리바비린병합치료와 24주간의페그인터페론 / 리바비린치료성적을비교하였다. 양치료군에서모두 67% 의 SVR12 를보였으나유전자형에따라다른성적을보여 HCV 유전자 2형의경우 sofosbuvir/ 리바비린병합치료가페그인터페론 / 리바비린치료보다 SVR12 이높았으며 HCV 유전자 3형에서는더낮았다. 간경변증이있는환자에서는 sofosbuvir/ 리바비린병합치료가 47% 의 SVR을보여, 페그인터페론 / 리바비린치료결과인 38% 보다좋은성적을보였다 [25]. 이와같은결과들은 HCV 유전자 2, 3형환자에서인터페론이포함되지않는경구치료가가능함을시사하며 HCV 유전자형에맞추어 DAA 사용이개별화되어야한다는것을시사한다. 인터페론치료경험자혹은불응자에대한 sofosbuvir/ 리바비린병합치료의효능에대한연구도진행되었는데, 대표적으로는 POSITION 연구, FUSION 연구, VALENCE 연구가있다. 인터페론투여가불가능한환자를대상으로한위약대조군임상연구 (POSITION) 에서 sofosbuvir/ 리바비린 SVR12 는 78% 로나타났다. FUSION 임상연구에서는치료경험이있는 HCV 유전자 2, 3형환자를대상으로 sofosbuvir와리바비린을병합하여 12주또는 16주간치료하였다. HCV 유전자 2형환자에서 12주치료시간경변증이없는경우는 SVR12 이 96% 였고간경변증이있는경우는 60% 였다. 16주치료한경우에는각각 100%, 78% 의 SVR을보여주어치료기간이길수록높은완치율을보였다 [26]. 최근에는 sofosbuvir와리바비린병합치료에다른 DAA를 병합한 3제요법에대한연구도나오고있다. COSMOS 연구에서는 sofosbuvir와 NS3/4A 단백효소저해제인 simeprevir의 2제요법과 sofosbuvir/simeprevir/ 리바비린 3제요법을각각 12주, 24주투여한군에서치료성적을비교하였다. 12주치료군에서는 simeprevir 의 2제요법시 SVR12 이 94%, sofosbuvir/ simeprevir/ 리바비린 3제요법시 SVR12 는 90% 였으며, 24주투여시양군에서 SVR12 는모두 93% 로보고되었다 [27]. 또한 NS5A 억제제인 ledipasvir 혹은 NS5B 억제제인 GS-9669와의병합요법에대한연구도보고되고있다. Ledipasvir는 NS5A 억제제로서 HCV 유전자 1형에높은활성을보이지만 HCV 유전자 4, 5, 6형에는활성이떨어지고, HCV 유전자 2, 3형에대해서는활성이매우제한적이다. Ledipasvir는 slow oxidation 과정을거쳐대사되며, sofosbuvir와함께식사와관계없이 1 일 1회경구투여복합제형으로개발되었으며중등도의신기능장애및중증의간기능장애환자에서도용량조절없이투여가능하다. 무작위배정 2상으로진행된 SIRIUS 연구에서는 HCV 유전자 1형대상성간경변증이있는치료무반응환자들에서 sofosbuvir/ledipasvir/ 리바비린 3제요법과 sofosbuvir/ ledipasvir 2제요법을 12주, 24주 SVR을비교하였다. 결과적으로두군에서모두 90% 이상의높은 SVR을보임을확인할수있었다 [28]. ELECTRON 연구에서는 sofosbuvir/ledipasvir/ 리바비린 3제요법과 sofosbuvir/gs-9669/ 리바비린 3제요법을각각 6주, 12주투여한것을비교하였는데 SVR12 는각각 100%, 92% 였다. 하지만 sofosbuvir/ledipasvir/ 리바비린 3제요법을 6주투여한경우에는치료성공률은 68% 로감소하였다. 간경변증이동반되지않은기존치료무반응자에게는 sofosbuvir/ ledipasvir/ 리바비린 3제요법과 sofosbuvir/gs-9669/ 리바비린 3제요법모두 100% 의치료성공을보였으며, 간경변증이동반된경우에는 sofosbuvir/ledipasvir/ 리바비린 3제요법시 100% 의성적을보였으나리바비린이제외된경우 70% 의감소된치료성적을보였다 [29]. 또한, HCV 유전자 1형초치료환자 647명을대상으로한임상시험을통해서 sofosbuvir/ledipasvir 8주치료, sofosbuvir/ledipasvir/ 리바비린 8주치료, sofosbuvir/ ledipasvir 12주치료를비교하였을때, 각각 SVR은 94%, 93%, 95% 로확인되어초치료인 HCV 유전자 1형환자의경우 8주치료도가능함이제시되고있다 [30]. 기타개발중인경구치료제들위에소개한경구약제들외에도 Merck (MSD) 사의경구용 C형간염치료제인 MK series (MK-5172/MK-8742) 는바이러스증식억제능이높은약물들로현재 3상임상시험중이며, 향후 sofosbuvir나 asunaprevir/daclatasvir 등과함께각광

7 - Hye Won Lee, et al. Recent treatment for chronic hepatitis C - 받을것으로생각된다. Abbivie사의경구약제도활발하게임상시험중으로그효과가기대되는바이다. 이와같이다양한경구치료제들이개발되고있어향후 HCV 치료선택의폭은넓어질것으로기대된다. 결 만성 C형간염치료에서인터페론없는경구치료법은치료기간이짧고복용이간편하며부작용이없는장점뿐만아니라거의 100% 에가까운완치율을보여준다는점에서크게기대된다. 국내에서도수년내인터페론이포함된치료법은경구치료제로바뀔것이다. 하지만진행성간경변증, HIV와 HCV 의동시감염, 신부전이나이식후환자들에서는추가연구결과들이필요하다. 무엇보다도고가의치료비용은새로운경구치료제에대한기대감보다는실제임상적용의어려움과걱정을앞서게한다. 국내에도입될경구치료제들이현실적인가격으로많은국내만성 C형간염환자들에게완치의기쁨을안겨주길기대한다. 중심단어 : 만성 C 형간염 ; 경구치료제 ; 페그인터페론 론 REFERENCES 1. Scheel TK, Rice CM. Understanding the hepatitis C virus life cycle paves the way for highly effective therapies. Nat Med 2013;19: Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, et al. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa-2b and ribavirin in treatment-naive patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT-1): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2010;376: Jacobson IM, Dore GJ, Foster GR, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet 2014;384: Manns M, Marcellin P, Poordad F, et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a or 2b plus ribavirin in treatmentnaive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet 2014;384: Zeuzem S, Berg T, Gane E, et al. Simeprevir increases rate of sustained virologic response among treatment-experienced patients with HCV genotype-1 infection: a phase IIb trial. Gastroenterology 2014;146: e6. 6. Bronowicki JP, Pol S, Thuluvath PJ, et al. Randomized study of asunaprevir plus pegylated interferon-α and ribavirin for previously untreated genotype 1 chronic hepatitis C. Antivir Ther 2013;18: Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N Engl J Med 2012;366: Chayama K, Takahashi S, Toyota J, et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology 2012;55: Suzuki Y, Ikeda K, Suzuki F, et al. Dual oral therapy with daclatasvir and asunaprevir for patients with HCV genotype 1b infection and limited treatment options. J Hepatol 2013; 58: Kumada H, Suzuki Y, Ikeda K, et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection. Hepatology 2014;59: Lok AS, Gardiner DF, Hézode C, et al. Randomized trial of daclatasvir and asunaprevir with or without PegIFN/RBV for hepatitis C virus genotype 1 null responders. J Hepatol 2014;60: Manns M, Pol S, Jacobson IM, et al. All-oral daclatasvir plus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study. Lancet 2014;384: Everson GT, Sims KD, Rodriguez-Torres M, et al. Efficacy of an interferon- and ribavirin-free regimen of daclatasvir, asunaprevir, and BMS in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014;146: Fujii Y, Uchida Y, Mochida S. Drug-induced immunoallergic hepatitis during combination therapy with daclatasvir and asunaprevir. Hepatology 2015;61: Aghemo A, De Francesco R. Daclatasvir: a team player rather than a prima donna in the treatment of hepatitis C. Gut Izumi N, Yokosuka O, Kawada N, et al. Daclatasvir combined with peginterferon alfa-2a and ribavirin in Japanese patients infected with hepatitis C genotype 1. Antivir Ther 2014;19: Suzuki F, Toyota J, Ikeda K, et al. A randomized trial of daclatasvir with peginterferon alfa-2b and ribavirin for HCV genotype 1 infection. Antivir Ther 2014;19: Hézode C, Hirschfield GM, Ghesquiere W, et al. Daclatasvir plus peginterferon alfa and ribavirin for treatment-naive chron

8 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 6 호통권제 658 호 ic hepatitis C genotype 1 or 4 infection: a randomised study. Gut Dore GJ, Lawitz E, Hézode C, et al. Daclatasvir plus peginterferon and ribavirin is noninferior to peginterferon and ribavirin alone, and reduces the duration of treatment for HCV genotype 2 or 3 infection. Gastroenterology 2015;148: e Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014;370: Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61: European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2014;60: Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for noncirrhotic, treatment-naive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis 2013;13: Kowdley KV, Lawitz E, Crespo I, et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naive patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2013;381: Lawitz E, Mangia A, Wyles D, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;368: Koff RS. Review article: the efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B polymerase inhibitor, in the treatment of chronic hepatitis C virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2014;39: Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or without ribavirin, to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non-responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients: the COSMOS randomised study. Lancet 2014;384: Bourlière M, Bronowicki JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvirsofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1 infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor therapy: a randomised, doubleblind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet Infect Dis 2015;15: Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH, et al. Efficacy of nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus the NS5A inhibitor ledipasvir or the NS5B non-nucleoside inhibitor GS-9669 against HCV genotype 1 infection. Gastroenterology 2014; 146: e Kowdley KV, Gordon SC, Reddy KR, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis. N Engl J Med 2014;370:

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<30322E535453BABBB9AE2DC6EDC1FD2E687770> 만성 C 형간염의치료 : 주사제를포함한요법 Treatment of Chronic Hepatitis C-Interferon-Based Therapy 인제대학교일산백병원내과 김경아 With the development of direct acting antivirals (DAAs), the outcomes of hepatitis C treatment have been