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1 대한내과학회지 : 제 92 권제 1 호 In-depth review 만성 C 형간염치료의최신지견 순천향대학교의과대학부천병원소화기내과 김영석 Updated Treatment of Chronic Hepatitis C Young Seok Kim Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, Bucheon, Korea Hepatitis C virus (HCV) infection is one of the important causes of chronic liver diseases, including hepatic fibrosis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The goals of hepatitis C treatment are to eradicate HCV and to prevent related hepatic complications, manifestations of HCV infection and death. A sustained virological response (SVR) is defined as undetectable serum HCV RNA by a sensitive assay at 12 or 24 weeks after treatment completion. The infection is cured in nearly 100% of patients who achieve an SVR. Newly introduced direct-acting antivirals act at a specific step of the viral life cycle and enable an SVR of over 90%. There are a number of unmet needs in HCV therapies that should be addressed, and are anticipated to be resolved in the near future. (Korean J Med 2017;92:24-35) Keywords: Hepatitis C, Chronic; Treatment 서론기존에 C형간염의표준치료제로이용되던페그인터페론알파와리바비린병합요법은비교적낮은치료효과와심한부작용으로선호도가감소하였고 1세대단백분해효소억제제 (protease inhibitor, PI) 는투약의불편성, 약물부작용, 약제내성등으로사용이제한적이었다. 이후바이러스생활사에직접작용하는약제인 direct antiviral agents (DAA) 가널리상용화된이후치료종료후 12주또는 24주에예민한검사법으로혈중 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) RNA 가 검출되지않는상태인지속바이러스반응 (sustained virological response, SVR) 이 90% 이상도달하게되었다. 이를바탕으로 2015 대한간학회 C형간염진료가이드라인이개정되었다. 하지만이후에도 C형간염치료제가계속새롭게출시되고 DAA의치료효과와안정성에대한데이터가축적되면서미국간학회는거의한달에한번씩 C형간염가이드라인을업데이트하고있으며 [1] 유럽간학회도 C형간염치료에대한권고안을 2016년에개정하였다 [2]. C형간염이사회적문제로대두된현시점에서새로운약제가계속적으로출시되고있으므로내과의는 C형간염치료 Correspondence to Young Seok Kim, M.D., Ph.D. Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital, Soonchunhyang University College of Medicine, 170 Jomaru-ro, Bucheon 14584, Korea Tel: , Fax: , liverkys@schmc.ac.kr Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Young Seok Kim. Updated treatment of chronic hepatitis C - 에대해충분히숙지하고진료에임해야한다. 따라서본원고에서는 2015년개정된대한간학회가이드라인을 [3] 중심으로우리나라의대표적인 HCV 유전자형 1형과 2형의치료에대해기술하겠으며현재국내에서사용가능한 DAA에중점을두면서외국에서는표준치료약제로인정되고있으나아직국내에도입되지않은 DAA도간략하게소개하겠다. 치료의대상치료에대한의지가있고치료금기증이없으면만성 C형간염환자는모두치료의대상이다. 하지만병의자연경과를고려하여치료로얻는이득과치료에수반되는위험을비교하여우선치료대상을선정하여야한다. 간섬유화가경미하다면환자의연령, 치료의지, 향후적용가능한새로운치료법등을참조하여치료개시를연기할수있으나간섬유화단계 F2 이상인경우일반적으로적극적인치료를권하며 F3 이상의진행된섬유화나간경변증은간경변증의합병증과간세포암발생위험이높아우선적인치료대상이다 [4]. 간이식전이나직후 HCV를성공적으로치료하면이식후환자및이식편생존율이향상되므로 [5] 간이식전후의환자도우선적으로치료를고려한다. 사구체신염등 HCV 감염과관련된심각한간외합병증이동반된경우도 HCV 치료후예후가좋아지므로 [6] 우선적으로치료해야한다. 즉, 진행된간질환, 간이식환자, 간섬유화및간이식으로빠르게진행될위험이있는환자, C형간염과관련된간외증상이있는환자, 전파의위험이높은환자등이대표적인우선치료대상이다 [1]. 간세포암환자가항바이러스치료로 SVR에도달하면간세포암치료후재발이줄고생존율이호전되므로 [7] 간세포암의예후와기대여명을고려하여간세포암을동반한환자도간세포암을동반하지않은환자와동일한기준으로치료를결정한다. DAA는부작용이적어치료금기가축소되면서과거치료의금기였던비대상성간경변증도치료의대상이되었다. 하지만 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는비대상성간경변증환자에서혈중농도가크게증가하므로투여를금한다 [3]. 사구체여과율 30 ml/min 미만의심한콩팥기능장애가있는환자에서 sofosbuvir를투여하면대사산물의혈중농도가매우상승하므로금기이며, daclatasvir, ledipasvir 및 asunaprevir 등의안전성은아직분명하게밝혀지지않았다. 새로운치료약제들, DAA DAA는 HCV 비구조 (non-structural, NS) 단백의특정부위에직접작용하여 HCV 증식을중단시킴으로써항바이러스효과를나타낸다. 약제의작용부위에따라 HCV NS3/4A PI, NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제로분류한다. 가장먼저개발된 DAA인 NS3/4A PI (asunaprevir, paritaprevir, grazoprevir) 는 HCV 증식에필수적인다단백분해과정을차단한다. NS5A 억제제 (daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir, elbasvir) 는 HCV 복제및조립을억제하며, 다른약제와병합할경우상승효과가있다. NS5B 중합효소억제제는뉴클레오시드중합효소억제제 (sofosbuvir) 와비뉴클레오시드중합효소억제제 (dasabuvir) 로구분된다. 약제의작용부위에따라약제들은각각특징적인장점과단점을가지고있어, 주로작용부위가다른 2가지이상의 DAA를병합투여하며치료성적이좋지않을것으로예측되는환자에서는치료기간을연장하거나리바비린을추가하여치료성적을향상시킬수있다. 또한약제들마다약물작용의특성, 투여용량및복용법이다르므로간기능및콩팥기능장애유무및정도를고려하여적절한약제를선택하여야한다 [2]. DAA 와함께투약하는여러약제들과약제간상호작용을일으킬수있으므로약물처방전에반드시같이투여하는모든약제에대하여 등을통해약제간상호작용을확인하여야한다 년 12월현재국내에서사용가능한 DAA [3] Asunaprevir 국내에서 Sunvepra (Bristol-Myers Squibb, New York, NY, USA) 라는상품명으로출시되는 NS3/4A 단백분해효소억제제로서 100 mg (1캡슐) 을경구로하루에두번식사와관계없이투여한다. Asunaprevir는 CYP3A에의해대사되어대부분담즙을통해배출되며, 소변으로도소량배출된다. Child-Turcotte-Pugh (CTP) 분류 A 환자에서정상인에비해약제혈중농도는유의한차이가없으나, CTP 분류 B와 C 환자에서는혈중농도가상승하므로이들환자에서는 asunaprevir 투여를제한한다. 투석을받지않는사구체여과율 < 30 ml/min의심한콩팥기능장애를가진환자에서는 asunaprevir를 100 mg 하루 1회복용하도록조정하지만사구체여과율 ml/min 에해당하는콩팥기능장애를가진

3 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 1 호통권제 674 호 환자에서는약제용량조절이필요없다. CYP3A4 에영향을주는약제는 asunaprevir의혈중농도를변화시키므로함께투여하지않아야한다. Asunaprevir와항부정맥약제 (flecainide, propafenone) 및항정신병약제 (thioridazine) 를병합투여하면부정맥을일으킬수있어금기이다. Organic anion transporting polypeptide (OATP) 1B1 또는 2B1을억제하는약제 (rifampin, cyclosporine, sirolimus, gemfibrozil) 를 asunaprevir와같이투여하면 asunaprevir의치료효과가감소하므로같이투여하지않도록한다. Daclatasvir 국내에서 Daklinza (Bristol-Myers Squibb) 라는상품명으로출시되는 NS5A 억제제로 60 mg (1정) 을경구로하루에한번식사와관계없이투여한다. Daclatasvir는 CYP3A에의해대사되며, 약 90% 는담즙으로배출된다. 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을필요로하는말기콩팥병환자에서는아직안전성이밝혀지지않았으나사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제감량을하지않는다. 간기능장애가있어도약제의혈중농도에임상적으로유의한영향이없다고알려져있어용량조절은필요하지않다. CYP3A4 에영향을주는약제는 daclatasvir 의혈중농도에변화를줄수있으므로같이사용하는것은가능한피한다. Sofosbuvir 국내에서 Sovaldi (Gilead, Foster City, CA, USA) 라는상품명으로출시되는 NS5B 뉴클레오시드중합효소억제제로 400 mg (1정) 을경구로하루에한번식사와관계없이투여한다. Sofosbuvir의약 80% 는콩팥을통하여배출된다. 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을요하는말기콩팥병환자에서는혈중농도가최고 20배까지증가될수있어투여를권고하지않지만사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않다. 간기능장애는약제의혈중농도에유의한영향이없어용량조절은하지않는다. Sofosbuvir는 P-glycoprotein (P-gp) 에의해운반되기때문에 P-gp를유도하는약제 (rifampin, carbamazepine, phenytoin, St. John s wort) 는 sofosbuvir 의효과를감소시킬수있다. Daclatasvir, simeprevir 또는 ledipasvir 를 sofosbuvir 와병합투여하는상황에서 amiodarone을추가로투여하면심각한서맥이발생할수있어금기이다. Ledipasvir/Sofosbuvir NS5A 억제제인 ledipasvir 90 mg과 NS5B 뉴클레오시드중합효소억제제인 sofosbuvir 400 mg을포함하는고정용량단일정제가국내에서는 Harvoni (Gilead) 라는상품명으로출시되어있다. 이약물은경구로하루에한번식사와관계없이투여한다. Sofosbuvir가주로콩팥을통하여배출되는것과달리 ledipasvir는담즙이주된배출경로이다. 사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않으나, 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을필요로하는말기콩팥병환자에서안전성에대해서는아직확실히알려지지않았다. 따라서 sofosbuvir에준하여이들환자에서는 ledipasvir/sofosbuvir 투여를권고하지않는다. 간기능장애는약제의혈중농도에유의한영향이주지않으므로용량조절이불필요하다. Ledipasvir/sofosbuvir 투여시 P-gp의기질이되는약제 (digoxin, dabigatran) 들과 P-gp에의해운반되는약제 (aliskrein, amlodipine, buprenorphine, carvedilol, cyclosporine) 의병합투여는주의해야한다. Ledipasvir/sofosbuvir와 amiodarone( 또는 dronedarone) 의병합투여는심각한서맥을일으킬수있으므로금기이다. Ledipasvir는 OATP 를억제하여 rosuvastatin의혈중농도가증가할수있어병합투여는피해야하며, 그외의스타틴제제를사용하는경우에도약물관련이상반응에대한주의를기울여야한다. Ledipasvir 의용해도는 ph가증가함에따라감소하기때문에, 위의 ph 를증가시키는약물 ( 제산제, H2 수용체길항제, 프로톤펌프저해제 ) 은 ledipasvir의농도를감소시킬수있다. Ledipasvir/sofosbuvir는 tenofovir를포함하는항레트로바이러스제와함께투여시 tenofovir 혈중농도가증가하여신독성을증가시킬수있으므로콩팥기능에대한모니터링을해야한다. 향후국내에서사용가능할것으로기대되는 DAA [2,3] Elbasvir/grazoprevir NS5A 억제제인 elbasvir 50 mg과 NS3/4A 단백분해효소억제제인 grazoprevir 100 mg을포함하는고정용량단일정제가외국에서는 Zepatier TM (MSD, Kenilworth, NJ, USA) 라는상품명으로출시되어있다. 이약물은경구로하루에한번식사와관계없이투여한다. Grazoprevir와 elbasvir는대부분담즙과대변을통해배출된다. 사구체여과율이 30 ml/min 미만인경우에는 elbasvir와 grazoprevir의혈중농도가증가

4 - 김영석. 만성 C 형간염치료의최신지견 - 하지만임상적으로의미가있지않으므로투석을받는환자를포함한중증콩팥기능장애환자에서용량조절은필요하지않다. CTP 분류 B와 C 환자는 grazoprevir와 elbasvir 투여를금한다. CYP3A 와 P-gp를유도하는약제 (efavirenz, etravirine, phenytoin, carbamazepine, bosentan, modafinil 또는 St John s wort) 는 elbasvir와 grazoprevir의혈중농도를낮추므로금기이다. 위산도가변하여도 elbasvir나 grazoprevir의흡수에는영향이없다. Sofosbuvir/velpatasvir NS5A 억제제인 velpatasvir 100 mg과 NS5B 뉴클레오시드중합효소억제제인 sofosbuvir 400 mg을포함하는고정용량단일정제가외국에서는 Epclusa (Gilead) 라는상품명으로출시되어있다. 이약물은경구로하루에한번식사와관계없이투여한다. Sofosbuvir가주로콩팥을통하여배출되는것과달리 velpatasvir 는담즙이주된배출경로이다. 사구체여과율이 ml/min 인경우에는약제용량조절이필요하지않으나, 사구체여과율이 30 ml/min 미만이거나투석을필요로하는말기콩팥병환자에서는 sofosbuvir에준하여이들환자에서는투여를권고하지않는다. 간기능장애는약제의혈중농도에유의한영향이주지않으므로용량조절이필요하지않다. P-gp 또는 CYP 유도체 (rifampicin, rifabutin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, St John s wort) 는본약제의효과를낮출수있어병용투여를금한다. 또한 Ledipasvir/sofosbuvir 투여시와마찬가지로 P-gp 의기질이되는약제 (digoxin, dabigatran) 들과 P-gp에의해운반되는약제 (aliskrein, amlodipine, buprenorphine, carvedilol, cyclosporine) 의병합투여에는주의가필요하다. Velpatasvir 의용해도는 ph가증가함에따라감소하기때문에, 위의 ph를증가시키는약물 ( 제산제, H2 수용체길항제, 프로톤펌프저해제 ) 은 ledipasvir 의농도를감소시킬수있다. 따라서본약제의투여기간동안프로톤펌프저해제의투여는피한다. 프로톤펌프저해제투여가필요한경우에는본약제를식사와같이투여하거나프로톤펌프저해제투여 4시간전에투여한다 (omeprzaol 20 mg 기준 ). Efavirenz, etravirine, nevirapine를제외한대부분의항레트로바이러스약제는투여가능하다. Velpatasvir/sofosbuvir를 tenofovir와함께투여시 tenofovir 혈중농도가증가하므로콩팥기능에대한모니터링을해야한다. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasavuvir Ombitasvir 는 NS5A 억제제이고 paritaprevir는 NS3/4A PI이며, 약동학적증강제역할을하는 CYP3A4 억제제인 ritonavir 와함께투여한다. Dasabuvir는 NS5B 비뉴클레오시드억제제이다. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 는 ombitasvir 12.5 mg, paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg (1정) 을포함하는고정용량단일정제로음식과함께경구로 2정을하루에한번투여하며, dasabuvir는 250 mg (1정) 을음식과함께경구로하루두번투여한다. 이들약물은 Viekirax (AbbVie, Maidenhead, UK) 와 Exviera (Abbvie) 라는상품명으로각각출시되었다. Ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir의대사물은대부분이대변으로배출된다. 콩팥기능장애환자에대한용량조절은필요하지않으며, 투석에의해제거되는지는아직밝혀지지않았다. CTP 분류 A 환자에서는용량조절은필요하지않으나, CTP 분류 B와 C 환자에서 paritaprevir, dasabuvir의혈중농도가매우증가하므로투여를피한다. CYP3A4 에의해대사되는약제 (alfuzosin, amiodarone, astemizole, terfenadine, cisapride, ergot derivatives, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, oral midazolam, triazolam, quetiapine, quinidine, salmeterol, sildenafil) 의병용투여를금한다. 또한, CYP2C8 을유도또는억제하는약제는 dasabuvir의치료효과를감소시키거나혈중농도를증가시킬수있어같이투여하지않아야한다. DAA 투여전검사할항목 HCV 유전자형 (genotype)/ 유전자아형 (subgenotype) 검사 HCV 유전자형은항바이러스치료반응을예측하는가장중요한인자이다. 따라서최적의치료기간과약물용량을결정하기위해항바이러스치료전에반드시 HCV 유전자형검사를시행한다 [8]. 6개의 HCV 유전자형 (1형부터 6형 ) 이있으며유전자아형은소문자로 1a, 1b 등으로표시한다. 과거표준치료인인터페론제제와리바비린의병합요법에서는유전자아형의검사가필수적이지않았으나바이러스에직접작용하는 DAA의투여가표준요법인현재에는유전자아형 (1a/1b) 을정확하게판별하여야한다 [9,10]. 혈청 HCV RNA 농도가매우낮거나 PCR 증폭과정중문제가발생한경우, HCV 내핵산의심한다양성이있는경우에는유전자형을확인하지못할수도있다 [11]

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 1, HCV 약제내성검사 DAA가치료에이용되면서 C형간염치료성적은향상되었으나 DAA에내성을보이는아미노산변이가있으면치료성적이기대에미치지못하므로일부 DAA는치료전약제내성검사를반드시해야한다. HCV 내성관련변이 (resistance-associated variants, RAV) 는 HCV 자연사중에도발생할수있고약물에의해서도발생하며자연발생 RAV는 HCV 유전자형 1a형에서유전자형 1b 형보다더흔하다 [12]. PI에대한내성변이는유전자형 1a형 HCV 감염자의 9-48%, 1b형 HCV 감염자에서는 % 에서관찰된다 [13]. NS5A 억제제인 daclatasvir에대한 RAV는유전자형 1b형 HCV 감염자 11.2% 에서발견되고, NS5A 억제제와 NS3/4 PI에두가지모두에약제내성을보이는경우도 0.4% 이다 [14]. 치료중발생한 RAV는약제가중단된후수주일내에소실되기도하지만 1년이상검출될수도있으므로 [15] 재치료시동일약제를사용해야하는경우에는교차내성이없는약제와병합투여한다. Population sequencing, clonal sequencing 및 deep sequencing 방법을이용하여 HCV RAV 검출을하는데위의세가지방법의예민도에따라 RAV 빈도가각각 25%, 5% 및 0.5% 미만이면검출하지못한다 [16]. 치료전 HCV 약제내성검사는일반적으로필요하지않지만유전자형 1b형을 daclatasvir 와 asunaprevir 병합투여로치료할때 NS5A 부위 L31I 또는 Y93H 변이가있으면 SVR률이유의하게감소하므로이약제를투여하는경우에는 HCV RAV를치료전에반드시시행한다. 치료중정기적인 HCV RAV 모니터링을권고하지는않는다 [17]. DAA의선택 DAA를이용하여만성 C형간염을치료할때에는반드시 HCV 유전자형과유전자아형, 치료경험여부, 대상성및비대상성간경변증동반여부를고려하여 DAA 종류와치료기간, 리바비린추가등을결정하여야한다. 본고에서는 2015 대한간학회 C형간염진료가이드라인에서제시한유전자형 1형및 2형 C형간염의대표적인 DAA 요법을정리하여기술하였다 (Tables 1-3) [3]. 유전자형 1형이지만그아형이구분되지않는경우에는 1a형에준해서치료하며, 유전자아형에관계없는약제사용이추천된다. 치료경험이없는유전자형 1형만성 C형간염및대상성간경변증의치료 Ledipasvir/sofosbuvir로 12주치료를시행받은유전자형 1 형환자의 SVR률은 99% 로이들에게리바비린의추가또는치료기간의연장을하여도치료성적의추가향상은없었다 [18]. 치료경험이없는환자군에서 ledipasvir/sofosbuvir 치료는연령, 치료전 HCV RNA 농도, 간경변증동반여부, IL28B 유전자다형성, 및유전자아형 (1a 혹은 1b) 에따른 SVR률의차이는없었다. 치료전에 ledipasvir 에대한 RAV가 16% 의환자에서검출되었으나 RAV 존재여부가치료성적에의미있는변화를주지않았다 [19]. 치료경험이없고간경변증이없는환자군에서는치료전 HCV RNA 농도가 6,000,000 IU/mL 미만인환자를대상으로 ledipasvir/sofosbuvir의치료기간을 8주로단축하여도 SVR률이 97.9% 이상이었다 [20]. 치료경험이없는유전자형 1형대상성간경변증환자 513명을대상 Table 1. KASL recommendation: treatment of HCV genotype 1 infection in chronic hepatitis and compensated cirrhosis Genotype 1b Genotype 1a Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Treatment-naïve Ledipasvir/sofosbuvir 12 wk 12 wk OPr+D 12 wk 12 wk+r 24 wk+r Daclatasvir+Asunaprevir 24 wk Daclatasvir+Sofosbuvir 12 wk 12 wk+r or 24 wk 12 wk 12 wk+r or 24 wk Sofosbuvir+PR 12 wk 12 wk PR-experienced Ledipasvir/sofosbuvir 12 wk 12 wk+r or 24 wk 12 wk 12 wk+r or 24 wk OPr+D 12 wk 12 wk+r 24 wk+r Daclatasvir+Asunaprevir 24 wk Daclatasvir+Sofosbuvir 12 wk 12 wk+r or 24 wk 12 wk 12 wk+r or 24 wk Modified from [3]. KASL, Korean Association for the Study of the Liver; HCV, hepatitis C virus; OPr+D, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir; R, weight-based ribavirin; PR, pegylated interferon + ribavirin

6 - Young Seok Kim. Updated treatment of chronic hepatitis C - 으로한연구에서 ledipasvir/sofosbuvir와리바비린병합요법또는 ledipasvir/sofosbuvir 치료는 12주치료의 SVR률이 95%, 24주치료는 98% 를달성하였으므로치료경험이없는간경변증환자군에서는리바비린을병합하거나치료기간을 24 주로연장하여도추가적인이득은없었다 [21]. 치료경험이없는유전자아형 1b형 205명 ( 한국인 21명포함 ) 에서 daclatasvir 와 asunprevir 병합 24주요법은 SVR률이 90% 였고 [22] 성별, 인종, IL28B 유전자다형성, 간경변증유무등에따른 SVR률의의미있는차이는없었다. 그러나치료전 NS5A 부위의 L31 혹은 Y93 코돈변이가존재하면 SVR률이유의하게낮음이확인되었다. Daclatasvir와 asunaprevir 병합 24주요법으로진행된 5개의연구를통합하여분석한결과 ( 치료경험환자포함총 979명 ) [17] 치료전변이가동반된경우에는 SVR률이 39%, 해당변이가없으면 SVR 률은 93% 였다. NS5A 부위의 L31 또는 Y93 코돈변이는전체대상환자의 % 에서검출되었다. 이를근거로치료전내성관련변이검사를시행해야하며변이가검출되면다른약제를치료제로선택해야한다. 고령, 간경변증동반여부, 치료전 HCV RNA 농도는 SVR률에통계적인영향을미치지않았다. 치료경험이없고간경변증을동반하지않은유전자형 1 형만성 C형간염을대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법으로 12주또는 24주치료한결과 SVR률이 98% 이었으며치료기간이나리바비린추가가치료성적에영향을미치지않았다 [23]. HIV-HCV 동시감염자를대상으로한 3상임상 연구인 ALLY-2에서치료경험이없는유전자형 1형환자의 daclatasvir와 sofosbuvir 12주병합요법 SVR률은 97% (96/99) 였다 [24]. 치료경험이없는유전자형 1, 4, 6형환자를대상으로 grazoprevir/elbasvir를 12주간병합투여한 C-EDGE-TN 3상임상연구에의하면 SVR률이유전자형 1a에서 92% (144/157), 유전자형 1b에서 99% (129/131) 였다 [25]. HCV 단독감염자와 HIV-HCV 동시감염자를대상으로 grazoprevir/elbasvir를 12 주간병합투여한 C-WORTHY 2상임상연구에의하면, 간경변증이동반되지않은초치료환자에서 SVR률은유전자형 1a와 1b에서각각 92% (48/52), 95% (21/22) 였다 [26]. C-EDGE-TN 연구와 C-WORTHY 연구에서간경변증환자의 SVR률은각각 97%, 97% 였다 [25,27]. Elbasvir에대한 NS5A RAV가존재하면 SVR률이매우저하되어유전자형 1a에서 grazoprevir/elbasvir를 12주간투여하였을때치료전 elbasvir 에대한 NS5A RAV가검출되었던환자 (12%) 에서는 SVR률이 58% (11/19) 인데비해 elbasvir에대한 NS5A RAV가검출되지않았던환자에서는 SVR률이 99% (133/135) 였다 [25]. 이를근거로 elbasvir에대한 NS5A RAV 가검출되는유전자형 1a형환자는 16주간의 grazoprevir/elbasvir과함께체중에따른리바비린을같이투여하는것을권고한다 [1,2]. HCV 유전자형 1, 2, 4, 5, 6형 624명 ( 치료경험이있는 201 명포함 ) 을대상으로 sofosbuvir/velpatasvir를 12주간투여한 3상임상연구인 ASTRAL-1 의결과 SVR률이유전자형 1a는 98% (206/210), 유전자형 1b는 99% (117/118) 였으며간경변 Table 2. KASL recommendation: Treatment of HCV genotype 2 infection in chronic hepatitis or compensated cirrhosis Treatment-naïve PR-experienced Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Chronic hepatitis Compensated cirrhosis Sofosbuvir+R 12 wk 16 wk 12 wk wk Daclatasvir+Sofosbuvir 12 wk 12 wk Sofosbuvir+PR 12 wk Modified from [3]. KASL, Korean Association for the Study of the Liver; HCV, hepatitis C virus; R, weight-based ribavirin; PR, pegylated interferon + ribavirin. Table 3. KASL recommendation: treatment of decompensated cirrhosis Genotype 1 Genotype 2 Ledipasvir/sofosbuvir 12 wk+r* or 24 wk Daclatasvir+Sofosbuvir 12 wk+r* or 24 wk 12 wk+r* or 24 wk Sofosbuvir+R wk Modified from [3]. KASL, Korean Association for the Study of the Liver; R*, ribavirin started from 600 mg/d; R, weight-based ribavirin

7 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 1 호통권제 674 호 증이있었던환자는전체환자의 22% 로이들환자의 SVR률은 99% (120/121) 였다 [28]. ASTRAL-1 연구에서바이러스반응이실패하였던 2명의환자는유전자형 1형이고치료전 NS5A RAV가검출되기는하였으나 NA5A RAV의존재가 SVR률에영향을미치지는않았다. 치료경험이있는유전자형 1형만성 C형간염및대상성간경변증의치료 치료경험이있다 의정의는이전에 DAA를포함하지않고인터페론또는페그인터페론알파단독및리바비린의치료경험여부가있는경우로하였고과거치료를시작하였으나다양한요인 ( 치료무반응또는부분무반응, 재발, 바이러스돌파현상및약제부작용이나낮은순응도등 ) 에의해 SVR에도달하지못한환자들이모두포함된다. 이전치료무반응환자 44% 를포함한치료경험이있는유전자형 1형환자에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료는 SVR률이 94% 이며리바비린추가나 24주치료기간연장군에비해통계학적차이가없었다 [29]. 치료시작전 NS5A 억제제에대한 RAV가검출되었던 14% 의환자에서조차 89% 에서치료반응이있었으며치료시작전바이러스농도, 연령, 간경변증동반여부, IL28B 유전자다형성및유전자아형등도치료반응에유의한영향을미치지않았다. 이전치료실패자 47명을포함한우리나라연구에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료의 SVR률은 99% 였고, 간경변증환자의 SVR률도 100% 였다. 치료시작전 NS5A 억제제에대한 RAV가검출된환자는 22% 였으나이들에서도 95% 에서치료반응을보였다 [30]. 간경변증환자를포함한치료경험이있는 341명의환자에서 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료를하였을때모든환자에서치료반응을확인하였다 [31]. 치료경험이있는대상성간경변증환자의 ledipasvir/sofosbuvir 12주치료 SVR률은 90% (162/171) 였으나, ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 12주병합요법은 96% (174/181), ledipasvir/sofosbuvir 24주치료는 98% (98/100), ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 24주병합요법은 100% (22/22) 의 SVR률을보여, 치료경험이있는대상성간경변증환자에서는리바비린의추가또는치료기간의연장을고려해야한다 [21]. 그러나페그인터페론알파와리바비린병합요법실패후 PI를포함한재치료에도실패한간경변증환자 155명에서 ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 12주병합요법을시행한결과 SVR률은 96% 였고 ledipasvir/sofosbuvir 24주투여는 SVR률이 97% 로유의한차 이가없었다 [32]. 페그인터페론알파와리바비린병합요법경험이있는만성 C형간염환자 297명에서 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 및리바비린 12주병합요법을하였을때 SVR률이 96% 로이전치료유무와는무관하게치료반응이높았다 [33]. 이전치료경험이있는 1b형만성 C형간염의경우에는리바비린을병합하여도 SVR률의의미있는차이가없으므로 (97%:100%) 1b형에서는리바비린병합에따른추가적이득이없음을알수있다 [34]. 치료경험이있는유전자아형 1b형간경변증환자가다수포함된 60명의환자를 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir와 dasabuvir 12주병합요법으로치료시리바비린을추가하지않아도 100% 의 SVR률을보였다 [35]. 치료경험이있는간경변증환자를대상으로 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 와 dasabuvir 및리바비린병합하여 12주와 24주치료하였을때유전자아형에따라 SVR률에유의한차이가있었다. 1b형경우에는 SVR률이각각 98%, 100% 였으나, 1a형경우에는각각 86%, 93% 였다 [36]. 이전치료경험이있는유전자아형 1b형환자 440명에서는 daclatasivr와 asunaprevir 24주병합요법을하였을때이전치료무반응자에서 SVR률은 82%, 인터페론부적합 / 불내성환자에서 SVR률은 82% 로차이가없었다 [22]. 즉, 초치료군의 SVR률 90% 에비해이전치료경험이있는군은 SVR률이 82% 로낮은경향이있었다. 인터페론 / 리바비린치료에무반응을보인 87명과인터페론부적합 / 불내성환자 135명을대상으로 daclatasivr와 asunaprevir 24주병합요법을시행한일본의 3상연구결과 SVR률은 85% (188/222) 였다 [37]. 이전치료에무반응이었던환자군과인터페론부적합 / 불내성환자군의 SVR률은각각 81% (70/87), 87% (118/135) 였으며, 간경변증유무가 SVR률에영향을주지않았다. 치료경험이있는유전자형 1형만성 C형간염를대상으로 daclatasvir와 sofosbuvir 24주병합요법을하였을때 SVR률은 100% (21/21) 였으며리바비린을추가하였을때 SVR률은 95% (19/20) 였다 [23]. HIV-HCV 동시감염자를대상으로한 3상임상연구인 ALLY-2에서치료경험이있는유전자형 1 형환자의 daclatasvir와 sofosbuvir 12주병합요법 SVR률은 98% (51/52) 였다 [24]. 치료경험이있거나간경변증환자가다수포함된환자군에서 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법을시행한프랑스코호트연구에서는리바비린을추가하면 12 주, 24주치료에각각 SVR률이 94%, 99% 이고, 리바비린을추가하지않으면 12주, 24주치료에각각 92%, 95% 였다 [38]

8 - 김영석. 만성 C 형간염치료의최신지견 - 치료경험이있는유전자형 1, 4, 6형환자를대상으로 grazoprevir/elbasvir에리바비린을추가하거나추가하지않고 12 주또는 16주간병합투여한 C-EDGE-TE 3상임상연구에의하면 grazoprevir/elbasvir 12주투여군, 리바비린을추가한 grazoprevir/elbasvir 12주투여군, 리바비린을추가하지않은 grazoprevir/elbasvir 16주투여군, 리바비린을추가한 grazoprevir/elbasvir 16주투여군에서 SVR률이각각 92.4% (97/105), 94.2% (98/104), 92.4% (97/105), 98.1% (104/106) 였다 [39]. 간경변증동반여부에따른 SVR률의유의한차이는없었다. 하지만 elbasvir에대한 NS5A RAV가존재하는유전자형 1a 의경우는 grazoprevir/elbasvir 12주병합치료후재발가능성이있으므로체중에따른리바비린을추가하고치료기간도 16주로연장하도록권고한다 [1,2]. 이중맹검, 위약대조연구인 ASTRAL-1 연구에서치료경험이있는유전자형 1a의 SVR률은 100% (78/78), 유전자형 1b의 SVR률은 96.9% (31/32) 로 [28] 이전에시행되었던 2상연구의결과와유사하였다 [40]. 치료경험이없는유전자형 2형만성 C형간염및대상성간경변증의치료치료경험이없는유전자형 2형만성 C형간염환자에서기존의페그인터페론알파와리바비린 24주병합요법과 sofosbuvir와리바비린 12주병합요법을비교한 FISSION 연구결과 SVR률은각각 78% (52/67) 및 97% (68/70) 로 sofosbuvir 와리바비린병합요법에서유의하게높았다 [41]. 우리나라환자 129명을대상으로 sofosbuvir 와리바비린의 12주병합요법을시행한 3상연구에서 SVR률은 97% 로외국의연구결과와비슷하였다 [42]. Sofosbuvir와리바비린 12주병합요법에대한 FISSION 연구에서간경변증이 SVR률에영향을미치는것으로밝혀졌으나 [41] 이는유전자형 2형환자에대한개별적분석결과는아니므로치료경험이없는유전자형 2형환자중진행된간섬유화가동반된환자에서 sofosbuvir와리바비린병합요법기간을연장하는것이치료성적을향상시키는지에대해서는아직근거가불충분한다. 국내 3상연구에서간경변증환자에서 sofosbuvir 와리바비린 12주치료의 SVR률이 100% 로보고되었으나대상환자가 13명이었다. 그러나치료경험이있는환자를대상으로한연구에서는 sofosbuvir와리바비린치료기간을 16주늘려간경변증에의한 SVR률차이를극복하였다는연구결과가있다 [43]. 따라서일반적으로간 경변증이 SVR 달성의저해인자임을고려하여간경변증이동반된유전자형 2형환자에서는 sofosbuvir 와리바비린병합요법기간을 16주로늘리는것이추천된다. Daclatasvir가 in vitro에서유전자형 2형 HCV에충분한효과가있는것으로알려져있지만유전자형 2형환자에서 daclatasvir와 sofosbuvir 병합요법에대한연구는활발하지않다. 최근 HIV와유전자형 2형 HCV 중복감염환자를대상으로한연구에서 daclatasvir와 sofosbuvir 12주및 24주병합요법의 SVR률은둘다 100% 였다 [23,44]. 이때대상환자수가적어서이들연구결과가치료의충분한근거를제공하기어렵지만치료경험이없는유전자형 2형환자중리바비린을사용할수없는경우에는 daclatasvir와 sofosbuvir 12주병합요법을권고한다. ASTRAL-2 연구는유전자형 2형 C형간염환자를대상으로 sofosbuvir/velpatasvir 12주병합요법이 sofosbuvir와리바비린 12주병합요법에비해우월함을증명한 3상임상연구로각각의 SVR률은각각 99%, 94% 였고 (p = 0.02) 14.6% (39/266) 의치료경험자와 14.2% 의대상성간경변증환자를포함하고있다 [45]. ASTRAL-1 연구에서도치료경험이없는유전형 2 형환자는간경변증동반여부에상관없이 SVR에도달하였다 [28]. 유전자형 2형만성 C형간염환자의 ASTRAL-1과 2의통합분석결과 SVR률은간경변증환자에서 100% (29/29), 초치료환자에서 99% (194/195) 였다. 유전자 2형 C형간염의치료에있어 NS5A 또는 NA5B RAV 존재여부가 sofosbuvir/velpatasvir의바이러스반응에영향을미치지않았다. 치료경험이있는유전자형 2형만성 C형간염및대상성간경변증의치료이전에페그인터페론알파와리바비린병합요법으로 SVR을획득하지못한유전자형 2형만성 C형간염환자는 sofosbuvir와체중에따라조절된리바비린으로 12주간치료하면 SVR률은 93% (68/73) 였다 [46]. 본연구에서는치료전 HCV RNA 농도와간경변증의유무는 SVR 달성에영향을미치지않았다. 이전에페그인터페론알파와리바비린병합요법치료로 SVR을획득하지못한환자를대상으로 sofosbuvir와리바비린병합요법의기간을 12주와 16주로배정하여비교한연구에서 SVR률은각각 86.1% (31/36) 와 93.8% (30/32) 였다 [43]. 본연구에서간경변증이동반된환자군의 SVR률은 12주와 16주요법에서각각 96.2% (25/26) 와 100% (23/23) 였고, 간경변증이동반되지않은환자군의 SVR률은

9 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 1, 주와 16주요법에서각각 60.0% (6/10) 및 77.8% (7/9) 였다 [43]. Sofosbuvir와리바비린병합요법 16주와 24주를비교한 BOSON 연구에서 SVR률은 16주치료에서 87% (13/15), 24주치료에서 100% (17/17) 였다 [47]. 치료경험이있는유전자형 2형환자를대상으로시행한한국과대만의 3상연구에서 sofosbuvir와리바비린 12주병합치료의 SVR률은 100% (66/66) 로간경변증동반여부가 SVR률에영향을미치지않았다 [42,48]. 유전자형 2형환자를대상으로한일본연구에서도 sofosbuvir와리바비린 12주병합치료의 SVR률은치료경험이있으면 95% (60/63), 치료경험이없으면 98% (88/90) 로차이가없으며간경변증유무도 SVR률에관련이없었다 [49]. 그러나현재까지의연구결과를종합하여볼때치료경험과간경변증이모두 SVR 달성의방해요소이므로치료경험이있고간경변증을동반한유전자형 2형환자의재치료에서는 sofosbuvir 와리바비린병합치료기간을 16-24주로연장하는것이추천된다. 치료경험이있는유전자형 2형에서의 daclatasvir와 sofosbuvir 치료성적에대한연구는매우제한적이다 [23,44]. HIV 중복감염환자 2명을 daclatasvir 와 sofosbuvir로병합치료한결과두명모두 SVR에도달하여, 치료경험이있는유전자형 2형환자중리바비린을사용할수없는경우에는 daclatasvir와 sofosbuvir 12주병합요법을고려할수있을것이다 [44]. 유전자형 2형 C형간염환자를대상으로하는 ASTRAL-2 연구에는 14.6% (39/266) 의치료경험자가포함되어있다. Sofosbuvir/velpatasvir 병합요법군에서는불안감으로연구참여를철회한한명에서만바이러스반응실패가있었으나 sofosbuvir와리바비린병용투여군에서는 6명의바이러스반응실패가확인되었다 [45]. 비대상성간경변증의치료 CTP 분류 B와 C (CTP 점수 12점이하 ) 인유전자형 1, 4형의비대상성간경변증환자 108명을대상으로 ledipasvir/sofosbuvir와리바비린 ( 초기용량 600 mg에서시작하여증량 ) 을 12주또는 24주간병합투여하여 87% 와 89% 에서 SVR을각각획득하였다 [50]. 대상환자의 50% 이상에서치료후 CTP 점수와 Model for End-Stage Liver Disease 점수의향상이확인되었으나치료기간중정맥류출혈로인한사망도 5% 있었다. 병합투여중 grade 3 이상의약제부작용도각각 15% 와 34% 로보고되었다. CTP 분류 B 또는 C인 48명을포함하는 60명의간경변증환자 ( 유전자형 1형 45명, 2형 5명, 3형 6명, 4형 4명 ) 에서 daclatasvir 와 sofosbuvir 및리바비린 12주병합요법의 SVR률은 83% 였다 [51]. 이를유전자아형과 CTP 등급별로구분하여분석한결과 SVR률은유전자형 1a형에서는 76%, 유전자형 1b 형에서는 100% 였고, 유전자형 1형의 CTP 분류 B군에서는 92%, C군에서는 50% 였으며유전자형 2형에서는 80% 였다. ASTRAL-4 는다양한유전자형 (1a 60%, 1b 15%, 2 4%) 의 HCV 감염과관련된간경변증 267명을대상으로 12주간의 sofosbuvir/velpatasvir 투여, 12주간의 sofosbuvir/velpatasvir와체중에따른리바비린병용, 24주간의 sofosbuvir/velpatasvir 투여를비교한연구로치료경험자가 55% 포함되어있으며 90% 가 Child 등급 B 또는 C였다 [52]. 각치료군의 SVR률은각각 83%, 94%, 86% 로, 유전자형 1형의경우에는각각, 88%, 96%, 92% 였다. 치료후재발 20명을포함하여총 22명에서바이러스반응획득에실패하였다. 치료종료 12주째에 47% 의환자는 Child 점수가개선되었고 11% 에서는오히려악화되었으며약물투여와는관련이없지만 3% 의사망예가있었다. ASTRAL-4 연구에서유전자형 2형 C형간염환자의 SVR 률은 12주간의 sofosbuvir/velpatasvir 투여군과 12주간의 sofosbuvir/velpatasvir와체중에따른리바비린병용군에서 100%, 24주간의 sofosbuvir/velpatasvir 투여군에서 75% 였다 [52]. 일반적으로비대상간경변증을동반하였으나리바비린투여가부적당한환자에서는 24주의 sofosbuvir/velpatasvir 투여를권고하고있으나적절한치료기간을정하기위한추가연구가필요하다. 비대상성간경변증에서 paritaprevir, dasabuvir와 asunaprevir는유의한혈중농도변화가발생하므로금기이다. CTP 13점이상의비대상성간경변증환자에서 DAA의효과와안전성은불확실하고간이식을고려하지않은상황에서 DAA 를투여하는것도근거가부족하다. 치료중및치료종료후모니터링치료순응도는바이러스돌파반응, 치료후재발, RAV 의발생등과관련하여치료실패율에영향을준다. 따라서치료순응도를높이기위해치료전은물론치료기간중에지속적으로치료순응도와치료성공률과의관계를설명하는동시에치료부작용에대해상담하고적절한대처를해야한

10 - Young Seok Kim. Updated treatment of chronic hepatitis C - 다. 또한음주도치료순응도에영향을미치므로 [53] 치료시작전에절주또는단주를권고한다. DAA 는다른약제와상호작용을일으켜심각한이상을초래하기도하므로기저질환으로다른약제를복용하고있으면 DAA와각각의약제간상호작용을반드시확인해야한다. DAA를이용하여만성 C형간염을치료하는경우에는약제의종류에따라치료 4주, 8주, 주, 또는치료종료시점및치료후 12주또는 24주에 HCV RNA를측정하여바이러스반응을평가한다. Sofosbuvir와페그인터페론알파및리바비린 12주병합요법을하는경우에는치료 4주에 HCV RNA가검출되면치료를중단한다 [54]. 인터페론을포함하지않는 DAA 치료시치료중단의명확한기준은없으나치료 4주째 HCV RNA가 25 IU/mL 를넘으면치료 6주째재검하고그결과 HCV RNA 농도가 4주째에비해 10배이상상승하면치료를중단한다 [1-3]. 치료 6주또는 8주째 HCV RNA가상승하지는않으나지속적으로검출되면사례별로치료중단여부를결정한다 [1,2]. 치료 4주째에 HCV RNA가검출되지않더라도치료 4-12주사이에바이러스돌파반응이생길수있으므로약제에따라치료 8주째에 HCV RNA 검사를시행하고 HCV RNA 검출또는상승이확인되면약제투여를중단한다 [22]. SVR을획득하여도 HCV에다시노출되면 HCV에재감염될수있는데이러한경우는주로주사용약물남용자에서볼수있다 [55,56]. 따라서, SVR을획득한후에도 HCV RNA 추적검사가필요한데, SVR 획득후추적검사에서혈중 HCV RNA가계속미검출되면바이러스박멸상태가유지되는것으로판정할수있다. 하지만 SVR을획득하였어도치료전이미간경변증이나진행된간섬유화가있으면간세포암종의발생위험이잔존하므로 [57] 간세포암종감시검진및간경변증의합병증관리에맞추어모니터링한다. SVR 을획득한경우에비해 SVR을획득하지못한경우에는질환의진행과간세포암종의발생률이유의하게높으므로 [55,57] 만성간염및간경변증과같은수준으로지속적으로관리해야한다. 결론 DAA의개발이후만성 C형간염의치료는매우비약적으로발전하였고지금도새로운약제가계속출시되고있다. 이를반영하여유럽간학회에서도 2016년 C형간염진료가이드라인을새롭게제시하였으며미국간학회의경우거의한 달마다업데이트된내용을제공하고있다. 현재까지국내에출시된약물의조합만으로도페그인터페론과리바비린병합투여에비해훨씬향상된 SVR에도달하지만새롭게출시되는약제는치료성공률을더높일것으로기대되므로국내에서도이러한국제적인움직임에맞추어향후국내에출시될 DAA 데이터를포함한진료가이드라인일부내용의추가, 보충, 수정이필요하다. 약제인정기준및약제급여대상의확대고시가 2016년하반기에있었으나급변하는의료환경의변화와매우빠르게축적되는의학적근거를반영하지못하므로국내에새로운 DAA가출시되면이들약제를포함하여급여기준의추가확대가될것으로기대한다. 중심단어 : C 형간염 ; 만성 ; 치료 REFERENCES 1. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus. Hepatology 2015;62: European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C J Hepatol 2017;66: Korean Association for the Study of the Liver. KASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C. Clin Mol Hepatol 2016;22: Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients. Hepatology 2006;43: Berenguer M, Palau A, Aguilera V, Rayón JM, Juan FS, Prieto M. Clinical benefits of antiviral therapy in patients with recurrent hepatitis C following liver transplantation. Am J Transplant 2008;8: Feng B, Eknoyan G, Guo ZS, et al. Effect of interferon-alpha-based antiviral therapy on hepatitis C virus-associated glomerulonephritis: a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant 2012;27: Hagihara H, Nouso K, Kobayashi Y, et al. Effect of pegylated interferon therapy on intrahepatic recurrence after curative treatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Int J Clin Oncol 2011;16: Pawlotsky JM, Prescott L, Simmonds P, et al. Serological determination of hepatitis C virus genotype: comparison with a standardized genotyping assay. J Clin Microbiol 1997;35:

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